專利名稱：：一種比阿培南縮合物的制備方法及其結(jié)晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及比阿培南中間體的合成，具體涉及一種6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基芐氧羰基)_6-[(1R)-1-羥乙基]_4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[l，2-a][l，2，4]三唑_4_鎗氯化物的制備方法及其結(jié)晶體。
背景技術(shù)：
：6-[[(4R，5S，6S)_2_(4-硝基芐氧羰基)_6_[(1R)_1_羥乙基]_4_甲基_7_氧代-l-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2_a][1，2，4]三唑-4-鎗氯化物(以下稱作比阿培南縮合物)，是合成IP-甲基碳青霉烯類抗生素比阿培南的一重要中間體，其結(jié)構(gòu)式如式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>比阿培南由日本Lederle公司和美國(guó)氰胺公司開(kāi)發(fā)，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式會(huì)社聯(lián)合在日本上市，其結(jié)構(gòu)式如式I。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>比阿培南抗菌譜廣，具有優(yōu)越的抗菌活性和生物化學(xué)穩(wěn)定性，對(duì)DHP酶穩(wěn)定，臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎。ToshioK麗gai等在J.Org.Chem.1998，63:81458149中報(bào)道了比阿培南縮合物的制備過(guò)程，是將(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)「3.2.0-」庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯(Hi)和6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物(IV)加至l:1:0.1乙腈-丙酮-DMF的混合有機(jī)溶劑中，再加入堿性試劑二異丙基乙基胺，(TC下反應(yīng)2小時(shí)，析晶，過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，真空干燥而得無(wú)色針狀結(jié)晶，mpl63-168°C(分解點(diǎn))，IR(KBr)1760，1695。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>劉相奎等在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37(12)，793795，"比阿培南的合成"中報(bào)道的比阿培南縮合物的制備過(guò)程是將式III化合物和式IV化合物加至無(wú)水乙腈中，(TC下滴加堿性試劑二異丙基乙基胺，同溫反應(yīng)2h，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，得淡黃色固體，mpl60-166°C。中國(guó)專利申請(qǐng)CN101121716"—種比阿培南的合成方法"中報(bào)道的比阿培南縮合物的制備過(guò)程是將式III化合物和式IV化合物加至1:1乙腈-丙酮混合溶劑中，冷卻至(TC，05t:下滴加堿性試劑二異丙基乙基胺，滴畢繼續(xù)反應(yīng)2h，析晶，過(guò)濾，干燥，得淡黃色固體，mpl63-167°C(分解點(diǎn))。上述專利及文獻(xiàn)所述比阿培南縮合物的制備方法，需在所用原料式III化合物和式IV化合物的純度達(dá)到一定要求(如式IV化合物純度需>98%)后，才能達(dá)到預(yù)期制備效果，這在另一層面上，對(duì)原料的制備也提高了要求(如為達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)需多次精制)，這對(duì)工業(yè)生產(chǎn)上節(jié)約成本來(lái)說(shuō)是不利的。
發(fā)明內(nèi)容出人意料的，本發(fā)明人在對(duì)比阿培南縮合物合成工藝研究中，發(fā)現(xiàn)了一種改進(jìn)的比阿培南縮合物制備方法，采用此方法制備比阿培南縮合物，能有效去除反應(yīng)原料中的雜質(zhì)，得到一種高純度的比阿培南縮合物結(jié)晶體。因此，本發(fā)明的一方面提供一種比阿培南縮合物的制備方法。本發(fā)明的另一方面提供一種比阿培南縮合物的結(jié)晶體。根據(jù)本發(fā)明一方面的比阿培南縮合物的制備方法，其包括a)將式III化合物和式IV化合物加入到乙腈中，b)加入加入一種低級(jí)醇溶劑，c)降溫至ot:左右，滴加堿性試劑二異丙基乙基胺，d)于05t:溫度下反應(yīng)25小時(shí)，e)固液分離，得比阿培南縮合物的結(jié)晶體。其中，低級(jí)醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇。固液分離方式為任何適宜的固液分離方式，如減壓抽濾，離心分離等。根據(jù)本發(fā)明另一方面的比阿培南縮合物的結(jié)晶體，其特征是其粉末X-射線衍射圖以29角度表示在24.346±0.2處有峰，且峰強(qiáng)為100%(見(jiàn)附圖l，表l)。本發(fā)明的比阿培南縮合物的結(jié)晶體，其進(jìn)一步特征是其粉末X-射線衍射圖以29角度表示在7.981±0.2，13.524±0.2，14.674±0.2，16.295±0.2，18.121±0.2，19.832±0.2,22.513±0.2,25.207±0.2,28.499±0.2,32.086±0.2處有峰(見(jiàn)附圖l，表1)。本發(fā)明的比阿培南縮合物的結(jié)晶體，其特征是使用KBr壓片分析獲得的紅外吸收光譜在3415、3147、2964、1763、1695、1605、1552、1518、1442、1403、1384、1343、1322、1289、1221、1178、1137、1107、1083、1047、1000、972、934、863、848、799、766、737、691、649、607、560cm—1處有吸收峰(見(jiàn)附圖2)。