專利名稱：：γ-咔啉類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬有機(jī)化合物的合成，涉及Y-咔啉類衍生物的合成以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：抗有絲分裂劑是一類非常有效的抗腫瘤藥物，它能使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期中止于絲裂期(M期)，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，引起腫瘤萎縮或壞死。微管蛋白是抗有絲分裂劑的一個重要靶點(diǎn)，藥物可以通過與微管蛋白上的不同位點(diǎn)結(jié)合，抑制微管的聚合或解聚。雖然微管靶向劑發(fā)展非常成功，作用于微管蛋白的紫杉醇和長春堿類化合物已廣泛應(yīng)用于臨床多種腫瘤的治療，但是，這些微管蛋白抑制劑往往存在以下問題作為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物，其來源有限，合成難度較大；對正常細(xì)胞會產(chǎn)生影響，具有神經(jīng)毒性；多藥耐藥糖蛋白(P-gp)的存在，使其缺乏長效性。因此，尋找、開發(fā)高效低毒的小分子微管蛋白抑制劑非常必要。而近年來有關(guān)吲哚類化合物作為微管聚合抑制劑的報(bào)道及綜述日益增多，也為該靶點(diǎn)抑制劑的開發(fā)提供了一個新方向。除了微管蛋白，化學(xué)治療藥物中很多都是通過與DNA的作用發(fā)揮療效。其中咔啉類化合物能夠通過插入DNA堿基對產(chǎn)生抗腫瘤活性。咔啉獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征及其所包含的吲哚環(huán)為我們開發(fā)一類新型的微管蛋白和DNA雙重作用抗腫瘤化合物提供了新思路。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)新穎的未見文獻(xiàn)報(bào)道的Y-咔啉類衍生物。本發(fā)明通過改變Y-咔啉6位取代基的結(jié)構(gòu)和9位氮上的取代基合成并篩選出一類新的小分子微管蛋白和DNA雙重作用抗腫瘤化合物。本發(fā)明提供的，咔啉類化合物(I)或[l,2-i]Y-咔啉類化合物(II)具有如下結(jié)構(gòu)通式R為氫原子、碳原子數(shù)在1-3的直鏈或支鏈垸基、叔丁氧羰基(BOC)、a-s2-或a-S—中的一種;X為S02NR'、NR，S02、NHCO、CO、S03，其中R，為氫原子或碳原子數(shù)在1-3的直鏈或支鏈烷基；A為單環(huán)或多環(huán)的芳環(huán)、芳雜環(huán)或雜環(huán)；其中，當(dāng)A為單環(huán)芳環(huán)、芳雜環(huán)或雜環(huán)時(shí)，為吡啶或無取代、單取代、二取代、三取代的苯環(huán)，苯環(huán)上的取代基可為甲基、甲氧基、三氟甲基、鹵素、硝基、氨基、苯氧基、甲砜基等；當(dāng)A為稠和芳環(huán)、芳雜環(huán)或雜環(huán)時(shí)，為萘基、喹啉、P引哚等；B環(huán)為芳環(huán)或芳雜環(huán)。本發(fā)明的另一個目的是提供該Y-咔啉類化合物(I)的制備方法，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)反應(yīng)式l:8上述反應(yīng)式是用于制備目標(biāo)化合物Ia、Ia，、Ia"、Ia，"(6-磺酰胺基-Y-咔啉類化合物)和Ib、Ib'(6-甲酰胺基-Y-咔啉類化合物)的反應(yīng)式，其中化合物III可通過自制的相應(yīng)的，咔啉(J.Chenetal,Synlett,2008，1,77-82),經(jīng)硝化(C.S.Leeetal，Heterocycles,1981,16,1081-1084)、烷基化或?；?C.H.Nguyenetal,J.Med.Chem.,1990,33，1519-1528&V.Diepetal,J.Org.Chem.,2003,68,7907-7910)、氫化(X.Yanetal,CN1660771，2005)制得，化合物III與相應(yīng)的磺酰氯反應(yīng)得到目標(biāo)化合物Ia和Ia"'，該過程中的反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)，以堿性物質(zhì)如三乙胺(NEt3)、吡啶(Py)等催化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間一般在0.5-2小時(shí)，采用薄層層析測定反應(yīng)的結(jié)束。得到的Ia可以進(jìn)一步在DMF溶劑，及在堿性物質(zhì)，如碳酸鉀(K2C03)催化下與適當(dāng)?shù)柠u代烷在0-25"C條件下反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物Ia"。當(dāng)Ia的R取代基為BOC時(shí)，可在乙醇(EtOH)溶劑中，酸性物質(zhì)如鹽酸(HC1)催化，室溫條件下脫BOC，再經(jīng)堿化得到目標(biāo)產(chǎn)物Ia'。化合物III與相應(yīng)的羧酸也可以在二氯甲垸(CH2C12)溶劑中，及在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和二甲胺基吡啶(DMAP)的催化下，室溫反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Ib。當(dāng)Ib的R取代基為BOC時(shí)，也可在酸性條件下脫BOC得到目標(biāo)化合物Ib'。所有粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析可得純品。反應(yīng)式2:上述反應(yīng)式是用于制備目標(biāo)化合物Ic、Ic'(6-胺基砜基-y-咔啉類化合物)和Id(y-咔啉-6-磺酸酯類化合物)的反應(yīng)式，其中化合物IV可通過參考文獻(xiàn)(L.Huetal.J.Med.Chem.,2006，49,6273-6282)的方法合成。然后，在溶劑DMF中，在堿性物質(zhì)如NEt3、Py等催化下與各種不同的伯胺在室溫下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Ic。Ic可進(jìn)一步在溶劑DMF中，及在堿性物質(zhì)如碳酸鉀(K2C03)催化下與適當(dāng)?shù)柠u代垸在0-25'C條件下反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物得到Ic，?；衔颕V與相應(yīng)的酚也可以在CH2Cl2溶劑中，及在Py和DMAP的催化下，室溫反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Id。所有粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析可得純品。反應(yīng)式3:Ie'上述反應(yīng)式是用于制備目標(biāo)化合物Ie及Ie，(6-甲?；?y-咔啉類化合物)的反應(yīng)式，其中化合物V可通過相應(yīng)的Y-咔啉垸基化制得，制備方法同前。然后，化合物V與適當(dāng)?shù)孽Ｂ仍诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行付克?；磻?yīng)得到目標(biāo)化合物Ie或Ie'。該反應(yīng)中，所用的溶劑可為CH2C12，甲苯等惰性溶劑，選用酸性催化劑如氯化鋁(A1C13)，氯化鋅等，反應(yīng)溫度通常在50-7(TC之間，所得目標(biāo)化合物Ie及Ie'經(jīng)柱層析可得純品。