專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑雷米普利和二氫吡啶類(lèi)化合物的新藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的新藥物組合物涉及一種口服給藥用的新藥物制劑以及這種藥物制劑在治療哺乳動(dòng)物(包括人)高血壓和心血管系統(tǒng)疾病以及其繼發(fā)效應(yīng)中的用途。本發(fā)明也涉及組合物及制備所述藥物制劑的方法。該藥物制劑是長(zhǎng)效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACB)抑制劑-雷米普利的瞬時(shí)釋放形式和二氫吡^類(lèi)鈣拮擾劑(即，鈣通道阻滯劑-二氫吡啶類(lèi)化合物)的緩釋形式的—種固定單位劑量形式。本發(fā)明也涉及固體制劑，其是長(zhǎng)效ACE抑制劑雷米普利的瞬時(shí)釋放形式及二氫吡啶類(lèi)化合物如血管選擇性藥物非洛地平的緩釋形式(其具備每日給藥一次后效果可達(dá)24小時(shí)的特性)的固定結(jié)合，本發(fā)明的藥物制劑在高血壓的治療中可保持良好的治療作用(即使當(dāng)活性藥物以低劑量給藥時(shí))。該藥物制劑可降低與劑量相關(guān)的不良作用，其是由單獨(dú)給予離劑量的每一藥物所引起。本發(fā)明的藥物制劑可簡(jiǎn)化給藥方案，改善患者的儂從性。
背景技術(shù)：
：ACE抑制劑是一類(lèi)可抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化為活性血管緊張素II的化合物，同時(shí)其可抑制活性血管擴(kuò)張藥-緩激肽的分解.這兩種機(jī)制可引起血管擴(kuò)張。這些化合物在EP158927，EP317878，US4,743,450及US4，857,520中有所描述，雷米普利(公幵在EP079022)是一種長(zhǎng)效的ACE抑制劑.它的活性代謝物是游離的酸性雷米普利at,其在給予雷米普利后在體內(nèi)獲得。在髙血壓患者中，已知應(yīng)用雷米普利可導(dǎo)致外周動(dòng)脈耐受性的降低，從而可降低血壓而沒(méi)有心率的代償性增加.目前其用于治療高血壓和充血性心力袞竭.另外，雷米普利可降低急性心肌梗塞后出現(xiàn)充血性心力袞竭臨床癥狀的患者的死亡率。已表明雷米普利比其它許多ACE抑制劑具有很多優(yōu)越性，這歸因于它可顯著抑制組織中的ACE,因此具有器官(如心臟、肺和腎)保護(hù)作用，.雷米普利對(duì)髙溫、潮濕或壓力敏感，因此在制備成藥物制劑時(shí)霈要特別注意以保持其穩(wěn)定性(US5,151,433).鈣拮抗劑是一類(lèi)影響鈣離子內(nèi)流入細(xì)胞，特別是平滑肌細(xì)胞的化合物.對(duì)二5l吡啶類(lèi)的這些化合物已描述在例如GB1358951(尼群的平)，US3,644,627(硝苯啶〉，EP007293(非洛地平)和GB2164336(拉西地平)中.是頭痛、咳嗽、外周浮腫、潮紅、頭暈、疲勞和惡心，一些二氣吡啶，例如硝苯啶和非洛地平見(jiàn)光分解，因此，當(dāng)使用和配制成藥物制劑時(shí)霜要特別注意以保持其穩(wěn)定性.ACE抑制劑和二氫吡啶類(lèi),丐拮抗劑聯(lián)合治療髙血壓已公開(kāi)在例如EP488059，EP180785和EP265685上。Bainbridge,A.D.etal(Br.丄CUn，Pharraac.1993,36:323-330)研究了以分離劑量形式自由結(jié)合的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑雷米普利和二氫吡啶類(lèi)鈣通道拮抗劑非洛地平的緩釋制劑的應(yīng)用。US4，703，038中公開(kāi)了某些ACE抑制劑和某些二氣吡唆類(lèi)化合物(包括尼群的平和非洛地平)的口服給藥用固體結(jié)合形式。該文獻(xiàn)同時(shí)也描述了使用這些結(jié)合形式治療人類(lèi)高血壓的方法.伹是US4，703，038中沒(méi)有公幵雷米普利作為一種ACE抑制劑，而且其也沒(méi)有描述應(yīng)用二氫吡啶類(lèi)緩釋制劑.'US5,236，933中描述了聯(lián)合使用某些ACE抑制劑(包括雷米普利)和某些鈣拮抗劑(如非洛地平)來(lái)預(yù)防和/或治療蛋白尿癥。
