專利名稱：2-苯基-3-取代吡唑并[1，5-a]吡啶類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腫瘤和抗病毒治療的藥物領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類具有抗腫瘤或抗病 毒作用的2-苯基-3-取代吡唑并[l, 5-a]吡啶類衍豐物的制備方法及用途，以及含有它們的藥 物組合物。
背景技術(shù)：
近年來，吡嗖并[l, 5-a]此啶類化合物引起了人們廣泛關(guān)注。Gmeiner等(J. Med. Chem. 2007， 50， 489-500.)報(bào)道該類化合物是很好的多巴胺D2、 D3、 D4受體拮抗劑。Kuroda等 (Bioorg. Med. Chem. Let. 1999， 9, 1979-1984.)報(bào)道該類化合物是黃嘌呤腺苷Al受體 的拮抗劑。專利EP1385847中公布了吡唑并[1， 5-a]吡啶類化合物的3位引入一個(gè)六元雜環(huán)后， 具有顯著的抗皰疹病毒活性，但反應(yīng)步驟較多，總收率不高。其他相關(guān)專利、文獻(xiàn)中也提到 了類似的在3位引入其他的六元雜環(huán)。專利US5202334中公布了 4位引入環(huán)氧烷后，堿性條 件下與胺反應(yīng)開環(huán)得到的化合物具有抗血清素激活活性，反應(yīng)簡單，操作方便，但卻未進(jìn)一 步在3位進(jìn)行深入研究。專利US7151109中公布了吡唑并[l, 5-a]吡啶類化合物作為一個(gè)CRF 受體的拮抗劑，能有效地抑制由其引起的各種紊亂，其3位都是取代氦基或烷基，未見其引 入五元雜環(huán)。專利US4578392中發(fā)現(xiàn)3位烷基取代的這類化合物還具有抗過敏活性。目前為 止，3位引入異噁唑或吡唑五元雜環(huán)的衍生物并未有系統(tǒng)研究，且尚未見任何文獻(xiàn)報(bào)道。
腫瘤和病毒感染一直是人類面臨的又一個(gè)嚴(yán)重的問題，迫切需要研究新的藥物，本研究 針對抗胂瘤和抗病毒的方向合成了新的吡唑并[l, 5-a]吡啶類化合物，以尋找新的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，尋找新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤和抗病毒藥物，提供了
具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，以
及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在預(yù)防和治療敏感
病毒和腫瘤引起的疾病中的應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。
5本發(fā)明涉及通式(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu):
其中
Rt為-H、 -F、 -Cl、 -Br、 -OCH3、 N02、 -(CH2)0.3CH3 、 -OH、 -N(CH3)2、 -CN 、 -CO(CH2)(wCH3; Ri可以是單個(gè)或多個(gè)取代基，并分別處在苯環(huán)上的對位、鄰位或間位； R2是:-H、 -CH3;
R3是:-OH、 -(CH2)n_3CH3、 -OCH3、 0(CH2V3CH33、 -OCH(CH3)2、 -OC(CH3)3、 -NH2、 -NHCH3、 -NHCH2CH3、 -NHCH(CH3)2、 -NHCH2CH2CH3; X為N或O;
當(dāng)X為N時(shí)，R4是d-C4的直鏈或支鏈烷基、單取代或多取代苯基； 當(dāng)X為O時(shí)，無Rt;
優(yōu)選以下通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
為-H、 -F、 -CI、 -Br、 -OR、 N02、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -(CH)CH3、 -CH2CH2CH2CH3、 -OH、 -N(CH3)、 -CN; 可以是單個(gè)或多個(gè)取代基，并分別處在苯環(huán)上 的對位、鄰位或間位；
R2是-H、 -CH3;
R3可以是-OH、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -OCH3、 -OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、 -OCH(CH3)2、 -OC(CS3)3、 -NH2、 -NHCH3、 -NHCH2CH3、 -NHCH(CH3)2、 -NHCH2CH2CH3; X為N或O;
當(dāng)X為N時(shí)，R4是-CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -(CH)CH3、 -CH2CH2CH2CH3; -F、 -Cl、 -Br、腦OR、 N02、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -(CH)CH3、 -CH2CH2CH2CH3 、 -OH、-N(CH3)、 -CM'單取代或多取代苯基； 當(dāng)X為O時(shí)，無Rt;
本發(fā)明涉及通式(I)結(jié)構(gòu)中更優(yōu)選的化合物及其代號為
Wl: 2-苯基-3- (5殺甲基3-異噁唑)吡唑并fl ,5a吡啶-5-酸乙酯
W2: 2- (4-氟苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯
W3: 2- (4"氯苯基)-3- (5濕甲*3_異噁唑)吡唑并[l ，5a吡啶-5-酸乙酯
W4: 2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并ll ,5a吡啶-5-酸乙酯
W5: 2- (4-甲基苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5aj吡啶-5-酸乙酯
W6: 2- (4-甲氧基苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5a〗吡啶-5-酸乙酯
W7: 2-苯基-3- (5-羥甲基3-異噁唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5aj吡啶-5-酸乙酯
W8: 2- (4>氟苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)^-甲基吡唑并[1 ，5aj吡啶-5-酸乙酯
W9: 2- (4-氯苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)-6-甲基吡唑并11 ，5ai吡啶-5-酸乙酯
W10: 2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)-6"甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯
Wll: 2- (4>甲基苯基)-3> (5名甲基3-異噁唑)A甲基吡唑并11 ，5al吡啶-5-酸乙酯
W12: 2- (4"甲氧基苯基)-3- (5老甲基3-異噁唑)-6-甲基吡唑并11 ，5a吡啶-5-酸乙酯
W13: 2-苯基-3- (5條甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯
W14: 2- (4~氟苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-批唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯
W15: 2- (4-氯苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯
W16: 2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并1 ，5al吡啶-5-酸乙酯
W17: 2- (4-甲基苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯
W18: 2- (4-甲氧基苯基)-3- (5^甲基-1-苯基-3-吡唑)批唑并[l ，5al吡啶-S酸乙酯
Wi9: 2-苯基-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)4-甲基吡唑并[1 ，5a]吡啶-5-酸乙酯
W20: 2- (4"氟苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)-^甲基吡唑并11 ，5a吡啶-5-酸乙酯
W21: 2- (4-氯苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)-6>甲基吡唑并[1,5a吡瞎-5-酸乙酯
W22: 2- (4~溴苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑) 一甲基吡唑并[l ，5a]吡啶-S-酸乙酯
WW 2- (4~甲基苯基)-3- (5名甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5a灘疲-5-酸乙酯
W24: 2- (4-甲氧基苯基)-3- (5糸甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1,5a灘喊-5-酸乙酯
WW 2-苯基-3- (5萄甲基3-異噁唑)-吡唑并[l ，5al吡啶-5-羧酸鈉
本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成
關(guān)鍵中間體V的新型制備方法，包括如下步驟將化合物X與草酸二乙酯，水合肼一 鍋反應(yīng)生成IX;四氫鋰鋁還原IX得到化合物VIIL VIII被PCC氧化得到化合物VII; VII
與3取代的'M臭代丁烯酸酯發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)， 一步得產(chǎn)物v。通式I (Ia或Ib)化合物的方法，包括如下步驟將化合物V與DMF、 POCls作用得
到化合物IV;化合物IV與鹽酸羥胺或苯肼反應(yīng)生成化合物II或III;化合物II或III用
NCS處理，在堿性條件下，與取代的烯或炔發(fā)生1， 3偶極加成反應(yīng)生成最終化合物la或Ib。
本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基 可與堿性物質(zhì)(如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽)反應(yīng)，它們包括，但 不限于氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉等形成藥學(xué)上可接受的鹽，如相應(yīng)的鈉鹽, 鉀鹽或鈣鹽等等。也可采用無毒的有機(jī)堿如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成鹽；胺基可以與各
種無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不僅限于此)或有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、檸檬 酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等等，但不僅限于此)生成鹽。