本發(fā)明的再一個目的是提供化合物(II)的制備方法，通過以F步驟實(shí)現(xiàn)-反應(yīng)式4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>反應(yīng)式6:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>上述反應(yīng)式是用于制備芳環(huán)或芳雜環(huán)并[l,2-i]Y-咔啉類化合物(II)的反應(yīng)式，具體步驟同，咔啉類化合物(I)的制備方法，只是在反應(yīng)式4中，用9-取代-3-氨基芳環(huán)或芳雜環(huán)并[l，2-i]，咔啉(VI)代替反應(yīng)式1中的化合物III;在反應(yīng)式5中，用9-取代-3-氯磺?；辑h(huán)或芳雜環(huán)并[l，2-i]"咔啉(Vn)代替反應(yīng)式2中的化合物IV，在反應(yīng)式6中，用9-取代-芳環(huán)或芳雜環(huán)并[l，2-ih-咔啉(Vffl)代替反應(yīng)式3中的化合物V。本發(fā)明的又一個目的是提供Y-咔啉類衍生物(I、II)在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。初步的體外篩選發(fā)現(xiàn)它們對多種腫瘤細(xì)胞株，包括人肺癌細(xì)胞A549、人胃癌細(xì)胞SGC、人克隆癌細(xì)胞HCT116、人乳腺癌細(xì)胞MCF7、人白血病細(xì)胞K562及其耐藥株K562-R等均有抗增生活性，其中大部分化合物對各種腫瘤細(xì)胞株的半數(shù)抑制濃度(IQo)均達(dá)到級，與陽性對照藥多烯紫杉醇相比，個別化合物顯示了更高的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性。微管蛋白聚合抑制實(shí)驗(yàn)表明，化合物Ial可明顯抑制微管蛋白的聚合，在濃度為3pM時(shí)，其抑制率與陽性對照CA4相當(dāng)。藥物對DNA的插入實(shí)驗(yàn)表明，化合物Ial能插入DNA并置換出溴化乙錠(EB)使EB-DNA結(jié)合物的熒光減弱。本發(fā)明的特點(diǎn)是以具有抗腫瘤活性的Y-咔啉為先導(dǎo)化合物，在其6位引入不同的側(cè)鏈與芳環(huán)、芳雜環(huán)或雜環(huán)相連，得到一類結(jié)構(gòu)全新的化合物。初步的藥理活性試驗(yàn)表明多數(shù)化合物對腫瘤細(xì)胞有體外抑制作用，部分化合物具有顯著的抑制增殖作用。其中代表化合物Ial具有顯著的微管蛋白聚合抑制活性和DNA插入作用。本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，所用原料來源廣泛，易于制備，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，適于實(shí)用。圖1為化合物Ial對微管蛋白聚合的抑制作用。圖2為化合物Ial對DNA分子的插入作用。具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例做進(jìn)一步說明。以下的實(shí)施例是說明本發(fā)明的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例l、9-乙基-6-(4-溴苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ial)的制備將自制的6-氨基-9-乙基？咔啉(53mg，0.25mmol)溶于DMF(lmL)中，室溫?cái)嚢柘录尤胱灾频?-溴苯磺酰氯(蘇硯溪等人，《化學(xué)世界》，2001，12，657-658)(64mg，0.25mmo1)和吡啶(81|止，lmmol)，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯(5mLx3)提取，飽和氯化鈉溶液(5mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收，得黃色固體，硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯乙醇=10:10:1)，得白色固體(化合物Ial)，收率56%。熔點(diǎn)154-156°C。^-NMR(S,DMSO-^):9.24(s,1H)，8.57(d，1H,/=6.4Hz),8.04(s,1H),7.86(d，1H,^6.4Hz)，7,62(d,2H,/=8.8Hz)，7.54(d,2H，《/=8.8Hz)，7.35-7.33(m,2H),4.36(q，2H,/=7.2Hz),1.47(t,3H,/=7.2Hz).實(shí)施例2、9-乙基-6-(4-氟苯磺酰胺基)個咔啉(化合物Ia2)的制備操作過程與實(shí)施例l同，只是用4-氟苯磺酰氯代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固體(化合物Ia2)，收率52%。熔點(diǎn)178-180°C。iH畫NMR(5,DMSO-^):10.18(brs，1H),9.28(s,1H)，8.47(d,1H，聲5.2Hz),7.95(s,1H),7.78-7.76(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.37(t,2H,/=8.8Hz),7.18(d，1H,/=8.4Hz)，4.41(q，2H，《/=6.8Hz),1.29(t，3H,/=6.8Hz).實(shí)施例3、9-乙基-6-(3-硝基苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia3)的制備操作過程與實(shí)施例1同，只是用自制的3-硝基苯磺酰氯(馬瑛等人，CNZL200610052268.5，2006)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固體(化合物Ia3)，收率44%。熔點(diǎn)159-161。C。^-NMR(S,DMSO-^):10.46(brs，1H)，9.33(s，1H),8.49(d，2H，/=1.2Hz)，8.44(dd，1H,J^1.2，8，8Hz),8.08(d,1H，J=8.8Hz),8.00(d,1H,/=2.0Hz)，7.82(t,1H，/=8.8Hz),7.65(d,1H,/=6.0Hz)，7.62(d,1H,J=8.8Hz)，7.21(dd,1H，聲8.8,2,0Hz),4.43(q,2H，《/=7.2Hz),1.29(t，3H,Hz).實(shí)施例4、9-乙基-6-(3-氨基苯磺酰胺基)-Y-咔啉(化合物Ia4)的制備將制得的化合物Ia3(100mg，0.25mmo1)和乙醇(10mL)放入反應(yīng)瓶中，加入雷尼鎳(50mg)，通氫室溫反應(yīng)4小時(shí)。抽濾，濾液減壓回收，得棕色固體，硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯乙醇=2:2:1)，得到白色固體(化合物Ia4)，收率72%。熔點(diǎn)238-240°C。JH-NMR(S，DMSO國^):9.21(s,1H)，8.44(d，1H，《/=5.6Hz),7.88(s,1H)，7.57(d,1H,/=5.6Hz),7.53(d，1H，風(fēng)8Hz),7.20(dd,1H，J=1.6，8.8Hz),7.08(t,1H,7=8.8Hz),6.95(s,1H),6，86(d,1H,/=8.0Hz),6.64(d,1H,/=8.0Hz),5.44(brs,2H)，4.38(q,2H，/=7.6Hz)，1.29(t,3H，《/=7.6Hz).實(shí)施例5、9-乙基-6-(2，5-二甲氧基苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia5)的制備操作過程與實(shí)施例1同，只是用自制的2，5-二甲氧基苯磺酰氯(張淑嫻等人，《精細(xì)化工中間體》，2004，34，21-22)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固體(化合物Ia5)，收率66%。