專利名稱：：利福霉素鈉注射液及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種注射液及其生產方法，特別是涉及利福霉素鈉注射液及其生產方法。
背景技術：
：利福霉素鈉注射液為半合成利福霉素類中的廣譜抗菌藥，其作用機制是特異性抑制結核菌體內RNA聚合酶的活性，抑制細菌RNA及菌體蛋白的合成，導致細菌繁殖停止而達到殺菌目的，與其它抗結核藥聯(lián)合化療，協(xié)同增效。利福霉素鈉可用于治療由結核分枝桿菌引起的各類結核病癥，用于治療由敏感菌引起的下列感染呼吸道感染、外科感染、泌尿道感染、耳鼻喉感染、腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其它腹內感染；敗血癥、皮膚及軟組織感染；盆腔炎、子宮內膜炎、淋病及生殖器感染等及由分枝桿菌引起的各種結核病癥。利福霉素鈉吸收不良，故臨床采用肌肉注射或靜脈注射。注射后分布以肝臟和膽汁為最高，在腎、肺、心、脾也可達到治療濃度。目前生產的利福霉素鈉注射液雜質含量較高，室溫條件下放置降解較快，影響藥物療效。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的利福霉素鈉注射液，其活性成分為利福霉素鈉，并加入輔料維生素C鈉、甘氨酸、注射用水、注射用有機溶媒和pH調節(jié)劑制成利福霉素鈉注射液;每1000ml利福霉素鈉注射液中含利福霉素鈉3565g。本發(fā)明所述的溶液穩(wěn)定劑為甘氨酸；當甘氨酸用量范圍在每1000ml注射液中，所述溶液穩(wěn)定劑含有0.110g時，制備的利福霉素鈉注射液雜質含量低，產品質量高，且穩(wěn)定性好。本發(fā)明所述pH調節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸鈉、氯丁三醇中的一種。此外，本發(fā)明所述利福霉素鈉注射液的生產方法，以生產1000ml注射液計，包括下述步驟(1)將維生素C鈉0.110g和甘氨酸0.110g，加入注射用水100500ml使溶解，調節(jié)pH至7.09.0，加入注射用有機溶媒500900ml中，混合均勻。(2)加入利福霉素鈉3565g，攪拌使溶解。(3)藥液經粗濾，加剩余的有機溶媒及注射用水至全量，混合均勻，調節(jié)pH至6.58.5。(4)藥液再用0.22nm微孔濾柱過濾后灌裝，充氮氣，封口。(5)流通蒸汽100'C滅菌30分鐘，冷卻，檢驗，包裝，即得。具體實施方式實施例一一種利福霉素鈉注射液的生產方法，包括下述步驟(1)將維生素C鈉lg和甘氨酸lg，加入注射用水適量使溶解，以氨丁三醇溶液調pH7.09.0，加入丙二醇500ml中，混合均勻。(2)加入利福霉素鈉50g，攪拌使溶解。(3)藥液經粗濾，加剩余的丙二醇及注射用水至全量，混合均勻，調節(jié)pH至6.58.5。(4)藥液再用0.22iam微孔濾柱過濾后灌裝，充氮氣，封口。(5)流通蒸汽10(TC滅菌30分鐘，冷卻，檢驗，包裝，即得。一種利福霉素鈉注射液的生產方法，包括下述步驟(1)將維生素C鈉0.1g和甘氨酸0.1g，加入注射用水適量使溶解，以氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至7.09.0,加入乙醇900ml中，混合均勻。(2)加入利福霉素鈉35g，攪拌使溶解。(3)藥液經粗濾，加注射用水至全量，混合均勻，調節(jié)pH至6.58.5。(4)藥液再用0.22pm微孔濾柱過濾后灌裝，充氮氣，封口。(5)流通蒸汽100'C滅菌30分鐘，冷卻，檢驗，包裝，即得。實施例三一種利福霉素鈉注射液的生產方法，包括下述步驟(1)將維生素C鈉10g和甘氨酸10g，加入注射用水適量使溶解，以碳酸鈉溶液調節(jié)pH至7.09.0，加入500ml聚乙二醇400中，混合均勻。(2)加入利福霉素鈉65g，攪拌使溶解。(3)藥液經粗濾，加剩余的聚乙二醇400及注射用水至全量，混合均勻，調pH6.58.5。(4)藥液再用0.22(mi微孔濾柱過濾后灌裝，充氮氣，封口。(5)流通蒸汽10(TC滅菌30分鐘，冷卻，檢驗，包裝，即得。實施例四一種利福霉素鈉注射液的生產方法，包括下述步驟(1)將維生素C鈉lg和甘氨酸lg，加入注射用水適量使溶解，以氨丁三醇溶液調節(jié)pH至7.09.0，加入丙二醇750ml中，混合均勻。(2)加入利福霉素鈉50g，攪拌使溶解(3)藥液經粗濾，加剩余的丙二醇及注射用水至全量，混合均勻，調節(jié)pH至6.58.5。(4)藥液再用0.22pm微孔濾柱過濾后灌裝，充氮氣，封口。(5)流通蒸汽100'C滅菌30分鐘，冷卻，檢驗，包裝，即得。實驗例l本實驗例為本發(fā)明產品中甘氨酸的篩選試驗。由于考慮到本品主藥利福霉素鈉和己確定的輔料維生素C鈉均為穩(wěn)定性較差的物質，并本著盡可能少地選用輔料的原則，設計處方中加入適量溶液穩(wěn)定劑，以保持制劑的熱穩(wěn)定性及長期穩(wěn)定性。經大量預試驗研究，篩選出以甘氨酸作為溶液穩(wěn)定劑，并對已有處方、未加入甘氨酸及加入甘氨酸后的小試樣品加以比較，著重進行了外觀性狀檢査和有關物質檢查(為檢測方便，采用高效液相色譜法面積歸一化法作為檢査方法)，結果見表l。