專利名稱：：新的伏立康唑廣譜抗真菌藥物化合物、其組合物及用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于藥物化學
技術領域：
。具體地，本發(fā)明涉及一種新的廣譜抗真菌藥物化合物、一種廣譜抗真菌藥物組合物、所述化合物或組合物在制備廣譜抗真菌藥物中的應用以及所述化合物或組合物在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染的藥物中的應用。
背景技術：
：鑒于目前全球嚴重真菌感染發(fā)生率持續(xù)上升，尤其是免疫受損人群(如腫瘤患者、艾滋病患者、器官移植患者等)的真菌感染死亡率頗高，全球病原菌的流行病學發(fā)生了顯著改變念珠菌屬目前仍是深部真菌感染最常見病原體，，其中白色念珠菌感染明顯下降，非白色念，菌感染增多；氟康唑固有耐藥菌株一一光滑念珠菌、克柔氏念珠菌及霉菌(特別是曲霉菌)感染明顯上升；深部真菌對氟康唑耐藥率逐年顯著上升，國內(nèi)由2001年的10.3%上升到2004年的25.8%。導致臨床上迫切需要廣語、強效、安全、經(jīng)濟的抗真菌新藥?，F(xiàn)有輝瑞公司的注射用伏立康唑(威凡)為環(huán)糊精包裹后的凍干制劑，生產(chǎn)成本較高，價錢昂貴。并且，根據(jù)文獻報導，環(huán)糊精具有一定的腎毒性。由麗珠集團及國內(nèi)一些廠家原來生產(chǎn)的第一代伏立康唑，化學名稱為"(2R,3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑畫1畫基)-2-丁醇"的化合物，抗菌語窄并有藥物相互作用和耐藥性等問題，而且曰趨嚴重，尤其是國內(nèi)耐藥率呈明顯的上升趨勢，遠遠超過國外的耐藥率。原有的第一代伏立康唑為如下化合物4化學名稱(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1陽(1H-1,2,4-三哇-l陽基)-2-丁醇化學結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>分子式C16H14F3N50,分子量349.32該化合物穩(wěn)定性很差，在常溫狀態(tài)下很難長期保存使用。同時容易造成不良反應(參見《肺部真菌感染治療進展》北京安貞醫(yī)院呼吸科，高元明),輝瑞公司的注射用伏立康唑說明書中也有關于不良反應的詳細記載，其不良反應主要包4舌1、視覺障礙和伏立康唑有關的視覺障礙較為常見。臨床試驗中，大約30%的患者曾出現(xiàn)過視覺改變、視覺增強、視力模糊、色覺改變和/或畏光。視覺障礙通常為輕度，罕有導致停藥者。視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關。雖然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于^L網(wǎng)膜，^a其作用機制仍不清楚。一項研究中，以健康志愿者為對象研究了伏立康唑治療28天對視網(wǎng)膜功能的影響，發(fā)現(xiàn)本品可減小視網(wǎng)膜電波波形的振幅、縮小視野和改變色覺。視網(wǎng)膜電圖通常用于檢測視網(wǎng)膜中的電流情況。停藥后14天視網(wǎng)膜電圖、視野和色覺即恢復正常。伏立康唑?qū)σ曈X的影響在用藥早期即可發(fā)生，并持續(xù)存在于整個用藥期間。有證據(jù)表明視覺障礙與多次給藥有關。2、皮膚反應臨床試驗中，伏立康唑治療組發(fā)生皮膚反應者較為常見。這些皮膚不良事件的發(fā)生機制仍不清楚。但通常這些患者同時還患有其他嚴重的基礎疾病，需要同時接受多種治療。在臨床試驗中，與伏立康唑有關的皮滲發(fā)生率為6°/。(86/1493)。大多數(shù)的皮滲為輕到中度，包括Stevens-Johnson綜合癥、中毒性表皮融解壞死和多形紅斑。一旦患者出現(xiàn)皮滲，必須進行嚴密觀察，若皮損加重，則必須停藥。亦有光過敏的報道，光^:反應在長期治療的患者中較為多見。嚴重皮膚反應極少見。伏立康唑治療期間不得不避免強烈的日光直射。