熔點(diǎn)177-179°C。iH-NMR(5，DMSO-^):10.20(brs,1H),9.82(s，1H)，8.69(d，1H,/=6.4Hz),8.22(s,1H),8.19(d,1H,/=6.4Hz),8.02-7.96(m，2H)，7.83(d，1H,J=8.4Hz)，7.46(d，1H,J^8.0),6.86(s，1H)，4.56(q,2H,/=6.4Hz)，3.84(s，3H),3.66(s，3H),1.34(t,3H,聲6.4Hz).實(shí)施例6、9-乙基-6-(4-甲氧基苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia6)的制備操作過程與實(shí)施例1同，只是用自制的4-甲氧基苯磺酰氯(楊錦宗，《工業(yè)有機(jī)合成基礎(chǔ)》，中國石化出版社，1998，850)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固體(化合物Ia6)，收率40%。熔點(diǎn)122-124。C。!H-麗R(S,DMSO-^):9.24(s，1H),8.45(d,1H，J=6.0Hz),7.93(d,1H,7=2.0Hz)，7.67(d，2H,/=8.8Hz),7.59(d,1H,聲6.0Hz)，7.56(d,1H，聲8.8Hz)，7.21(dd，1H,J=2.0,8.8Hz)，7.01(d,2H,/=8.8Hz),4.38(q,2H,/=7.2Hz),3.75(s3H),1.28(t,3H,聲7.2Hz).實(shí)施例7、9-乙基-6-(2，4-二甲氧基苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia7)的制備操作過程與實(shí)施例l同，只是用自制的2，4-二甲氧基苯磺酰氯(仲伯華，CNZL200410006251.7，2004)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固體(化合物Ia7)，收率79%。熔點(diǎn)77-79°C。^-NMR(S，DMSO-^):9.69(s,1H),9.24(s,1H)，8.45(d，1H，J=6.0Hz)，7.卯(s,1H)，7.61-7.57(m，2H),7.55(d，1H,/=8.8Hz),7.26(dd，1H，《/=1.2,8.8Hz),6.64(d,1H,/=2.0Hz),6.50(dd,1H,/=2.0,8.8Hz),4.37(q，2H,J=6.8Hz)，3.94(s:3H),3.74(s，3H)，1.28(t，3H，月6.8Hz).實(shí)施例8、9-乙基-6-(3，4-二甲氧基苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia8)的制備操作過程與實(shí)施例1同，只是用自制的3，4-二甲氧基苯磺酰氯(鄒玉權(quán)等人，《四川師范大學(xué)學(xué)報(bào)》(自然科學(xué)版)，2002，25，59-61)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固體(化合物Ia8)，收率87%。熔點(diǎn)68-70°C。^-NMR(5,DMSO-A):9.97(s，1H),9.27(s,1H),8.46(d,1H，J=6.0Hz)，7.97(d,1H，《/=2.0Hz)，7.60-7.56(m，2H)，7.28~7.25(m,2H)，7.22(dd，1H,聲2.0，8.8Hz),7.01(d，1H,/=8.4Hz),4.39(q,2H,7=6.8Hz)，3.74(s，3H),3.69(s,3H),1.29(t，3H,J=6.8Hz).實(shí)施例9、9-乙基-6-(2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia9)的制備操作過程與實(shí)施例l同，只是用自制的2，4，6-三甲氧基苯磺酰氯(楊錦宗，《工業(yè)有機(jī)合成基礎(chǔ)》，中國石化出版社，1998，849)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固體(化合物Ia9)，收率68%。熔點(diǎn)223-224°C。'H-NMR(S,DMSO-^j):9.56(s,1H)，9.18(s，1H)，8.45(d,1H,>5.6Hz),7.93(s,1H)，7.58~7,54(m,2H),7.30(dd，1H,/=2.0,8.8Hz)，6.19(s,2H),4.38(q,2H,/=6.8Hz),3.84(s,6H)，3.74(s,3H)，1.29(t,3H,J=6.8Hz).實(shí)施例10、9-乙基-6-(4-苯氧基苯磺酰胺基)個咔啉(化合物IalO)的制備操作過程與實(shí)施例l同，只是用自制的4-苯氧基苯磺酰氯(M.A.Santosetal,Bioorg.Med.Chem.,2006,14,7539-7550)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固體(化15合物IalO)，收率68%。熔點(diǎn)100-102°C。iH-NMR(S,DMSO-^):10.10(brs,1H),9.27(s,1H),8.47(d,1H,J=4.8Hz),7.93(s,1H),7.72(d,2H,/=8.0Hz),7.60~7.58(m,2H),7.407.38(m,2H),7.23(d2H,/=8.0Hz)，7.06-7.01(m,4H),4.40(q，2H,/=7.2Hz),1.30(t,3H,/=7.2Hz).實(shí)施例ll、9-叔丁氧羰基-6-(4-甲基苯磺酰胺基)個咔啉(化合物Iall)的制備操作過程與實(shí)施例l同，只是用6-氨基-9-叔丁氧羰基丫-咔啉代替6-氨基-9-乙基Y-咔啉，用市售的4-甲基苯磺酰氯代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固體(化合物Iall)，收率82%。熔點(diǎn)112-114°C。^-NMR(S，DMSO-^):9.32(s，1H),8.61(d,1H,Hz),8.07(d,1H,/=9.2Hz),8.05(d,1H,/=5.6Hz),7.93(d，1H,^2.0Hz),7,68(d，2H，《/=8.0Hz),7.30(d,2H，《/=8.0Hz),7.28(dd，1H，/=9.2,2，0Hz),2.28(s,3H)，1,67(s,9H).實(shí)施例12、11-乙基-6-(4-苯氧基苯磺酰胺基)-苯并[l,2-i]Y-咔啉(化合物IIal)的制備操作過程與實(shí)施例l同，只是用6-氨基-ll-乙基-苯并[l，2-i]Y-咔啉代替6-氨基曙9-乙基，咔啉。得到白色固體(化合物IIal)，收率34%。熔點(diǎn)>250°C。iH隱NMR(S，DMSO-40:10.35(brs，1H),9.33(s,1H)，8.63(d,1H,/=8.4Hz),8.54(d,1H，《/=6.4Hz)，8.13(d,1H,/=8.4Hz),7.98(s,1H),7.83(d,1H，聲6,4Hz)，7.72(d,2H,J:8.8Hz),7.70(t，1H，《/=8.8Hz),7.60(d,2H，J:8.8Hz),7.54(t,1H，/=8.8Hz),4.95(q,2H,^6.8Hz)，1.51(t,3H，《/=6.8Hz).實(shí)施例13、11-正丙基-6-(4-苯氧基苯磺酰胺基)-苯并[1,2-^-咔啉(化合物lla2)的制備操作過程與實(shí)施例l同，只是用6-氨基-11-正丙基-苯并[1,2-^-咔啉代替6-氨基-9-乙基Y-咔啉。得到白色固體(化合物IIa2)，收率24%。熔點(diǎn)>250°C。