專利名稱：含有吲噠帕胺和b族維生素的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有吲噠帕胺和B族維生素的藥物組合物及其在制備治療高同型半胱氨酸 血癥或同型半胱氨酸升高疾病的藥物中的用途。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
早在1969年人們就提出假說，認(rèn)為同型半胱氨酸(Hcy， 一種含硫氨基酸)可能是心血 管疾病的危險因素，自那時起，有大量研究積累了客觀證據(jù)，認(rèn)為血漿同型半胱氨酸水平 與心血管疾病(CVD)及其他系統(tǒng)疾病發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。
大量不同類型的研究證實，血漿同型半胱氨酸水平獨立于高血壓、高血脂等傳統(tǒng)危險 因素，Hcy升高5pmol/L，腦卒中風(fēng)險增加59% (OR， 1.59; 95%CI， 1.30 — 1.95)，深靜 脈血栓風(fēng)險增加60% (OR， 1.60; 95%CI， 1.15 — 2.22)，缺血性心臟病(包括冠心病、心 絞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)風(fēng)險增加33% (OR， 1.33; 95%CI， 1.22 — 1.46);而Hcy降低3pmol/L，腦卒中風(fēng)險降低24%,深靜脈血栓風(fēng)險降低25%，缺血性
心臟病風(fēng)險降低16%。表明Hcy和缺血性心臟病、腦卒中、深靜脈血栓均密切相關(guān)[WaldDS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002; 325: 1202-1206.]。高Hey血癥導(dǎo)致的機體損傷的機制一般認(rèn)為和氧化應(yīng)激反應(yīng)、
破壞機體凝血和纖溶之間的平衡、引起血管平滑肌細(xì)胞增殖及直接細(xì)胞毒性有關(guān)。 高Hcy除了在CVD發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色外，還和其他疾病如阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease,AD )，認(rèn)知功能障礙，癡呆(Clarke et al. 1998; Morris, 2003)，骨質(zhì)疏 松癥(Verhoef&deGroot,2005)，抑郁癥，帕金森病(PD)，精神分裂癥，死亡，新生兒缺陷， 習(xí)慣性流產(chǎn)等多種疾病密切相關(guān)。
20世紀(jì)90年代以來，大量的報道提示血漿高Hey與大腦功能的減退及AD的發(fā)生相
關(guān)。大量研究表明AD患者的血Hey水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R， Sm池 AD, Jobst KA, et al. Folate, vitamin B12， and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55:1449-1455.]對164名55歲以上臨床診斷為AD的患者和148名年 齡相似的老年人進(jìn)行了對照研究。結(jié)果顯示，AD患者的Cambridge認(rèn)知能力檢査(the Cambridge Cognitive Examination, CAMCOG)評分及簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)評分顯著低于對照組，而血漿Hey水平顯著增高；該研究的最大特 點是病例中有76名患者于死后得到組織學(xué)確診，確診后的AD患者及對照之間Hey濃度的差別較164名臨床診斷患者的更為顯著；有研究表明Hcy每升高5mmol/L，患AD的危 險性就增加40% ，并認(rèn)為至少可將8年前的Hcy水平與癡呆及AD的診斷相聯(lián)系；Postrglion等人研究證實，AD患者不僅具有較高的血漿Hcy水平，其病
程進(jìn)展也與Hcy成正比，因此認(rèn)為Hcy血癥不僅為AD的獨立危險因素，更與其病程發(fā)展 及嚴(yán)重程度相關(guān)。更有研究認(rèn)為，Hcy水平可作為獨立于年齡、性別、教育程度、腎功能、 維生素B6水平、吸煙史及高血壓以外而獨立存在的對即將到來的認(rèn)知能力下降及下降程 度的預(yù)測因素。Hcy在AD、癡呆或認(rèn)知功能受損中可能的作用機制Hcy對神經(jīng)元的直 接損害；加強淀粉樣蛋白A(3的神經(jīng)毒作用；通過損害微循環(huán)而影響大腦功能等。
有研究[OpSuilleabhain PE, Sung V, Hernandez C, et al. Arch Neuro1,2004， 61: 865.]顯示高Hcy的 PD患者發(fā)生抑郁和認(rèn)知功能損害更嚴(yán)。Siisser等進(jìn)行的一項研究比較精神分裂癥組與對照 組同型半胱氨酸水平，將他們分為正常葉酸水平組與低葉酸水平組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在低葉酸水 平兩組有顯著差異。由此提示支持精神分裂癥存在同型半胱氨酸代謝失衡假說[SusserE， Brown AS, Klonowski E, Allen RH， Lindenbaum J: Schizophrenia and impaired homocysteine metabolism: a possible association [J] . Biol Psychiatry 1998， 44:141]。 Gonzalez S等研究表明，在無任何慢性疾
病的老年人中，高Hcy和其死亡密切相關(guān)[Gonzalez S，Huerta JM，F(xiàn)ernandez S,et al.Homocysteine increase the risk of mortality in elderly individuals.BJN 2007; 1-7]。
一般認(rèn)為Hcy水平與其造成的損害呈正相關(guān)，不存在一個明顯的危險分解點。國外 HcyzR平約8—10[xmol/L。 Hughes et al[J Epidemiol Community Health. 2000;54(1):31~4.]發(fā)現(xiàn)，中 國男性Hcy平均為15.3pmol/L，女性為12.2pmol/L。若以血漿tHcy>14nmol/L為判斷標(biāo)準(zhǔn)， 中國男性高tHcy發(fā)生率為57%，女性為31%。 Hao et al[JNutr 2007; 137: 407-13]的研究亦表 明，中國人群高Hcy發(fā)生率較高。表明高Hcy在我國發(fā)病人群廣泛，造成重要的社會危害。
目前主要使用B族維生素，主要是葉酸來降低Hcy， 一項meta分析表明，葉酸小于 Img/d (平均0.5mg)， l一3mg/d (平均1.2mg)，大于3mg/d (平均5.7mg)降低Hcy的療 效相當(dāng)[BMJ. 1998; 316: 894-898]。
