專利名稱：一種瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于鎮(zhèn)痛藥物領域，特別涉及一種緩釋鎮(zhèn)痛藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
瑞芬太尼(remifentanil，REM)是一種p阿片受體激動劑，為臨床麻醉中常用的阿 片類鎮(zhèn)痛藥物，具有藥效強、起效迅速和副作用小等優(yōu)點，但由于其含有一個酯的結(jié)構(gòu)， 極易被體內(nèi)酯酶迅速水解，在正常人的血清中半衰期短、藥效消失快，術(shù)后鎮(zhèn)痛作用短 暫，且一次性用藥會產(chǎn)生明顯的呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)抑制等不良反應。因此，REM 僅適用于門診手術(shù)等一些短小手術(shù)，而且在手術(shù)中需要靜脈持續(xù)滴注給藥或微泵輸入給 藥，限制其在臨床中的廣泛應用。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物及 其制備方法，此種鎮(zhèn)痛藥物在體內(nèi)的釋放速度緩慢，便于控制其全身鎮(zhèn)痛作用時間及強 度。本發(fā)明所述瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物由作為聚合終止劑的瑞芬太尼與己內(nèi)酯反應而成，化學結(jié)構(gòu)式如下上述化學結(jié)構(gòu)式中，n=5 10。本發(fā)明所述瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物簡稱為REM-聚己內(nèi)酯。 本發(fā)明所述瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的制備是將REM設計為聚合終止劑加入 到己內(nèi)酯聚合反應體系中，使REM鍵合到聚合物端鏈上， 一次性合成出瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物。具體制備方法有以下兩種1、 瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的第一種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，溶劑1-200重量份，催化劑 0.001-2重量份；(2) 聚合反應將己內(nèi)酯和催化劑加入溶劑中，在惰性氣體保護下，于30-15(TC聚合反應2-40小 時，然后再加入作為聚合終止劑的瑞芬太尼，在惰性氣體保護下于30-15(TC反應0.5-4 小時；(3) 從反應混合物中收集生成物 、 聚合反應完成后，從反應混合物中收集瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物。2、 瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的第二種制備方法 (1)原料己內(nèi)酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，催化劑0.001-2重量份； 2)聚合反應將催化劑加入己內(nèi)酯中，在惰性氣體保護下，于30-150'C聚合反應2-40小時，然 后再加入作為聚合終止劑的瑞芬太尼，在惰性氣體保護下于30-15(TC反應0.5-4小時； (3)從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，從反應混合物中收集瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物。上述第一種制備方法所用溶劑為甲苯或二氧六環(huán)或二甲亞砜或四氫呋喃。上述第一種制備方法和第二種制備方法所用催化劑為異丙醇鋁或辛酸鋅或醋酸鐵或脂肪酶或氨基異丙氧基鍶或辛酸亞錫。本發(fā)明所述方法制備的瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物，凍干粉劑白色細膩，穩(wěn)定性好，無塌陷及粘連，可在水溶液中形成穩(wěn)定的有序分子聚集體。將本發(fā)明所述方法制備的瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物采用德國Bmker公司的AVANCE DMX500型核磁共振儀于室溫下進行^-NMR譜分析，選用5mm樣品管和BBO探頭，其質(zhì)子共振頻率400.13MHz，譜寬12ppm，采樣點數(shù)均為32k、 90°脈沖、32次累加，溶劑為気代氯仿，四甲基硅烷或溶劑峰為定標物。每批樣品取3次樣分別溶 解在相應的氘代溶劑中，分析其iH-NMR譜，所獲^-NMR譜圖如圖1所示。