tH隱麗R(5,DMSO-40:10.78(brs,1H)，9.06(s,1H),8.78(d,1H，/=8.4Hz),8.37(d，1H,J=6.4Hz),8.36(d,1H,/=7.2Hz)，7.95(s，1H),7.75(d,1H,/=6.4Hz),7.73(d，2H,7=8.8Hz),7.58(t,1H,/=7.2Hz),7.50(d,2H，《/=8.8Hz)，7.45(t,1H,7=7.2Hz),4.72(t,2H,J=7.2Hz),1.89(m,2H),0.94(t,3H,/=7.2Hz).實(shí)施例14、6-(4-甲基苯磺酰胺基)i-咔啉(化合物Ia'l)的制備在制得的化合物Iall(44mg，O.lmmol)中加入乙醇-濃鹽酸(體積比l:1)的混合液(2mL)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。抽濾，得到白色固體。用10%氫氧化鈉溶液堿化，乙酸乙酯(5mLx3)提取，飽和氯化鈉溶液(5mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收，即得白色固體(化合物Ia'l)，收率57%。熔點(diǎn)115曙117。C。'H-NMR(5,DMSO-^):11.66(brs,1H),9.20(s,1H),8.37(d,1H，《/=5.6Hz),7.85(d,1H，《/=1.6Hz),7.60(d，2H,/=8.0Hz),7.41(d，1H,/=5.6Hz),7.34(d,1H,7=8.8Hz)，7.27(d，2H,/=8.0Hz),7.12(dd，1H,J:8.8，1.6Hz),2.2(s，3H).實(shí)施例15、6-(4-苯磺酰胺基)個咔啉(化合物Ia'2)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(苯磺酰胺基)卞咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'2)，收率78%。熔點(diǎn)217-219°C。iH-畫R(S，DMSO-^):11.63(brs,1H),9.18(s,1H),8.37(d,1H,/=5.2Hz)，7.83(s，1H)，7.72(d，2H,/=8.0Hz),7.51-7.46(m，3H)，7.39(d，1H，《/=5.2Hz),7.36(d，1H，J=8.4Hz),7.10(d,1H，風(fēng)4Hz).實(shí)施例16、6-(4-溴苯磺酰胺基)個咔啉(化合物Ia'3)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-溴苯磺酰胺基)，-咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia，3)，收率54%。熔點(diǎn)183-185°C。iH-NMR(5，DMSO陽^):12.59(brs，1H)，10.38(brs,1H),9.58(s,1H)，8.52(d,1H,/=6.4Hz)，8.09(s，1H)，7.74-7.68(m，3H),7.63(d，2H，7=8.0Hz),7.57(d，1H，/=8.0Hz),7.23(d,1H，J=8.0Hz).實(shí)施例17、6-(4-氯苯磺酰胺基)-"咔啉(化合物Ia'4)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-氯苯磺酰胺基)-Y-咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia，4)，收率36%。熔點(diǎn)119-121°C。!H-NMR(S,DMSO國^):11.76(brs，1H),10.21(brs,1H),9.26(s,1H)，8.40(d,1H，J=3.6Hz)，7.79(s,1H)，7.70(d,2H,/=8.0Hz),7.59(d,2H,/=8.0Hz),7.44-7.41(m，2H),7.12(dd,lH,/=8.0，1.6Hz).實(shí)施例18、6-(4-氟苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia'5)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-氟苯磺酰胺基)-，咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'5)，收率70%。熔點(diǎn)15M53'C。iH-NMR(S，DMSO-^j):11.68(brs，1H),10.16(brs,1H),9.24(s，1H),8.39(d，1H,^6.0Hz),7.89(s，1H),7.76-7.73(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.35(t,2H，7=8.0Hz),7.11(d,1H，《/=8.0Hz).實(shí)施例19、6-(2，5-二氯苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia'6)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(2，5-二氯苯磺酰胺基)-Y-咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'6)，收率43%。熔點(diǎn)>250°C。iH-NMR(S,DMSO-40:11.17(brs,1H),9.01(s,1H)，8.26(d,1H,J=5.2Hz),7.93(d，1H，J=2.0Hz)，7.54(s，1H),7.40(d，1H,/=8.8Hz)，7.34(dd,1H,聲8.4，2.0Hz)，7.29(d,1H,^5.2Hz)，7.16(d，1H，《/=8.4Hz),6.99(d，1H,/=8.8Hz).實(shí)施例20、6-(3-硝基苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia'7)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(3-硝基苯磺酰胺基)-咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'7)，收率37%。熔點(diǎn)189-191°C。'H匿NMR(S,DMSCM0:11.93(brs，1H)，10.50(brs,1H),9.35(s，1H),8.50(s，1H)，8.45(m，2H),8.08(d,1H,/=8.0Hz),7.99(s,1H)，7.83(t,1H,/=8.0Hz),7.52(d，1H,/=5.6Hz),7.49(d,1H，J-8.0Hz),7.17(dd,1H，《/=8.0,2,0Hz).實(shí)施例21、6-(3-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺基)個咔啉(化合物Ia'8)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(3-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-Y-咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'8)，收率60%。熔點(diǎn)118-120°C。^-NMR(5,DMSO隱^):11.88(brs，1H)，10.26(brs,1H),9.35(s,1H),8.45(d,1H,/=4.8Hz),8.24(s,1H),8.00(s,1H),7.92(d,1H,/=8.8Hz)，7.51(d,1H,/=4.8Hz),7.50(d，2H,/=8.8Hz),7.18(d,1H,/=8.8Hz)，3.96(s，3H).實(shí)施例22、6-(2，5-二甲氧基苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia'9)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(2，5-二甲氧基苯磺酰胺基)-Y-咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'9)，收率63%。熔點(diǎn)187-189°C。