發(fā)明內(nèi)容本文所用的術(shù)語(yǔ)"瞬時(shí)釋放"定義了符合uspxxn中"<711〉溶解"標(biāo)準(zhǔn)(()=75°/。，時(shí)間間隔為60分鐘，溶解介質(zhì)為下述實(shí)施例5-8中的一種)的活性藥物成分的釋放.本文所用術(shù)語(yǔ)"緩釋"定義了活性藥物成分經(jīng)一段延長(zhǎng)時(shí)間(即逾6小時(shí)，由下述實(shí)施例5-8中所述的測(cè)試方法測(cè)得)后從該劑量形式中的溶出。本文所用的術(shù)語(yǔ)"固定單位劑量形式"定義了一種含有不止一種活性藥物組分的物理實(shí)例，該實(shí)例具有多相結(jié)構(gòu).或酸的含量有關(guān).本發(fā)明提供了一種長(zhǎng)效ACE抑制劑雷米普利或雷米普利可藥用鹽的瞬時(shí)釋放制劑以及選自非洛地平、尼群的平、硝苯啶和拉西地平或其可藥用鹽的二氣吡啶類(lèi)緩釋制劑的口服給藥用的固體、固定單位的劑量形式，例如片劑或膠囊.所述固體、固定單位劑量形式在每日給藥一次后是有效的并且可以耐受.最優(yōu)選的二^吡啶類(lèi)化合物為非洛地平或其藥用鹽.選擇長(zhǎng)效ACE抑制劑雷米普利的瞬時(shí)釋放形式和二氯吡啶的緩釋制劑都有利于兩種藥物的最佳利用，因此降低了不良作用而同時(shí)又可有效地對(duì)抗高血壓，雷米普利相應(yīng)的分子具有五個(gè)手性中心，因此其可有32種不同的對(duì)映體形式.優(yōu)選名為(2S,3aS，6aS)-l-[N-(S)-l-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰].—八氣環(huán)戊[b]嗽咯-2-甲酸的對(duì)映體.該化合物被稱(chēng)為雷米普利，雷米普利的可藥用鹽為例如可藥用胺鹽或者無(wú)機(jī)或有機(jī)酸(例如HCl,HBr，H2S04,馬來(lái)酸，宮馬酸，酒石酸和檸搛酸)的鹽，非洛地平具有一個(gè)手性中心，因此有兩種不同的對(duì)映體形式.S型的血管擴(kuò)張作用比R型的血管擴(kuò)張作用強(qiáng).伹是，S型及S型和R型的外消旋混合物都可使用.非洛地平的藥用鹽可以從無(wú)機(jī)和有機(jī)酸制備，所述酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、楝腦確酸、檸槺酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氣溴酸、氫氣酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲碘酸、粘酸、硝酸、paraoic酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。緩釋制劑可以例如制成一種親水凝膠基質(zhì)，活性物質(zhì)包于其中，并且當(dāng)其與水溶液接觸時(shí)會(huì)膨脹，從而使活性物質(zhì)通過(guò)擴(kuò)散和/或磨擦釋放出.當(dāng)劑量形式的擠壓部分包含本發(fā)明的物質(zhì)時(shí)，為了防止雷米普利物質(zhì)在儲(chǔ)存中遇濕分解或者在生產(chǎn)過(guò)程中擠壓分解，其優(yōu)選為粉末包衣.二氫吡啶為光敏物質(zhì)，因此將其用包衣層保護(hù)。聯(lián)合固定單位劑量形式中雷米普利的劑量范圍是l-10mg,聯(lián)合固定單位劑量形式中非洛地平的劑量范圍是l-10mg，尼群的平為2-40mg，硝苯啶為5-70mg，拉西地平為l-8mg,聯(lián)合固定單位劑量形式中最優(yōu)選的劑量范圍分別是雷米普利l-5邁g，非洛地平l-5mg,尼群的平5-20mg，硝苯啶IO-60tng，拉西地平2-6mg.本發(fā)明一種優(yōu)選的形式由口服給藥用的固體固定單位劑量形式組成，其是l一5mg長(zhǎng)效ACE抑制劑雷米普利或其可藥用鹽的瞬時(shí)釋放形式與l_5aig血管選擇性鈣拮抗劑非洛地平或其可藥用鹽的緩釋形式的低劑量組合.本發(fā)明這種優(yōu)選形式的特別優(yōu)選的劑量間隔是l-3mg的雷米普利和l—3mg的非洛地平，本發(fā)明優(yōu)選形式中雷米普利和非洛地平的優(yōu)選劑量比為l:1。