本發(fā)明所述式工化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、 賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、 注射劑等劑型。
8所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒 劑、糖漿劑、口服溶液劑、注射劑。
所述固體口服制劑釆用乳糖、淀粉或甘露醇作為的稀釋劑；使用明膠，甲基纖維素、羥
丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿等作為粘合劑；使用淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲淀 粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素作為崩解劑；使用滑石粉，微份硅膠， 硬脂酸甘油酯，硬脂酸辨或鎂等作為抗粘合劑和潤滑劑。
所述固體口服制劑的制備方法包括以下步驟將活性成分與輔料包括稀釋劑、粘合劑、
選擇性地與一種或兩種崩解添加劑組成混合物，采用干法制?；?qū)⒃摶旌衔锱c粘合劑的含水 溶液，醇性或含水醇性溶液在合適的設(shè)備中進(jìn)行濕法或，干燥顆粒，隨后加入其它的崩解劑、 潤滑劑和抗粘劑制成片劑或膠囊、顆粒劑等適合臨床的劑型。
所述液體口服制劑采用乳糖、甘露醇作為的稀釋劑；甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素等為增稠劑或混懸劑；枸櫞酸、山梨酸、鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、 磷酸二氫鈉等為PH調(diào)節(jié)劑；泊洛薩姆、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚 乙二醇1000等為增溶劑；阿斯巴甜、甜菊素、谷氨酸鈉、果糖、檸檬香精、橙味香精等為矯 味劑；尼伯金、苯甲醇等為防腐劑。
所述液體口服制劑的制備方法包括以下步驟取蒸餾水適量，加入水溶性填充劑、PH調(diào) 節(jié)劑、增稠劑或混懸劑、增溶劑、矯味劑等攪拌使溶解，再加入本發(fā)明物，加入防腐劑后， 灌裝于瓶中。
本發(fā)明的系列化合物還可以通過非腸道形式給藥，如外用軟膏劑、貼劑等，優(yōu)選的非腸 道給藥形式為注射劑給藥。
所述的注射給藥制劑包括凍干粉針、小針注射液和小輸液。其特征包括水溶性填充劑是
甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐溫、葡萄糖、乳糖或半乳糖；ra調(diào)節(jié)劑是
枸櫞酸、磷酸、鹽酸等非揮發(fā)性的酸以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、或鉀或銨、碳酸鈉或鉀或銨 鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽等生理可接受的有機(jī)或無機(jī)酸和堿及鹽；穩(wěn)定劑是泊洛薩姆、卡波 姆、十二烷基硫酸鈉或三羥甲基氨基甲烷；滲透壓調(diào)節(jié)劑是k化鈉、氯化鉀的一種或兩種的 組合。
不同的經(jīng)注射給藥制劑的制備方法包括下列步驟 凍干劑
取本發(fā)明化合物及其鹽和水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量，調(diào) 節(jié)PH值至4-8使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0. 5%活性炭，在20-5(TC下攪拌10-60分鐘， 脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液進(jìn)行分裝，采用冷凍干燥法，制得白色疏松塊狀物，封口即的；
小針注射、液
取本發(fā)明化合物及其鹽和水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量，調(diào) 節(jié)PH值至4-8使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5%活性炭，在20-5(TC下攪拌10-60分鐘， 脫碳，精濾、灌封、滅菌；
小輸液
取本發(fā)明化合物其鹽和水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量約20%，
調(diào)節(jié)？H值至4-8使其溶解，加入0.1-0.5%活性炭，在20-50'C下攪拌10-60分鐘，脫碳，加
水至刻度，精濾、灌封、滅菌。
本發(fā)明的系列化合物實(shí)際服用化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定，這些情
況包括被治療者的身體狀態(tài)，患者的給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個(gè)體反應(yīng)和癥狀的嚴(yán)
重程度等等。
本發(fā)明通式I化合物的生物活性通過以下方式測定
(1) 抗腫瘤活性
樣品以DMSO助溶，無血清DMEM培養(yǎng)基稀釋到所需濃度，部分樣品溶液呈懸浮狀。 細(xì)胞株人早幼粒細(xì)胞白血病HL-60細(xì)胞；人胃腺癌SGC-7901細(xì)胞；人結(jié)腸癌SW-4柳 細(xì)胞。
取對數(shù)生長期的細(xì)胞，經(jīng)0.25%胰蛋白酶消化后(懸浮細(xì)胞無須消化)，懸浮于含10% 小牛血清的DMEM培養(yǎng)液中，用玻璃滴管輕輕吹打成單細(xì)胞懸液，顯微鏡下用血細(xì)胞記數(shù) 板記數(shù)活細(xì)胞。96孔培養(yǎng)板每孔接種細(xì)胞懸液90nl (細(xì)胞濃度為5~10xl04個(gè)/ml)，在37°C 、 100%相對濕度、含5V。CCh、 95。/?？諝獾呐囵B(yǎng)箱預(yù)培養(yǎng)24h后，每孔加藥液(終濃度設(shè) 為1(Hig/mljig/ml)。另外設(shè)陰性對照(等濃度DMSO)及空白本底(不加細(xì)胞)，各組均 設(shè)3個(gè)復(fù)孔。再連續(xù)培養(yǎng)24h，然后每孔加入10fU 5邁g/ml的MTT溶液，繼續(xù)培養(yǎng)4h后， 仔細(xì)吸去上清液(懸浮細(xì)胞，需要先離心，在吸去上清)。每孔加入100fUDMSO，置微量振 蕩器震蕩5min以使結(jié)晶完全溶解，于酶標(biāo)儀492nm單波長比色，測定OD值。
抑制率(％) -[i-(實(shí)驗(yàn)組OD均值-空白組OD均值)/(對照組OD均值-空白組OD均 值)jxiO0W。
(2) 抗病毒活性
取對數(shù)生長期的MDCK細(xì)胞，經(jīng)0.25%胰蛋白酶消化后(懸浮細(xì)胞無須消化)，懸浮 于含10%小牛血清的01\1￡1\1培養(yǎng)液中，用玻璃滴管輕輕吹打成單細(xì)胞懸液，顯微鏡下用血細(xì)胞記數(shù)板記數(shù)活細(xì)胞。％孔涪養(yǎng)板每孔接種細(xì)胞懸液鄰nl (細(xì)胞濃度為5-10xl0"個(gè)/ml)， 在37。C、 100%相對^1度、含5V。C02、 95%空氣的培養(yǎng)箱預(yù)培養(yǎng)2411后，每孔加10jii藥液 (終濃度設(shè)為10jig/niUig/ml)和10ui甲型流感病毒液(滴度1: 100)。模型組只加病毒不 加藥物，正常組不加病毒，另外設(shè)陰性對照(等濃度DMSO)及空白本底(不加細(xì)胞)，各 組均設(shè)3個(gè)復(fù)孔。再連續(xù)培養(yǎng)24h，然后每孔加入10jU 5mg/mi的MTT溶液，繼續(xù)培養(yǎng)4h 后，仔細(xì)吸去上清液。每孔加入100nlDMSO，置微量振蕩器震蕩5min以使結(jié)晶完全溶解， 于酶標(biāo)儀492nm單波長比色，測定OD值。
抑制率(％)=(實(shí)驗(yàn)組00均值-模型組0D均值)/(正常組0D均值-模型組OD均值)X10OM。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何 方式限制本發(fā)明的范圍，發(fā)明的化合物經(jīng)薄層色譜(TLC)進(jìn)行檢測，隨后釆用核磁共振 (1H-NMR)進(jìn)一步確證其結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例1 2-苯基吡唑-5-甲酸乙酯的制備
稱取0.42 g (18 mmol) Na加入裝有30 ml新蒸乙醇的100 ml雙口瓶中，攪拌待鈉全部溶 解后，冷至室溫，加入2.10 ml (15 mxnol)草酸二乙酯，攪拌均勻。緩慢加入苯乙酮1.75邁l (15 mmol), 30min滴加完畢，在rt.下攪拌1 Ii后向反應(yīng)瓶中加入1.74 ml (18 mmol) AcOH，攪 拌30 min后逐滴加入1.2 ml (18邁mol)水合肼，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢?2 h，濃縮，抽濾， 依次水洗(20 ml)，石油醚洗(20 mi)，粗品用20 ml乙酸乙酯重結(jié)晶得產(chǎn)品(白色固體)2.83 g,收率87.3% 。
參照例l制備2-對氯苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2,33g (15mmo1)對氯苯乙酮為原料, 最后得產(chǎn)品(白色固"本)3.39 g，收率90.0% 。
參照例1制備2-對氟苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2.07g (15 mmol)對氟苯乙酮為原料， 最后得產(chǎn)品(白色固體)3.11 g,收率88.6% 。
實(shí)施例2
實(shí)施例3實(shí)施例4
參照例1制備2-對溴苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2.99g (15 mmoi)對溴苯乙酮為原料， 最后得產(chǎn)品(白色固體)3.69 s，收率83.5% 。
實(shí)施例5
參照例l制備2-對甲基苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2.01g (15 mmoi)對甲基苯乙酮為原 料，最后得產(chǎn)品(白色固體)3.07 g，收率89.0% 。
實(shí)施例6
參照例1制備2-對甲氧基苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2.25g (15 mmol)對甲氧基苯乙酮 為原料，最后得產(chǎn)品(白色固體)2.99 g，收率81.1% 。
實(shí)施例7 2-苯基吡唑-5-甲醇的合成
向四氫鋰鋁0.38g (10 mmol)的THF (15 ml)溶液中滴加2-苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.16g (lOmmol)的THF (20 ml)溶液，30min滴加完畢后，室溫反應(yīng)3h。依次加加少量水，稀 鹽酸，1(T/nNaOH溶液，抽濾，濾餅用100ml四氫呋喃洗三次，濾液合并，濃縮得產(chǎn)品(白 色固體)1.68g，收率96.6 %。NMR (CDC13， TMS)， 3 (ppm): 4.5(s)， 2H; 5.3(s)， 1H; 6.6(s)， 1H; 7.3-7.4(m)， 3H; 7.8(d), 2H; 12.9(s)， 1H.