吲噠帕胺是一種常用降壓藥物，是一種帶有吲哚環(huán)的磺胺衍生物，具有利尿作用和一 定鈣拮抗作用，其確切降壓機制尚不清楚。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有藥物在治療高Hcy時的不足，提供一種含有吲噠帕胺和B族 維生素的藥物組合物。本發(fā)明提供的組合物對于高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高
4的疾病具有治療作用。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案 一種藥物組合物，包括
(1) 藥用劑量的吲噠帕胺；
(2) 藥用劑量的B族維生素；及
(3) 藥劑學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明所述的組合物中，吲噠帕胺的含量為0.2mg-5mg，優(yōu)選0.625mg-2.5mg。
本發(fā)明所述的組合物中，所述B族維生素選自維生素Bl (vitamin Bl)、維生素B2 (vitamin B2)、維生素PP、維生素B6 (vitamin B6)、維生素B12 (vitamin B12)、生物 素(D-biotin， vitamin H)、葉酸(folic acid， vitamin B9)禾口泛酸(pantothenate, vitamin B5)中的一種或幾種。
其中，葉酸包括甲酰四氫葉酸、L-甲基葉酸、葉酸鹽、葉酸或葉酸鹽的活性代謝產(chǎn)物 和可在體內(nèi)釋放/生成葉酸的物質(zhì)；維生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醛、 磷酸吡咳胺及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)釋放/生成該類化合物的物質(zhì)；維生素B12包 括鈷胺素、甲鈷胺素、5'-脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素及其他鈷胺素的衍生物 和可在體內(nèi)釋放/生成鈷胺素的物質(zhì)。
本發(fā)明所述的組合物中，葉酸含量為0.2 20mg，維生素B12的含量為1 u g 2mg， 維生素B6的含量為0. 5 50mg。其更佳的含量為葉酸0.2 5mg，優(yōu)選0. 4mg或0. 8rag; 維生素B12 lug 0. 25mg;維生素B6 1 50mg。
本發(fā)明所述組合物優(yōu)選以下含量的組分作為活性成分
吲噠帕胺和葉酸，其中吲噠帕胺的含量為0.625-2.5mg，葉酸的含量為0. 2 5 mg。 吲噠帕胺和維生素B12，其中吲噠帕胺的含量為0.625-2.5mg，維生素B12的含量為1 u g 0. 25mg。
吲噠帕胺和維生素B12和葉酸，其中吲噠帕胺的含量為0.625-2.5mg，維生素B12的含 量為1 u g 0. 25mg，葉酸的含量為0. 2 5 mg。
吲噠帕胺和維生素B12和葉酸，維生素B6，其中吲噠帕胺的含量為0.625-2.5mg，維 生素B12的含量為1 y g 0. 25mg,葉酸的含量為0. 2 5 mg，維生素B6的含量為1-50 mg。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成分為 吲噠帕胺，另一個活性成分來自一種或幾種B族維生素，該藥物組合物的劑型包括但不限 于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放 片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微 丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應(yīng)該特別指出的是，將含有吲噠帕胺 和B族維生素的藥物組合物制成片劑或膠囊。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、 普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制 劑的賦形劑和輔藥，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一 種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。 所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙 烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起 緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī) 格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸 樹脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、 m類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及起控 釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/ 或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羥丙基纖維素和 /或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載 體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、 抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、 乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳 糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠， 明膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑 劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸 檬黃、亮蘭、靛蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露 醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、 羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