本發(fā)明的藥物制劑為每日給藥一次，其利用ACE抑制劑雷米普利瞬時(shí)釋放形式及選自非洛地平、硝苯啶、尼群的平和拉西地平的二氫吡啶類(lèi)化合物緩釋形式的不同降壓機(jī)制.本發(fā)明藥物制劑中雷米普利組分的生物利用度(通過(guò)雷米普利的血藥濃度測(cè)得)相當(dāng)于單獨(dú)給予相同組分時(shí)的生物利用度，見(jiàn)實(shí)施例l。同樣，藥物制劑中二氣吡啶類(lèi)組分的生物利用度也是等價(jià)的(通過(guò)相同的方法測(cè)得)，見(jiàn)實(shí)施例2.所檢測(cè)片劑的組成如實(shí)施例12所示.使用低劑量的兩種活性組分及每日給藥一次的本發(fā)明藥物制劑的二氫吡啶組分的緩釋會(huì)降低血壓而沒(méi)有心率的代償性增加。其可有效地治療收縮性離血壓和舒張性離血壓，這種藥物制劑在治療收縮性高血壓方面尤為有效.因此，施用這種制劑對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人)的高血壓病癥以及與離血壓相關(guān)的病癥具有有利影響.實(shí)施例3和4闡明了本發(fā)明藥物制劑在雷米普利或非洛地平及雷米普利與非洛地平固體固定結(jié)合劑型之間進(jìn)行比較試驗(yàn)的效果，可以看出，本實(shí)例中結(jié)合低劑量(2.5mg+2.5mg的雷米普利和非洛地平)制劑與單一治療中的每種組分以及較高劑量(5mg+5mg)的該組分固定結(jié)合制劑相比可大大降低收縮壓及舒張壓.施用ACB抑制劑過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(頭痛、頭暈、疲勞、惡心和咳嗽)的發(fā)生率很低，與安慰劑類(lèi)似.施用二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑時(shí)的不良反應(yīng)(心率增加、潮紅、外周浮腫、頭痛和頭牽)也很少見(jiàn)，與安慰劑類(lèi)似，最重要的是從實(shí)施例3和4可明顯看出，施用ACE抑制劑最不適的不良反應(yīng)即咳嗽，以及應(yīng)用二氫卩比啶類(lèi)鈣拮抗劑最不適的不良反應(yīng)即外周浮腫和潮紅在以低劑量聯(lián)合用藥時(shí)則不多見(jiàn)(與單一治療(F5和R5)相比)。由實(shí)施例5-8可得到體外試驗(yàn)中各組分的釋放，將藥物制劑配制成口服給藥用結(jié)合的固體固定單位劑量形式>其為每日給藥一次，因此方便了治療方案并改善了患者的依從性，本發(fā)明結(jié)合的固體固定單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑，其可選擇性被包衣，作為可包人膠囊的雷米普利制劑的實(shí)例，雷米普利為粉末或顆粒(其選擇性粘附到載體上)以及片劑，可包入這種膠囊的二氫吡啶類(lèi)緩釋制劑的實(shí)例是顆粒劑或片劑.雷米普利粘附到載體上并且二氫吡瞎包囊在含有親氷凝膠基質(zhì)片芯中的膠囊以及生產(chǎn)該膠襄的方法如實(shí)施例9所述.將片劑制成雷米普利和二氫吡啶緩釋的固定單位劑量形式的實(shí)例如圖l、2和3所示。圖1表示將二氫吡啶ER(D)基質(zhì)制劑包囊于含有瞬時(shí)釋放雷米普利U)包層中的片劑。這種片劑可以在適宜的成片機(jī)中生產(chǎn)。類(lèi)似地，含有二氫吡啶的基質(zhì)可以在成片機(jī)中壓成片，然后再用含有雷米普利的包衣層包衣，這種類(lèi)型的片劑如實(shí)施例IQ所示.圖2表示雷米普利(R)組分處于含有二氫吡啶ER(D)制劑的基質(zhì)上部的片劑。瞬時(shí)釋放的雷米普利組分包含在一小部分中，該小部分包襄在一個(gè)較大的含有非洛地平緩釋制劑的分離部分中.由此可瞬時(shí)釋放雷米普利，，因?yàn)槠洳⑽赐耆以诨|(zhì)中。這種片劑可以在適宜的成片機(jī)中生產(chǎn)。圖3表示另一種片劑，其含有一層含有瞬時(shí)釋放雷米普利(R)物質(zhì)的片層，該片層與另一含有二氫吡啶BR(D)制劑的片層連接，即得多層片.這兩種片層可以直接相連或者通過(guò)一個(gè)或多個(gè)中間層(L)相連。