實(shí)施例8
參照例7制備2-對氟苯基吡唑-5-甲醇，以2-對氟苯基吡唑-5-甲酸乙酯2，34g (10 mmol) 為原料，最后得產(chǎn)品(白色固體)1.67g,收率87.0 %。力NMR (DMSO-d6， TMS)， 3 (ppm): 4.5(s)， 2H; 5.3(s)， 1H; 6.6(s)， 1H; 7.2(d), 2H; 7.8(d), 2H; 12.8(s)， 1H.
實(shí)施例9
參照例7制備2-對氯苯基吡唑-5-甲醇，以2-對氯苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.51g (10 m邁ol) 為原料，最后得產(chǎn)品(白色固體)1.83g，收率87.6 %。 ^ NMR (DMSO-d6， TMS)， <5 (ppm): 4.7(s)， 2H; 5.4(s)， 1H; 6.5(s)， 1H; 7.3(d), 2H; 7.7(d), 2H; 12.8(s)， 1H.實(shí)施例10
參照例7制備2-對溴苯基吡唑-5-甲醇，以2-對溴氯苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.95g( 10 mmoi) 為原料，最后得產(chǎn)品(白色固體)2.12g，收率83.7 %。 ^ NMR (DMSO-d6， TMS)， 5 (ppm): 4.5(s)， 2H; 5.3(s)， 1H; 6.6(s)， 1H; 7.7-7.3(m)， 4H; 12.8(s)， 1H.
實(shí)施例11
參照例7制備2-對甲基苯基吡唑-5-甲醇，以2-對甲基苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.31g U0 邁mol)為原料，最后得產(chǎn)品(白色固體)1.63g，收率86.7%。 ^ NMR (DMSO-d6， TMS)， J (ppm): 2.3(s)， 3H; 4.5(s)， 2H; 5.3(s)， 1H; 6.5(s)， l玩7.2(d), 2H; 7.7(d)， 2H; 12.7(s)， 1H.
實(shí)施例12
參照例7制備2-對甲氧基苯基吡唑-5-甲醇，以2-對甲氧基苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.46g(10 mmol)為原料，最后得產(chǎn)品(白色固體)1.65g，收率80.9%。 ^ NMR (DMSO-d6， TMS), <5 (ppm): 3.8(s)， 2H; 4.5(s)， 2H; 5.2(s)， 1H; 6.5(s), 1H; 7.0(d), 2H; 7.7(d), 2H; 12.7(s)， 1H.
實(shí)施例13 2-苯基吡唑-5-甲醛的合成
向2-苯基吡唑-5-甲醇1.74g (10咖ol )的DMF(20 ml)溶液中加入PCC "7g (30 mmol)，室溫反應(yīng)3 h，短柱層析(PE/EA-3:1)得產(chǎn)品(淡黃色固體)1.05g，收率61.0 %. JH NMR (DMSO-d6， TMS)， 3 (ppm): 7.0(s), 1H; 7.4-7.5(m)， 4H; 7.8-7.9(s)， 3H.
實(shí)施例14
參照例13制備2-對氟苯基吡唑-5-甲醛，以2-對氟苯基-吡唑-5-甲酸乙酯1.92g(10 mmoi) 為原料，最后得產(chǎn)品(淡黃色固體)1.24g，收率65.3 %。 ifit NMR (DMSO-d6， TMS)， <5 (ppm): 7.1(s), 1H; 7.5-7,6(邁)，4H; 7.9-8.0(s)， 3H.
實(shí)施例15
參照例13制備2-對氯苯基吡唑-5-甲醛，以2-對氯苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.09g(10 m邁oi) 為原料，最后得產(chǎn)品(淡黃色固體)1.33g，收率64.2 %。 ^NMR(DMSO-d6， TMS)， 3 (ppm):7.0(s)， 1H; 7.5-7.6(m)， 4H; 7.9-8.0(s)， 3H,
實(shí)施例16
參照例13制備2-對溴苯基吡唑-5-甲醛，以2-對溴苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.53g(lf) mmoi) 為原料，最后得產(chǎn)品(淡黃色固體)1.58g,收率62.9 %。 NMR (DMSO-d6， TMS)， d (ppm): 7.0(s), 1H; 7.4-7.5(m), 4H; 7.8-7.9(s), 3H.
實(shí)施例17
參照例13制備2-對甲基苯基吡唑-5-甲醛，以2-對甲基苯基吡唑-5-甲酸乙酯l.幼g (10 mmol)為原料，最后得產(chǎn)品(淡黃色固體)1.19g，收率60.2 %。 ^ NMR (DMSO-d6, TMS)， <5 (ppra): 2.3(s)，3H; 7.2(s)， 1H; 7.2-7.3(m)， 4H; 7.7曙7.8(s), 3H.
實(shí)施例18
參照例13制備2-對甲基苯基吡唑-5-甲醛，以2-對甲基苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.04g (10 mmoi)為原料，最后得產(chǎn)品(淡黃色固體)1.22g，收率60.4%。 NMR (DMSO-d6， TMS), <S (ppm): 3.8(s), 3H; 6.9<s)， 1H; 6.9-7.0(m), 3H; 7.8-7.9(s)， 3H.
實(shí)施例19 2-苯基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯
向2-苯基吡唑-5-甲醛1.72g (10 mmol )的D M F(20 ml)溶液中依次加入碳酸鉀2.76g (20 mmol)，，溴代巴豆酸乙酯2.12g (11 mmol)，室溫反應(yīng)6 h ，力卩100ml水，二氯甲烷萃取，二 氯甲烷相千燥，濃縮，柱層析(PE/EA-3:1)得產(chǎn)品(白色固體)1.05g,產(chǎn)率78 %. 'HNMR (CDC13， TMS) J (ppm): 1.4(t)， 3H; 4.4(q)， 2H; 7.3(dd)， 1H; 7.4(s)， 1H; 7.5-7.6(m)， 3H; 8.0-8.1(d)， 2H; 8.4(d), 1H; 8.8(d), 1H. 13C NMR (75.4 MHz， CDCI3): 3 164,4， 153.9， 139.8, 131.9， 128.1， 127.5， 125.8， 124.9， 120.1， 110.2， 96.1， 60.9,13.6.