圖1表 明本發(fā)明所述方法制備的瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物不僅含有聚己內(nèi)酯特征峰，還 包括REM特征峰，如在3=2 3.5和7.25 7.35處為REM的特征質(zhì)子峰，說明REM與 聚己內(nèi)酯通過酯鍵相結(jié)合，提示REM與聚己內(nèi)酯不是單純的吸附，而且發(fā)生了化學鍵 合作用。通過'H-NMR譜圖和凝膠滲透色譜測定其數(shù)均分子量可得n為5 10。將本發(fā)明所述方法制備的瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物處理后，剪取約2mm2的 片狀式樣，外表面朝上固定在樣品托上，使用日本HITACHI公司S-2360N掃描電子顯 微鏡觀察其表面結(jié)構(gòu)，掃描電鏡照片如圖2所示。從圖2中可以看出，本發(fā)明所述方法 制備的瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物呈多微孔表面結(jié)構(gòu)，聚集體孔徑在1 10pm范圍內(nèi)，分布均勻。本發(fā)明具有以下有益效果1、 體外釋放實驗(見實施例8)和動物體內(nèi)釋放實驗表明(見實施例9)，本發(fā) 明所述瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物具有良好的REM緩釋效果，在臨床麻醉和疼痛治 療等醫(yī)學領域中將有著廣泛的應用前景。2、 本發(fā)明所述制備方法在己內(nèi)酯聚合反應中將REM設計為聚合終止劑，準確地 將REM鍵合到聚合物端鏈上， 一次性成功合成瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物，較既往 的高分子類藥物合成方法顯著地簡化了合成路線。


圖1是本發(fā)明所述瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的^-NMR譜圖； 圖2是本發(fā)明所述瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的掃描電鏡照片(x500)。
具體實施方式
實施例l1、第一種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯1克，瑞芬太尼(REM) 0.001克，甲苯1克，異丙醇鋁0.001克；(2) 聚合反應將己內(nèi)酯和異丙醇鋁加入甲苯中，在氬氣保護下，在溫度3(TC反應40小時，然后 再加入REM,于溫度30'C下反應4小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加 入4'C的冷甲醇進行沉淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真 空干燥箱，在3(TC下干燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。 2、第二種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯1克，瑞芬太尼(REM) 0.001克，異丙醇鋁0.001克；(2) 聚合反應將異丙醇鋁加入己內(nèi)酯中，在氬氣保護下，在溫度3(TC反應40小時，然后再加入 REM，于溫度3(TC下反應4小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加入4'C的冷甲醇進行沉 淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真空干燥箱，在3(TC下干 燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。 實施例21、 第一種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯6克，瑞芬太尼(REM) 0.002克，四氫呋喃9克，辛酸鋅0.1克；(2) 聚合反應將己內(nèi)酯和辛酸鋅加入四氫呋喃中，在氦氣保護下，在溫度130'C反應4小時，然 后再加入REM，于溫度130。C下反應1.5小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加 入4。C的冷甲醇進行沉淀(沉淀次數(shù)軍少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真 空干燥箱，在30。C下干燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。2、 第二種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯6克，瑞芬太尼(REM) 0.002克，辛酸鋅0.1克；(2) 聚合反應將辛酸鋅加入己內(nèi)酯中，在氦氣保護下，在溫度13(TC反應4小時，然后再加入REM， 于溫度130'C下反應1.5小時，反應在攪拌下進行；(3)從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加入4'C的冷甲醇進行沉 淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真空干燥箱，在30'C下干 燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。 