^-NMR(S,DMSO-^):12.77(brs,1H),10.03(brs,1H),9.63(s,1H),8.52(d,1H,/=6.0Hz),8.09(s,1H),7.77(d,1H,聲6.0Hz)，7.57(d，1H，聲8.0Hz),7.33(dd,1H,/=8.0,1.6Hz)，7.22(d，1H，《/=2.8Hz),7.12-7.06(m,2H)，3.87(s,3H),3.650，3H).實(shí)施例23、6-(2，4,6-三甲基苯磺酰胺基)個咔啉(化合物Ia，lO)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰胺基)-，咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'lO)，收率30%。熔點(diǎn)>250°C。iH-NMR(S,DMSO-^):11.65(brs,1H),9.15(s,1H)，8.36(d，1H，《/=5.2Hz)，7.75(s,1H)，7.40(d，1H,/=5.2Hz)，7.30(d,1H，/=8.8Hz),7.04(d，1H,風(fēng)8Hz)，6.91(s，2H)，2.17(s，9H).實(shí)施例24、6-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia，ll)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)-Y-咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'll)，收率81%。熔點(diǎn)246-248。C。iH國畫R(5,DMSO-^):12.07(brs,1H),10.30(brs,1H),9.37(s,1H)，8.44(d,1H，/=4.4Hz),7.98(s，1H)，7.83(d,2H，/=8.4Hz),7.55-7.46(m，4H),7.16(d,1H,7=8.4Hz).實(shí)施例25、6-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-Y-咔啉(化合物Ia'12)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-y-咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'12)，收率81%。熔點(diǎn)115-117°C。iH-NMR(S,DMSO-^):12.39(brs,1H)，10.11(brs,1H),9.52(s，1H),8.50(d,191H，J=5.2Hz),8.06(d,1H,/=2.0Hz),7.68-7.85(m,3H),7.53(d，1H，《/=8.8Hz),7.23(dd,1H，《/=8.8,2.0Hz),7.02(d,2H，7=8.8Hz)，3.75(s，3H).實(shí)施例26、6-(2-甲氧基萘磺酰胺基)卞咔啉(化合物Ia，13)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(2-甲氧基萘磺酰胺基)-咔啉代替化合物Iall。得白色固體(化合物Ia'13)，收率68%。熔點(diǎn)205-207。C。'H-NMR(S,DMSO-^):11,60(brs，1H)，9.20(s，1H),8.36(d，1H，7=5.6Hz),8.27(d,1H，凡6Hz)，7.97(d,1H,J=9.2Hz)，7.91-7.94(m，2H),7.72(dd,1H,7=8.8，2.0Hz),7.38-7.53(m，2H),7.32(d,1H,J-8.4Hz),7.22(dd,1H，《/=8.8,2.0Hz)，7.12(dd,1H，《/=8.4,1.6Hz),3.86(s，3H).實(shí)施例27、6-(iV-乙基-(4-溴苯)磺酰胺基)-9-乙基卞咔啉(化合物Ia"l)的制備將化合物Ial(43mg，0.1mmol)溶于0.5mLDMF中，加入無水碳酸鉀(55mg，0.4mmo1)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，緩慢加入溴乙烷(9piL，0.12mmo1)，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯(5mLx3)提取，飽和氯化鈉溶液(5mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收，得棕色固體，硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯乙醇=10:10:1)，得白色固體(化合物Ia"l)，收率31%。熔點(diǎn)103-105°C。iH-NMR(5,DMSO-^0:9.33(s，1H),8.50(d，1H，《/=5.6Hz)，8.04(d,1H,7=1.6Hz)，7.82(d,2H,/=8.4Hz),7.69(d，1H，《/=8.8Hz),7.66(d，1H,/=5.6Hz),7.54(d，2H,/=8.4Hz),7.15(dd，1H，J=8.8，1.6Hz)，4.48(q，2H，《/=7.2Hz),3.71(q,2H，/=7.2Hz),1.34(t,3H,/=7,2Hz),1.03(t,3H，《/=7.2Hz).實(shí)施例28、6-(4-溴苯磺酰胺基)-9-(4-溴苯磺酰基)個咔啉(化合物Ia"'l)的制備將6-氨基Y-咔啉(53mg，0.25mmo1)溶于DMF(lmL)中，室溫?cái)嚢柘录尤胱灾频?-溴苯磺酰氯(蘇硯溪等人，《化學(xué)世界》，2001，12，657-658)(128mg，0.5mmo1)和吡啶(81|止，lmmol)，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯(5mLx3)提取，飽和氯化鈉溶液(5mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收，得黃色固體，硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯乙醇=20:20:1)，得白色固體(化合物Ia"，1)，收率45%。熔點(diǎn)>250°C。^-NMR(S,DMSO-^):10.60(brs,1H),9.38(s,1H),8.68(d,1H,/=6.0Hz),8.14(d，1H，《/-6.0Hz),8.13(d，1H,J=8.8Hz),7.95(d，1H,/=1.6Hz),7.87(d，2H，7=8.8Hz),7.75-7.72(m，4H)，7.69(d,2H，>8.8Hz),7.30(dd,1H,/=8.8，1.6Hz).實(shí)施例29、9-乙基-6-苯甲酰胺基-Y-咔啉(化合物Ibl)的制備將6-氨基-9-乙基，咔啉(42mg，0.2mmo1)禾nCH2C12(lmL)放入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柘录尤胧惺鄣谋郊姿?63mg，0.3mmo1)，DCC(54mg，0.26mmo1)和DMAP(7mg，0.06mmo1)，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，回收溶劑，往殘余物中加入水，乙酸乙酯(5mLx3)提取，飽和氯化鈉溶液(5mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收，得黃色固體，硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯乙醇=5:5:1)，得白色固體(化合物Ibl)，收率72%。熔點(diǎn)199-20rC。iH-NMR(5,DMSO-^):10.63(brs,1H)，9.81(s,1H),9.01(d，1H，《/=0.8Hz),8.73(d,1H，Hz),8.25(d，1H,/=6.8Hz)，8.07(d，2H,/=8.0Hz)，8.02-7.95(m,2H),7.65-7.63(m，1H),7.59-7.55(m，2H),4.69(q,2H，《/=7.2Hz),1.42(t,3H,J=7.2Hz).