實(shí)施例20
參照例19制備2-(呑氟苯基)吡唑并[l ,5汰1吡錠-5-酸乙酯(產(chǎn)率幼％) . ^ NMR (CDOs，TMS) d'(ppm): 1.4 (t)， 3H; 4.4 (q)， 2H; 6.9(s)， 1H; 7.1-7.2(m), 2H; 7.3 (dd), 1H; 7.9-8.0(m)， 2H; 8.3(d), 1H; 8.5(d), 1H. UC NMR (75.4 MHz, CDC13): 5 165.1， 164.9， 153.7，140.5， 128.9， 128.3， 128.3,128.2， 128.1,125.3， 120.8,116.D, 115.7， 111.0， 96.5， 61.6， 14.3. 實(shí)施例21
參照例19制備2- (4-氯苯基)丑吡唑并[l ，5aj吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率83%) NMR (CM3，TMS) J (ppm): 1.4(t)，犯;4.4(q)， 2H; 7.0(s)， 1H; 7.3(dd)， 1H; 7.4(d), 2H; 7.9(d), 2H; 8.3(d), 1H; 8.5 (d), 1IL 13C丄NMR (75.4 MHz, CDC13): 3 164.3， 152.9,139.9， 133.9， 130.4,128.3, 128.1， 127.4,127.0， 125.8， 125.1， 120.1， 110.4， 96.0， 60.9， 13.6.
實(shí)施例22
參照例19制備2- (4-溴苯基)吡唑并[l ,5al吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率78%) . ^ NMR (CDCWTMS) 3(ppm): 1.4(t)， 3H; 4.4(q)， 2H; 7.0(s)， 1H; 7.4(dd)， 1H; 7.6(d), 2H; 7.8(d)， 2H; 8.3(d), 1H; 8.5(d), IH. 13C NMR (75.4 MHz, CDC13): 3 164.3， 152.8， 140.0， 131.3， 130.9， 128.1， 127.5,127.3， 125.8， 125.1,122.2, 120.1， 110.4,96.0, 60.9,13,6.
實(shí)施例23
參照例19制備2- (4-甲基苯基)吡唑并Il ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率75%) H NMR (CDC〗3,TMS) <5(ppm): 1.4(t)， 3H; 2.4(s) ，3H; 4.4(q), 2H; 7.2(dd)， IH; 7.3(s), l玩7.3(d), 2H; 7.9(d), 2H; 8.3(d), IH; 8.8(d), IH. 13C NMR (75.4 MHz, CDC13): 5 164.5， 153.9， 139.8， 138.0, 129.1， 128.8， 127.4， 125.7， 124.8， 120.0， 110.0， 95.8， 60.8， 20.7， 13.6.
實(shí)施例24
參照例19制備2- (4-甲氧基苯基)吡唑并口 ，5a]吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率66%) NMR (CDC〗3，TMS) 3(ppm): 1.4(t), 3H; 3.9(s)灘4.4(q), 2H; 6.9(s)， 1H; 7J(dd)， 1H; 7.0(d)， 2H; 7.9(d), 2H; 8.3(d), iH; 8.5 (d)， 1H.
實(shí)施例25
向2-苯基吡唑-5-甲醛1.72g (10邁mol )的D M F (20 ml)溶液中依次加入碳酸鉀2.76g (20 11 1101)，',-溴代異戊烯酸乙酯2.28§(11血mol)，室溫反應(yīng)6h，加100ml水，二氯甲烷萃取， 二氯甲垸相干燥，濃縮，拄層析(PE/EA-3:1)得產(chǎn)品(白色固體)1.05g，產(chǎn)率76°/。. NMR (CDC13， TMS) d、 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.5(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 6.9(s)， 1H; 7.4-7.5(ra)， 3H; 8.0(d), 2玩 8二(s)， 1H; 8.3(s)， IH. 13C畫R (75.4 MH2， CDC〗3): <5 165.3, 153.2, 138.6, 132.2， 128.1， 127.9， 126.9， 125.9， 125.7， 120.7， 120.5， 95.2， 60.6,18.0， 13.6.
實(shí)施例26參照例25制備2- (4-氣苯基)-6-甲基吡唑并[1 ，5a]吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率76%) 泣NMR (CDa3， TMS) d、 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.5(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 6.9(s)， 1H; 7.1-7.2(m), 2H; 7.9-3.0(d)， 2H; 3.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H. 13C NMR (75.4 MHz, CDC〗3): <5 165.9, 164.7, 161.5， 139.4， 129.2， 129.1， 128.2， 128.1， 127.6， 126.8， 121.3， 115.9,115.6， 95.6， 6〗.3， 18.6， 14.3.
參照例25制備2- (4-氯苯基)-6-甲基吡唑并[1 ，5a]吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率78%) H NMR (CDC!3，TMS) d(ppm): l-4(t)， 3H; 2.5(s) ，3H; 4.4(q)， 2H; 6.9(s), 1H; 7.4(d), 2H; 7.9(d), 2玩 8.2(s )， 1H; 8.3(s)， 1H. 13C NMR (75.4 MHz, CDC13): 3 165.2, 152.0， 138.7， 133.7， 130.7， 128.3, 127.0， 126.9， 126.2， 120.8， 120.6, 95.2, 60.6， 18.0， 13.6.
實(shí)施例28
參照例25制備2- (4-溴苯基)-6-甲基吡唑并〖l，5a!吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率72%)
t]H NMR (CDC13，TMS) J(ppm): 1.4(t)， 3H; 2.6(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 6.9(s)， 1H; 7.6(d), 2H;
7.8(d), 2H; 8.2(s )， 1H; 8.4(s)， 1H. 13C NMR (75.4 MHz, CDC13): <5 165.9， 152.8， 139.4, 131.9，
131,8,127.9， 127.6,126.8,122.6,121.5,121.4， 95.9,61.3， 18.7， 14.3.
參照例25制備2- (4-甲基苯基)-6-甲基^吡唑并[1，53吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率69%) NMR (CDC13，TMS) 3(ppm): 1.4(t)， 3H; 2.4(s), 3H; 2.5(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 6.9(s), 1H; 7.3(d), 2H; 7.8(d)， 2H; 8.2(s)， l氏8.3(s)， 1H. 13C NMR (75.4 MHz， CDC〗3): <J 165.3， 153.3， 138.6， 137.8, 129.3,128.8， 126.9,125.8,125.6， 120.6,120.3， 95.0， 60.5, 20.6， 18.0， 13.6.
參照例25制備2- (4-甲氧基苯基)-6-甲基丑吡唑并[1，5^吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率62%) & NMR (CDC!3,TMS) <J(ppm): 1.4(t)， 3H; 2.5(s)， 3H; 3.9(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 6.8(s), 1H; 7-0(d)， 2H; 7.9(d), 2H; 8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H.
實(shí)施例31 2-苯基-3-醛基吡唑并[1 ，5al吡啶-5-酸乙酯
冰浴下，將三氯氧磷1.381111(15111邁01)緩慢滴加到10邊1DMF中，滴加完畢后室溫?cái)?拌lh，向體系中滴加2-苯基吡唑并！1 ，5aj吡啶-5-酸乙酯(2.66g, 10 mmol)的DMF溶液，室
實(shí)施例27
實(shí)施例29
實(shí)施例30溫?cái)嚢柽^夜，倒入冰水中，出現(xiàn)沉淀，抽濾，干澡得產(chǎn)品2.S0g，產(chǎn)率95 %。 MMR (CDd TMS) d、 (ppm): 1.3(t)， 3H; "(q)， 2H; 7.3 (dd), 1H; 7.4-7.5(m)， 3H; 8.0-3.1(d)， 2H; 8.4(d), 1H; 8.3(d), 133; l(U(s)， 1H.
