專利名稱：：一種中藥口服固體制劑及其制備方法、質(zhì)量控制方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種治療藥物組合物，具體來說涉及一種以中藥為主要原料并采用現(xiàn)代制劑技術制備的可用于治療糖尿病及代謝綜合征的中藥口服固體制劑。
背景技術：
：糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝疾病，表現(xiàn)為患者體內(nèi)胰島素的相對或絕對不足而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的紊亂，因此與高血壓、高脂血癥、肥胖、動脈硬化、冠心病等疾病密切相關。1999年WHO對這類疾病采用了"代謝綜合征"(MetabolicSyndrome)的名稱并對其內(nèi)涵定義如下有高血糖征(糖尿病，糖耐量減低或/和胰島素抵抗)，并伴有另外二項或二項以上指標異常，如高血壓、高甘油三酯血癥和/或低高密度脂蛋白(HDU膽固醇血癥、中心性肥胖或微量白蛋白尿。代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗(ir)，已有大量的研究表明胰島素抵抗是n型糖尿病重要的發(fā)病機制之一，并貫穿糖尿病的發(fā)生、發(fā)展全過程，同時也是導致糖尿病各種并發(fā)癥的"動力"根源。糖尿病目前尚缺乏根治的藥物，臨床上西藥治療存在低血糖癥、胃腸反應等副作用，隨著治療時間的延長，降糖效果呈降低趨勢，而以傳統(tǒng)的中藥及其組合物進行治療是目前常用的重要治療方法，但治療代謝綜合征的藥物還很少見。中國專利ZL02128052.5公開了一種治療糖尿病的口服藥物組合物，由重量份比例的黃甚19—30,生地20—31，赤芍20—31，丹參19—30，牛膝11一18，麥冬11—18，葛根12—20，桑葉12—20，黃連3—6，黃精12—18，淫羊藿16—22組成，具有治療糖尿病、高血脂、改善血液流變學指標、增強體力等作用。但該專利只初步介紹了一種固體顆粒制劑的處方及其制備方法，沒有公開可供臨床使用的多種中藥口服固體制劑的具體配方及其制備方法，也沒有公開相應藥物制劑的質(zhì)量控制方法和臨床上的更多用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明解決的一個技術問題是提供一種治療糖尿病并可治療代謝綜合征的藥物組合物的固體制劑配方。1本發(fā)明解決的另一個技術問題是根據(jù)上述固體制劑配方提供一種制劑方法，從而制備出在臨床上可接受的多種藥用劑型的口服制劑。本發(fā)明解決的另一個技術問題是提供制劑的質(zhì)量控制方法特別是一種含量測定方法，以保證制得制劑的質(zhì)量。本發(fā)明解決的再一個技術問題是提供制劑在治療代謝綜合征特別是在治療胰島素抵抗上的新用途。本發(fā)明藥物的具體制劑工藝是以上十一味原料藥，加水煎煮23次，溫度控制在8510CTC，第1次的加水量為原料藥重量的78倍，煎煮1.5~2小時，以后每次的加水量為原料藥重量的56倍，煎煮11.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.10~1.25(60。C80。C熱測)的浸膏。取適量輔料，加入浸膏，進行濕法制粒；或?qū)⒔鄧婌F干燥成浸膏粉，加入輔料進行濕法制粒，噴霧干燥的進風溫度為145175°C，出風溫度為6595'C，噴霧干燥時浸膏的相對密度控制在1.101.30(6080°C);或以輔料為底料進行一步制粒，一步制粒時濃縮液的相對密度為1.10~1.25(6080°C)，噴霧壓力為0.060.4Mpa，物料溫度為4090。C，進風溫度為90115°C，出風溫度為75100°C。制得的顆粒裝袋(顆粒劑)或裝膠囊(膠囊劑)，或加適量硬脂酸鎂混合均勻，壓片，或顆粒干燥后粉碎，制丸，包裝，即得。為了避免長時間加熱對有效成分的破壞，選擇三效濃縮器對浸膏進行濃縮，濃縮的條件為溫度一效7595。C，二效6585。C，三效5575。C;真空度一效-0.02—0.06Mpa，二效-O.04一0.08Mpa，三效-0,06--0.10Mpa。優(yōu)選的濃縮條件為溫度一效8090。C,二效7080。C,三效607(TC;真空度一效-O.03_0.04Mpa，二效-O.05~—0.06Mpa，三效-O.07一0.08Mpa。采用常用的輔料例如加入淀粉、糊精、微晶纖維素、重量比為46:64的糊精和淀粉、重量比為14:1的淀粉和磷酸氫鈣或重量比為14:1的糊精和磷酸氫鈣進行制粒，就可以比較容易地制出片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等中藥口服固體制劑。