發(fā)明內(nèi)容下面詳細討論本發(fā)明各種實施方案的制備和〗吏用，但應該理解，本發(fā)明提供了許多適用的發(fā)明構思，其可以體現(xiàn)在各種各樣的具體方面上。本文計論的具體實施方案僅僅是制備和使用本發(fā)明的具體方式的舉例說明，并不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的一個目的在于，提供一種新的廣譜抗真菌的藥物化合物。本發(fā)明的另一個目的在于，提供一種廣譜抗真菌的藥物組合物。本發(fā)明的另一個目的在于，才是供所述化合,物或組合物在制備廣譜抗真菌藥物中的應用^本發(fā)明的另一個目的在于，^提供所述化合物或組合物在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染的藥物中的應用。針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術方案一方面，本發(fā)明提供一種下式(式1)化合物或其藥學上可接受的鹽式l其化學名稱為(2R,3S)-(2-5-氟基-4-嘧啶,4-氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-l,2，4-三唑-l-基)-2-丁醇其分子式為C16H16F3N70優(yōu)選地，所述藥學上可接受的鹽選自硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氬鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氬鹽、磷酸鹽、一氬磷酸鹽、二氬磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、石制匕物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二曱酸鹽、己炔-l，4-二曱酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、曱HJ^苯曱酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括式l化合物或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選地，該組合物還包括一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物的具體劑型為注射劑或口服制劑，進一步優(yōu)選地，所述注射劑為粉針劑或注射液，所述口服制劑為片劑或膠嚢。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明所述注射液為2-5mg/ml的式1化合物或其藥學上可接受的鹽的水溶液。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明,所述粉針劑采用氯化鈉注射液或葡萄糖注射液來稀釋使用。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明所述片劑中式l化合物或其藥學上可接受的鹽的含量為0.1畫0.5g/片;優(yōu)選地，為0.15-0.4g/片;進一步優(yōu)選地，為0.2-0.3g/片。另一方面，本發(fā)明提供一種式l化合物或其藥學上可接受的鹽在制備廣語抗真菌藥物中的應用。另一方面，本發(fā)明提供一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用7于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染的藥物中的應用。另一方面，本發(fā)明提供所述的藥物組合物在制備廣譜抗真菌藥物中的應用。另一方面，本發(fā)明提供所述的組合物在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染的藥物中的應用。以下具體描述本發(fā)明的各個技術方案和優(yōu)選實施方式。本發(fā)明的式1化合物為白色或類白色粉末，是一種具有廣譜的抗真菌作用的三唑類新化合物，其適應癥具體包括治療侵襲性曲霉?。恢委煂Ψ颠蚰退幍哪钪榫鸬膰乐厍忠u性感染(包括克柔念珠菌)；治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。,本發(fā)明的式1化合物或其鹽可以胃腸外給藥方式如注射方式給藥。本品在靜脈滴注時可先采用溶i某溶解，再稀釋至2~5mg/ml。經(jīng)藥物代謝實驗證明，本發(fā)明的式1化合物或其鹽以口服方式給藥，其生物利用度很高(可達96%)，所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換使用。無論是靜脈滴注或口服給藥,首次給藥時第一天均應給予首次負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。表1.式1化合物的優(yōu)選給藥劑量<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>患者體重^40kg患者體重〈40kg負荷劑量(第1個24小時)每12小時給藥1次，每次0.4g(適用于第1個24小時)每12小時給藥1次，每次0.2g(適用于第1個24小時)維持劑量(開始用藥24小時以后)每日給藥2次，每次0.2g每日給藥2次，每次O.lg靜脈滴注和口服給藥還可以進行序貫治療，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。