實(shí)施例32
參照例31制備2- (4-氟苯基)-3-醛基吡唑并11 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率93%) . ^ NMR (CDCl3，TMS) <5 (ppm): 1.4(t)， 3H; 4.4(q), 2H; 7.1-7.2(m)， 2H; 7.3(dd)， 1H; 7.9-8.0(m)， 2H; 8.3(d), 1H; 8.5(d)， 1H;10.1(s)， 1BL
實(shí)施例33
參照例31制備2- (4-氯苯基)-3-醛基吡唑并11 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率94%) NMR (CDCl3，TMS) <5 (ppm): 1.4(t)， 3H; 4.4(q)， 2H; 7.4(dd)， 1H; 7.4(d), 2H; 7.9(d), 2H; 8.3(d), 1H; 8.5(d), 1H; 10.1(s)， 1H.
實(shí)施例34
參照例31制備2- (4-溴苯基)-3-錢吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率94%) . ^ NMR (C C13，TMS) 3 (ppra): 1.4(t)， 3H; 4.4(q), 2H; 7.4(dd)， IH; 7.6(d), 2H; 7.8(d), 2H; 8.3(d), 1H; 8.5(d), 1H; 10.2(s)， 1H.
實(shí)施例35
參照例31制備2-(4-甲基苯基)-3-醛基吡唑并fl ，5a〗吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率92 %). ^ NMR (CDC〗》TMS) 3 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.6<s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 7.4-7.5 (m)， 3H; 8.0(d), 2H; 8.2(s)， 1H; 8.4(s)， 1H-; 10.1(s)， 1H.
實(shí)施例36
參照例31制備2-(4-甲基苯基)-3-醛基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率90 Vo).1!! NMR (CDCb，TMS) 5 (ppm): 1.4(t)， 3H; 3.9(s) ，3H; 4.4(q)， 2H; 7.3(dd)， IH; 7.0(d), 2H; 7.9(d), 2H; 8.3(d), 1H; 8.5(d)， 1H; 10.1(s)， 1H.
實(shí)施例37
參照例31制備2-(4-甲基苯基)-3-醛基吡唑并[1 ，5a]吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率95 M) HNMR (CDC〗3， TMS) <5 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.5(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 7.4-7.5 (m), 3H; 8.0(d), 2玩8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H; 10.1(s), 1H.實(shí)施例38
參照例31制備2-(4-氟苯基)-3-醛基-6-甲基if吡唑并[l ，5aj吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率92%). ^ NMR (CDC13， TMS) 3 (ppm): 1.4(t), 3H; 2.5(s), 3H; 4.4(q), 2H; 7.1-7.2(m), 2H; 7.9-8.0(d)， 2H; 8.2(s), 1H; 8.3(s)， 1H; lO.l(s)， 1H.
實(shí)施例39
參照例31制備2-(4-氯苯基)-3-醛基-6-甲基丑吡唑并1,5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率92"/。).113 NMR (CDC13, TMS) <5 (ppm): 1.4(t), 3H; 2.5(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 7.4 (d)， 2H; 7.9(d), 2H; 8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H; lO.l(s)， 1H.
實(shí)施例40
參照例31制備2-(4-溴苯基)-3-醛基6-甲基H吡唑并[1 ，5al吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率94"/0.1！1 NMR (CDC13， TMS) <J (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.5(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 7.6(d), 2H; 7.8 (d)，2H; 8.2(s)， 1H; 8.4(s)， 1H; lO.l(s)， ltt
實(shí)施例41
參照例31制備2-(4-甲基苯基)3-酸基4-甲基/f吡唑并[l ，5aj吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率95%) 'H NMR (CDCWTMS) "ppm): 1.4(t)， 3H; 2.4(s)， 3H; 2.5(s)， 3H; 4.4 (q), 2H; 7.3(d), 2H; 7.8(d), 2H; 8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H; 10.1(s)， 1H.
實(shí)施例42
參照例31制備2- (4-甲氧基苯基)3-醛基-6-甲基好吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率 95%),115 NMR (CDC13， TMS) 5 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.5(s)， 3H; 3.9(s)， 3H; 4.4(q), 2H; 7.0(d), 2H; 7.9(d), 2H; 8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H; 10.1(s)， 1H.
實(shí)施例43 2-苯基-3-羥亞胺甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯
<formula>formula see original document page 18</formula>
在50 mL的錐形瓶中加入甲醇(15邁L)和2-苯基-3-醛基吡唑并[1 ，5a吡瞎-5-酸乙酯 (1.47g，5mmo1)，攪拌均勻后加入NH2OH.HCU0.42g, 6 mmol)，完全溶解后慢慢加入碳酸鈉 (0.318 g， 3 mmol)，室溫?cái)嚢? h， TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后加入水(50 mL)， 二氯甲烷(20mLx3)萃取。合并有機(jī)層，無水流駿鈉干燥，減壓濃縮得白色固體(:L33g，收率36%);產(chǎn)物直接進(jìn) 行下步反應(yīng)。
實(shí)施例44
參照例43制備2- (4-氟苯基)-3-羥亞胺甲基吡唑并[1,53]吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率88%). 實(shí)施例45
參照例43制備2- (4-氯苯基)-3-羥亞胺甲基吡唑并[1 ^5a!吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率86%) 實(shí)施例46
參照例43制備2- (4-溴苯基)-3-羥亞胺甲基吡唑并[1,531吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率85%). 實(shí)施例47
參照例43制備2- (4-甲基苯基)-3-羥亞胺甲基吡唑并[1 ，5aj吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率89 %). 實(shí)施例48
參照例43制備2-(4-甲氧基苯基)-3-羥亞胺甲基吡唑并[1 ，5aj吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率82 %). 實(shí)施例49
參照例43制備2-苯基-6-甲基-3-羥亞胺甲基吡唑并l，5al吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率88%). 實(shí)施例50
參照例43制備2- (4-氟苯基)-3-羥亞胺甲基-6-甲基吡唑并1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率 83%)
實(shí)施例51
參照例43制備2- (4-氯苯基)-3-羥亞胺甲基-6-甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率 85%).
實(shí)施例52
參照例43制備2- (4-溴苯基)-3-羥亞胺甲基-6-甲基吡唑并[1 ，5a]吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率 84%).實(shí)施例53
參照例43制備2- (4-甲基苯基)3-羥亞胺甲基-6-甲基Zf吡唑并[l ，5a]吡啶-5-駿乙酯(產(chǎn) 率85%)
實(shí)施例54
參照例43制備2- (4-甲氧基苯基)3名亞胺甲基-6-甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn) 率86%).
實(shí)施例55 2-苯基-3-酸基苯腙吡唑并[1 ，5a]吡啶-5-酸乙酯
^^^V^ 。Et t[^J CHO
在50 mL的錐形瓶中加入甲醇(15 mL)和2-苯基-3-醛基吡唑并〖1 ,5a]吡啶-5-酸乙酯 (1.47g ， 5 mmol)，攪拌均勻后加入苯肼(0.65g, 6 mmol)，回流2h， TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后減壓 濃縮得白色固體(1.58&收率82%);產(chǎn)物直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
實(shí)施例56
參照例55制備2- (4-氟苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1 ，5a]吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率84%). 實(shí)施例57
參照例55制備2- (4-氯苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率83%) 實(shí)施例58
參照例55制備2- (4-溴苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率85%). 實(shí)施例59
參照例55制備2- (4-甲基苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率81%). 實(shí)施例60
參照例55制備2- (4-甲基苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率S2 %).
2實(shí)施例61
參照例55制備2-苯基-6-甲基-3-醛基苯腙吡唑并[l,5a!吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率37%), 實(shí)施例62
參照例55制備2-(4-氟苯基)-3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并11 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率83%) 實(shí)施例63
參照例55制備2-(4-氯苯基)-3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并[1 ，5aj吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率85%). 實(shí)施例64
參照例55制備2-(4-溴苯基)-3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率86V。). 實(shí)施例65
參照例55制備2- (4-甲基苯基)3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并1 ，5a]吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率 83%)
實(shí)施例66
參照例55制備2- (4-甲氧基苯基)3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯(產(chǎn)率 85%).