經(jīng)過對常用輔料進行不同方式、不同用量的搭配篩選，證明在上述原料藥煎煮濃縮后加入一定量的含微粉硅膠的輔料，包括加入相當于干浸膏量0.154倍的微粉硅膠，或是加入相當于干浸膏量0.154倍、重量比為0.52:1的微粉硅膠和淀粉或重量比為0.52:1的微粉硅膠和糊精，可以制出質(zhì)量更好的片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等中藥口服固體制劑。優(yōu)選的是，該制劑含有的微粉硅膠或微粉硅膠和淀粉或微粉硅膠和糊精相當于原料藥煎煮濃縮后的干浸膏量的0.30.7倍。還優(yōu)選出，所述微粉硅膠和淀粉或微粉硅膠和糊精的重量比為11.5:1。本發(fā)明所述的口服固體制劑包括但不限于膠囊劑、片劑、丸劑或顆粒劑。為了保證采用不同的制劑手段制得的本發(fā)明藥物的質(zhì)量，本發(fā)明在制備過程中采用了與現(xiàn)有技術不同的方法對制劑進行檢驗控制，并經(jīng)過反復摸索和篩選，確定了含量測條件和參數(shù)，包括色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-(0.04%0.8%)磷酸溶液(1632:8468)為流動相；檢測波長為232土2nm;對照溶液的制備精密稱取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥器中干燥的芍藥苷對照品適量，加乙醇制成對照品溶液；供試品溶液的制備取本發(fā)明藥物，研細，混勻，取適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入乙醇，稱定重量，超聲處理后放冷，加乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，高速離心，取上清液即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各IOW，注入液相色譜儀，測定，即得；本品含赤芍以芍藥苷0:2晶80)計，不得少于所含赤芍的0.40%。優(yōu)選的流動相為乙腈-(0.1%0.2%)磷酸溶液(1618:8482)。由于優(yōu)選出了合適的輔料，制定出了嚴格的工藝路線，根據(jù)本發(fā)明的配方和生產(chǎn)工藝條件制備出來的上述中藥口服固體制劑的顆粒具有良好的流動性、可壓性和較低的吸濕性，制劑成品的質(zhì)量穩(wěn)定，有效成分含量高；含量測定方法簡便、可行，質(zhì)量控制的準確性、重現(xiàn)性好，能夠很好地達到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的；產(chǎn)品還具有改善胰島素抵抗、治療糖尿病及代謝綜合征的作用。下面結(jié)合附圖和具體實施方式對本發(fā)明作進一步的詳細說明。圖1為制劑顆粒的臨界相對濕度；圖2為芍藥苷對照品在進樣量范圍內(nèi)峰面積與濃度的線性關系；圖3為實驗藥物在高胰島素正常血糖鉗夾試驗中穩(wěn)態(tài)階段(90分鐘)的作用[縱坐標為葡萄糖灌輸注率(微升/公斤*分鐘)]，圖中*P〈0.02(較對照組)；圖4為血槳胰島素水平在鉗夾試驗前后的變化[縱坐標為胰島素水平(納克/毫升)]，圖中*P〈0.05(較鉗夾試驗前)。具體實施方式以下通過實施例和實驗例來進一步闡述本發(fā)明，但不應將此理解為本發(fā)明的范圍僅限于以下的實施例和實驗例，凡是基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。實施例l:片劑制備及含量測定取黃疾230g,生地270g，赤芍270g，丹參230g，牛膝150g，麥冬150g，葛根160g，桑葉160g，黃連40g，黃精150g，淫羊藿190g，以上十一味，加水煎煮兩次，溫度控制在95士5'C，第一次加8倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液在三效濃縮器的溫度為一效8085。C、二效7075。C、三效6065°C，真空度為一效-0.04Mpa、二效-0.06Mpa、三效-O.08Mpa的條件下減壓濃縮至相對密度為1.151.20(7(TC熱測)，以約0.6倍量的微粉硅膠或重量比為1:1的微粉硅膠和糊精為輔料，加入浸膏，在噴霧壓力為0.12Mpa、物料溫度為7080°C、進風溫度為105115'C、出風溫度為7585'C的條件下一步制粒，顆粒加0.3%的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，制成1000片，包衣，即得。