專利名稱：：一種祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥組合物及其制備方法，尤其是該中藥組合物在制備治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：我國關(guān)節(jié)疾病患者總數(shù)已超過1億，據(jù)介紹，我國關(guān)節(jié)炎疾病患病率極高，多見于老年人，統(tǒng)計表明50歲以上人群中50%患有關(guān)節(jié)炎，65歲以上人群中患有此病的女性和男性更高達(dá)80%以上。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在我國患病率為0.35%左右，但其易造成病人殘疾，病程兩年的骨破化率為50%，病情嚴(yán)重者甚至縮短壽命10-15年。盡管關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并非不治之癥，但關(guān)節(jié)炎居高不下的發(fā)病率應(yīng)當(dāng)引起廣泛關(guān)注，以減少這一最常見的慢性疾病對群眾健康造成的威脅。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎在病理性太上的改變主要為局限性，進(jìn)行關(guān)節(jié)軟骨破壞及關(guān)節(jié)邊緣的骨贅形成，而骨贅形成實際上是一修復(fù)的表現(xiàn)。骨性關(guān)節(jié)炎雖為X線診斷，不一定有癥狀，但醫(yī)院就診者均因疼痛腫脹或活動受限而就診，經(jīng)拍片后確診，故臨床骨關(guān)節(jié)炎病人均有癥狀，在醫(yī)學(xué)上屬骨痹范圍。病人疼痛為無菌性炎癥而引起，按癥狀分型有瘀血阻滯、陽虛寒凝及腎虛髓虧。臨床上用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎等疼痛疾病的西藥主要有布洛芬和炎痛喜康以及芬必得，布洛芬的有效率為70.69%,炎痛喜康和芬必得的止疼痛率效果明顯，但不能根治疾病。治療上述病的中成藥有風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎片、抗骨增生丸、風(fēng)濕馬錢片、活血健骨片等，風(fēng)濕馬錢片的用量過大和長期服用，毒性較大?；钛」瞧恢髦喂穷^壞死，治療范圍小?？构窃錾璺幱昧看螅委熜Ч徛?，治療范圍小。風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎片主要治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療范圍小。長期腰部姿勢不良，或從事腰部持力及彎腰活動等工作，可引起腰背筋膜肌肉勞損，或筋膜松弛，或有瘀血，或有細(xì)微損傷，以致腰疼難愈；若汗出當(dāng)風(fēng)，露臥貪涼，或有細(xì)微損傷，以致腰痛難愈；若汗出當(dāng)風(fēng)，露臥貪涼，寒濕侵襲，痹阻督帶，久而不散，肌筋轉(zhuǎn)趨馳弱，而患者勞作如故，則馳弱肌筋易引起損傷，使勞損與寒濕并病。在治療上宜行氣活血，通絡(luò)止痛。目前腰肌勞損在臨床上多采用按摩，推拿治療，市場上也出現(xiàn)了一些口服的中成藥。如中國專利申請200610160772.7公開了一種祛風(fēng)活絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥組合物及其制備方法，尤其是該中藥組合物在制備治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明是在研究傳統(tǒng)中草藥的基礎(chǔ)上，經(jīng)過多年的試驗，理論與實踐相結(jié)合，潛心研修總結(jié)得出的。本發(fā)明的藥物以中醫(yī)理論作指導(dǎo)，以溫補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋健骨，生血活血，行氣補(bǔ)氣為主，利脾除濕，理氣開胃為輔，從而達(dá)到筋骨強(qiáng)，身無痛，氣血活風(fēng)自滅，對于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松具有顯著療效。中國專利申請00100618.5公開了一種強(qiáng)筋健骨關(guān)節(jié)炎膠囊。本發(fā)明采用制馬錢子、地龍、制川山甲、威靈仙、防風(fēng)、蜈蚣、胃舒平、紅參、骨碎補(bǔ)、地蹩蟲、烏梢蛇、制大風(fēng)子、當(dāng)歸、透骨草、維生素Bl為主要原料，并采用通經(jīng)活絡(luò)、搜風(fēng)、抗風(fēng)濕、祛風(fēng)散寒、消腫止痛、舒筋透骨的原理實現(xiàn)的，本發(fā)明成本低、原料易取，制作工藝簡單。天南星具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、祛痰。臨床上用于治療神經(jīng)麻痹、中風(fēng)痰壅、半身不遂等。川烏、草烏具有祛風(fēng)除濕、散寒鎮(zhèn)痛之功效。臨床主要用于風(fēng)寒濕痹、關(guān)節(jié)筋骨疼痛、半身不遂、寒疝腹痛。馬錢子藥理作用表明具有鎮(zhèn)痛作用、抑菌作用。臨床主要用于神經(jīng)麻痹、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力等癥狀。續(xù)斷、川牛膝具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的作用。