實(shí)施例67 2-苯基-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ,5a]吡啶-5-酸乙酯
在裝有磁力攪拌的三角瓶中，將2-苯基-3-羥亞胺甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯1.52g (5mmo1)溶于30ml干燥的二氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亞胺0.85g (6mmo1)，攪拌，
完全溶解后，稍微加熱20min，加入炔丙醇(U8g (5mmo1),滴加三乙胺0.60g (6 mmol)，
有大量白色煙霧產(chǎn)生，安裝回流冷凝管，加熱回流2 h。硅膠柱層析分離，洗脫劑為石油醚 (b.p.60-9(TC )-乙酸乙酯(V: V-4:l)，得產(chǎn)品(淡黃色固體)1.29g,收率71% 。 ！HNMR
(CDCI3, TMS) J (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 4.4(q)， 2H; 4.7(s)， 2H; 6.4(s)， 1H; 7.3(dd), 1H;
7.4-7.5(迅)，3H; 8.0-8.1(d)， 2H; 8.4(d), 1H; 8.8(d)， 1H.
21實(shí)施例68
參照例67制備2- (4-氟苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并ll ，5a]吡啶-5-駿乙酯， 收率68% 。 lH NMR (CDC13， TMS) 3 (ppm): 1,4(t)， 3H; 2二(s)， 1H; 4.4(q)， 2H; 4.3(s)， 2H; 6.5(s), 1H; 7.1-7.2(m), 2H; 7.4(dd)， 1H; 7.9-8.fl(m), 2H; 8.3(d), 1H; 8.5(d), 1H.
實(shí)施例69
參照例67制備2- (4-氯苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ,5al吡啶-5-酸乙酯， 67% 。 ^ NMR (CDC13，TMS) 3 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.8(s), 1H; 4.4(q)， 2H; 4.7(s)， 2H; 6.4(s)， 1H; 7.4(dd)， 1H; 7.4(d)， 2H; 7.9(d), 2H; 8.3(d), 1H; 8.5(d)， 1H.
實(shí)施例70
參照例67制備2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l 吡啶-5-酸乙酯， 69% 。
NMR (CDC13,TMS) 3 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 4.4(q)， 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.4(dd), 1H; 7.6(d), 2H; 7.9(d), 2H; 8.3(d), 1H; 8.5(d), 1H.
實(shí)施例71
參照例67制備2- (4-甲基苯基)-3- (5名甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯， 67% 。 NMR (CDC13， TMS) 5 (ppm): 1.4(t), 3H; 2.6(s) ，3H; 4.4(q)， 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.4-7，5(m)， 3H; 8.0(d), 2H; 8.3(s)， 1H; 8.4(s), 1H.
實(shí)施例72
參照例67制備2- (4-甲氧基苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙 酯，69%。 NMR (CDC13，TMS)《ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 3.9 (s) 3H; 4.4(q)， 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.3(dd)， 1H; 7.0(d), 2H; 7.9(d), 2H; 8.3(d)， 1H; 8.5(d), 1H.
實(shí)施例73
參照例67制備2-苯基-3-(5-羥甲基3-異噁唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯，67。/。。 & NMR (CDC13，TMS) (5(ppm): L4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 2.5(s) 4.4(q)， 2H; 4.8(s), 2H; 6.5(s)， 1H; 7.4-7.5(m)， 3H; 8.0(d)， 2H; 8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H.
實(shí)施例74
參照例67制備2- (4-氟苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑) 一-甲基吡唑并[l ，5a吡啶-5-酸乙酯，65%。 !H NMR (CDCb， TMS) <5 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 2.5(s)， 3H; 4.4(q), 2H; 4.3(s), 2H; 6.5(s), 1H; 7.1-7.2(m)， 2H; 7.9-3.0(d), 2H; S.2(s)， m; 8.3(s)， 1H.
實(shí)施例75
參照例67制備2- (4-氯苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑) 一-甲基吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸 乙酯'67°/0。 & NMR (CDC13， TMS) 5 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.6 (s), 3H; 4.4 (q)， 2H; 4.3(s)， 2玩 6.5(s)， 1H; 7.4(d), 2H; 7.9(d), 2H; 8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H.
實(shí)施例76
參照例67制備2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)-6-甲基吡唑并〖1 ，5aj吡啶-5-酸 乙酯，70%。 lH NMR (CDC3， TMS) <J (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 2.6 (s),犯;4.4(q), 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.6(d)， 2H; 7.8(d)， 2H; 8,2(s), 1H; 8.4(s)， 1EL
實(shí)施例77
參照例67制備2- (4-甲基苯基)-3- (5名甲基3-異噁唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5a]吡啶-5-酸乙酯，67%。 & NMR (CDC〗3，TMS) J(卯m): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 2.4(s)， 3H; 2.6(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 4.8(s), 2H; 6.5(s)， 1H; 7.3(d), 2H; 7"(d)， 2H; 8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H.
實(shí)施例78
參照例67制備2- (4-甲氧基苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)4-甲基吡唑并[1 ，5a]吡啶 -5-酸乙酯，65%。 & NMR (CDC3，TMS) <J(ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 2.6(s) ^H; 3.9(s) ^3H; 4.4<q)， 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.0(d), 2H; 7.9(d), 2H; 8.2 (s)， 1H; 8.3(s), 1H.
實(shí)施例792-苯基-3- (5-羥甲基-i-苯基-3-吡唑)吡唑并〖1 ，5a吡啶-5-酸乙酯
在裝有磁力攪拌的三角瓶中，將2-苯基-3-醛基苯腙吡唑并[1，53]吡啶-5-酸乙酯1.92經(jīng)(5 mmoi)溶于30 ml干燥的二氯甲垸中，加入N-氯代丁二酰亞胺0.85g (6血mol),攪拌，完 全溶解后，稍微加熱20min，加入炔丙醇0,28g (5mino1)，滴加三乙胺0.60g (6 m邁ol)，有大量白色煙霧產(chǎn)生，安裝回流冷凝管，加熱回流2 il。硅膠柱層析分離，洗脫劑為石油醚 (b.p.60-9(TC)-乙酸乙酯(V:V = 4:1),得產(chǎn)品(淡黃色固體)1.43g，收率65%。 ^ NMR (CDC〗3， TMS) <5 (ppm): 1.4(t), 3玩2.3(s)， 1H; 4.4(q)， 2H; 4.5(3)， 2H; 6.6(s)， 1H; 7.3(dd)， 1H; 7.2-7.3， 7.3-7.5(m)， 6H; 8.0-8.2(d), 4H; 8.4(d), 1H; 8.8(d), 1H.
實(shí)施例80
參照例79制備2- (4-氟苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5a吡啶-5-酸乙 酯，收率65% 。 & NMR (CDCI3， TMS) 5 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 4.4(q)， 2H; 4.8(s), 2H; 6.5(s)， 1H; 7.0-7.3(m)， 5H; 7.4(dd)， 1H; 7.8-8.0(m)， 4H; 8.3(d)， 1H; 8.5(d),lH.
實(shí)施例81
參照例79制備2- (4-氯苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并1 ，5a灘噴-5-酸乙 酯，63% 。 'H NMR (CDC13，TMS) 3 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.8(s)， 1H; 4.4(q)， 2H; 4.7(s)， 2H; 6.4(s), 1H; 7.4(dd)， 1H; 7.0-7.3(m)， 5H; 7.7-8.0(m)， 4H; 8.3(d), 1H; 8.5(d), 1H.
實(shí)施例82
參照例79制備2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并fl ，5a吡旋-5-酸乙 酯，63% 。 'H N證(CDCl3,TMS) (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 4.4(q)， 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.4(dd)， 1H; 7.4-7.6(m), 5H; 7.7-7.9(m)， 4H; 8.3(d), 1H; 8.5(d), 1H.