每日服用3次，每次5片。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-O.1%磷酸溶液(16:84)為流動相；檢測波長為232nm。理論塔板數(shù)按芍藥苷峰計算應不低于4000。對照品溶液的制備精密稱取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥器中干燥36小時的芍藥苷對照品適量，加50%乙醇制成每lml含0.06mg的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取本品10片，除去薄膜衣，精密稱定，研細，混勻，取約0.3g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50。/。乙醇25ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率50KHz)20分鐘，放冷，加50%乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，高速離心，取上清液即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各icmi，注入液相色譜儀，測定，即得。本品每片含赤芍以芍藥苷((:』280)計，平均為1.71mg，藥材中芍藥苷含量的轉(zhuǎn)移率達到40%以上。實施例2:膠囊劑制備及含量測定取黃貧240g，生地260g，赤芍260g，丹參240g，牛膝150g，麥冬150g,葛根150g，桑葉150g，黃連50g，黃精150g，淫羊藿200g，以上十一味，加水煎煮三次，溫度控制在95士5。C，第一次加8倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1.5小時，第三次加5倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.201.25(60。C熱測)的清膏。在進風溫度為155165'C、出風溫度為7585'C的條件下噴霧干燥，加入約0.5倍量的微粉硅膠或重量比為4:3的微粉硅膠和淀粉，濕法制粒，顆粒裝入膠囊，制成1000粒，即得。每日服用3次，每次5粒。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-O.12%磷酸溶液(18:82)為流動相；檢測波長為230nm。理論塔板數(shù)按芍藥苷峰計算應不低于5000。對照品溶液的制備精密稱取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥器中干燥36小時的芍藥苷對照品適量，力tl50%乙醇制成每lml含0.06mg的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取膠囊中的內(nèi)容物，研細，混勻，取約0.3g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入5(W乙醇25ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率50KHz)20分鐘，放冷，加50%乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，高速離心，取上清液即得。;則定^￡分另li精乾n及取對照、品裕？〖叉與洪試命浴^"叉各IOm!，；土,、？i叉jn'色i普f義，淑[l疋，6即得。本品每粒含赤芍以芍藥苷(C23lUU計，平均為1.67mg，藥材中芍藥苷含量的轉(zhuǎn)移率達到40%以上。實施例3:顆粒劑制備及含量測定取黃芪260g，生地240g，赤芍240g，丹參260g，牛膝140g，麥冬140g,葛根160g，桑葉160g，黃連40g，黃精160g，淫羊藿200g，以上H^—味，加水煎煮兩次，溫度控制在90土5'C，第一次加7倍量水煎煮1.5小時，第二次加5倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液在三效濃縮器的溫度為一效9095。C、二效8085。C、三效7075。C,真空度為一效-0.05Mpa、二效-0.07Mpa、三效-0.09Mpa的條件下減壓濃縮至相對密度為1.151.20(80。C熱測)，以11.5倍量的淀粉、糊精(5:5)為輔料，加入浸膏，在噴霧壓力為0.2Mpa，物料溫度為5060°C、進風溫度為95100°C、出風溫度為8090'C的條件下一步制粒1000g，分裝，即得。