實(shí)施例30、9-乙基-6-(4-甲砜基苯甲酰胺基)個咔啉(化合物Ib2)的制備操作過程與實(shí)施例29同，只是用市售的4-甲砜基苯甲酸代替苯甲酸。得白色固體(化合物Ib2)，收率57%。熔點(diǎn)110-112°C。iH-NMR(S，DMSO-^):8.80(s，1H)，8.13(d,1H,J-6.8Hz),7.91(s,1H),7.50-7.42(m,5H)，7.39(d，1H,/=8.8Hz)，7.32(d,1H,/=8.8Hz)，4.06(q,2H,7=7.2Hz),3.02(s,3H),1.19(t,3H,片2Hz).實(shí)施例31、9-乙基-6-(4-甲氧基苯甲酰胺基)個咔啉(化合物Ib3)的制備操作過程與實(shí)施例29同，只是用市售的4-甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。得白色固體(化合物Ib3)，收率65%。熔點(diǎn)153-155。C。iH-麗R(S,DMSO-O:10.46(brs，1H),9.79(s，1H),(s,1H),8.72(d,1H,J=6.4Hz),8.24(d,1H,/=6.4Hz)，8.07(d，2H，J^8.8Hz)，7.97-7.96(m，2H),7.10(d,2H,/=8.8Hz),4.66(q，2H,/=7.2Hz)，3.86(s,3H),1.42(t,3H，/=7.2Hz).實(shí)施例32、9-乙基-6-(3-甲氧基苯甲酰胺基)個咔啉(化合物Ib4)的制備操作過程與實(shí)施例29同，只是用市售的3-甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。得白色固體(化合物Ib4)，收率77%。熔點(diǎn)117-119°C。iH-NMR(S，DMSO-^):10.64(brs，1H),9.78(s，1H),8.98(s,1H),8.73(d,1H,/=6.4Hz),8.25(d，1H，J=6.4Hz)，8.04-7.92(m，2H)，7.65(d,1H,/=8.0Hz),7.60(d,1H,Hz),7.49(t,1H,J-8.0Hz),7.20(dd,1H，《/=8.0,1.6Hz),4.68(q,2H,/=7.2Hz),3.86(s，3H)，1.42(t，3H，/=7.2Hz).實(shí)施例33、9-乙基-6-(4-溴苯甲酰胺基)個咔啉(化合物Ib5)的制備操作過程與實(shí)施例29同，只是用市售的4-溴苯甲酸代替苯甲酸。得白色固體(化合物Ib5),收率90%。熔點(diǎn)205國207。C。iH-麗R(5,DMSO-^):10.73(brs,1H)，9.81(s，1H),8.98(d,1H，/=1.2Hz)，8.73(d，1H，/=6.4Hz)，8.25(d，1H，聲6.4Hz),8.03-7.95(m,4H),7.79(d,2H,7=8.8Hz),4.68(q,2H,^^7.2Hz),1.42(t,3H，/=7.2Hz).實(shí)施例34、9-乙基-6-(2-氯苯甲酰胺基)個咔啉(化合物Ib6)的制備操作過程與實(shí)施例29同，只是用市售的2-氯苯甲酸代替苯甲酸。得白色固體(化合物Ib6)，收率46%。熔點(diǎn)77-79。C。iH國NMR(S,DMSO-^j):10.64(brs,1H),9.30(s,1H),8.69(s,1H),8.48(d,1H,7=4.0Hz),7.76(d，1H,/=8.4Hz),7.71(d,1H，《/=8.4Hz)，7.64(d,1H,J=6.4Hz),7.98(d,1H,風(fēng)0Hz),7.54-7.46(m,3H),4.48(q,2H,/=7.2Hz)，1.34(t,3H,/=7.2Hz).實(shí)施例35、9-乙基-6-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)個咔啉(化合物Ib7)的制備操作過程與實(shí)施例29同，只是用市售的3，4，5-三甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。得白色固體(化合物Ib7)，收率62%。熔點(diǎn)117-119°C。'H-NMR(S，DMSO40:10.31(brs,1H),9.30(s，1H),8.59(d,1H,/=1.2Hz),8.49(d,1H，Hz),7.86(d,1H,風(fēng)8Hz)，7.73(d，1H,J-8.8Hz),7.64(d，1H,/=5.6Hz),7.38(s，2H)，4.48(q,2H,聲7.2Hz),3,99(s,6H)，3.75(s,3H),1.36(t,3H,J-7.2Hz).實(shí)施例36、9-乙基-6-(吡啶-3-基)甲酰胺基卞咔啉((化合物Ib8)的制備操作過程與實(shí)施例29同，只是用市售的3-甲羧基吡啶代替苯甲酸。得白色固體(化合物Ib8)，收率21%。熔點(diǎn)135-137。C。iH-NMR(S,DMSO國40:10.71(brs,1H)，9.30(s,1H)，9.20(s，1H)，8.78(d，1H,7=4.0Hz)，8.69(s,1H),8.49(d,1H，Hz),8.42(d，1H,Hz),7.88(d,1H，Hz)，7.73(d,1H，J=8.8Hz),7,65(t，1H,Hz),7.61-7.58(m，1H),4.49(q，2H,Hz),1.35(t，3H,/=7.2Hz).實(shí)施例37、9-叔丁氧羰基-6-(4-溴苯甲酰胺基)個咔啉(化合物Ib9)的制備操作過程與實(shí)施例29同，只是用6-氨基-9-叔丁氧羰基7-咔啉代替6-氨基-9-乙基Y-咔啉，用市售的4-溴苯甲酸代替苯甲酸。得到白色固體(化合物Ib9)，收率35%。熔點(diǎn)140-142。C。^-NMR(S，DMSO-^):9.21(s,1H),8.62(d，1H,/=5.6Hz)，8.50(s,1H)，8.28(d,2H,/=8.0Hz)，8.12(d,1H，/=5.6Hz),7.82(d,2H，《/=8.0Hz),7.65(d,2H,7=6.4Hz),1.78(s，9H).實(shí)施例38、6-(4-溴苯甲酰胺基)卞咔啉(化合物Ib，l)的制備操作過程與實(shí)施例14同，只是用制得的化合物Ib9代替化合物Ia13。得白色固體(化合物Ib，O，收率33%。熔點(diǎn)>250°C。!H-雇R(S,DMSO-^):12.20(brs,1H),10.53(brs,1H),9.43(s,1H),8.72(s,1H),8.48(d,1H,J=5.6Hz),8.00(d，2H，異8.0Hz),7.82(d，1H,/=9.2Hz),7.78(d2H,J=8.0Hz),7.63(d,1H，J=9.2Hz)，7.61(d,1H,/=5.6Hz).實(shí)施例39、6-苯胺基砜基-Y-咔啉(化合物Icl)的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將自制的6-氯磺酰基-"咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的苯胺代替6-氨基-9-乙基Y-咔啉。得白色固體(化合物Icl)，收率54%。23熔點(diǎn)>250°C。iH-顧R(5,DMSO曙^):12.40(brs，1H)，9.42(s,1H),8.69(d,1H,Hz),8.47(d,1H,J=5.6Hz),7.85(dd，1H,風(fēng)8,2.0Hz),7.66(d，1H，7=8.8Hz)，7.52(d,1H，/=5.6Hz),7.14-7.06(m,4H),6.87(t,1H，J-6.8).實(shí)施例40、6-(3,4，5-三甲氧基苯胺基砜基)個咔啉(化合物Ic2)的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將自制的6-氯磺?；鵬-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的3，4，5-三甲氧基苯胺代替6-氨基-9-乙基，咔啉。得白色固體(化合物Ic2)，收率52%。