表2.式l化合物-猙脈滴注和口服給藥序貫治療時的優(yōu)選給藥劑量負荷劑量每12小時靜脈滴注1次，每次6mg/kg(適用于第1個24小時)維持劑量靜脈滴注口服*4mg/kg每12小時給藥1次0.2g每12小時給藥1次注*口服維持劑量體重^40kg者，每12小時1次，每次0.2g;體重<40kg的成年患者，每12小時1次，每次O.lg?？诜o藥如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次0.3g;體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次0.15g。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次0.2g(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次0.1g)。根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方式，以注射方式給藥時，將式l化合物稀9釋至終濃度為2~5mg/mL。優(yōu)選地，可以采用下列注射液稀釋.0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下的明顯優(yōu)點式l化合物是一種新的三唑類抗真菌藥，相比以前的伏立康唑類治療藥物，該式1化合物具有廣泛且強大的抗真菌活性，其藥物動力學性質(zhì)和安全性較好。對于深部真菌感染，式l化合物在抗菌活性和耐藥性方面優(yōu)于原有伏立康唑化合物，在安全性及有效性方面優(yōu)于兩性霉素B;較之前應用的伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B不僅藥效增強，且不良反應較小，安全性好。本發(fā)明人經(jīng)試驗-驗證，式1化合物在臨床上可殺滅曲霉菌，對耐氟康唑的白色念珠菌有極好的抗菌活性，對白色念珠菌的最小抑菌濃度(MICs)比氟康唑低10~IOO倍，對病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑，已證實氟康唑?qū)z狀真菌無效(MIC90>512mg/L)，然而式1化合物卻對廣泛的致病性絲狀真菌(包括罕見的足分支霉菌屬、鐮刀菌屬、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌和新生隱球菌等)都有優(yōu)異的體外活性。治療隱球菌性腦膜炎臨床發(fā)現(xiàn)該類真菌對氟康唑已產(chǎn)生耐藥性(MIC^64ug/mg),式1化合物對該類真菌的活性較氟康唑強，且作用持久，是一個較有前景的抗真菌新化合物。具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體實驗條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照廠商所建議的條件。實施例l、式l化合物的制備及鑒定試驗步驟l、在500ml三頸瓶中加入2-氯-2，4-二氟苯乙酮(27.3g，0.14mol)、3，5二溴-lH-[1，2，4]三氮峻(34g,0.15mol)、碳酸鉀(27.6g，0.2mol)、四丁基溴化胺(2.0g)和二氯曱烷300ml,回流攪拌8小時。冷卻，過濾，濾渣用CH2Cl2洗滌，合并有機層，水洗，干燥，濃縮至干，用石油醚/乙酸10乙脂(1/1,200ml)重結晶，得淺黃色固體35.0g,所得固體產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應。步驟2、(2R,3S/2S，3R)-3-(4-氯國5-氟嘧啶-6-基)畫2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-lH-[1,2，4]-三哇-1-基)丁-2-醇的合成在氮氣下將2.5M正丁基鋰的乙烷溶液(80ml，0.2mol)加入到三頸瓶中，水水浴下滴加二異丙基胺(20g,0.2mol)的四氫呋喃100ml溶液，攪拌30分鐘，冷卻，滴加4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶(32.1g，0.2mol)的四氳呋喃300ml，該溫度下攪拌3小時。加入1國(2,4-二氟苯基)-2-(3,5畫二溴-lH-[1,2,4]-三氮唑-1-基)乙酮(76.2g,0.2mol)的四氫呋喃500ml，于-60。C下攪拌2小時；冷卻至-5(TC,加入水乙酸12g的水溶液使反應驟停，升溫至室溫，分出有機層，用乙酸乙酯100ml提取水層，合并有機層，干燥，濃縮，硅膠柱層析純化。