每日服用3次，每次5g。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；乙腈-O.15%磷酸溶液(17:83)為流動相；檢測波長為232nm。理論塔板數(shù)按芍藥苷峰計算應不低于3000。對照品溶液的制備精密稱取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥器中干燥36小時的芍藥苷對照品適量，加50%乙醇制成每lml含0.06mg的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取本品，研細，混勻，取約0.3g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50y。乙醇25ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率50KHz)20分鐘，放冷，加50%乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，高速離心，取上清液即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10W，注入液相色譜儀，測定，即得。本品每8含赤芍以芍藥苷(02孔80)計，平均為1.65mg，藥材中芍藥苷含量的轉(zhuǎn)移率達到40%以上。實施例4:丸劑制備及含量測定取黃芪250g，生地250g，赤芍250g，丹參250g，牛膝160g,麥冬160g，葛根140g，桑葉140g，黃連40g，黃精150g，淫羊藿210g，以上十一味，加水煎煮三次，溫度控制在95土5。C，第一次加7倍量水煎煮1.5小時，第二次加6倍量水煎煮1小時，第三次加5倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.201.25(7(TC熱測)的清膏。在進風溫度為165175°C、出風溫度為8595t:的條件下噴霧千燥，加入約0.2倍量的微粉硅膠或重量比為4:3的微粉硅膠和糊精，濕法制粒，顆粒干燥后粉碎，水泛制丸2000粒，即得。每日服用3次，每次10粒。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.2%磷酸溶液(2G:8G)為流動相；檢測波長為233國。理論塔板數(shù)按芍藥苷峰計算應不低于4000。對照品溶液的制備精密稱取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥器中干燥36小時的芍藥苷對照品適量，加50%乙醇制成每lml含0.06mg的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取丸劑，研細，混勻，取約0.3g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入5(W乙醇25ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率50KHz)20分鐘，放冷，加50%乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，高速離心，取上清液即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10W，注入液相色譜儀，測定，即得。本品每粒含赤芍以芍藥苷(C23H2sOu)計，平均為0.8mg，藥材中芍藥苷含量的轉(zhuǎn)移率達到40%以上。實驗例h配方的篩選根據(jù)初步篩選的結(jié)果，優(yōu)選出下列幾種輔料或輔料組合進行進一步的實驗表1輔料的搭配序號輔料及配比1淀粉2糊精3微粉硅膠4微晶纖維素5淀粉磷酸氫鈣=5:26糊精磷酸氫鈣=5:27淀粉微粉硅膠=3:48糊精微粉硅膠=3:4具體方法為取定量的上述8組輔料混勻，按以上順序各加入定量的本發(fā)明浸膏粉，浸膏粉與輔料按2:l混勻，以50%乙醇為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，干燥，壓片，以顆粒的吸濕性、流動性和可壓性為考察指標進行考察。吸濕性考察將制成的顆粒平鋪在紙上，在室溫、RH75X的環(huán)境中放置12小時，觀察顆粒外觀。顆粒溶化變形且粘連在一起的定為易吸濕(+++);顆粒潮濕、不溶化變形的定為較吸濕(++);顆粒微潮的定為(+);顆?？床怀鲎兓亩?一)。流動性考察以顆粒流速的大小、休止角的小大確定流動性的好差。