實施例31、 第一種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯7克，瑞芬太尼(REM) 0.004克，甲苯10克，醋酸鐵0.001克；(2) 聚合反應將己內(nèi)酯和醋酸鐵加入甲苯中，在氬氣保護下，在溫度12(TC反應12小時，然后 再加入REM，于溫度12(TC下反應2小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加 入4'C的冷甲醇進行沉淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真 空干燥箱，在3(TC下千燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。2、 第二種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯7克，瑞芬太尼(REM) 0.004克，醋酸鐵0.001克；(2) 聚合反應將醋酸鐵加入己內(nèi)酯中，在氬氣保護下，在溫度12(TC反應12小時，然后再加入 REM,于溫度12(TC下反應2小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加入4'C的冷甲醇進行沉 淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真空干燥箱，在30'C下干 燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。實施例41、第一種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯3克，瑞芬太尼(REM) 0.005克，甲苯7克，脂肪酶0.03克；(2) 聚合反應將己內(nèi)酯和脂肪酶加入甲苯中，在氦氣保護下，在溫度6(TC反應30小時，然后再 加入REM，于溫度6(TC下反應3小時，反應在攪拌下進行； (3)從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加 入fC的冷甲醇進行沉淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真 空干燥箱，在30'C下干燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。 2、第二種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯3克，瑞芬太尼(REM) 0.005克，脂肪酶0.03克；(2) 聚合反應將脂肪酶加入己內(nèi)酯中，在氦氣保護下，在溫度6(TC反應30小時，然后再加入REM， 于溫度6(TC下反應3小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加入4'C的冷甲醇進行沉 淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真空干燥箱，在3(TC下干 燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。實施例51、 第一種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯2克，瑞芬太尼(REM) 0.002克，二甲亞砜4克，氨基異丙氧基鍶0.006克；(2) 聚合反應將己內(nèi)酯和氨基異丙氧基鍶加入二甲亞砜中，在氬氣保護下，在溫度120。C反應5 小時，然后再加入REM，于溫度120'C下反應1.5小時，反應在攪拌下進行；(飛(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加 入4'C的冷甲醇進行沉淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真 空干燥箱，在3(TC下干燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。2、 第二種制備方法 (1)原料己內(nèi)酯2克，瑞芬太尼(REM) 0.002克，氨基異丙氧基鍶0.006克；(2) 聚合反應將氨基異丙氧基鍶加入己內(nèi)酯中，在氬氣保護下，在溫度120'C反應5小時，然后 再加入REM，于溫度12(TC下反應1.5小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加入4'C的冷甲醇進行沉 淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真空干燥箱，在30'C下干 燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。