對風(fēng)濕類疾病具有緩解疼痛之功效。半夏具有鎮(zhèn)咳、祛痰作用。臨床上用于治療面部肌肉痙攣、頸部淋巴結(jié)炎。鉤藤具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用。臨床用于偏頭痛、驚癇抽搐、妊娠子癇、高血壓等癥。黨參有提高機(jī)體適應(yīng)性的作用。健脾益肺、補(bǔ)中益氣，臨床用于治療神經(jīng)性官能癥。中國專利200410026331.9公開了一種強(qiáng)筋健骨膠囊，包括(重量份)制川烏635份、制草烏635份、石斛18份、川牛膝18份、黨參19份、木瓜410份、鉤藤18份、續(xù)斷515份、陳皮16份、制馬錢子19份、制天南星512份、制半夏515份、百草霜616份、礞石514份，按常規(guī)制劑方法制備的藥劑。它經(jīng)急性毒性試驗和臨床觀察試驗，小鼠灌胃給藥每日最大給藥量17.6g/kg。臨床試驗結(jié)果治療骨關(guān)節(jié)炎的總有效率為90.00%、膝骨關(guān)節(jié)病的總有效率為86%、肩凝癥的總有效率為88.7%、腰椎間盤突出癥的總有效率為94.4%、中風(fēng)后遺癥的總有效率為86.1%、面部神經(jīng)麻痹的治愈率為90.2%。經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)后，可在臨床上推廣使用。該專利中將上述十四味中藥材粉碎成細(xì)粉、過篩后再加常用的藥用輔料制備成各種制劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)僅僅將上述十四味中藥材粉碎成細(xì)粉，其制備的中藥制劑的溶解釋放、藥物在體內(nèi)的吸收和生物利用度不好。且制備過程中采用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，但發(fā)現(xiàn)其中藥材中陳皮質(zhì)地疏松，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，其制成的顆粒成型性不好。有鑒于此，特提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，該中藥制劑的生物利用度大大提高，人體對其吸收程度大幅提高，制劑成型性良好。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，該中藥制劑的配方中包括如下中藥原材料制川烏90-95份制草烏90-95份制馬錢子6-10份半夏25-35份制天南星13-18份陳皮10-20份川牛膝6-9份木瓜6-9份黨參10-20份鉤藤10-20份石斛6-9份續(xù)斷15.1-16份金礞石4.5-4.9份百草霜4.5-4.9份;所述中藥制劑通過如下工藝制備1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒；2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉；3)將上述步驟粉碎得到的中藥細(xì)粉經(jīng)過超微粉碎得到超微中藥粉；4)將所得到的超微中藥粉混勻后再按照中藥制劑的制備方法加入藥學(xué)上可接受的輔料制成適宜給藥的各種制劑劑型。如何將中藥材中的藥用成分充分和最大限度的提取出來，這是制備中藥制劑的主要問題。藥材微細(xì)化與固體藥物的溶解釋放、藥物在體內(nèi)的吸收和生物利用度之間有密切關(guān)系。因此微粉化是一項提高藥材利用效果的關(guān)鍵技術(shù)。中國專利200410026331.9中將上述十四味中藥材粉碎成細(xì)粉、過篩后再加常用的藥用輔料制備成各種制劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)僅僅將上述十四味中藥材粉碎成細(xì)粉，其制備的中藥制劑的溶解釋放、藥物在體內(nèi)的吸收和生物利用度不好。本發(fā)明中，對上述十四味中藥原材料先炮制再粉碎然后再超微粉碎，一方面炮制能消除或降低藥物的毒性、烈性或副作用，改變藥物的性能，使之更能適合病情需要，便于制劑和貯藏，除去雜質(zhì)和非藥用部分，使藥物純凈，才能用量準(zhǔn)確，或利于服用，另一方面先粉碎再超微粉碎能使中藥的顆粒變小、粒度降低、面積變大，簡單說就是使中藥的比表面積大幅提高，從而明顯提高中藥的生物利用度，使人體對中藥的吸收率大幅提高；而且，超微粉碎能使中藥細(xì)胞直接破壁，這樣非常有利于人體對有效成分的直接吸收。采用本發(fā)明的方法可明顯提高中藥的生物利用度，使人體對中藥的吸收率大幅提高，非常有利于人體對有效成分的直接吸收。上述制備方法中，步驟l)中所述粗顆粒的粒徑小于0.85mm。上述制備方法中，步驟2)中所述中藥細(xì)粉的粒徑小于150pm。上述制備方法中，步驟3)中所述超微中藥粉的粒徑為5-10Hm。顆粒粒徑的大小直接影響其混合是否均勻，本發(fā)明人對粒徑的大小進(jìn)行了嚴(yán)格控制，所得制劑的質(zhì)量良好。本發(fā)明，中藥細(xì)粉超微粉碎成超微中藥粉的步驟，是將粉碎為粗顆粒的中藥與經(jīng)冷凍干燥后空氣共同注入超微粉碎機(jī)粉碎為超微中藥粉，冷凍干燥后的空氣溫度為3-8°C，含水量<1%，注入超微粉碎機(jī)時壓力為L0-1.2MPa，超微粉碎機(jī)的工作壓力為1.0-1.2MPa，內(nèi)部工作溫度為2-6。C。