具體實(shí)施方式實(shí)施例l將本發(fā)明實(shí)施例12和單一治療雷米普利片劑(B)以5mg的劑量對(duì)18名健康志愿者每日給藥一次后第7天時(shí)雷米普利at的藥代動(dòng)力學(xué).Cmax是峰值血藥濃度，t肌x是給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間.Cmin是此期間最低的血藥濃度。AUC是血藥濃度曲線(xiàn)下的面積。SD是標(biāo)準(zhǔn)偏差.p值大于0.05意指比值(qoutieiU)間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。治療<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將本發(fā)明實(shí)施例12和單一治療非洛地平片劑(B)以5mg的劑量對(duì)18名健康志愿者每日給藥一次后第7天時(shí)非洛地平的藥代動(dòng)力學(xué)，C咖x是峰值血藥濃度，t咖x是給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間，Cmix是此期間最低的血藥濃度，AUC是血藥濃度曲線(xiàn)下的面積.SD是標(biāo)準(zhǔn)偏差.p值大于0.05意指比值間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，參數(shù)治療對(duì)新ABC隨(nmo1/1)平均2.83.2A/BSD1.01.3p一0.18ww平均4.64.6A.BSD1.92.6Cmin(曙W平均0.90.9A，BSD0.30.3p一0.16AUC(簡(jiǎn)l'h/1)平均38.439.5A/BSD14.512.9p'0.33實(shí)施例3將非洛地平ER和雷米普利(劑量為5+5mg和2.5+2.5mg)的結(jié)合的固定單位劑量形式的抗髙血壓效應(yīng)和耐受性與非洛地平ER5mg和雷米普利5mg的單一治療以及安慰劑在雙盲五臂平行組的多中心研究中進(jìn)行對(duì)比，在兩種分離的試驗(yàn)中，用非洛地平ER-雷米苷利5+5mg(FR5+5),非洛地平BR-雷米普利2.5+2.5rag(FR2.5+2.5)，非洛地平ER5mg(F5),雷米普利5mg(R5)或者安慰劑隨機(jī)治療試用安慰劑4-6周期間的患有原發(fā)性高血壓的患者(其仰臥舒張壓(DBP)為95-llO咖Hg，含邊界值).有1,103名患者登記，本項(xiàng)研究中隨機(jī)選用來(lái)自六個(gè)國(guó)家(澳大利亞、加拿大、丹麥、意大利、新西蘭和瑞典)的939名患者.870名患者完成了此研究。在分析研究中，包括平均年齡為57歲(24至86歲)的518名男性和421名女性。仰臥舒張壓(DBP)和仰臥收縮壓(SBP)在隨機(jī)給藥后4小時(shí)和24小時(shí)(基線(xiàn))以及治療11周和12周后測(cè)量，從某線(xiàn)至治療11和12周的平均值的仰臥DBP和SBP平均條低值仰臥DBP(咖Hg)4小時(shí)24小時(shí)安慰劑FR2,5+2.5FR5+5R5仰臥SBP(咖Hg)施用藥物-6.5.14,0'11.4-8》4小時(shí)-5.911.5'9.4-7.624小時(shí)-10.1安慰刑FR2.5+2.5FR5+5F5R5.6.8.20,1-13.3-12.11"'3.6-11.9'8.6.14,2與安慰劑相比，從基線(xiàn)到治療11至12周的平均值，所有有效的治療都在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了仰臥DBP(給藥后24小時(shí)和4小時(shí))，血壓變化的平均差異(從某線(xiàn)至11到12周的平均侑)*聯(lián)合治療和安慰劑的比校，對(duì)照仰臥DBP仰臥SBP<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>用結(jié)合的固定單位劑量形式每日一次用于髙血壓患者的兩種治療與安慰劑相比，在峰值(服藥后4小時(shí))及谷值(服藥后24小時(shí))都在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了仰臥收縮壓和舒張壓.