實施例61、 第一種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯6克，瑞芬太尼(REM) 0.008克，甲苯9克，辛酸亞錫0.001克；(2) 聚合反應將己內(nèi)酯和辛酸亞錫加入甲苯中，在氬氣保護下，在溫度15(TC反應2小時，然后 再加入REM，于溫度150'C下反應1.5小時，反應在攪拌下進行;(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加 入4'C的冷甲醇進行沉淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真 空干燥箱，在3(TC下干燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。2、 第二種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯6克，瑞芬太尼(REM) 0.008克，辛酸亞錫0.001克；(2) 聚合反應將辛酸亞錫加入己內(nèi)酯中，在氬氣保護下，在溫度150'C反應2小時，然后再加入 REM,于溫度150'C下反應1.5小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加入4'C的冷甲醇進行沉 淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真空干燥箱，在30'C下干 燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。實施例71、 第一種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯10克，瑞芬太尼(REM) 0.016克，二氧六環(huán)200克，辛酸鋅2克；(2) 聚合反應將己內(nèi)酯和辛酸鋅加入二氧六環(huán)中，在氬氣保護下，在溫度15(TC反應2小時，然 后再加入REM,于溫度15(TC下反應0.5小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加 入4'C的冷甲醇進行沉淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真 空干燥箱，在3CTC下干燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。2、 第二種制備方法(1) 原料己內(nèi)酯10克，瑞芬太尼(REM) 0.016克，辛酸鋅2克；(2) 聚合反應將辛酸鋅加入己內(nèi)酯中，在氬氣保護下，在溫度150'C反應2小時，然后再加入REM， 于溫度15(TC下反應0.5小時，反應在攪拌下進行；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，冷卻至室溫，再用氯仿溶解產(chǎn)物，然后加入4'C的冷甲醇進行沉 淀(沉淀次數(shù)至少為3次)，經(jīng)抽濾處理后所得白色產(chǎn)物放入真空干燥箱，在3(TC下干 燥至恒重，獲REM-聚己內(nèi)酯。實施例8本實施例為瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的體外釋放實驗，將實施例l、實施例2、 實施例3、實施例6、實施例7制備的REM-聚己內(nèi)酯分別在pH=l.2的稀鹽酸溶液、pH=7.4 的磷酸緩沖液(PBS)中釋放6小時，以及在pH-l,2的稀鹽酸溶液中釋放2小時、然后轉(zhuǎn) 入pKN7.4的PBS液釋放4小時。體外釋放實驗在37'C下進行，整個體系通過水循環(huán)系 統(tǒng)保持恒溫，每間隔2 4h取樣1次，每次取樣5ml，用6405型紫外分光光度計(英 國JENWAY公司)測試所取釋放液的吸收度，測試之后用已經(jīng)預熱的3mL釋放液補充 至定量，通過下述方程計算累積釋放百分率(accumulative release percentage, ARP):上式中，^R戶為REM的累積釋放百分率，％; F。為起始釋放液體積，200ml; G為置 換介質(zhì)的次數(shù)；K為釋放介質(zhì)置換體積，5ml; G為第i次置換時，釋放液中藥物濃度， 叱/ml; M為起始REM-聚己內(nèi)酯的質(zhì)量，嗎；D為聚己內(nèi)酯載藥量，％。實驗結(jié)果見表l、表2、表3(數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用單因素方 差分析，以尸<0.05為差異有統(tǒng)計學意義)。