此外，本發(fā)明中對上述十四味中藥材的配方進(jìn)行了組配，發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用本發(fā)明的配方時，能達(dá)到更好的療效。優(yōu)選的，所述中藥制劑的配方中包括:制川烏91-93份制草烏91-93份制馬錢子7-9份半夏28-32份制天南星14-16份陳皮13-17份川牛膝7-8份木瓜7-8份黨參13-17份鉤藤13-17份石斛7陽8份續(xù)斷15.2-15.8份金礞石4.6-4.8份百草霜4.6-4.8份。更優(yōu)選的，所述中藥制劑的配方中包括:制川烏92,3份制草烏92.3份制馬錢子7.7份半夏30.8份制天南星15.4份陳皮15.4份川牛膝7.7份木瓜7.7份黨參15.4份鉤藤15.4份石斛7.7份續(xù)斷15.4份金礞石4.7份百草霜4.7份。本發(fā)明中，所述的制劑劑型為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、丸劑、糖漿劑、合劑、茶劑、貼膏劑或膏藥。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的、為用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料?？诜苿┗蛲庥弥苿┏Ｓ玫馁x形劑或輔料包括但不僅限于填充劑或稀釋劑、潤滑劑或助流劑或抗粘著劑、分散劑、濕潤劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑等。粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選的纖維素衍生物為微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素；填充劑，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機(jī)鈣鹽、山梨醇或甘氨酸，優(yōu)選無機(jī)鈣鹽為硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣；潤滑劑，例如微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇；崩解劑，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素，優(yōu)選的淀粉衍生物為羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉；濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉、水或醇等；優(yōu)選口服制劑的藥學(xué)上可接受的載體為微晶纖維素、硬脂酸鎂或乙醇等。本發(fā)明中，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體按其制備要求加以混合，再按照本領(lǐng)域熟知的緩控釋制劑的制備方法，如加入阻滯劑包衣或?qū)⒒钚猿煞治⒛一笤僦瞥晌⑼?，如緩釋微丸或控釋微丸；所述的緩控釋載體包括但不僅限于油脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑為單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧垸、二甲基硅氧烷；所述的親水膠體為預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物，或PVP、阿拉伯膠、西黃耆膠或卡波普等；所述的包衣阻滯劑為乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙稀酸類樹脂等。本發(fā)明中，當(dāng)所述制劑劑型為片劑時，所用的輔料為糖漿、硬脂酸鎂和滑石粉。中藥中的全粉末片多用淀粉漿作粘合劑。淀粉漿的制法對其粘性有很大影響，淀粉漿的濃度、用量對制粒也有影響，同時在使用過程中，還應(yīng)注意要趁熱使用、充分?jǐn)嚢璧?。因此，用淀粉漿作粘合劑在中藥的全粉末片的制備過程中比較復(fù)雜。中國專利200410026331.9中采用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，但發(fā)現(xiàn)其中藥材中陳皮質(zhì)地疏松，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，其制成的顆粒成型性不好。本發(fā)明中，選用糖漿作粘合劑，糖漿的粘性很強(qiáng)，其制成的顆粒成型性較好。所述片劑的制備方法包括如下步驟1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒；2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉；3)將上述步驟粉碎得到的中藥細(xì)粉經(jīng)過超微粉碎得到超微中藥粉；4)將步驟3)所得到的超微中藥粉混勻后，加入糖漿制成顆粒，干燥后加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，壓片即得。本發(fā)明中，上述制備方法還包括包糖衣或薄膜衣。上述制備方法中，步驟l)中所述粗顆粒的粒徑小于0.85mm。上述制備方法中，步驟2)中所述中藥細(xì)粉的粒徑小于150pm。上述制備方法中，步驟3)中所述超微中藥粉的粒徑為5-10pm。上述制備方法中，步驟4)中將顆粒千燥至水分含量《6%，所述壓片為在環(huán)境溫度18-26°C，相對濕度45-65%的條件下壓片。