仰臥血壓變化的平均券異(從某線(xiàn)至11到12周的平均倌)。兩種治療的比較，<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>FR2.5+2.3vsF5.0,40,617-1.30.166.1,30.379.5.50.001FR2,5+2.5wR5-2,40.0034.2<0.0014.3<0.001<0.001用結(jié)合的固定單位劑量形式的治療也比單一治療更顯著降低了仰臥收縮壓和舒張壓.另外，低劑量結(jié)合與單一治療的雙倍劑量在降低仰臥舒張壓和收縮壓方面同等有效(與非洛地平相比)或更有效(與雷米普利相比)。在立姿時(shí)得到類(lèi)似的結(jié)果，任何一種治療都沒(méi)有顯示出直立影響，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(患者％)N186N190N188N188安慰劑FR2.5+2.5FR5+5F5RS頭痛9.15.97,46.95.9頭牽'5.34.33.25.3"疲勞1.6U2.6<1.03.2惡心2.71.6U1,63.2外周浮腫3.73.84,75.91.6熱敏灘紅<1,03.82.67,42.7咳嗽2.75.97,44.810.6用結(jié)合的固定單位劑量形式的兩種治療都很好的被耐受.將在固定的結(jié)合組中出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者數(shù)目和不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止的患者數(shù)目與安慰劑相比較，應(yīng)用ACB抑制劑中最常見(jiàn)不良反應(yīng)(頭牽、頭痛、疲勞、惡心和咳嗽)的發(fā)病率以及應(yīng)用二氣吡啶類(lèi)鈣拮抗劑中的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(心率增加、潮紅、外周浮腫、頭痛和頭暈)在用結(jié)合固定單位劑量形式治療過(guò)程中與單一治療相比有所降低，最重要的是，在應(yīng)用ACE抑制劑中的咳嗽及在應(yīng)用二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑中的外周浮腫和潮紅，這些最不適的不良反應(yīng)很明顯，'實(shí)施例4評(píng)價(jià)非洛地平ER和雷米普利結(jié)合的固定單位劑量形式〔2.5+2.5mg,(FR2.5+2.5))與每日給藥一次(雷米普利2.5mg(R2.5)和非洛地平ER2.5mg(F2.5))的單一治療的效應(yīng)和耐受性比較的臨床研究結(jié)果。這項(xiàng)研究是雙盲、多中心、3臂的平行組設(shè)計(jì).標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)似于實(shí)施例l中的研究，治療期為12周，大約6GG名患者完成了此研究.給藥后24小時(shí)測(cè)得血壓結(jié)果。仰臥DBP和SBP從某線(xiàn)至12周的平抝降低倌(壓力為mmHg)。24,J、日麵睡臣卜紙施用藥物仰臥I2B￡仲臥皿FR2.5+2.5-12.0-15.5F2.5.9.6'12,0R2.5-9.8'11.3從基線(xiàn)至12周的奪化的校正平均券異。24小時(shí)時(shí)側(cè)營(yíng)仰臥血對(duì)照仰臥_DIE仰臥24brp*值24hrp>值FR2.5+2.5vsF2,5'2.40.014.00.02FR2,5+2.5vsR2,5-1,60.07-3.9.0.02最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(患者％)N2"N-N213F"頭癇5.15.64.2背痛3."73.86.6咳嗽6.01.43.23.73.31.9感染1.93.32.3外周浮腫2.33,80.9頭暈2.31,92.3實(shí)施例5載體上含有2.5mg雷米普利并且含有5.0mg壓縮單位的非洛地平的膠襄。雷米普利很快釋放("瞬時(shí)釋放")，非洛地平則在延長(zhǎng)期釋放("緩釋").在500tnlQ.1M的磷酸鹽緩沖液(pH6.5,加人O.4%溴化十六烷基三甲基銨(CTAB))中測(cè)試?yán)酌灼绽?