表l在pH4.2的稀鹽酸溶液中的釋放比較(％, n=10)組別載藥量lh2h3h4h5h6hO.OOlgREM組3.6%0.3±0.60.9±0.11.7±1.31.9±1.52.3±0.92.6士1.3(實施例l制備)0.002g REM組8.5%1.4±0.3*1.7±0.8#2.1±0.5#2.4±0.6#3.0±1.2#3.7±1.1#(實施例2制備)0細g REM組16.4%2.1 ±0.5**2.9±0.8**3.4±1.2#*4.7±1.7#*5.6±1.5#*6.8±2.1#*(實施例3制備)0.008g REM組17.7%2.6±0.8#"3.4±0.9*"3.9±1.4*"5.2±1.2*"6.7±1.8*"7.5±1.7*"(實施例6制備)0.016gREM組17.5%2.3±0.3**3.0±1.7#*3.5±0.8**6.0±2.1M7.1±1.4**(實施例7制備)::與0.001 g REM組比較，*尸<0.01;與0.002 gREM組比較，*P<0.01;與0.004 g REM組比較，^尸<0.05表2在pt^7.4的PBS液中的釋放比較(％， n=:10)組別載藥量lh2h3h4h5h6hO.OOlgREM組3.6%1.8±0.42.1±0.93.5±1.24.1±2.15.6±1.36.2±1.8(實施例1制備)0.002g REM組8.5%2.9±1.5#3.3±1.3*4.7±1.5#6.5±2.4*7.7±2.6#8.9±3.6*(實施例2制備)0.004g REM組16.4%4.6±2.1"5.4±1.4#*6.7±1.9#*9.5±2.5#411.2±3.2"12.3±2.9W(實施例3制備)0.008g REM組17.7%5.1±3.1**A6.0±1.7*"7.5±2.3*"10.6±3.7#*A13.1±3.5#"13.8±2.4*"(實施例6制備)0.016gREM組17.5%4.8±1.5#*6.7±2.3W6.4±2.產(chǎn)8.5±1.9**10.6±3.4#*12.7±3.6"(實施例7制備)，注與0.001 g REM組比較，#/><0.01:與0.002 g REM組比較，*P<0.01:與0.004 g REM組比較，A/5〈0.05表3在pH=1.2的稀鹽酸溶液中釋放2小時、然后在pH=7.4的PBS液中釋放4小時比較(％, n=10)組別載藥量lh2h3h.4h5h6hO.OOlgREM組3.6%2.2±0.53.6±0.43.9±0.74.9±2.66.3±1.26.9±1.4(實施例l制備)0.002gREM組8.5%3.9±1.7#5.6±1.8#6.4±2.1*7.4±2.1#8.6±2.3#9.3±2.8#(實施例2制備)0.004g REM組16.4%7.3±2.7"8.6±2.3#*10.5±3.5#*17.6±3.2**21.9士4.7"23.6士3.3**(實施例3制備)0.008g REM組17.7%7.6±3.5#*8.5士2.4壯10.6±2.9#*18.1±4.5#*21.6±3.8**24.1±3.9**(實施例6制備)0.016g REM組17.5%8.0±1.6#*8.4±2.6**10.7±3.2**18.3±3.6"20.8±4.5**23.1±4.2"(實施例7制備)注與0.001 g REM組比較，*尸<0.01;與0.002 g REM組比較，*P<0.01從表1、表2、表3可以看出，本發(fā)明所述的REM-聚己內(nèi)酯具有良好的REM緩 釋效果。表l、表2、表3還表明了不同載藥量的REM-聚己內(nèi)酯在相同釋放介質(zhì)中的釋 放特點0.008 g REM組在pH=1.2的稀鹽酸溶液和pH=7.4的PBS液中的累計釋放百分 率均大于0.001 g REM組、0.002 g REM組和0.004 g REM組，組間比較均有統(tǒng)計學意 義(？<0.05或戶<0.01)。采用在pH=1.2的稀鹽酸溶液中釋放2小時、然后轉(zhuǎn)入pH=7.4 的PBS液釋放4小時的釋放形式，其主要目的是模擬人體口服用藥的過程，即藥物通過 胃腸道的自然過程，此種釋放形式中，0.008 g REM組和0.004 g REM組及0.016 g REM 組的釋放百分率基本相當，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(^>0.05)，提示REM-聚己 內(nèi)酯在體內(nèi)釋放部位具有 一 定的定向性。 實施例9 本實施例為瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的動物體內(nèi)釋放實驗，將實施例6制備的 REM-聚己內(nèi)酯(載藥量17.7%)制成直徑5mm、長10mm的圓柱形植入體，制備同樣 尺寸、形狀的陰性對照植入體(即不含REM的聚己內(nèi)酯植入體)，密封包裝后經(jīng)6QCo 輻射消毒備用。4 6月齡、體重2.0 2.5kg的健康新西蘭大耳白兔(由四川省實驗動物 管理委員會繁殖中心提供)隨機分為2組，每組10只。REM-聚己內(nèi)酯組(實驗組)動 物1.5。/。戊巴比妥鈉耳緣靜脈麻醉(30mg/kg)，腹部去毛備皮，使其仰臥位，安放高頻電 刀電極板，四肢固定于手術(shù)臺上。腹部消毒鋪巾，取腹正中切口，切開皮膚、筋膜及表 淺肌肉，充分止血后將REM-聚己內(nèi)酯植入體植入肌肉中，逐層關閉各層組織；聚己內(nèi) 酯組(對照組)動物麻醉后經(jīng)耳緣靜脈給予20pg/kgREM，于同一部位植入陰性對照植入體。動物清醒后注意保暖，飼養(yǎng)室保持室溫在24'C 26T:，自然光照明，飲水和進食 不加限制。