熔點(diǎn)>250°C。^-NMR(S,DMSO-^):12.20(brs,1H),10.06(brs，1H),9,49(s,1H),8.77(d,1H，/=1.6Hz),8.50(d,1H，《/=5.6Hz)，7.88(dd,1H,/=8.8，1.6Hz),7.71(d,1H，7=8.8Hz)，7.55(d，1H,J-5.6Hz)，6.43(s，2H),3.62(s，6H),3.50(s,3H).實(shí)施例41、6-(喹啉-5-胺基砜基)卞咔啉(化合物Ic3)的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將自制的6-氯磺?；?y-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的5-氨基喹啉代替6-氨基-9-乙基Y-咔啉。得白色固體(化合物Ic3)，收率80%。熔點(diǎn)>250°C。iH-NMR(S，DMSO國^):12.16(brs,1H)，9.84(brs,1H),9.46(s，1H),8.94(d，1H,/=2.0Hz),8.85(dd,1H,/=4.4，1.6Hz),8.47(d,1H，^5.6Hz),8.31(dd,1H,7=8.0,1.6Hz),8.00(dd,1H，/=8.8，2.0Hz),7.77(d,1H,/=8.0Hz),7.59(d,2H,7=8.8Hz)，7.55(dd,1H,/=8.0，4.4Hz)，7.50-7.47(m,2H).實(shí)施例42、9-乙基-6-苯胺基砜基個咔啉(化合物Ic4)的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將自制的9-乙基-6-氯磺酰基-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的苯胺代替6-氨基-9-乙基Y-咔啉。得白色固體(化合物Ic4)，收率65%。熔點(diǎn)>250°C。^-應(yīng)R(S,DMSO-40:10.26(brs,1H),9.49(s,1H)，8.76(d,1H,/=1.6Hz)，8.56(d,1H,>/=5.6Hz)，7.91(dd，1H,/=8.8，1.6Hz)，7.87(d,1H,/=8.8Hz),7.72(d,1H,/=5.6Hz)，7.21-7.13(m,4H),6.97(t,1H,/=7.2Hz)，4.50(q,2H,J=7.2他),1.32(t,3H,/=7.2Hz).實(shí)施例43、9-乙基-6-(3，4，5-三甲氧基苯胺基砜基)卞咔啉(化合物Ic5)的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將自制的9-乙基-6-氯磺?；鵬-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的3，4，5-三甲氧基苯胺代替6-氨基-9-乙基Y-咔啉。得白色固體(化合物Ic5)，收率77%。熔點(diǎn)>250°C。'H誦NMR(5,DMSO-4j):10.09(brs,1H)，9.51(s，1H)，8.80(d,1H，J-l,6Hz)，8.57(d,1H,/=5.6Hz),7.94(dd，1H，J=8.8,1.6Hz)，7.90(d，1H，《/=8.8Hz)，7.73(d1H,/=5.6Hz)，6.43(s,2H),4.52(q，2H,聲7.2Hz),3.62(s,6H),3.30(s，3H)，1.33(t，3H,/=7.2Hz).實(shí)施例44、9-乙基-6-(吡啶斗胺基砜基)個咔啉(化合物Ic6)的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將自制的9-乙基-6-氯磺?；暹沁?-溴苯磺酰氯，用市售的4-氨基吡啶代替6-氨基-9-乙基Y-咔啉。得白色固體(化合物Ic6)，收率51%。熔點(diǎn)>250°C。^-NMR(S，DMSO畫40:9.67(s，1H),8.68(s，1H),8.64(d,1H,/=6.0Hz),8.11(d,1H,/=6.0Hz),8.00(d，2H),7.95(dd，1H,/=8.4,0.8Hz),7.79(d,1H,/=8.4Hz),6.79(d,2H,/=6.0Hz),4.58(q,2H,/=7.2Hz)，1.37(t，3H,J=7.2Hz).實(shí)施例45、9-乙基-6-(l-甲基-吲哚-5-胺基砜基)卞咔啉(化合物Ic7)的帝!J備操作過程同實(shí)施例1，只是將自制的9-乙基-6-氯磺酰基i-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用自制的l-甲基-5-氨基吲哚(M.G.Ferlinetal,Bioorg.Med.Chem"2005,13,3531-3541)代替6-氨基-9-乙基y-咔啉。得白色固體(化合物Ic7)，收率48%。熔點(diǎn)>250°C。iH-NMR(S,DMSOO:9.81(brs,1H)，9.41(s,1H),8.64(s,1H),8.52(d,1H,風(fēng)8Hz)，7.83-7.78(m,2H),7.68(d,1H，片8Hz),7.25(s,1H)，7.21-7.20(m，2H),6.90(d,1H,/=8.0Hz),6.26(d，1H,/=2.4Hz),4.44(q，2H，《/=7.2Hz),3.64(s,3H),1.29(t,3H,/=7.2Hz).實(shí)施例46、9-乙基-6-嗎啉-7V-胺基砜基-Y-咔啉(化合物Ic8)的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將自制的9-乙基-6-氯磺?；?Y-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的氨基嗎啉代替6-氨基-9-乙基Y-咔啉。得白色固體(化合物Ic8)，收率15%。熔點(diǎn)185-187°C。iH-NMR(S,DMSO-4):9.52(s，1H),8.75(s，1H),8.49(d，1H，《/=5.2Hz)，7.95(d,1H,/=8.4Hz)，7.74(d，1H，聲8.4),7.55(d,1H,/=5.2Hz)，3.46-3.40(m,4H),2.50-2.44(m，4H).實(shí)施例47、9-乙基-6-(W-乙基-(3，4，5-三甲氧基苯)胺基砜基)-，咔啉(化合物Ic'l)的制備操作過程同實(shí)施例27，只是用化合物Ic5代替化合物Ial。得白色固體(化合物Ic，l)，收率34%。熔點(diǎn)172-174°C。'H-NMR(S,DMSO-^):9.54(s,1H)，8.70(s,1H),8.58(d，1H,/=5.6Hz),7.92(d，1H，/=8.4Hz),7.76(d，1H，/=5.6Hz),7.74(dd,1H,/=8.4,1.6Hz)，6.24(s,2H):4.54(q,2H,/=6.8Hz),3.64(s,3H),3.60(q,2H，/=6.8Hz),3.54(s,6H),1.35(t，3H,/=6.8Hz),1.02(t，3H，《/=6.8Hz).實(shí)施例48、9-乙基卞咔啉-6磺酸(4-氯苯)酯(化合物Idl)的制備將自制的9-乙基-6-氯磺?；暹沁?30mg，O.lmmol)禾BCH2C12(lmL)放入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柘录尤胧惺鄣?-氯苯酚(15mg，0.12mmo1),吡啶(81pL，lmmol)和催化量的DMAP，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。回收溶劑，將殘余物倒入水中，乙酸乙酯(5mLx3)提取，飽和氯化鈉溶液(5mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收，得褐色固體，硅膠柱層析分離(洗脫劑:石油醚乙酸乙酯乙醇=5:5:1)，得白色固體(化合物Idl),收率50%。熔點(diǎn)181-183。C。