非洛地平的體外溶解。使用配有固定籃的USP溶解裝置No.2(漿式)，以100rpm的轉(zhuǎn)速操作，釋放值(百分?jǐn)?shù))代表平均值，括號(hào)中為最小值至最大值。共測(cè)試6個(gè)膠囊.膠囊的成分見(jiàn)實(shí)施例9,時(shí)間fhi笛米紫利非洛雄平0.5102(100.103)不確定1不確定UU1-13)4，61(58-64)7'101(99.104)實(shí)施例6在50(kl0.1M的磷酸鹽緩沖液(pH6.5，加入O,"溴化十六烷基三甲基銨(CTAB))中測(cè)試?yán)酌灼绽?非洛地平從包衣片(分別含有2.5mg/5mg活性物質(zhì))中的體外溶出.使用配'有固定籃的(JSP溶解裝置Ko.2(漿式)，以100rpm的轉(zhuǎn)速操作。釋放值(百分?jǐn)?shù))代表平均值，括號(hào)中為最小值至最大值，共測(cè)試6個(gè)片劑，片劑的成分見(jiàn)實(shí)施例IO.時(shí)間^笛米苷利非洛地平0,5103(99-107)不確定1不確定9(S-9)453(50>56)7'50,4)實(shí)施例7在500ml0.1M的磷酸鹽緩沖液(pH6.5，加入O,4V溴化十六烷基三甲基銨(CTAB))中測(cè)試?yán)酌灼绽?非洛地平從多層片(分別含有2,5oig/5mg活性物質(zhì))中的體外溶出，使用配有固定籃的USP溶解裝置No.2(漿式)，以100rpm的轉(zhuǎn)速操作.釋放值(百分?jǐn)?shù))代表平均值，括號(hào)中為最小值至最大值，共測(cè)試6個(gè)片劑，所測(cè)試片劑的成分見(jiàn)實(shí)施例ll,<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例8在500ml0.1M的磷酸鹽緩沖液(pH6.5，加人O.4%溴化十六烷基三甲基銨(CTAB))中測(cè)試?yán)酌灼绽?非洛地平從多層片(分別含有5rag/5rag活性物質(zhì))中的體外溶出.使用配有固定籃的USP溶解裝置No.2(漿式)，以100rpm的轉(zhuǎn)速操作.釋放值(百分?jǐn)?shù))代表平均值，括號(hào)中為最小值至最大值，共測(cè)試6個(gè)片劑，片劑的成分見(jiàn)實(shí)施例9。時(shí)間。)ff米普利非洛地平.<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例9載體上含有2.5mg雷米普利并且含有5.0rag壓縮單位的非洛地平的膠囊.雷米普利很快釋放("瞬時(shí)釋放")，非洛地平則在延長(zhǎng)期釋放("緩釋").按照ColinD.Melia在CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,8(4):395-421(1991)中所述的"HydrophilicMatrixSustainedReleaseSystemsBasedonPolysaccharideCarriers"中所述的親水凝膠基質(zhì)原則以如下方式制成非洛地平片芯配制兩種不同的成粒溶液(I和II)并將此溶液用于粉末團(tuán)(III)的成粒，鵬非洛地平氫化蓖麻油-40-培酸丙酯乙醇!烴氧基酯碰5.0012，500.06030.00溶液II聚乙烯吡咯烷酮乙醇24.00纖0顆粒III中的粉末羥丙基甲基纖維素硅酸鈉鋁微晶纖維素羥丙基甲基纖維素十八烷基富馬酸鈉200.0094.0056.006.0030.008.60用溶液i潤(rùn)濕粉末餛合物并混合均勻.加人溶液n,繼續(xù)混合至均勻，在干燥烤箱中干燥顆粒.用Frewitt搖擺成粒機(jī)磨碾干粒.磨碎后，將顆粒每片與另外30mg羥丙基甲基纖維素(HPMC)混合至均勻，然后用十八烷基富馬酸鈉潤(rùn)滑，最后繼續(xù)混合3分鐘，在7^13沖頭(刻痕的)的KorschPharraapressIOO上壓片.所得片劑的硬度(由長(zhǎng)軸測(cè)量)大于20kP.按下述方式生產(chǎn)雷米普利載體雷米普利3.33g匿10.OOg乙酸0.01M200g乙醇200g芯材Non-Pareille惰性芯210g(按照USP"糖球"一段)裝置流化床(Wurster裝備)噴嘴Schlick插入管直徑5Qmm,長(zhǎng)60tnm該包衣方法得到雷米蒈利含量為13.5mg/g的球.