顆粒干燥程度是否合適，顆粒中的水分對片劑的形成及質(zhì)量具有重要作用。適當(dāng)?shù)乃质窃黾哟嗨榱Ｗ拥乃苄宰冃?，減少彈性有利于壓片，硬度亦較好。如維生素C片顆粒水分控制在1.5-2.0%之間則易壓片，而水分減至1%以下時，出現(xiàn)裂片、松片現(xiàn)象，即使片劑成形，通過數(shù)片板分裝時，30%左右的片子出現(xiàn)毛角、片面松散等現(xiàn)象。相反，水分超過30%時，又易產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象。本發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)試驗，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中將顆粒干燥至水分含量為《6%時，所制備的片劑的成形和質(zhì)量良好。此外，環(huán)境條件對壓片也可造成直接的影響，眾所周知，當(dāng)空氣濕度過高時，吸濕性比較強(qiáng)的藥物顆粒出現(xiàn)粘沖的現(xiàn)象極為明顯。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在環(huán)境溫度18-26°C，相對濕度45-65%的條件下壓片時，本發(fā)明的中藥片劑的成型性好，片面光潔，不出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥片劑的制備方法為1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒，其中所述粗顆粒的粒徑小于0.85mm;2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉，其中所述中藥細(xì)粉的粒徑小于150pm;3)將上述步驟粉碎得到的中藥細(xì)粉經(jīng)過超微粉碎得到超微中藥粉，其中所述超微中藥粉的粒徑為5-10^m;4)將所得到的超微中藥粉混勻后，加入糖漿制成顆粒，再干燥至水分含量《6%，然后加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，在環(huán)境溫度18-26°C，相對濕度45-65%的條件下壓片即得。上述片劑的制備方法還包括將所制備的片劑包糖衣或薄膜衣。更優(yōu)選的，本發(fā)明所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥片劑的制備方法為1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒，其中所述粗顆粒的粒徑小于0.85mm;2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉，其中所述中藥細(xì)粉的粒徑小于150pm;3)將上述步驟粉碎得到的中藥細(xì)粉經(jīng)過超微粉碎得到超微中藥粉，其中所述超微中藥粉的粒徑為5-10pm;4)將所得到的超微中藥粉混勻后，加入糖漿制成顆粒，再干燥至水分含量《6%，然后加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，在環(huán)境溫度18-26°C，相對濕度45-65%的條件下壓片，最后包糖衣或薄膜衣，即得。本發(fā)明藥物經(jīng)過陜西中醫(yī)學(xué)院藥理生藥實驗中心進(jìn)行了急性毒性試驗和長期毒性試驗，試驗結(jié)果表明小鼠心、肝、脾、肺、腎、胃等主要臟器未見異常改變，無毒性反應(yīng)。本發(fā)明較現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(1)本發(fā)明對中藥材進(jìn)行了合理的組配，其療效更好；(2)本發(fā)明中，對上述十四味中藥原材料先炮制再粉碎然后再超微粉碎，一方面炮制能消除或降低藥物的毒性、烈性或副作用，改變藥物的性能，使之更能適合病情需要，便于制劑和貯藏，除去雜質(zhì)和非藥用部分，使藥物純凈，才能用量準(zhǔn)確，或利于服用，另一方面先粉碎再超微粉碎能使中藥的顆粒變小、粒度降低、面積變大，簡單說就是使中藥的比表面積大幅提高，從而明顯提高中藥的生物利用度，使人體對中藥的吸收率大幅提高；而且，超微粉碎能使中藥細(xì)胞直接破壁，這樣非常有利于人體對有效成分的直接吸收；(3)本發(fā)明的制備工藝中對顆粒干燥后的水分含量，壓片時的環(huán)境條件進(jìn)行了嚴(yán)格控制，從而本發(fā)明所制備的中藥片劑的制劑成型性更好。具體實施例方式以下為本發(fā)明的具體實施方式，所述的實施例是為了更詳細(xì)地描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。[實施例1]片劑的制備中藥片劑的配方中包括如下中藥原材料制川烏90g制草烏90g制馬錢子6g半夏25g制天南星13g陳皮10g川牛膝6g木瓜6g黨參10g鉤藤10g石斛6g續(xù)斷15.1g金礞石4.5g百草霜4.5g中藥片劑通過如下工藝制備1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒；2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉；3)將所得到的中藥細(xì)粉混勻后，加入糖漿制成顆粒，干燥后加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，壓片即得。