收集異構體A(2R，3S/2S，3R，22.7g);繼續(xù)洗脫，收集異構體B(2R，3R/2S,3S，7.5g)。步驟3、(2R，3S/2S,3R)-3-(5-氟嘧啶畫4畫基)陽2誦(2,4-二氟苯基)-1-(IH-[I，2,4]-三唑-1-基)丁-2-醇的合成將異構體A溶解于乙醇250ml，加入碳酸鉀(17.4g，(U26mo1)、10%Pd/C(2.3g)，于40。C下通氫反應至完全，過濾，用乙醇50ml洗濾渣，濃縮至干，加入CH2Cl2(150ml)、水150ml，用40%NaOH調(diào)節(jié)PH值至11，分層，水層用CH2Cl2(100ml)提取，合并有機層，水洗100ml干燥，濃縮，加入異丙醇20ml，加熱使其溶解，攪拌冷卻，過濾，得到白色固體11.4g，所得固體產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應。步驟4、(2R，3S)-(2-5-氟基-4-嘧啶,4-氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-l，2，4-三唑-l-基)-2-丁醇的合成將上步所得固體(42g，0.12mol)溶于丙酮900ml,加入溶有R-(-)-lO-樟腦磺酸(28.3g,0.12mol)的曱醇300ml,將混合物回流至全部溶解，攪拌冷至20。C,過夜?；玫桨咨腆w30.4g,熔點176-177°C。將該白色固體溶解于CH2Cl2(300ml),加水300ml，用40%NaOH調(diào)節(jié)PH值至11，分層，水層用CH2Cl2(200ml)洗滌，有機層干燥，濃縮，得固體，加入異丙醇ii15ml,加熱使其溶解，攪拌冷卻，析出白色固體。過濾，干燥，得固體17g，最終得到的固體即為式1化合物(2R,3S)-(2-5-氟基-4-嘧啶，4-氟苯基)陽3畫(5-氟基-4-嘧啶)-1-(lH-l,2,4-三唑-l-基)-2-丁醇，經(jīng)檢測其熔點為171。C。實施例2、包含式l化合物的注射液制備以式l化合物作為活性成分，按如下配方及制備工藝制成注射液2.1規(guī)格每瓶含新伏立康唑0.1g。2.2注射液的組成和配方新伏立康唑(式1化合物)100g乙醇4L注射用水20L制成1000支2.3注射液的制備工藝在無菌操作間內(nèi)，稱耳又新伏立康唑原料(式1化合物)100g,力。4L乙醇，攪拌使溶解，加入30g活性炭，攪'拌30分鐘后，過濾脫炭，將濾液通過0.22iam的無菌膜，進入100級潔凈槽中；緩慢向上述溶液中加入注射用水(經(jīng)冰箱中冷藏)20L，邊加邊攪拌，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，靜置析晶2小時后，抽濾，濾餅用注射用水洗滌，所得固體在50。C條件下，減壓干燥6小時。檢驗合格后分裝于10ml西林瓶中，每瓶0.1g，壓膠塞，軋鋁蓋，貼標簽，成品檢查，包裝即得。實施例3、式1化合物與原伏立康哇化合物的不1^應率對比試驗在兩種不同的給藥方式(A口服給藥/B靜l^滴注)下，對391例急性侵襲性曲霉病患者先分別給予本發(fā)明式1所示的新伏立康唑化合物(200例)和原有產(chǎn)品(原伏立康唑化合物，191例)治療，之后序貫以其他已許可的抗真菌藥物治療，并評價了式1化合物(180例)和原伏立康唑(196例)治療食道念珠菌病的不良反應對比。式l化合物與原伏立康唑化合物的實驗室治療效果基本接近，但不良反應差異巨大。具體的對比實驗結果如下表所示表3.式1化合物與原伏立康唑化合物的不良反應率對比試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>其中，原伏立康唑為化學名稱為(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氣基_4_嗜咬)-i一(lH-l,2，4-三唑-l-基)-2-丁醇的化合物，新伏立康唑化合物為本發(fā)明的式1化合物。實施例4、式l化合物在急性髓細胞白血病化療誘導階段的預防性試驗本實施例為在急性髓細胞白血病化療誘導階段預防性應用本發(fā)明式1所示的新伏立康唑化合物的一項雙盲對比試驗。4.1目的侵襲性真菌感染是長期粒缺病人的多發(fā)病和死亡的常見原因，使用像原有伏立康唑"(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(lH-1,2,4-三唑小基)-2-丁醇"那樣病人可以耐受的廣譜抗真菌藥會引起關于抗真菌治療治療最佳時間的爭論。我們進行了一項臨床試驗，旨在分析和評價本發(fā)明式1所示的新伏立康唑化合物在急性髓細胞白血病化療誘導階段預防肺部浸潤的有效性和安全性。