將上述而得的片劑速同含有185mg雷米普利的求一起填充到硬明膠膠囊中，大小OO。所得膠ll的性質(zhì)實(shí)施例IO包衣中含有雷米苷利，片芯中含有非洛地平的片劑，雷米普利瞬時(shí)釋放，而非洛地平則在延長(zhǎng)期釋放.按照親水凝膠基質(zhì)原則(參照實(shí)施例7)如下制備非洛地平片芯制備兩種不同的成粒溶液(I和H)，將其用于粉末團(tuán)(III)的成粒.艦！郵/片非洛地平5.00氫化蓖麻油-40-聚烴氧基酯5.00培酸丙酯0.060乙醇30.00囊重非洛地平含置雷米普利含暈2.4rag/膠囊溶液H羥丙基纖維素粉末III羥丙基甲基纖維素100,00硅酸鈉鋁47.00乳糖28.00微晶纖維素3.00十八烷基富馬酸鈉4.20用溶液I潤(rùn)濕粉末混合物并混合均勻.加人溶液II，繼續(xù)混合直至均勻。在干燥烤箱中干燥顆粒.用Frewitt搖擺成粒機(jī)磨碾干粒。磨碎后，用十八烷基富馬酸鈉將顆粒潤(rùn)滑，最后繼續(xù)混合3分鐘，在成片機(jī)上用9咖圓凹面沖頭壓成片.用Schleimiger硬度測(cè)試儀測(cè)量所得片劑的硬度約為7-8kP,'將上述所得的非洛地平片劑在包衣過(guò)程中用作芯材，其使用含有雷米普利的包衣層，溶于乙醇和乙酸水溶液混合物中的羥丙基甲基纖維素(HPMC)6cps作為粘合劑中，按下述方式將片芯包衣乙酸溶液0.01M200g乙醇200g,6cps10g雷米普利3.46g非洛地平ER片5mg,直徑9mm(IOOO片)206g錢(qián)流化床(Wurster裝備)噴嘴Schlick插入管直徑5Qmm，長(zhǎng)60mm將HPMC溶于乙酸水溶液和乙酵的混合液中，然后將雷米普利粉溶于該溶液中.用上述裝置在上述特定的條件下將此溶液噴霧到片劑上。類(lèi)似地，也可以用其它常規(guī)的設(shè)備，如AccelaCoata或包衣鍋進(jìn)行包衣。所得片劑的性質(zhì)片重非洛地平含量雷米普利含童216aig/片4.9mg/片2.4mg/片實(shí)施例ll結(jié)合瞬時(shí)釋放的雷米普利和緩釋的非洛地平多層片2.5mg/2.5mg。組合物.成分mg/片雷米普利2.5羥丙基甲基纖維素0.4乳糖24.0玉米淀粉150048.8微晶纖維素24.0十八烷基富馬酸鈉<1.0純化水適量非洛地平層非洛地平2.5羥丙基纖維素10.0羥丙基甲基纖維素100乳糖28.0微晶纖維素3.0氫化蓖麻油-4Q-聚烴氣基酯2.5培酸丙酯0,06硅酸鈉鋁47.0十八烷基富馬酸鈉<6乙酵適量有色氧化鐵羥丙基甲基纖維素石蠟聚乙二醇二氡化鈦純化水在純化水中用羥丙基甲基纖維素將雷米普利成粒.將干燥物質(zhì)分類(lèi)，與乳糖、玉米淀粉和微晶纖維素混合.最后與過(guò)篩十人烷基富馬酸鈉混合，按照實(shí)施例8所述的步驟另外生產(chǎn)非洛地平顆粒，然后將這兩種顆粒填人配有兩個(gè)填充槽的層壓機(jī)中，擠壓成片。最后利用常規(guī)設(shè)備將片劑用外包衣展包衣.實(shí)施例12結(jié)合瞬時(shí)釋放的雷米普利和緩釋的非洛地平多層片5mg/5mg.組合物。成分mg/片雷米普利饜雷米普利5.0羥丙基甲基纖維素0.9乳糖23.5玉米淀粉150046.8微晶纖維素23.5十八烷基富馬酸輛"，0純化水適量非洛地平層非洛地平5,0羥丙基纖維素10.0羥丙基甲基纖維素100.0乳糖28.0微晶纖維素3.0氨化蓖麻油-40-聚烴氣基酯5.0培酸丙酯0.06硅酸鈉鋁47,0十八烷基富馬酸鈉<6乙醇適量包衣層有色氧化鐵約O,3羥丙基甲基纖維素7.5石蠟約O.1聚乙二醇1.9二氧化鈦0.8純化水約65生產(chǎn)方法參見(jiàn)實(shí)施例ll,權(quán)利要求1.一種口服給藥用藥物制劑，其含有a)ACE抑制劑雷米普利，或者其可藥用鹽及b)選自非洛地平、尼群的平、硝苯啶和拉西地平的二氫吡啶類(lèi)化合物，或者其可藥用鹽的結(jié)合體，其特征是1)雷米普利是瞬時(shí)釋放形式2)二氫吡啶類(lèi)化合物是緩釋(ER)形式3)結(jié)合體是一種固體固定單位劑量形式。2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的二氫吡啶類(lèi)化合物是非洛地平.3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的二氣吡啶類(lèi)化合物是尼群的平。