實(shí)施例83
參照例79制備2- (4-甲基苯基)-3- (5條甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5a吡啶-5-酸 乙酯，65% 。 & NMR (CDC13， TMS) 3 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.6(s) ，3H; 4.4(q)， 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.2-8.0(m), 10H; 8.3(s)， 1H; 8.4(s)， 1H.
實(shí)施例84
參照例67制備2- (4-甲氧基苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5a]吡啶-5-酸乙酯，61% 。 力NMR (CDCb，TMS) "ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 3.9 (s) ，3H; 4.4(q)， 2H; 4.S(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.3(dd)， 1H; 7.0-7.2(m)， 5H; 7.6-7.9(m)， 4H; 8.3(d), 1H; 8.5(d)， 1H.
實(shí)施例85
參照例79制備2-苯基-3-(5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[l，5a〗吡啶-5-酸乙酯，
2464%。力NMR (CDC〗3，TMS) d、(ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 2.5(s) ，3H; 4.4(q)， 2H; 4.3(s)， 2H; 6.5(s)， m; 7.1-8.,， 10H; S.2(s)， 1H; 8.3(s), 1H.
實(shí)施例S6
參照例79制備2- (4-氟苯基)-3- (5名甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5aj吡啶 -5-酸乙酯，63%。 NMR (CDC3, TMS) <5 (ppm): 1.4(t), 3H; 2.2(s)， 1H; 2.5(s)， 3H; 4.4(q), 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.1-8.0(m)， 9H; 8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H.
實(shí)施例87
參照例79制備2- (4-氯苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)~6-甲基吡唑并[1 ^5ajB比啶 -5-酸乙酯，67% 。 ifi[ NMR (CDC13， TMS) 3 (ppm): 1.4(t)， 3H; 2.6 (s)， 3H; 4.4 (q)， 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.0-8.0(m)， 9H; 8.2(s)， 1H; 8.3(s)， 1H.
實(shí)施例幼
參照例79制備2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5a]吡啶 -5-酸乙酯，63%。 NMR (CDC13， TMS) 3 (ppra): 1.4(t), 3H; 2.2(s), 1H; 2.6 (s) >3氏4.4(q)， 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.2-8.0(m)， 9H; 8.2(s>， 1H; 8.4(s)， 1H.
實(shí)施例89
參照例79制備2- (4-甲基苯基)-3- (&羥甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5aj吡 咬-5-酸乙酯，64%。 NMR (CDC13，TMS) 5(pp放)1.4(t)， 3H; 2.2(s)， 1H; 2.4(s)， 3H; 2.6(s)， 3H; 4.4(q)， 2H; 4.8(s), 2H; 6.5(s)， 1H; 7.2-8.0(m)， 9H; 8.2(s), 1H; 8.3(s)， 1H.
實(shí)施例90
參照例79制備2- (4-甲氧基苯基)-3- (5名甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5a〗 吡啶-5-酸乙酯，61%。 & NMR (CDC〗3，TMS) d(ppm): 1.4(t)， 3H; 2.2(s), 1H; 2.6(s) ，3玩 3.9(s) ，3H; 4.4(q)， 2H; 4.8(s)， 2H; 6.5(s)， 1H; 7.0-7.9(m)， 9H; 8.2 (s)， 1H; 8.3(s)， 1H.
實(shí)施例91
實(shí)施例79的產(chǎn)物，加入0.2 1的河&011溶液適量(1: 8)，加熱至50度攪拌溶解，冷藏 下充分析晶，既得鈉鹽，收率55%。 1HNMR(IMD,TMS)<J(ppm):3H;2.5(s)，lH;4.4(s)，2H; 6.7(s)， 1H; 7.4(dd)， 1H; 7.3-7.4, 7.4-7.6(m)， 6H; 8.0-8.2(d)， 4H; S.4(d)， 1H; 8.8(d), 1H.實(shí)施例92
實(shí)旌例79的產(chǎn)物，加入D.2M的NaOH溶液適量(1: 10)，加熱至50度撥拌溶解，加 鹽酸調(diào)pH至2左右，使沉淀充分析出，靜止數(shù)小時(shí)后，抽濾得固體，固體加適量乙醇溶解， 加等適當(dāng)過量的三乙氨，攪拌1小時(shí)后，冷卻、充分析晶，既得，三乙氨鹽。
實(shí)施例93
片劑制備方法如下:
處方 用量/片
實(shí)施例79產(chǎn)物 10 mg
乳糖 80 mg
微晶纖維素 20 mg
預(yù)交化淀粉 40 mg
聚維酮 4 mg
羧甲基淀粉鈉 10 mg
硬脂酸鎂 qs
工藝將活性成分輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料(一半羧甲基淀粉鈉) 充分混合，加入聚乙烯吡咯垸酮水溶液適量制軟材，過20目篩，制得濕顆粒于50-60'C烘箱 中干燥約1-3小時(shí)，將剩余羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂與顆?；旌暇鶆颍?，測定中間體含 量，用異型沖壓片。
實(shí)施例94 膠囊的制備如下
處方 用量虎
實(shí)施例85產(chǎn)物 20mg
微晶纖維素 20 mg
乳糖 100 mg
羧甲基淀粉鈉 8mg
羥丙甲纖維素 5mg
微粉硅膠 5 mg
滑石粉 qs
工藝將活性成分輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙
26甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于50-6(TC烘箱中千燥約2-3小時(shí)，將微 粉硅膠、滑石粉與顆?；旌暇鶆?，整粒，測定中間體含量，用3號膠囊灌裝。
實(shí)施例95
口服溶液劑的制備(每瓶量) 實(shí)施例87產(chǎn)物 30mg 甘露醇 100mg 檸檬酸 20mg 橙味香精 10mg 阿斯巴甜 10mg 尼泊金 qs 蒸餾水 100ml
工藝取蒸餾水10ml，稱取處方量的檸檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、樣品攪拌 使溶解，加入防腐劑后，灌裝于瓶中。
實(shí)施例96 (分散片)(每片量) 實(shí)施例82產(chǎn)物
乳糖
徼晶纖維素 羧甲基淀粉鈉 阿斯巴甜 橘子香精 2%羥丙甲纖維素 二氧化硅 硬脂酸鈣
50mg 120mg 30邁g
內(nèi)加10mg外加10mg 3mg
qs qs qs
工藝將主藥與輔料分別過IOO目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。
再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55"C干燥，18目篩整粒。最后加入潤滑劑和剩余的羧甲 淀粉鈉混合均勻壓片。
實(shí)施例97 (口崩片)(每片量) 實(shí)施例90 75mg甘露醇
微晶纖維素
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、
120mg 40mg 15mg qs
工藝將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，采用輥壓機(jī)壓餅，再用整粒劑過IS 目篩整粒，最后加入潤滑劑混合均勻壓片。
實(shí)施例98 (泡騰片)(每片量) 實(shí)施例87 酒石酸 碳酸氫鈉 甲基纖維素
檸檬香精 滑石粉 制備工藝同實(shí)施例93c
lOOmg lOOmg IOOng 10mg 10mg 5mg qs
實(shí)施例99 (咀嚼片)(每片量)
實(shí)施例84 120mg
甘露醇 lOOmg
山梨醇 30mg 5%聚乙二醇6000 (50%乙醇)qs
甜菊武 5mg
橙皮酊 5mg
硬脂酸 qs 制備工藝同實(shí)施例93。
實(shí)施例IOO (顆粒劑每袋)
實(shí)施例87 200mg
乳糖 600邁g
甘露醇 180mg
28甜菊素 5mg
香精 5mg
2%羥丙甲纖維素(水) qs
工藝將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。 再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55'C干燥，16目篩整粒，測定袋重包裝。
實(shí)施例101 (腸溶片)(每片量)
素片處方
實(shí)施例81 100mg
磷酸氫鈣 幼mg
乳糖 40mg
羧甲基纖維素鈉 10邁g
交聯(lián)聚維酮 10mg
2%羥丙甲纖維素 硬脂酸鎂 制備工藝同實(shí)施例96。
包衣處方
素片 80g
丙烯酸樹脂L100"55 10.0g
滑石粉 2.5g
二氧化鈦 2.0g
檸檬酸三乙酯 qs
95%乙醇 加至160ml
包衣工藝
a、 將處方量的丙烯酸樹脂L100-55、 二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯溶于95%的乙 醇中，充分混勻。
b、 將處方量素片置于包衣鍋中，開動(dòng)鼓風(fēng)，使片溫為40'C左右，用噴槍噴入腸溶衣， 噴速為5ml/分鐘，至腸溶衣噴完，干燥lh，分裝即可。
實(shí)施例102小針注射液的制備
實(shí)施例91 仏5g
磷酸二氫鈉 10mg
檸檬酸 20mg
氯化鈉 450mg
注射用水 50ml