片劑的制備中藥片劑的配方中包括如下中藥原材料制川烏93g制草烏93g制馬錢子9g半夏32g制天南星16g陳皮17g川牛膝8g木瓜8g黨參17g鉤藤17g石斛8g續(xù)斷15.8g金礞石4.8g百草霜4.8g中藥片劑通過如下工藝制備1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒，其中所述粗顆粒的粒徑為0.84mm;2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉，其中所述中藥細(xì)粉的粒徑為148[im;3)將上述步驟粉碎得到的中藥細(xì)粉經(jīng)過超微粉碎得到超微中藥粉，其中所述超微中藥粉的粒徑為10pm;4)將所得到的超微中藥粉混勻后，加入糖漿制成顆粒，再干燥至水分含量6%，然后加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，在環(huán)境溫度26°C，相對濕度45%的條件下壓片即得。片劑的制備中藥片劑的配方中包括如下中藥原材料-制川烏91g制草烏91g制馬錢子7g半夏28g制天南星14g陳皮13g川牛膝7g木瓜7g黨參13g鉤藤13g石斛7g續(xù)斷15.2g金礞石4.6g百草霜4.6g中藥片劑通過如下工藝制備1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒，其中所述粗顆粒的粒徑為0.80mm;2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉，其中所述中藥細(xì)粉的粒徑為130pm;3)將上述步驟粉碎得到的中藥細(xì)粉經(jīng)過超微粉碎得到超微中藥粉，其中所述超微中藥粉的粒徑為5pm;4)將所得到的超微中藥粉混勻后，加入糖漿制成顆粒，再干燥至水分含量5%，然后加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，在環(huán)境溫度18'C，相對濕度65%的條件下壓片，最后包糖衣或薄膜衣，即得。片劑的制備中藥片劑的配方中包括如下中藥原材料制川烏92.3g制草烏92.3g制馬錢子7.7g半夏30.8g制天南星15.4g陳皮15.4g川牛膝7.7g木瓜7.7g黨參15.4g鉤藤15.4g石斛7.7g續(xù)斷15.4g金礞石4.7g百草霜4.7g。中藥片劑通過如下工藝制備1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒，其中所述粗顆粒的粒徑小于0.80mm;2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉，其中所述中藥細(xì)粉的粒徑小于75(mi;3)將上述步驟粉碎得到的中藥細(xì)粉經(jīng)過超微粉碎得到超微中藥粉，其中所述超微中藥粉的粒徑為8pm;4)將所得到的超微中藥粉混勻后，加入糖漿制成顆粒，再干燥至水分含量4%，然后加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，在環(huán)境溫度22°C，相對濕度45%的條件下壓片即得。片劑的制備配方同實施例4，制備工藝為將實施例4步驟2)中所得到的中藥細(xì)粉混勻后，加入糖漿制成顆粒，再干燥至水分含量3%，然后加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，在環(huán)境溫度22'C，相對濕度45%的條件下壓片即得。膠囊的制備中藥膠囊的配方同實施例4，制備工藝為將實施例4所述制備的顆粒干燥、混勻后裝入膠囊中，即得。顆粒劑的制備中藥顆粒劑的配方同實施例4，制備工藝為將實施例4所制備的顆粒干燥、混勻后分裝入袋中，即得。顆粒劑的制備中藥顆粒劑的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟1)中所得到的中藥飲片或粗顆粒混勻后按照中藥顆粒劑的制備方法將其制備成中藥顆粒劑。散劑的制備中藥散劑的配方及制備工藝同實施例6。[實施例10]丸劑的制備中藥丸劑的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟3)中所得到的超微中藥粉混勻后按照中藥丸劑的制備方法將其制備成中藥丸劑。糖漿劑的制備中藥糖漿劑的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟3)中所得到的超微屮藥粉混勻后按照中藥糖漿劑的制備方法將其制備成中藥糖漿劑。糖漿劑的制備中藥糖漿劑的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟1)中所得到的中藥飲片或粗顆?；靹蚝蟀凑罩兴幪菨{劑的制備方法將其制備成中藥糖漿劑。合劑的制備中藥合劑的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟3)中所得到的超微中藥粉混勻后按照中藥合劑的制備方法將其制備成中藥合劑。合劑的制備中藥合劑的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟1)中所得到的中藥飲片或粗顆?；靹蚝蟀凑罩兴幒蟿┑闹苽浞椒▽⑵渲苽涑芍兴幒蟿?。茶劑的制備中藥茶劑的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟3)中所得到的超微中藥粉混勻后按照中藥茶劑的制備方法將其制備成中藥茶劑。茶劑的制備中藥茶劑的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟1)中所得到的中藥飲片或粗顆?