表l試驗結果檢査項目已有處方未加入甘氨酸處方加入甘氨酸處方外觀性狀暗紅色澄明液體暗紅色澄明液體暗紅色澄明液體雜質總量％1.782.131.01試驗結果通過檢測結果可知，加入甘氨酸后雜質總量明顯降低。實驗例2本實驗例為本發(fā)明產品的穩(wěn)定性實驗參數(shù)。我們對試制的利福霉素鈉注射液進行了恒溫加速試驗、室溫留樣試驗，對其穩(wěn)定性進行了初步考察，按利福霉素鈉注射液國家藥品標準WS-10001-(HD-0138)-2002測定方法，對樣品性狀、澄明度、酸堿度、有關物質、含量項目進行了檢測。樣品為沈陽雙鼎制藥有限公司采用實施例一處方工藝自制三批樣品，批號分別為030101、030102、030103;對照樣品為沈陽雙鼎制藥有限公司生產的已有市售樣品，批號為021201。1.加速試驗取本品，按市售包裝，置40°C±2°C、相對濕度為75%±5%的恒溫箱中，放置，于0、1、2、3、6個月末時取樣，按質量標準中規(guī)定的方法檢査，結果見表2。表2加速試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>加速試驗結果表明本品在4(TC士2t:相對濕度75%條件下，在已考察的6個月內，試驗樣品各項指標無明顯變化，而且與已有對照樣品比較具有很好的穩(wěn)定性。2.室溫留樣試驗取本品，按市售包裝，置于25。C土2'C、相對濕度為60%±10%的條件下，分別于0、3、6、9、12、18、24個月取樣，按質量標準中規(guī)定的方法檢查，結果見表3。表3長期試驗考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>長期留樣考察試驗結果表明本品在25'C土2'C、RH60土10。/。條件下，在已考察的24個月內，各項指標無明顯變化，而且與己有對照樣品比較具有很好的穩(wěn)定性。經初步穩(wěn)定性試驗證明利福霉素鈉注射液經恒溫加速試驗及室溫留樣考察試驗認為該產品穩(wěn)定；與己有市售藥品利福霉素鈉注射液相比，含量和有關物質測定結果明顯優(yōu)于市售樣品。本發(fā)明經過比較研究，表明本發(fā)明的制劑和處方在穩(wěn)定性、生物利用度、吸收速度、制備方法、工業(yè)化等方面均優(yōu)于現(xiàn)有公知技術，取得了意想不到的技術效果。權利要求1.一種利福霉素鈉注射液，其特征在于包含作為有效成分的利福霉素鈉，以及作為輔料的維生素C鈉、甘氨酸、注射用水、注射用有機溶媒和pH調節(jié)劑；其中該利福霉素鈉注射液每1000ml含利福霉素鈉35～65g。2.根據權利要求1所述的利福霉素鈉注射液，其特征在于每1000ml注射液中，所述甘氨酸為0.110g。3.根據權利要求1所述的利福霉素鈉注射液，其特征在于每1000ml注射液中，所述維生素C鈉為0.110g。4.根據權利要求1所述的利福霉素鈉注射液，其特征在于所述注射用有機溶媒為乙醇、丙二醇、聚乙二醇400中的至少一種。5.根據權利要求1所述的利福霉素鈉注射液，其特征在于所述pH調節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸鈉、氨丁三醇中的至少一種。6.權利要求1所述的利福霉素鈉注射液的制備方法，其特征在于，以制備1000ml利福霉素鈉注射液計包括如下步驟1)將維生素C鈉和甘氨酸，加入注射用水使溶解，調節(jié)pH值至7.09.0，加入注射用有機溶媒500900ml中，混合均勻；2)加入利福霉素鈉3565g，攪拌使溶解；3)向藥液中加入剩余的有機溶媒及注射用水至全量，混合均勻，調節(jié)pH值為6.58.5;4)藥液過濾后灌裝，充氮氣，封口；5)流通蒸汽滅菌，冷卻，檢驗。7.根據權利要求6所述的利福霉素鈉注射液的制備方法,其特征在于加入的甘氨酸的量為0.110g。8.根據權利要求7所述的利福霉素鈉注射液的制備方法，其特征在于加入的維生素C鈉的量為0.110g。9.根據權利要求8所述的利福霉素鈉注射液的制備方法，其特征在于所述注射用有機溶媒為乙醇、丙二醇、聚乙二醇400中的至少一種。全文摘要本發(fā)明涉及一種利福霉素鈉注射液及其制備方法，該制備方法提高了利福霉素鈉的穩(wěn)定性，使其質量更穩(wěn)定。其每1000ml注射液中含有35～65g利福霉素鈉、維生素C鈉0.1～10g、甘氨酸0.1～10g、注射用有機溶媒500～900ml，其余為注射用水。該注射液的生產步驟為將抗氧劑和溶液穩(wěn)定劑加入注射用水適量使溶解，調節(jié)pH值，加入注射用有機溶媒適量混合均勻；加入利福霉素鈉，攪拌使溶解，粗濾，再用0.22μm微孔濾柱過濾后灌裝于安瓶中，充氮氣，封口；流通蒸汽100℃滅菌30分鐘，檢驗，包裝，即得。文檔編號A61P31/00GK101264054SQ20081009814公開日2008年9月17日申請日期2008年5月19日優(yōu)先權日2008年5月19日發(fā)明者宇劉,穎劉,孟繁娜,李桂艷,鄭錦輝,馬占芝申請人:沈陽雙鼎科技有限公司