實驗中，植入手術(shù)過程順利，術(shù)后二便性狀未見異常、無抽搐、無驚厥和呼吸困難 等不良反應出現(xiàn)，傷口局部腫脹3 5d后消退，實驗期間所有動物無異常死亡。兩組動物分別于術(shù)后0.5h， lh, 2h, 4h， 24h， 48h及72h時點再次1.5%戊巴比妥 鈉耳緣靜脈麻醉(30mg/kg)，取股動脈血5ml，肝素化后3000 rpm離心5min,取上層血 清置于-70'C低溫保存?zhèn)溆?。分別于術(shù)后第4d、 6d、 8d、 10d和12d以相同方法取血離 心后血清置于-7(TC低溫保存?zhèn)溆?。血清檢測結(jié)果見表4和表5(數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用單因素方 差分析，組內(nèi)比較釆用配對f檢驗，以尸<0.05為差異有統(tǒng)計學意義)。表4不同時間點兩組血清瑞芬太尼濃度比較(^ig/ml， n=10)組別0.5hlh2h4h24h48h72h聚己內(nèi)酯組32.5±6.711.4±5.3*1.3±0.5*0.9±0.6*0.6±0.4*0.8±0.6*0.8±0.3*REM-聚己內(nèi)酯組2.6±1.1#15.2±6.9**16.7±5.4#*18.6±7.1**19.3±6.2"19.5±5.4**19.7±6-9"注與聚己內(nèi)酯組比較，#尸<0.01;與術(shù)后0.5h時間點比較，*尸<0.01表5術(shù)后第4 12天兩組血清瑞芬太尼濃度比較0ig/ml， n=10)組別4d6d8d10d12d聚己內(nèi)酯組 REM-聚己內(nèi)酯組0 18.1±4.6*0 15.4±5.3*0 6.6±3.9*0 3.8±1.2#0 1.7±0.9*"注與聚己內(nèi)酯組比較，*尸<0.01從表4可以看出，REM-聚己內(nèi)酯組植入REM-聚己內(nèi)酯植入體后，手術(shù)0.5h后各 時間點REM血藥濃度維持在15 20昭/ml水平，與術(shù)后0.5h時間點比較差異均有非常 顯著性意義(P<0.01)，提示REM-聚己內(nèi)酯植入體能夠在動物體內(nèi)緩慢釋放穩(wěn)定濃度 的REM;而聚己內(nèi)酯組(對照組)注射REM溶液后，REM血藥濃度迅速升高，術(shù)后 0.5h日寸達32.5|ag/ml,其后各時間點REM血藥濃度迅速降低，手術(shù)2h后各時間點REM 血藥濃度均低于l嗎/ml，與術(shù)后0.5h時間點比較差異均有非常顯著性意義(戶<0.01)， 說明靜脈注射REM后，REM血藥濃度波動大，且REM被機體迅速代謝，藥效消失快。 不同時間點REM-聚己內(nèi)酯組與聚己內(nèi)酯組組間比較差異均有非常顯著性意義(尸< 0.01)。從表5可以看出，REM-聚己內(nèi)酯植入體植入肌肉中能緩慢釋放REM達12天，術(shù) 后第4天血清REM濃度為18.1±4.6pg/ml，術(shù)后第6天時血清REM濃度下降至 15.4士5.3嗎/ml，術(shù)后第8天血清REM濃度下降增快，術(shù)后第12天血清REM濃度降至 最低值l.7±0.9pg/ml。實施例10本實施例為瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的體內(nèi)毒性實驗。4 6月齡、體重2.0 2.5kg的健康新西蘭大耳白兔(由四川省實驗動物管理委員會繁殖中心提供)隨機分為 假手術(shù)組、聚己內(nèi)酯組和REM-聚己內(nèi)酯組3組，每組10只。假手術(shù)組只進行手術(shù)操作， 不予植入任何物質(zhì)。REM-聚己內(nèi)酯(實施例6制備的REM-聚己內(nèi)酯)植入體和陰性對 照植入體(即不含REM的聚己內(nèi)酯植入體)的尺寸和形狀及手術(shù)操作與實施例9相同。 分別于術(shù)后第4d、 6d、 8d、 10d和12d取耳緣靜脈血，計數(shù)各組動物的白細胞(white blood cell, WBC)及血小板(platelet， PLT)數(shù)；術(shù)后12d取各組動物耳緣靜脈血，3000rpm離心 5min，取上層血清測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)及血尿素氮(blood urea ni加gen， BUN)生化指標，結(jié)果見表6和 表7(數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對 f檢驗，以？<0.05為差異有統(tǒng)計學意義)。