4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的二氫吡啶類(lèi)化合物是硝苯啶，5.權(quán)利要求l的藥物制劑，其中的二象吡啶類(lèi)化合物是拉西地平.6.權(quán)利要求1至5中任一藥物制劑，其中雷米普利或者其可藥用鹽的含量為每劑量單位1至10郵，二氫吡啶類(lèi)化合物或者其可藥用鹽的含量為每劑量單位l至70mg,7.權(quán)利要求1至6中任一藥物制劑，其中雷米苷利或者其可藥用鹽的含量為每劑量單位l至5mg，二氡吡啶類(lèi)化合物或者其可藥用鹽的含量為每劑量單位l至60rag.8.權(quán)利要求6中的藥物制劑，其中雷米葷利或者其可藥用鹽及二氫吡啶類(lèi)化合物或者其可藥用鹽各自的含量為每劑量單位l-5mg。9.權(quán)利要求6中的藥物制劑，其中雷米苷利或者其可藥用鹽及二氫吡啶類(lèi)化合物或者其可藥用鹽各自的含量為毎劑量單位l-3rag.10.權(quán)利要求8至9的藥物制劑，其中的組分劑量比為l:1.11.權(quán)利要求1至10中任一藥物制劑，其中的ER制劑包含在一種親水凝膠基質(zhì)中.12.權(quán)利要求1至11中任一藥物制劑，其中的固體固定單位劑量形式是膠囊。13.權(quán)利要求l至ll中任一藥物制劑，其中的固體固定單位劑量形式是片劑，14.權(quán)利要求1至13中任一藥物制劑，其中的雷米普利組分包含在包衣層中，該包衣層包在二氫吡啶ER組分外，15.權(quán)利要求13或14的藥物制劑，其中的二it吡啶BR組分在一片層內(nèi)，其與含有雷米普利組分的另一片層連接，或者，選擇性地，其中的二氫吡啶ER組分在一片層中，其通過(guò)一層或多層不含活性成分的片層與另一含有雷米普利組分的片層相連，16.權(quán)利要求1至11、13或14中的任一藥物制劑，其中的一種組分包含在較少部分中，其包含在含另一組分的較大的分離部分中。17.—種生產(chǎn)權(quán)利要求1至U或13至16中任一藥物制劑的方法，其特征在于將雷米普利和二氣吡啶BR組分在成片機(jī)中擠壓成片。18.—種生產(chǎn)權(quán)利要求1至11、13、15或16中任一藥物制劑的方法，其特征在于將含有雷米普利組分的片層與含有二氫吡啶ER組分的片層相達(dá)而制成結(jié)合片。19.權(quán)利要求17或18的方法，其特征在于將該片劑用一種藥用包衣層包衣。20.—種生產(chǎn)權(quán)利要求12中藥物制劑的方法，其特征在于將雷米普利和緩釋形式的二氡吡啶包囊到膠囊中。21.用于預(yù)防或治療心血管系統(tǒng)的疾病、特別是離血壓的權(quán)利要求1至16中的藥物制劑.22.權(quán)利要求1至16中的制劑在生產(chǎn)治療心血管系統(tǒng)疾病藥物中的用途。23.用于治療的權(quán)利要求1至16中的藥物制劑，24.用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(包括人)心血管系統(tǒng)疾病、特別是高血壓的權(quán)利要求1至16中的藥物制劑.25.—種預(yù)防或治療晡乳動(dòng)物(包括人)高血壓的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1至16的藥物制劑用于霈要這一治療的患者，26.—種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(包括人)高血壓的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1至16的藥物制劑毎日一次用于霜要這一治療的患者。27,權(quán)利要求25或26的方法，其中的藥物制劑每日給藥一次.全文摘要一種藥物組合物，其是ACE抑制劑雷米普利和一種二氫吡啶類(lèi)化合物(非洛地平、尼群的平、硝苯啶和拉西地平)鈣拮抗劑的結(jié)合體。該藥物組合物用于治療高血壓，文檔編號(hào)A61P9/00GK101239036SQ200810087629公開(kāi)日2008年8月13日申請(qǐng)日期1995年8月30日優(yōu)先權(quán)日1994年9月2日發(fā)明者A·山德伯格,A·思克姆勒,B·尼爾松,B·鮑爾,C·卡爾松,P·J·龍德伯格申請(qǐng)人:阿斯特拉公司