(1)休止角測定采用固定漏斗法，將漏斗固定于鐵架臺上，漏斗下平鋪一張坐標紙，漏斗下口正對坐標"0"點，其垂直距離為(h);顆粒從漏斗中流出,直至堆積至漏斗口，形成一圓錐形，圓錐半徑為(r)，通過垂直距離(h)和圓錐半徑(r)計算出休止角(a),每個樣品重復3次，取均值。(2)流速測定將漏斗固定在鐵架臺上，漏斗下端放置一個100ml量筒，將藥粉全部倒入漏斗中，5秒種后立即移開量筒，觀察量筒中藥粉體積，每個樣品重復3次，取均值?？蓧盒钥疾鞂⒏黝w粒分別壓片，考察其可壓性。結(jié)果見表2。表2顆粒吸濕性、可壓性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>根據(jù)上表，從吸濕性、流動性和可壓性三方面綜合考慮，3、7、8號輔料最好，即選用微粉硅膠或淀粉加微粉硅膠或糊精加微粉硅膠作為本品的制劑輔料。實驗例2:制劑輔料的用量篩選具體方法為按處方分別取100次服用量的浸膏，分別加制劑輔料50g、75g，100g、125g、150g制軟材，制粒，烘干，壓片，以顆粒的吸濕性、流動性和可壓性為考察指標進行考察，結(jié)果見表3。表3顆粒吸濕性、流動性和可壓性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>依據(jù)以上實驗結(jié)果，從吸濕性、可壓性和減少服用量等方面綜合考慮，選擇1000次服用量的浸膏(干浸膏約200g)加制劑輔料75125g,即1次服用量的揖膏加制劑輔料0.751.25g。實驗例3:—步制粒技術參數(shù)的確定方法各取1000次服用量、相對密度為1.151.25(6080°C)的浸膏，分別以lOOOg制劑輔料為底料，在以下三組不同的技術參數(shù)條件下，將浸膏噴入進行一步制粒,表4一步制粒不同的技術參數(shù)對制粒的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制粒情況成粒性較差，較難制粒可制粒，制粒時間較長易制粒，顆粒均勻由表4可見，在浸膏相對密度為1.151.25(6080°C)、噴霧頻率4HZ、噴霧壓力0.060.4Mpa、制粒物料溫度4090°C、進風溫度90115°C、出風溫度75100'C的條件下，比較容易制粒，顆粒均勻。實驗例4:制成顆粒的臨界相對濕度測定為了考察制成的顆粒受環(huán)境濕度的影響，進行了吸濕性試驗，方法如下取稱瓶7個分別放置在7個不同相對濕度的干燥器中，平衡24小時，稱定重量。稱取制得的顆粒7份，每份約lg置稱瓶中，精密稱定，分別敞口放置在7個不同相對濕度的干燥器中，在25°。培養(yǎng)箱中放置48小時，取出稱瓶加蓋后迅速^^定重量，計算吸濕百分率。結(jié)果見表5及附圖1:制劑顆粒的臨界相對濕度。表5各種相對濕度條件下顆粒的吸濕結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗結(jié)果表明頓粒的臨界相對濕度約為56%，故本品在相對濕度56%以下生產(chǎn),不會影響產(chǎn)品質(zhì)量。實驗例5:壓片配方的確定本品顆粒具有一定的粘附性，為克服壓片時的粘沖現(xiàn)象，實驗以硬脂酸鎂和滑石粉為抗粘著劑加入顆粒中進行壓片，考察各配方的抗粘附性。實驗結(jié)果見表6。表6壓片配方考查表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>根據(jù)表6可知，按3號、6號試驗配方壓片較好，但6號配方對片重影響較大，故選擇2、3號配方，即壓片配方確定為分別以顆?？傊亓?.3%0.5%的硬脂酸鎂與顆粒混勻進行壓片。實驗例6:含量測定流動相的確定在前期初步選出流動相為乙腈-(0.04%0.8%)磷酸溶液(1632:8468)有較好測定效果的基礎上，選用流動相(1)甲醇-0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(40:65)、(2)甲醇-異丙醇-冰乙酸-水(25:2:2:71)、(3)乙腈-0.1%磷酸溶液(16:84)、(4)乙腈-0.2%磷酸溶液(18:82)、(5)乙腈-0.1%磷酸溶液(14:86)按本發(fā)明方法進行試驗。結(jié)果流動相(1)的芍藥苷峰的保留時間只有5.5分鐘，峰形也較差，供試品色譜中芍藥苷峰與相鄰的雜質(zhì)峰未達基線分離。流動相(2)為現(xiàn)有技術的含量測定中使用的流動相，芍藥苷的保留時間為7.1分鐘，供試品色譜中芍藥苷峰與雜質(zhì)峰也未達到基線分離。流動相(3)、(4)的保留時間為12.5分鐘左右，峰形較好，且供試品色譜中芍藥苷峰與雜質(zhì)峰達到基線分離，(5)的分離效果不如(3)、(4)。