表6術(shù)后不同時間兩組動物WBC和PLT數(shù)的比較(xl(^/L， n=I0)WBCPLT假手術(shù)組聚己內(nèi)酯組REM-聚己內(nèi)酯組假手術(shù)組聚己內(nèi)酯組REM-聚己內(nèi)酯組4d9.5±4.38.9±3.89.2±2.6421.7±15.9416.2±17.8424.3±17.16d8.6±3.49.3±1.29.7±3.8411.4±15.6412.6±11.3406.5土18.911.2±5.610.3±3.510.5±4.2419,2±19.341U±19.14)8.9±17.510d9.7±4.38.7±2.410.3±3.9422.5±18.9422.8±21,3424肚22.412d10.8±5.510.5±4.78.5±2.7417.3±18.5419.1±18.5415.7±17.8表7術(shù)后第12d兩組動物心臟、肝臟和腎臟功能的變化(n-lO)組別AST(U/L)ALT(U/L) BUN(mmol/L)假手術(shù)組39.8±17.538.1±16.46.7±2.1聚己內(nèi)酯組40.3±14.236.7±12.87.2±1.5REM-聚己內(nèi)酯組39.2±16.337.4±16.16.9±1.7從表6、表7可以看出，REM-聚己內(nèi)酯植入體植入后各時間點內(nèi)，REM-聚己內(nèi)酯 組動物的WBC、 PLT數(shù)與聚己內(nèi)酯組和假手術(shù)組比較差異均無統(tǒng)計學意義(戶〉0.05); REM-聚己內(nèi)酯植入體植入后第12d時，REM-聚己內(nèi)酯組動物血清ALT、 AST及BUN 含量與聚己內(nèi)酯組和假手術(shù)組比較差異均無統(tǒng)計學意義(戶〉0.05)，其結(jié)果提示REM-聚己內(nèi)酯植入體植入后不同時間點REM-聚己內(nèi)酯對動物的血象、心臟、肝臟和腎臟功 能均無明顯毒性作用。
權(quán)利要求
1、一種瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于該緩釋鎮(zhèn)痛藥物由作為聚合終止劑的瑞芬太尼與己內(nèi)酯反應而成，化學結(jié)構(gòu)式如下上述化學結(jié)構(gòu)式中，n＝5～10。
2、 權(quán)利要求l所述瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，其特征在于(1) 原料己內(nèi)酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，溶劑1-200重量份，催化劑 0.001-2重量份；(2) 聚合反應將己內(nèi)酯和催化劑加入溶劑中，在惰性氣體保護下，于30-15(TC聚合反應2-40小 時，然后再加入作為聚合終止劑的瑞芬太尼，在惰性氣體保護下于30-15(TC反應0.5-4 小時；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，從反應混合物中蔽集瑞—芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，其特征在于 溶劑為甲苯或二氧六環(huán)或二甲亞砜或四氫呋喃。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，其特征 在于催化劑為異丙醇鋁或辛酸鋅或醋酸鐵或脂肪酶或氨基異丙氧基鍶或辛酸亞錫。'
5、 權(quán)利要求1所述瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，其特征在于(1) 原料己內(nèi)酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，催化劑0.001-2重量份；(2) 聚合反應將催化劑加入己內(nèi)酯中，在惰性氣體保護下，于30-150'C聚合反應2-40小時，然 后再加入作為聚合終止劑的瑞芬太尼，在惰性氣體保護下于30-150'C反應0.5-4小時；(3) 從反應混合物中收集生成物聚合反應完成后，從反應混合物中收集瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，其特征在于 催化劑為異丙醇鋁或辛酸鋅或醋酸鐵或脂肪酶或氨基異丙氧基鍶或辛酸亞錫。
全文摘要
一種瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物，由作為聚合終止劑的瑞芬太尼與己內(nèi)酯反應而成。制備方法為(1)原料，己內(nèi)酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，溶劑1-200重量份，催化劑0.001-2重量份。(2)聚合反應，將己內(nèi)酯和催化劑加入溶劑中，在惰性氣體保護下，于30-150℃聚合反應2-40小時，然后再加入瑞芬太尼，于30-150℃反應0.5-2小時；或?qū)⒋呋瘎┘尤爰簝?nèi)酯中，在惰性氣體保護下，于30-150℃聚合反應2-40小時，然后再加入瑞芬太尼，于30-150℃反應0.5-4小時。(3)聚合反應完成后，從反應混合物中收集瑞芬太尼高分子緩釋鎮(zhèn)痛藥物。
文檔編號A61K47/48GK101219220SQ20081004527
公開日2008年7月16日 申請日期2008年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月28日
發(fā)明者進 劉, 華 方, 李華鳳, 李昌熙, 王泉云, 陳榮義 申請人:四川大學華西醫(yī)院