該組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基 甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、處 理瓊脂、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、擰檬油、桔子油 以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形 劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十 八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材 料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙 烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如 鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁 酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；?單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片， 包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖 維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八 醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述
的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、
羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙 烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯 二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯 二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖 麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEGIOOO、 PEG4000、 PEG6000) 等多種藥劑學(xué)輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸 或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑 和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂 類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、
檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸
酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、輕丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維 素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘 油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；?檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等
多種藥劑學(xué)輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等 劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑 的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、 聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護(hù)膜等的一種 或幾種物質(zhì)的組合物。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分 別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的 延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中 的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立存 在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通的以"組合藥盒"形式存 在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。
在本發(fā)明中選用吲噠帕胺和所述的B族維生素中的一種組成的復(fù)方片劑。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在不相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可 分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與 的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中 的化合物以不同的制劑形式獨立存在，藥物組合物也可以變通的以"組合藥盒"形式存 在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明 書。
本發(fā)明的另一目的是提供含有吲噠帕胺和B族維生素的組合物在制備治療高同型半胱 氨酸血癥或同型半胱氨酸升高疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的有益效果目前臨床尚無高效治療同型半胱氨酸升高的藥物，單用B族維生 素(單方或復(fù)方)療效不佳，由于降低Hcy的程度達(dá)不到一定的程度，往往對終點無益； 吲噠帕胺與B族維生素合用可進(jìn)一步降低Hcy，從而減少Hcy損傷，具有協(xié)同作用，可以 解決目前治療Hcy的臨床空白。下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明 內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實施例方式
實施例l:制備吲噠帕胺葉酸片(1000片) 配方組成
吲噠帕胺 1. 25g
葉酸 0. 4g
淀粉 10g 微晶纖維素 50g 羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 30g 10鬼聚維酮K-30 (溶劑為無水乙醇) 適量 硬脂酸鎂 適量 制備工藝
將1. 2&吲噠帕胺、0. 4g葉酸、50g乳糖、50g微晶纖維素、10g淀粉粉碎，過120 目篩，按照等量遞加法混合均勻，用適量的10%聚為酮乙醇溶液制成軟材，制粒、干燥、 整粒，將含水量為3%左右的顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法制成1000片 即得。
實施例2:制備吲噠帕胺葉酸片(1000片) 配方組成
吲噠帕胺 2.5g
葉酸 0.8g
淀粉 10g
微晶纖維素 50g
羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 30g
10%聚維酮1(-30 (溶劑為無水乙醇) 適量
硬脂酸鎂 適量 制備工藝同實施例1。 實施例3:制備吲噠帕胺VB12片(1000片) 配方組成VB12 6mg
淀粉 10g
微晶纖維素 50g
羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 30g