；靹蚝蟀凑罩兴幉鑴┑闹苽浞椒▽⑵渲苽涑芍兴幉鑴ＹN膏劑的制備中藥貼膏劑的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟3)中所得到的超微中藥粉混勻后按照中藥貼膏劑的制備方法將其制備成中藥貼膏劑。膏藥的制備中藥膏藥的配方同實施例4，其制備工藝為將實施例4的步驟3)中所得到的超微中藥粉混勻后按照中藥膏藥的制備方法將其制備成中藥膏藥。本發(fā)明產(chǎn)品片劑急性毒性LD5o的測定方法與結(jié)果先將本發(fā)明實施例4的片劑用蒸餾水制成30gM藥液備用。取小鼠15只，每組5只，分三組；即高、中、低三個劑量組(0.4、0.2、0.1ml/10g)。禁食、不禁水14h后，ig給供試品l次/d，預(yù)測本發(fā)明產(chǎn)品片劑急性毒性LD50。結(jié)果顯示高劑量組小鼠3d后無一死亡，測不出供試品LDso。故將本發(fā)明產(chǎn)品POLDso的測定改做最大給藥量(MTD)測定。取小鼠30只，雌雄各半。禁食、不禁水14h后以預(yù)測選定的高劑量組0.4ml/10g逐只ig給供試品l次，連續(xù)觀察7d。結(jié)果無一死亡。7d觀察期間所見在ig給供試品后24h里30只小鼠自主性活動明顯下降，攝食、攝水活動明顯減少，靜伏。24h后各小鼠自主性活動漸趨正常，排泄物、分泌物未見異常，體重增加亦無明顯異常改變。觀察期滿后受試小鼠全部存活。觀察期滿后處死全部受試小鼠逐只肉眼尸檢，可見各重要臟器心、肝、脾、肺、腎(雙側(cè))、胃、腸、睪丸/卵巢等無明顯異常病例相態(tài)改變。小結(jié)給小鼠ig本發(fā)明實施例4的片劑測得最大給藥量(MTD)為12g/kg.d(相當(dāng)原生藥材12g/kg.d)。為成人(70kg)臨床日用量的240倍。本發(fā)明產(chǎn)品片劑長期毒性試驗供試品本發(fā)明實施例4的強(qiáng)筋健骨片物理性狀棕褐色粉末規(guī)格12片X3/盒含量0.3g/片(含生藥材0.3g/片)批號030101有效期至200501批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字Z20025061供試品提供單位陜西漢王藥業(yè)有限公司受試動物SD品系8周齡大鼠，體質(zhì)量129.5士13.59g，雌雄各半。由陜西省中醫(yī)藥研究院醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供。動物質(zhì)量合格證號陜醫(yī)動證字第08-25號壹級檢測試劑1、堿性磷酸酶ALP(1)10X10ml批號020902有效期030901北京中生生物工程高技術(shù)公司(京)衛(wèi)藥生證字第414號國藥準(zhǔn)字(1999)D-117號2、葡萄糖測定試劑盒(氧化酶法)批號021001有效期030930上海榮盛生物技術(shù)有限公司滬衛(wèi)G-P5衛(wèi)藥證字第06號3、總蛋白TP1X500ml批號020801有效期0300801證號京T20010069批準(zhǔn)文號(93)衛(wèi)藥準(zhǔn)字D-53-5號北京中生生物工程高技術(shù)公司4、白蛋白AIB1X500ml批號020822有效期030822證號京T20010069批準(zhǔn)文號(93)衛(wèi)藥準(zhǔn)字D-53-5號北京中生生物工程高技術(shù)公司5、總膽固醇測定試劑盒1X100ml產(chǎn)品號00011制造批號200281003使用期限2003-8-10(96)衛(wèi)藥準(zhǔn)字D-01-2號溫州東甌生物工程有限公司6、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST/GDT)1X500ml2X50ml批號020801證號京T20010069有效期030801北京中生生物工程高技術(shù)公司7、尿素氮測定試劑盒BUN二乙酰一肟法批號20021001證號京T20010069有效期031001北京中生生物高技術(shù)公司8、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT/GPT)耐氏法1X300ml批號20020901滬衛(wèi)G-P5衛(wèi)藥證字第06號上海榮盛生物技術(shù)有限公司9、總膽紅素測定試劑盒批號020801有效期030801滬衛(wèi)G-P5衛(wèi)藥證字第06號上海榮盛生物技術(shù)有限公司10、肌酐2X100ml批號020901有效期030901(京)衛(wèi)藥生證字第414號北京中生生物工程高技術(shù)公司批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字(1999)D-58號11、血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)液(100g/l)批號021105(川)衛(wèi)藥生證字第168號四川邁克科技有限公司空白對照藥物0.9%氯化鈉注射液物理性狀無色透明液體規(guī)格500ml/瓶批號03031504生產(chǎn)日期030314有效期半年陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院制劑管理中心檢測儀器1、SD811生化分析儀上海迅達(dá)醫(yī)療儀器公司2、GB-204梅特勒電子天平瑞士3、XDH-3型心電圖機(jī)上海醫(yī)用電子儀器廠詞養(yǎng)條件實驗室溫22-28。C相對濕度75%-45%將80只大鼠隨機(jī)分四組，每組20只，雌雄分盒。