專利名稱：一種水溶性納米化喜樹堿粉體的超臨界反溶劑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物納米化粉體制備的方法，特別涉及一種抗癌藥 物喜樹堿納米化粉體的超臨界反溶劑制備方法。 技術(shù)背景喜樹堿(Camptothecin，簡稱CPT)是美國化學(xué)家在1966年首先從中 國琪桐科植物喜樹中提取出來的一種生物堿。實驗表明喜樹堿對頭頸部 腫瘤、胃癌、腸癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌和白血病等多種惡性 腫瘤均有明顯的療效。喜樹堿難溶于水，不便于直接用于臨床。而喜樹堿的水溶性鈉鹽， 由于其內(nèi)酯環(huán)的開環(huán)形式導(dǎo)致抗癌活性降低而毒性大大增強(qiáng)，在治療時 可引起骨髓抑制、腹瀉、出血性膀胱炎等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致臨床中 斷。而納米化喜樹堿不僅保持了抗癌活性強(qiáng)的內(nèi)酯環(huán)完整穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，而 水溶性好、生物利用度高、抑瘤活性強(qiáng)、毒副作用大大降低，無需成鹽 并可直接用于注射，為將喜樹堿開發(fā)成一種低毒高效的抗腫瘤新藥提供 了希望。常規(guī)藥物納米粉體制備方法一般是球磨法和氣流粉碎法，雖然可以 達(dá)到藥物的粒度，但能耗大，效率低，顆粒分布寬，易污染，不安全， 易降解和破壞藥物結(jié)構(gòu)等缺點(diǎn)，難以制藥。而超臨界C02反溶劑法可以 克服上述缺點(diǎn)，尤其適合易降解和破壞藥物的納米化。超臨界C(V流體 反溶劑方法的工作原理是將要制成超細(xì)粉體的固體溶質(zhì)溶于一種有機(jī) 溶劑配成溶液，選擇超臨界C02流體作為反溶劑， 一般不能溶解溶液中 的溶質(zhì)，但能與溶劑互溶，當(dāng)反溶劑與溶液接觸時，反溶劑迅速擴(kuò)散至 該溶液，使其體積迅速膨脹，溶質(zhì)在溶劑中溶解度瞬間下降至過飽和度， 促使溶質(zhì)結(jié)晶析出。該過程瞬間完成,形成純度高、粒徑分布均勻的超 細(xì)粉體。通過選擇合適的壓力、溫度、噴嘴孔徑和流速等操作條件，可 以控制析出的納米化粉體的粒徑與形狀，具有無污染，成本低，得率高， 易產(chǎn)業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種藥物納米化粉體制備的方法，特別是一 種抗癌藥物喜樹堿納米化粉體的超臨界反溶劑制備方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是啟動C02高壓泵，將CO2以5 20L/h 的流速注入高壓結(jié)晶釜，使高壓結(jié)晶釜的溫度穩(wěn)定在32。C 75t:,壓力 穩(wěn)定在7.5~25 Mpa，達(dá)到超臨界狀態(tài)；將喜樹堿濃度為l~5mg/ml的 DMSO或DMF溶液，通過孔徑為20~1000um的噴嘴以l~30ml/min的 流速噴入高壓結(jié)晶釜內(nèi)，析出平均粒徑為100 800nm的喜樹堿粉體，C02在高壓結(jié)晶釜內(nèi)繼續(xù)運(yùn)行至少半小時以干燥所形成納米化喜樹堿粉體；溶劑DMSO或DMF與C02在壓力為5 6.5MPa和溫度為25~50°C 的分離釜內(nèi)分離，DMSO或DMF回收后再利用，C02氣體直接循環(huán)使用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1本發(fā)明工藝流程簡單，操作簡便，重現(xiàn)性好，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 2本發(fā)明所得納米化喜樹堿粉體平均粒徑小、粒度分布窄且粒徑和 形狀可控，無溶劑殘留，表面光滑，流動性好，粉體品質(zhì)高。3本發(fā)明C02可直接循環(huán)使用，溶劑回收后可再循環(huán)使用，生產(chǎn)成 本低，得率高，對環(huán)境無污染。