10%聚維酮1(-30 (溶劑為無水乙醇) 適量
硬脂酸鎂 適量
制備工藝同實施例1。 實施例4:制備吲噠帕胺、葉酸、VB12片(1000片)
配方組成
吲噠帕胺 10. Og
葉酸 0.8g
VB12 0. lg
淀粉 45. Og
微晶纖維素 45. Og
羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 5. Og 5%聚維酮}(-30 (溶劑為無水乙醇) 適量
硬脂酸鎂 適量
制備工藝同實施例1。
實施例5:制備d引噠帕胺葉酸、VB12、 VB6片(1000片)
配方組成
吲噠帕胺 2.5g
葉酸 0.8g
VB12 0. lg
VB6 6.Og
淀粉 45. Og
微晶纖維素 45. Og
羧甲基淀粉鈉(CMS Na) 5.0g 5%聚維酮1(-30 (溶劑為無水乙醇) 適量
10硬脂酸鎂 適量 制備工藝同實施例1。 實施例6:制備吲噠帕胺葉酸VB12膠囊(1000粒) 配方組成
吲噠帕胺2.5g
葉酸0.8g
VB120. lg
乳糖30. Og
微晶纖維素15. Og
淀粉20. Og
羧甲基淀粉鈉5.0g
硬脂酸鎂適i
制備工藝
按照處方配比，取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于IO(TC左右分別干燥約2 小時，過100目篩；將原料藥過100目篩后與上述輔料按等量遞增法混合均勻，用3號膠
囊灌裝。
實施例7:吲噠帕胺葉酸復(fù)方對高Hcy大鼠模型的療效
1、 方法
動物及高Hcy模型建立取250 300g雄性大鼠75只，隨機分為5組，15只/組。其 中l(wèi)組給予正常飼料，其他組給予高蛋氨酸的飼料，連續(xù)12周。
分組及給藥各組分別給予吲噠帕胺(0.25mg/kg)、葉酸(0.08mg/kg)、卩引柩帕胺+ 葉酸(0. 25mg + 0. 08mg/kg)，其余兩組模型組和正常組分別給予等量生理鹽水。連續(xù)8周， 末次給藥后腹主動脈采血進(jìn)行所需指標(biāo)的測定。
2、 結(jié)果
結(jié)果表明，與正常組比較，蛋氨酸飼料組Hcy均顯著升高。吲噠帕胺單藥組對Hcy無 顯著影響，葉酸組均可以顯著降低Hcy水平；吲噠帕胺+葉酸組可顯著降低Hcy水平，優(yōu) 于單用吲噠帕胺組和葉酸組，表明二者在降低Hcy上具有顯著的協(xié)同作用。 實施例8:吲噠帕胺葉酸VB12復(fù)方對高Hcy大鼠模型的療效
1、方法
動物及高Hcy模型建立取250 300g雄性大鼠75只，隨機分為5組，15只/組。其中1組給予正常飼料，其他組給予高蛋氨酸的飼料，連續(xù)12周。
分組及給藥各組分別給予吲噠帕胺(0.25mg/kg)、葉酸+VB12 (0. 08mg+0. 01mg/kg)、 吲噠帕胺+葉酸+ VB12 (0.25mg + 0,8mg + 0.01mg/kg)，其佘兩組模型組和正常組分別給 予等量生理鹽水。連續(xù)8周，末次給藥后腹主動脈采血進(jìn)行所需指標(biāo)的測定。
2、結(jié)果
結(jié)果表明，與正常組比較，蛋氨酸飼料組Hcy均顯著升高。B引噠帕胺單藥組對Hcy無 顯著影響，葉酸+VB12組均可以顯著降低Hcy水平；吲噠帕胺葉酸VB12組亦可顯著降低 Hcy水平，優(yōu)于單用吲噠帕胺組和葉酸組，表明吲噠帕胺和B族維生素在降低Hcy上具有 顯著的協(xié)同作用。
小結(jié)Hcy升高是機體的獨立危險因素，目前單用葉酸或復(fù)方B族維生素在臨床高Hcy 的治療中效果并不理想，該發(fā)明的復(fù)方藥物可進(jìn)一步降低Hcy，從而減少Hcy損傷，將是 更佳的選擇，為高同型半胱氨酸的治療提供更有效的治療方案。
權(quán)利要求
1.一種治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的疾病的藥物組合物，包括(1)藥用劑量的吲噠帕胺；(2)藥用劑量的B族維生素；及(3)藥劑學(xué)上可接受的載體。
2. 權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于所述吲噠帕胺的含量為0.2mg-5mg。
3. 權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于所述吲噠帕胺的含量為0.625mg-2.5mg。
4. 權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于所述B族維生素選自葉酸、維生素B6、 維生素B12、維生素B1、維生素B2、維生素PP、生物素和泛酸中的一種或幾種。
5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于葉酸含量為0.2 5mg;維生素B12含量 為lug 2mg;維生素B6含量為lmg 50mg。
6. 權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于所述吲噠帕胺含量為0.625-2.5mg;所述 B組維生素為葉酸，含量優(yōu)選0.4mg和0. 8mg。
7. 權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于所述吲噠帕胺含量為0.625-2.5mg;所述 B族維生素維生素B12，含量為1 y g 0. 25mg。
8. 權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于包含葉酸，含量為0.2mg-5mg。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項所述的組合物，其特征在于該組合物可制成普通片劑、 普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延 遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或 小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑劑型。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項所述的組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半 胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有吲噠帕胺和B組維生素的藥物組合物及該藥物組合物制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。吲噠帕胺與B族維生素合用可進(jìn)一步降低Hcy水平，優(yōu)于單用藥物，表明吲噠帕胺與B族維生素合用在降低Hcy水平，從而減輕Hcy損傷上具有協(xié)同作用。本發(fā)明提供的組合物發(fā)明創(chuàng)造是治療Hcy的選擇，為高同型半胱氨酸的治療提供更有效的治療方案。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
文檔編號A61K31/404GK101590040SQ20081011421
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者多 于, 徐希平, 王文艷, 秦獻(xiàn)輝 申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司