實驗室自然光源喂養(yǎng)。每日定時供給清洗自來水、全價固體顆粒飼養(yǎng)。每周2次定時清掃鼠舍、清洗鼠盒，并用5%煤酚皂液噴灑鼠舍、浸泡鼠盒5min。每天早、晚觀察，并通風(fēng)換氣，以防試驗期間大鼠傳染病發(fā)生。試驗時間30d(給藥期)2003年5月8日-6月6日14d(停藥恢復(fù)期)2003年6月7日-6月20日方法與結(jié)果80只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)觀察7d后，正式每日ig供試品藥液30d。將80只大鼠隨機(jī)分四組，每組20只，雌雄各半。即空白對照組(生理鹽水2ml/100g.d)，本發(fā)明實施例4的強(qiáng)筋健骨片高、中、低劑量組(19.44g、9.72g、4.86g/kg.d;為治療量的60倍、30倍、15倍量)。每天ig給藥，連續(xù)30d。每周逐組逐只稱體重一次。并觀察攝食、攝水、自發(fā)性活動、精神狀態(tài)及行為、皮毛外觀、分泌物、排泄物等情況。30d后各組大鼠1/2先做ECG檢測，爾后斷頭處死。采血檢測血常規(guī)、血小板計數(shù)、凝血時間、血液生化項目、檢測肝、腎功能及系統(tǒng)解剖觀察對心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、十二指腸、空腸、結(jié)腸、小腸、膀胱、前列腺、睪丸/卵巢、子宮、腎上腺、胸腺、垂體、甲狀腺等重要臟器的毒性反應(yīng)，并稱濕重，求臟器系數(shù)，做組織病理切片鏡檢。其余l(xiāng)/2各組大鼠在停藥14d后亦按上述各項檢測項目和方法檢測，觀察檢測停藥后的延遲性毒性反應(yīng)及供試品蓄積性中毒的靶器官。結(jié)果如下一、對一般生理性活動及體重增長的影響30dig強(qiáng)筋健骨片藥液期間，各組大鼠每日攝食、攝水正常，色毛光亮、活動敏捷、排泄物、分泌物未見異常，亦無鼠病發(fā)生及毒性反應(yīng)的癥狀出現(xiàn)。體重逐曰增加。高、中、低劑量供試品體重增長與空白對照組比較，經(jīng)t檢驗。結(jié)果見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>二、血常規(guī)、血小板計數(shù)、凝血時間檢測試驗?zāi)?，斷頭處死大鼠，立即采血做血常規(guī)、血小板計數(shù)，凝血時間檢測。經(jīng)t檢驗。結(jié)果見表2。表2對血常規(guī)的影響(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>與空白對照組比較P〉0.05結(jié)果表明30dig給藥后對大鼠血常規(guī)各項指標(biāo)、血小板計數(shù)、凝血時間與空白對照組比較無明顯異常影響。14d恢復(fù)期凝血時間與空白組比較亦無顯著異常差異。三、血液生化指標(biāo)檢測1、血漿尿素氮、肌酐含量的測定依二乙酰-肟顯色法、苦味酸顯色法分別測各組大鼠血漿尿素氮、肌酐含量。經(jīng)t檢驗。結(jié)果見表4。表4對血漿尿素氮、肌酐含量的影響(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>2、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(T-BIL)、總蛋白(TP)、白蛋白(AIB)的測定。依金氏法測定血清AST、ALT;依苯甲酸鈉-咖啡因法測定血清T-BIL;依雙縮脲法測定血清TP;依溴甲酚綠顯色法測定血清AIB。經(jīng)t檢驗。結(jié)果見表5。表5對血液生化指標(biāo)的影響(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>與空白對照組比較P〉0.05結(jié)果表明，30dig給藥后對大鼠血漿BUN、Crea含量對大鼠血清AST、ALT、T-BIL、AIB、TP含量與空白對照組比較無顯著異常差異(P>0.05)。3、堿性磷酸酶(ALP)、總膽固醇(T-CHO)、血糖(GLU)的測定依磷酸苯二鈉法測定ALP;依硫酸鐵顯色法測定T-CHO;依氧化酶法測定GLU。經(jīng)t檢驗。結(jié)果見表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>空白對照組比較P〉0.05結(jié)果表明，30dig給藥后對大鼠ALP、T-CHO、GLU與空白對照組比較無顯著性異常影響。四、對大鼠臟體比的影響實驗?zāi)幩来笫?，系統(tǒng)解剖觀察心、肝、脾、腎、腦、胃、十二指腸、空腸、結(jié)腸、小腸、膀胱、前列腺、腎上腺、垂體、胸腺、甲狀腺、睪丸/卵巢、子宮等重要臟器，肉眼觀察，可見各臟器組織形態(tài)及顏色與空白對照組比較無顯著異常改變。濾紙吸去血液、體液。將各重要臟器稱重和求臟器系數(shù)。經(jīng)t檢驗。結(jié)果見表7。表7對大鼠臟體比的影響(x土s'g或mg。/0)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>空白對照組比較PX).05結(jié)果表明，30dig給藥及停藥14d恢復(fù)期對大鼠臟器系數(shù)與空白對照組比較無顯著異常差異(P<0.05)。五、各重要臟器病理切片鏡檢肉眼觀察畢各中藥臟器后，將臟器用10%甲醛固定，99%乙醇脫水，石蠟包埋切片，H.E染色，再經(jīng)脫水、加蓋玻片，樹膠封固后，光學(xué)顯微鏡對各臟器切片逐張鏡檢。