本發(fā)明所得的比阿培南縮合物結(jié)晶體顆粒大，利于固液分離、干燥，獲得高純度樣品，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。下列粉末X-射線衍射譜附圖的檢測(cè)條件如下儀器XRDD8ADVANCE革巴:Cu-Ka輻射，2e=5-60°階躍角O.02°管壓40KV管流50mA計(jì)算時(shí)間0.3秒圖1為本發(fā)明的比阿培南縮合物結(jié)晶體的粉末X-射線衍射譜圖。圖2為本發(fā)明的比阿培南縮合物結(jié)晶體的紅外吸收譜圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。實(shí)施例1比阿培南縮合物結(jié)晶體的制備方法1將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物lkg和(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)「3.2.0」庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯2.5kg加入到12L乙腈中，再加入乙醇5L，攪拌，降溫至0°C左右，滴加二異丙基乙基胺，再同溫反應(yīng)25小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，干燥，得淡黃色比阿培南縮合物結(jié)晶體1.95kg，HPLC純度98.7X。對(duì)所得阿培南縮合物結(jié)晶體進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，結(jié)果見(jiàn)附圖l，表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>對(duì)所得比阿培南縮合物結(jié)晶體使用KBr壓片分析獲得的紅外吸收光譜在3415、3147、2964、1763、1695、1605、1552、1518、1442、1403、1384、1343、1322、1289、1221、1178、1137、1107、1083、1047、1000、972、934、863、848、799、766、737、691、649、607、560cm—1處有吸收峰(見(jiàn)附圖2)。實(shí)施例25比阿培南縮合物結(jié)晶體的制備方法25參照實(shí)施例1制備方法，將低級(jí)醇溶劑乙醇改為甲醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇，得淡黃色比阿培南縮合物結(jié)晶體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2實(shí)施例25實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>對(duì)所得比阿培南縮合物結(jié)晶體進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，KBr壓片紅外分析，表明所得比阿培南縮合物結(jié)晶體的晶型與實(shí)施例1所得結(jié)晶體的晶型一致。實(shí)施例6比阿培南的制備將按本發(fā)明方法得到的比阿培南縮合物結(jié)晶體1.8kg加入10L四氫呋喃，O.3mo1/L磷酸鹽緩沖液(pH5.6)30L，攪拌溶解，加入20%鈀碳0.3kg，控制壓力10kg/m2，在40。C反應(yīng)30min，過(guò)濾，水相用乙酸乙酯20LX2洗滌，加入丙酮40L，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，固體用丙酮洗滌，減壓干燥，得比阿培南920g，HPLC純度98.2%。權(quán)利要求一種式II化合物的制備方法，其包括a)將式III化合物和式IV化合物加入到乙腈中，b)加入一種低級(jí)醇溶劑，c)降溫至0℃左右，滴加堿性試劑二異丙基乙基胺，d)于0～5℃溫度下反應(yīng)2～5小時(shí)，e)固液分離，得式II化合物的結(jié)晶體。F2008100800675C0000011.tif,F2008100800675C0000012.tif2.如權(quán)利要求1所述的式II化合物的制備方法，其特征是低級(jí)醇溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇。3.—種如權(quán)利要求1所定義的式II化合物的結(jié)晶體，其特征是其粉末X-射線衍射圖以29角度表示在24.346±0.2處有峰，且峰強(qiáng)為100%。4.如權(quán)利要求3所述的式II化合物的結(jié)晶體，其進(jìn)一步特征是其粉末X-射線衍射圖以2e角度表示在7.981±0.2，13.524±0.2，14.674±0.2，16.295±0.2，18.121±0.2，`19.832±0.2，22.513±0.2，25.207±0.2，28.499±0.2，32.086±0.2處有峰。5.如權(quán)利要求3所述的式II化合物的結(jié)晶體，其特征是使用KBr壓片分析獲得的紅外吸收光譜在3415、3147、2964、1763、1695、1605、1552、1518、1442、1403、1384、1343、1322、`1289、1221、1178、1137、1107、1083、1047、1000、972、934、863、848、799、766、737、691、649、`607、560cnT1處有吸收峰。全文摘要本發(fā)明涉及一種如式II所示的比阿培南縮合物的制備方法及其結(jié)晶體。通過(guò)在反應(yīng)體系中加入一種低級(jí)醇溶劑，能有效去除反應(yīng)原料中的雜質(zhì)，得到一種高純度的比阿培南縮合物結(jié)晶體。所得的比阿培南縮合物結(jié)晶體顆粒大，利于固液分離、干燥，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61P31/00GK101747352SQ20081008006公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月11日優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日發(fā)明者史穎,孫曉旺,李坤,謝振剛,賈長(zhǎng)河申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司