附圖1水溶性納米化喜樹堿超粉體得臨界反溶劑制備工藝流程示意圖具體實施方案下面對本發(fā)明的實施例作進(jìn)一步詳細(xì)描述啟動C02高壓泵，將co2以恒定的流速注入高壓結(jié)晶釜，使高壓結(jié)晶釜的溫度和壓力穩(wěn)定在 超臨界狀態(tài)之上，用高壓柱塞泵將喜樹堿的DMSO或DMF溶液，通過 噴嘴以恒定的流速噴入高壓結(jié)晶釜內(nèi)，析出平均粒徑為10(K800nm的喜樹堿粉體，C02在高壓結(jié)晶釜內(nèi)繼續(xù)運(yùn)行至少半小時以干燥所形成納米化喜樹堿粉體；溶劑DMSO或DMF與C02在分離釜內(nèi)分離，DMSO或 DMF回收后再利用，C02氣體直接循環(huán)使用。所述的C02注入高壓結(jié)晶釜的流速為5 20L/h。 所述高壓結(jié)晶釜的溫度為32°C~75°C，壓力為7.5 25 MPa。 所述喜樹堿的DMSO或DMF溶液的濃度為1 5 mg/ml。 所述的噴嘴孔徑為20 1000um。所述喜樹堿DMSO或DMF溶液噴入結(jié)晶釜的流速為1 30ml/min。 所述的分離釜5~6.5Mpa，溫度為25 50'C。 實例h準(zhǔn)確稱取喜樹堿lg，溶于100ml DMS0，打開閥門3，啟動高壓液體 泵4，高壓結(jié)晶釜內(nèi)加壓至20Mpa，升溫至55。C，調(diào)節(jié)流量控制閥10， 啟動高壓液體泵6，通過噴嘴9，將喜樹堿DMSO溶液噴入高壓結(jié)晶室。 關(guān)閉閥門10及閥門3，運(yùn)行50分鐘卸壓，得到平均粒徑為600nm的喜 樹堿粉體。 實例2:準(zhǔn)確稱取喜樹堿lg，溶于150mlDMF，打開閥門3，啟動高壓液體 泵4，高壓結(jié)晶釜內(nèi)加壓至15Mpa，升溫至46"C，調(diào)節(jié)流量控制閥10， 啟動高壓液體泵6，通過噴嘴9，將喜樹堿DMSO溶液噴入高壓結(jié)晶室。 關(guān)閉閥門10及閥門3，運(yùn)行50分鐘卸壓，得到平均粒徑為800nm的喜 樹堿粉體。
權(quán)利要求
1一種水溶性納米化喜樹堿粉體的超臨界反溶劑制備方法，包括以下步驟啟動CO2高壓泵，將CO2以恒定的流速注入高壓結(jié)晶釜，使高壓結(jié)晶釜的溫度和壓力穩(wěn)定在超臨界狀態(tài)之上，用高壓柱塞泵將喜樹堿的DMSO或DMF溶液，通過噴嘴以恒定的流速噴入高壓結(jié)晶釜內(nèi)，析出平均粒徑為100～800nm的喜樹堿粉體，CO2在高壓結(jié)晶釜內(nèi)繼續(xù)運(yùn)行至少半小時以干燥所形成納米化喜樹堿粉體；溶劑DMSO或DMF與CO2在分離釜內(nèi)分離，DMSO或DMF回收后再利用，CO2氣體直接循環(huán)使用。
全文摘要
一種水溶性納米化喜樹堿粉體的超臨界反溶劑制備方法，其特征在于啟動CO₂高壓泵，將CO₂以5～20L/h的流速注入高壓結(jié)晶釜，使高壓結(jié)晶釜的溫度穩(wěn)定在32℃～75℃，壓力穩(wěn)定在7.5～25MPa，達(dá)到超臨界狀態(tài)；將喜樹堿濃度為1～5mg/ml的DMSO或DMF溶液，通過孔徑為20～1000um的噴嘴以1～30ml/min的流速噴入高壓結(jié)晶釜內(nèi)，析出平均粒徑為100～800nm的喜樹堿粉體，CO₂在高壓結(jié)晶釜內(nèi)繼續(xù)運(yùn)行至少半小時以干燥所形成納米化喜樹堿粉體；溶劑DMSO或DMF與CO₂在壓力為5～6.5MPa和溫度為25～50℃的分離釜內(nèi)分離，DMSO或DMF回收后再利用，CO₂氣體直接循環(huán)使用。本方法所得納米化喜樹堿粉體表面光滑，粒度分布均勻，水溶性好，無溶劑殘留，生產(chǎn)工藝無污染，成本低，得率高，易產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號A61P35/00GK101264061SQ200810064228
公開日2008年9月17日 申請日期2008年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月3日
發(fā)明者張寶友, 磊 朱, 李慶勇, 磊 楊, 祖元剛, 祖柏實, 祖純林, 趙修華 申請人:東北林業(yè)大學(xué);祖元剛