工藝取注射用水50邁1，稱取處方量的檸檬酸、磷酸二氫鈉、氯化鈉攪拌使溶解，加入 樣品攪拌溶解，用O.lmol/L的鹽酸或氣氧化鈉調(diào)pH值為5.0-8.0，加入0.1。/。的活性炭吸附 20分鐘。先用045nm濾膜濾過，再用022nm精濾。按每安剖2ml灌裝，105"C高溫滅菌30 分鐘即得注射液。
實(shí)施例103
凍干注射液的制備
實(shí)施例91產(chǎn)物 l.Og
甘露醇 200mg
檸檬酸 5mg
泊洛薩姆 10mg
注射用水 100mi
工藝取注射用水50ml，稱取處方量的檸檬酸、泊洛沙姆攪拌使溶解，加入樣品攪拌溶 解，用O.lraol/L的鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH值為4.0-6.0，補(bǔ)加水至100ml。加入0.5g的活性炭 在30'C下吸附20分鐘。先用045jim濾膜濾過，再用022fim精濾。濾液按每支2ml進(jìn)行分 裝，預(yù)凍2小時(shí)后，冷凍下減壓干燥1S小時(shí)，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時(shí)，制得白 色疏松塊狀物，封口即得凍干粉針。
實(shí)施例104
小輸液的制備 實(shí)施例91產(chǎn)物 磷酸二氫鈉 檸檬酸 氯化鈉 注射用水
30
O.lg O.lg 0.2g
1000ml工藝取注射用水500mi，稱取處方量的檸檬酸、磷酸二氫鈉、氯化鈉攪拌使溶解，加
入樣品攪拌溶解，用O.lmoi/L的鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH值為4.0-8.0，加入0.1%的活性炭吸 附20分鐘。補(bǔ)加水至1000mi，先用0.45nm濾膜濾過，再用0.22nm精濾。灌封每瓶100mi， 滅菌，即得發(fā)明化合物氯化鈉注射液。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物經(jīng)藥理測定具有一定抗流感病毒和抗腫瘤的生物活性。
人白血病HL-60細(xì)胞~~人胃腺癌SGC-7901細(xì)胞 流感病毒 抑制率(％) 抑制率(％) 抑制率(％)
4 2 533352
48809591

306001017
15141144
丄ITS rJ H 4-義1 7,
* 4 1 4 2 1 4 4
wwwwwwww
權(quán)利要求
1、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OCH3、NO2、-(CH2)0-3CH3、-OH、-N(CH3)2、-CN、-CO(CH2)0-3CH3；R1可以是單個(gè)或多個(gè)取代基，并分別處在苯環(huán)上的對位、鄰位或間位；R2是-H、-CH3；R3是-OH、-(CH2)0-3CH3、-OCH3、O(CH2)0-3CH33、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3；X為N或O；當(dāng)X為N時(shí)，R4是C1-C4的直鏈或支鏈烷基、單取代或多取代苯基；當(dāng)X為O時(shí)，無R4。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)先下列結(jié)構(gòu)，其中， Ri為一H、曙F、 -Cl、 -Br、 -OR、 N02、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -(CH)CH3、 -CH2CH2CH2CH3、 -OH、 -N(CH3)、 -CN; &可以是單個(gè)或多個(gè)取代基，并分別處在苯環(huán)上 的對位、鄰位或間位；R2是-H、 -CH3;R3可以是-OH、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -OCH3、 -OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、 -OCH(CH3)2、 -OC(CH3)3、 -NH2、 -NHCH3、 -NHCH2CH3、 -NHCH(CH3)2、 -NHCH2CH2CH3; X為N或O;當(dāng)X為N時(shí)，Ri是-013、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -(CH)CH3、 -CH2CH2CH2CH3; -F、 -C!、 -Br、隱OR、 N02、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -(CH)CH3、 -CH2CH2CH2CH3、 -OH、 -N(CH3)、 -CN單取代或多取代苯基；當(dāng)X為O時(shí)，無R4。
3.根裾權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自2-苯基-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5a〗吡啶-5-酸乙酯2- (4-氟苯基)-3- (5糸甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5a]吡啶-5-酸乙酯2- (4-氯苯基)-3- (5名甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5a]吡啶-5-酸乙酯2- (4-甲基苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5a吡啶-5-酸乙酯2- (4-甲氧基苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)吡唑并[l ，5a吡啶-5-酸乙酯2-苯基-3- (5-羥甲基3-異噁唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5aj吡啶-5-酸乙酯2- (4-氟苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)本甲基吡唑并[1 ，5aj吡啶-5-酸乙酯2- (4-氯苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)4-甲基吡唑并[1 ，5aj吡啶-5-酸乙酯2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)~6-甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯2- (4-甲基苯基)-3- (5-羥甲基3-異噁唑)-6-甲基吡唑并!1 ，5al吡咬-5-酸乙酯2- (4-甲氧基苯基)-3- (5-羥甲基3^噁唑)-6-甲基吡唑并11 ，5al吡啶-5-酸乙酯2-苯基-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5aj吡啶-5-酸乙酯2- (4-氟苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯2- (4-氯苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)批唑并[l ，5a吡啶-5-酸乙酯2- (4-溴苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯2- (4-甲基苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5al吡啶-5-酸乙酯2- (4-甲氧基苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)吡唑并[l ，5a灘疲-5-酸乙酯2-苯基-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯2- (4-氟苯基)-3- (5條甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5a吡啶-5-酸乙酯2- (4-氯苯基)-3- (5存甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1 ，5al吡啶-5-酸乙酯2- (4-溴苯基)-3- (5^g甲基-l-苯基-3-吡唑)"6-甲基吡唑并[1 ，5al吡啶-5-酸乙酯2- (4-甲基苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1,53}吡啶-5-酸乙酯2- (4-甲氧基苯基)-3- (5-羥甲基-l-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并11 ，5aj吡啶-5-酸乙酯。
4.合成權(quán)利要求1一3之一的通式I化合物的方法，關(guān)鍵中間體V的新型制備方法，包 括如下步驟將化合物X與草酸二乙酯，水合肼一鍋反應(yīng)生成IX;四氫鋰鋁還原IX得到化合物vin; vin被pcc氧化得到化合物vn; vu與p取代的，溴代丁烯酸酯發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)，一步得產(chǎn)物V。
5、合成權(quán)利要求1一3之一的通式I (Ia或Ib)化合物的方法，包括如下步驟將化合物v與dmf、poci3作用得到化合物iv;化合物rv與鹽酸羥胺或苯肼反應(yīng)生成化合物n或 ni;化合物n或ni用Ncs處理，在堿性條件下，與取代的烯或炔發(fā)生i, 3偶極加成反應(yīng)生成最終化合物Ia或Ib。
6.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤或抗病毒藥物 方面的應(yīng)用。
7. —種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3之一的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及 適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
8. 權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑 或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有治療腫瘤和病毒等疾病的藥物化合物(I)及其制備方法和用途。其中R₁、R₁、R₃和R₄的定義同說明書的定義。本發(fā)明同時(shí)公開了包含作為抗腫瘤和病毒的活性成分I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK101544634SQ20081005253
公開日2009年9月30日 申請日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者穎 劉, 默 劉, 劉登科, 張士俊, 張存彥, 徐為人, 湯立達(dá) 申請人:天津藥物研究院