4.2方法這是一項在急性髓細胞白血病化療誘導緩解階段的病人中開展的前瞻、隨機、雙盲、安慰劑控制的三期試驗，病人每日兩次口服200mg本發(fā)明式1所示的新伏立康唑化合物直至檢查出肺部浸潤或粒細胞缺乏方才結束。主要的有效指標為化療開始后21天肺部浸潤的發(fā)病率。次要指標為感染發(fā)病率、住院時間、抗真菌治療時間、首次發(fā)熱時間和藥物的安全性。4.3結果總計25個病人隨機分組接受本發(fā)明式1所示的新伏立康唑化合物(11=10)和安慰劑(11=15)給藥。至21天肺部浸潤的發(fā)病率試-瞼組為0(0°/o)，對照組為5(33%)(P=0.06),平均住院天數(shù)試驗組略短，本發(fā)明式1所示的新伏立康唑化合物組(中位數(shù)31.9天)，安慰劑組(中位數(shù)37.3天，？=0.09)。4位在安慰劑組的病人在其后四周的隨訪中被診斷出肝脾念珠菌病(P=0.01)。在兩組中的不良事件和毒性無差異。4,4結論.急性髓細胞白血病化療誘導階段預防性口服一日兩次200mg本發(fā)明式1所示的新伏立康唑化合物可以減低肺部浸潤和肝脾念珠菌病的發(fā)病率。本實施例顯示了本發(fā)明式1所示的新伏立康唑化合物是安全且較好耐受的。1權利要求1.一種下式化合物或其藥學上可接受的鹽優(yōu)選地，所述藥學上可接受的鹽選自硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二甲酸鹽、己炔-1，4-二甲酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。2.—種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括權利要求1所述、的化合物或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選地，該組合物還包括一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。，3.權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為注射劑或口服制劑；優(yōu)選地，所述注射劑為粉針劑或注射液，所述口服制劑為片劑或膠嚢。4.權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述注射液為水溶液，其中含有2-5mg/ml的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。5.權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述粉針劑是通過氯化鈉注射液或葡萄糖注射液稀釋來使用的。6.權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述片劑中權利要求l所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的含量為0.1-0.5g/片；優(yōu)選地，為0.15-0.4g/片；進一步優(yōu)選地，為0,2-0.3g/片。7.權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備廣謙抗真菌藥物中的應用。8.權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染的藥物中的應用。9.權利要求2-6任一項所述的組合物在制備廣譜抗真菌藥物中的應用。10.權利要求2-6任一項所述的組合物在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明涉及一種新的廣譜抗真菌藥物化合物、一種廣譜抗真菌藥物組合物、所述化合物或組合物在制備廣譜抗真菌藥物中的應用以及所述化合物或組合物在制備用于治療侵襲性曲霉病和/或氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染的藥物中的應用。本發(fā)明的具有廣泛且強大的抗真菌活性，其藥物動力學性質(zhì)和安全性較好。對于深部真菌感染，在抗菌活性和耐藥性方面優(yōu)于原有伏立康唑，在安全性及有效性方面優(yōu)于兩性霉素B；較之前應用的伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B藥效增強，且不良反應較小，安全性好。文檔編號A61P31/10GK101575330SQ20081009414公開日2009年11月11日申請日期2008年5月5日優(yōu)先權日2008年5月5日發(fā)明者陸文歧,黃慧敏申請人:麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司