結(jié)果表明，30dig給供試品后及停藥14d恢復(fù)期后高、中、低劑量組與空白對照組比較所見該供試品對大鼠心、肝、脾、腎、腦、胃、十二指腸、空腸、結(jié)腸、小腸、膀胱、前列腺、腎上腺、垂體、胸腺、甲狀腺、睪丸/卵巢、子宮等各重要器官組織細(xì)胞排列及形態(tài)結(jié)構(gòu)無明顯異常病理性改變。本發(fā)明其它實施例的制劑與本試驗例具有基本相似的結(jié)果。權(quán)利要求1、一種祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于，所述制劑的配方中包括如下中藥原材料制川烏90-95份制草烏90-95份制馬錢子6-10份半夏25-35份制天南星13-18份陳皮10-20份川牛膝6-9份木瓜6-9份黨參10-20份鉤藤10-20份石斛6-9份續(xù)斷15.1-16份金礞石4.5-4.9份百草霜4.5-4.9份；所述中藥制劑通過如下工藝制備1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒；2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉；3)將上述步驟粉碎得到的中藥細(xì)粉經(jīng)過超微粉碎得到超微中藥粉；4)將所得到的超微中藥粉混勻后再按照中藥制劑的制備方法加入藥學(xué)上可接受的輔料制成適宜給藥的各種制劑劑型。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于步驟l)中所述粗顆粒的粒徑小于0.85mm。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于步驟2)中所述中藥細(xì)粉的粒徑小于150nm。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于步驟3)中所述超微中藥粉的粒徑為5-10pm。5、根據(jù)權(quán)利要求l-4任意一項所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于:所述制劑的配方中包括制川烏91-93份制草烏91-93份制馬錢子7-9份半夏28-32份制天南星14-16份陳皮13-17份川牛膝7-8份木瓜7-8份黨參13-17份鉤藤13-17份石斛7-8份續(xù)斷15.2-15.8份金礞石4.6-4.8份百草霜4.6-4.8份；優(yōu)選的，所述制劑的配方中包括制川烏92.3份制草烏92.3份制馬錢子7.7份半夏30.8份制天南星15.4份陳皮15.4份川牛膝7.7份木瓜7.7份黨參15.4份鉤藤15.4份石斛7.7份續(xù)斷15.4份金礞石4.7份百草霜4.7份。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于，所述的制劑劑型為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、丸劑、糖漿劑、合劑、茶劑、貼膏劑或膏藥。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于，所述片劑的制備方法包括如下步驟1)將上述中藥原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒；2)將上述步驟炮制的中藥飲片或粗顆粒再分別粉碎得到中藥細(xì)粉；3)將上述步驟粉碎得到的中藥細(xì)粉經(jīng)過超微粉碎得到超微中藥粉；4)將步驟3)所得到的超微中藥粉混勻后，加入糖漿制成顆粒，干燥后加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，壓片即得。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于，所述片劑的制備方法還包括包糖衣或薄膜衣。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于步驟1)中所述粗顆粒的粒徑小于0.85mm;步驟2)中所述中藥細(xì)粉的粒徑小于150pm;步驟3)中所述超微中藥粉的粒徑為5-l(^m。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，其特征在于，步驟4)中將顆粒干燥至水分含量《6%，所述壓片為在環(huán)境溫度18-26°C，相對濕度45-65%的條件下壓片。全文摘要本發(fā)明涉及一種祛風(fēng)通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的中藥制劑，該制劑配方包括如下中藥原材料制川烏90-95份，制草烏90-95份，制馬錢子6-10份，半夏25-35份，制天南星13-18份，陳皮10-20份，川牛膝6-9份，木瓜6-9份，黨參10-20份，鉤藤10-20份，石斛6-9份，續(xù)斷15.1-16份，金礞石4.5-4.9份，百草霜4.5-4.9份；通過如下工藝制備先將上述原材料分別炮制得到中藥飲片或粗顆粒，再粉碎然后超微粉碎，混勻后再按照中藥制劑的制備方法加入藥學(xué)上可接受的輔料制成適宜給藥的各種劑型。本發(fā)明對中藥材合理組配，并采用超微粉碎技術(shù)將其粉碎，提高了制劑的生物利用度，人體對其吸收率大幅提高。文檔編號A61K33/12GK101347582SQ20081009413公開日2009年1月21日申請日期2008年5月5日優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日發(fā)明者侯建文,平劉,杜浩宇,娟王,王政軍,田惠玲,白彥明,許惠芳,斌趙,郭曉林申請人:陜西漢王藥業(yè)有限公司