故選擇流動相(3)或(4)作為芍藥苷含量測定的流動相。最后確定色譜條件為色譜柱C18;流動相為乙腈_(0.04%0.8%)磷酸溶液(1632:8468)，優(yōu)選為乙腈-(O.1%0.2%)磷酸溶液(1618:8482);檢測波長為232±2亂實驗例7:線性關系試驗取濃度為(1)0.01957mg/ml、(2)0.03914mg/ml、(3)0.07828mg/ml、(4)0.15656mg/ml的芍藥苷對照品溶液，按本發(fā)明方法各精密進樣IOW，(4)號對照品溶液再進樣20W，測得峰面積，以峰面積A對濃度C進行直線回歸。結(jié)果見表7及附圖2:芍藥苷對照品在進樣量范圍內(nèi)峰面積與濃度的線性關系。表7芍藥苷不同濃度對照品測得的峰面積進樣量(Pg)0.19570.39140.78281.56563.1312峰面積13921527398753503611092952190186結(jié)果表明芍藥苷在進樣量0.1957Pg3.1312Pg范圍內(nèi)，峰面積與濃度的線性關系良好，回歸方程為Y=700848X-823.33，r=0.9999。實驗例8:芍藥苷對照品溶液精密度及穩(wěn)定性試驗取芍藥苷對照品溶液，分別于O、2、4、6、8小時，各進樣10W，記錄峰面積，結(jié)果表明精密度及穩(wěn)定性良好。結(jié)果見表8。表8芍藥苷對照品溶液精密度及穩(wěn)定性試驗時間o小時2小時4小時6小時8小時RSD%峰面積5723705784415827545726895819030.85實驗例9:重復性試驗取本品顆粒5份，按本發(fā)明方法制備供試品溶液，分別測定其含量，結(jié)果見表9。表9重復性試驗編號12345平均RSD%芍藥苷含量2.79(mg/g)2.812.772.832.792.800.85結(jié)果表明本含量測定方法的重復性良好。實驗例10:加樣回收試驗精密量取芍藥苷對照品10.84mg，置25ml量瓶中，加50%乙醇溶液溶解并稀釋至刻度配成對照品溶液(0.4336mg/ml)，精密量取對照品溶液(0.4336mg/ml)lml，共5份，分別置具塞錐形瓶中，水浴上蒸干溶劑，再取本品顆粒(含量2.80mg/g)的粉末約0.15g，5份，精密稱定，分別置上具塞述錐形瓶中，按擬訂的方法制備供試品溶液;精密量取對照品溶液(0.4336mg/ml)lml，置10ml量瓶中，加50%乙醇溶液溶解并稀釋至刻度配成對照品溶液(0.04336mg/ml)，吸取上述二種溶液，進樣測定，結(jié)果見表10。測得總量(mg)—樣品中芍藥體量(mg)回收率(％)=-X100%加入芍藥苷量(mg)表10加樣回收測定結(jié)果編樣品中含芍加入芍藥測得總量測得量回收率平均回收率RSD號藥苷量Ong)苷量(mg)(mg)(mg)(%)(%)(%)i0.40210.43360.81770.415695.8620.40680.43360.82860.421897.2830.40070.43360.82080,420296.90恥.710.7040.39930.43360.82150.422297.3750.39280.43360.80970.4169恥.14以上結(jié)果表明本方法回收率良好。實驗例lh藥理學實驗給予36只雄性APCT3萊登轉(zhuǎn)基因小鼠(3月齡)高脂高熱量飲食10周，誘導其產(chǎn)生高血脂、高血糖和胰島素抵抗。將小鼠分為3組，每組12只，組間血糖和胰島素水平無顯著差異。采集小鼠尾部血樣進行測定。組1繼續(xù)給予高脂肪飲食至實驗結(jié)束(對照組)；組2和組3在給予同樣高脂肪飲食基礎上添加實施例2制得的藥物，劑量分別為1%(w/w)和2%(w/w)，(下稱1%組和2%組)。分別在實驗第0周、第4周和第7周采集血樣，測定分析下述指標膽固醇、甘油三酯、游離脂肪酸、血糖、胰島素，并隨機采3只小鼠之血樣測定ALAT以檢測肝臟功能。第8周，采用高胰島素正常血糖鉗夾試驗評價實驗動物胰島素抵抗整體水平。完成測定后，收集并保存實驗血樣和實驗動物肝臟進行形態(tài)學檢査(-8(fC低溫保存)。結(jié)果說明，本發(fā)明藥物有較好的改善胰島素抵抗、降糖、降脂、治療動脈粥樣硬化等作用。其中胰島素鉗夾試驗的方法是實驗小鼠頭天晚上禁食，麻醉后取血樣(早9點)，檢測基礎血糖(TheraSense便攜式血糖監(jiān)測器)和胰島素(ELISA超敏胰島素檢測儀)水平。先按3.5mU/m，kg(毫單位/分鐘公斤體重)速度輸注胰島素，然后按照確定的程序進行高胰島素正常血糖鉗夾試驗(輸注胰島素和葡萄糖)。實驗開始后每10至15分鐘檢測血糖，當血糖濃度達到穩(wěn)態(tài)，葡萄糖輸注速率可視為小鼠胰島素敏感程度的衡量指標，檢測采集的血樣中的血漿胰島素和游離脂肪酸水平(實驗前后)。實驗藥物在高胰島素正常血糖鉗夾實驗中的結(jié)果見表11、附圖3及附圖4(對照組n=8，1%組n=8，2X組F7)。表ll相關時間點上葡萄糖灌輸速率分析(單位微升/公斤.分鐘)分鐘對照組1%組2%組7084.5±13.6105.2±16.3114.6±29.58087.5±15.9104.7±23.8116.0±31.39087.5±15.9104.7±23.8116.0±31.3實驗結(jié)果說明，2%治療組的葡萄糖輸注速率(GIR)在時間點t:70、t-80和ti0分鐘(即試驗達到穩(wěn)態(tài))時，明顯高于對照組。在鉗夾試驗開始初期(時間點t:20分鐘)時，1Q/。治療組GIR明顯高于對照組。結(jié)論2%治療組能顯著改善實驗小鼠的胰島素抵抗，提高實驗小鼠在高胰島素狀態(tài)下的糖耐量水平；1%治療組的上述指標有改善，但無統(tǒng)計學意義。權(quán)利要求1.一種中藥口服固體制劑，該制劑含有下列重量份的原料藥黃芪19～30，生地20～31，赤芍20～31，丹參19～30，牛膝11～18，麥冬11～18，葛根12～20，桑葉12～20，黃連3～6，黃精12～18，淫羊藿16～22，其特征在于該制劑還含有總量相當于上述原料藥煎煮濃縮后的干浸膏量的0.15～4倍的含微粉硅膠的輔料。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥口服固體制劑，其特征在于所述含微粉硅膠的輔料相當于上述原料藥煎煮濃縮后的干浸膏量的0.30.7倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥口服固體制劑，其特征在于所述含微粉硅膠的輔料為微粉硅膠或重量比為0.52:l的微粉硅膠和淀粉或重量比為0.52:l的微粉硅膠和糊精。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥口服固體制劑，其特征在于所述微粉硅膠和淀粉或微粉硅膠和糊精的重量比為11.5:1。5.—種如權(quán)利要求14所述的中藥口服固體制劑的制備方法，包括原料藥提取精制后濃縮，制成制劑，其特征在于在制劑過程中加入上述含微粉硅膠的輔料進行制粒。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，所述制粒為以輔料為底料進行一步制粒，其特征在于一步制粒時濃縮液的相對密度為1.101.25(6080°C)，噴霧壓力為0.06~0.4Mpa，物料溫度為4090°C，進風溫度為90115°C，出風溫度為75100°C。7.—種如權(quán)利要求14所述的中藥口服固體制劑含量測定的高效液相色譜法，包括采用C18色譜柱，檢測波長為232士2nm，芍藥苷為對照品，乙醇超聲處理制備供試品溶液，其特征在于流動相為乙腈-(0.04%0.8%)磷酸溶液(1632:8468)。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥口服固體制劑含量測定的高效液相色譜法，其特征在于流動相為乙腈-(0.1%0.2%)磷酸溶液(1618:8482)。9.如權(quán)利要求14所述的藥物在制備治療代謝綜合征的制劑中的用途。10.如權(quán)利要求14所述的藥物在制備改善胰島素抵抗的制劑中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種以中藥為主要原料并采用現(xiàn)代制劑技術制備的中藥口服固體制劑。本發(fā)明在制劑配方中加入了相當于干浸膏量0.15～4倍的微粉硅膠或微粉硅膠和淀粉或微粉硅膠和糊精，采用現(xiàn)代工藝技術制成了片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等制劑，并確定了含量測定的流動相等各項檢測條件和參數(shù)。由于優(yōu)選出了合適的輔料，制定出了嚴格的生產(chǎn)工藝條件，根據(jù)本發(fā)明的配方和工藝條件制備出來的制劑顆粒具有良好的流動性、可壓性和較低的吸濕性，制劑成品的質(zhì)量穩(wěn)定，有效成分含量高；含量測定方法簡便、可行，質(zhì)量控制的準確性、重現(xiàn)性好；產(chǎn)品還特別具有改善胰島素抵抗、治療糖尿病及代謝綜合征的作用。文檔編號A61P3/10GK101244202SQ200810045318公開日2008年8月20日申請日期2008年1月31日優(yōu)先權(quán)日2008年1月31日發(fā)明者聰吳,灝梁,郭成輝申請人:成都中匯制藥有限公司