iH-NMR(S,DMSO-^):9.60(s,1H)，8.96(s,1H)，8.61(d，1H,/=5.2Hz)，7.96-7.94(m,2H),7.80(d,1H,J=5.2Hz),7.43(d,2H,/=8.8Hz),7.07(d,2H,7=8.8Hz),4.56(q,2H，/=7.2Hz),1.36(t,3H,/=7.2Hz).實(shí)施例49、9-乙基卞咔啉-6-磺酸(3，4，5-三甲氧基苯)酯(化合物Id2)的制備操作過程與實(shí)施例48同，只是用自制的6-氯磺?；?，咔啉代替9-乙基-6-氯磺?；?Y-咔啉，用市售的3，4，5-三甲氧基苯酚代替4-氯苯酚。得白色固體(化合物Id2)，收率43%。熔點(diǎn)>250°C。iH-麗R(S,DMSOO:9.58(s,1H)，8.90(s,1H),8.52(d,1H,>/=5.2Hz),7.9326(d,1H,/-8.8Hz)，7.82(d，1H，/=8.8Hz)，7.59(d，1H，/=5.2Hz),6.28(s,2H),3.56(s,3H),3.53(s，6H).實(shí)施例50、9-乙基-6-苯甲?；暹沁?化合物Iel)的制備將自制的9-乙基Y-咔啉(20mg，O.lmmol)與無水CH2C12(0.5mL)放入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柘录尤胧惺鄣谋郊柞Ｂ?28mg，0.2mmo1)和無水氯化鋁(60mg，0.45mmo1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯(5mLx3)提取，飽和氯化鈉溶液(5mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收，得褐色固體，硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯乙醇=10:10:1),得白色固體(化合物Iel)，收率51%。熔點(diǎn)80-82。C。iH誦NMR(S,DMSO-40:9.46(s，1H),8.74(s,1H)，8.55(d,1H，《/=6.0Hz),7.96(d,1H,/=8.8Hz),7.85(d，1H，J:8.8Hz),7.79(d,2H,J-7.2Hz),7.73-7.67(m，2H):7.61(t，2H,聲7.2Hz)，4.54(q，2H，《/=6.8Hz),1.36(t,3H，《/=6.8Hz).實(shí)施例51、9-乙基-6-(4-甲砜基苯甲?；?-y-咔啉(化合物Ie2)的制備操作過程與實(shí)施例50同，只是用自制的4-甲砜基苯甲酰氯(樊梅云等人，《化學(xué)世界》，2005,46，601-603)代替苯甲酰氯。得白色固體(化合物Ie2)，收率54%。熔點(diǎn)161-162°C。tH-NMR(S,DMSO-4):9.50(s,1H),8.78(s，1H)，8.57(d，1H，Hz)，8.15(d,2H，《/=8.0Hz)，8.08(m，3H),7.90(d,1H,/=8.0Hz),7.76(d，1H，X8Hz)，4.55(q,2H,/=7.2Hz)，3.34(s,3H),1.35(t,3H,/-7.2Hz).實(shí)施例52、9-乙基-6-(4-甲氧基苯甲?；?卞咔啉(化合物Ie3)的制備操作過程與實(shí)施例50同，只是用自制的4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。得白色固體(化合物Ie3)，收率29%。熔點(diǎn)122-124°C。iH-麗R(S，DMSO《)9.41(s,1H),8.64(s，1H),8.49(d,1H，J^5.2Hz),7.87(d,1H，/=8.4Hz)，7.80(d,1H，風(fēng)4Hz),7.76(d,2H,/=8.4Hz),7.67(d，1H,/=5.2Hz)，7.07(d,2H,風(fēng)4Hz),4.48(q，2H,/=7.2Hz),3.82(s,3H),1.31(t,3H,/=7.2Hz).實(shí)施例53、9-甲基-6-苯甲酰基個咔啉(化合物Ie4)的制備操作過程與實(shí)施例50同，只是用自制的9-甲基Y-咔啉代替9-乙基Y-咔啉。得白色固體(化合物Ie4)，收率23%。熔點(diǎn)78-80°C。^-NMR(3,DMSO-^5):9.47(s,1H),8.74(s,1H),8.57(d,1H，《/=5.2Hz),7.98(dd,1H,7=8.8，1.2Hz),7.84(d，1H，J=8.8Hz),7.80(d,2H，風(fēng)2Hz)，7.72-7.68(m，2H)，7.62(t，2H,J=7.2Hz),3.97(s,3H).實(shí)施例54、9-異丙基-6-苯甲?；?Y-咔啉(化合物Ie5)的制備操作過程與實(shí)施例50同，只是用自制的9-異丙基Y-咔啉代替9-乙基y-咔啉。得白色固體(化合物Ie5)，收率67%。熔點(diǎn)134-136°C。iH國NMR(S,DMSO-^):9.48(s,1H),8.75(s，1H)，8.53(d,1H,Hz)，7.96(d,1H,/=8.8Hz),7.93(dd,1H，聲8.8，0.8Hz)，7.80-7.77(m,3H,^7.2Hz)，7.71(t:1H，《/=7.6Hz),7.52(t，2H，《/=7.6Hz)，5.24-5.17(m,1H),1.67(d，6H,/=7.2Hz).實(shí)施例55、Y-咔啉類衍生物對不同腫瘤細(xì)胞的體外抑制作用1.實(shí)驗(yàn)材料細(xì)胞株人肺癌細(xì)胞A549、人胃癌細(xì)胞SGC、人克隆癌細(xì)胞HCT116、人乳腺癌細(xì)胞MCF7、人白血病細(xì)胞K562及其耐藥株K562-R。培養(yǎng)基RPMI1640培養(yǎng)基，含10%小牛血清。藥物及配制藥物為上述所合成化合物I，II，藥物溶于DMSO。2.實(shí)驗(yàn)方法將上述處于對數(shù)生長期的腫瘤細(xì)胞，以2Xl(^個/ml接種于96孔培養(yǎng)板中，每孔加細(xì)胞懸液200^tl，在培養(yǎng)24h后，分別加入5種濃度的黃烷酮衍生物(0.08-50Pg/ml)2^1，每個濃度設(shè)3個復(fù)孔。細(xì)胞在37°C，5%(302培養(yǎng)箱中孵育48小時(shí)后，加入濃度為5mg/ml的MTT溶液10iil，繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)。吸去上清液，加入100plDMSO搖勻，用酶標(biāo)儀于570nm波長下測定各孔的OD值，細(xì)胞抑制率的計(jì)算公式為-細(xì)胞抑制率％=(對照組OD值一用藥組OD值)/對照細(xì)胞OD值X100%用Bliss法求出IC50。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果Y-咔啉類衍生物作用48小時(shí)后，分別測定ICso值。結(jié)果表明所列的50個化合物中，多數(shù)化合物對各種腫瘤細(xì)胞均有不同程度的體外抑制作用。其中對A549、SGC、HCT116、MCF7、K562及K562-R各個腫瘤細(xì)胞株1(:5()值小于lO)iM的化合物分別有9、13、10、22、31、11個。對四個以上細(xì)胞株ICso值均小于10jLiM的化合物7個，顯示了與陽性對照多烯紫杉醇類似的活性。它們對各種腫瘤細(xì)胞的體外抑制作用結(jié)果(為三次測試的平均值)參見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>Ib2>15036.04>15022.8022.9096.58Ib372.0221.3450.734.9211.325.15Ib439.2317.9528.144.313.624.72Ib5>15071.24>15011.8713.2415.58Ib637.3320.782.636.528.5822.93Ib715.8816.13-一—-Ib873.4950.8987.2418.1114.5140.59Ib，l19.9112.7029.557.869.1820.48Icl78.39>15035.1660.1221.0392.09Ic248.16>15016.9119.1611.3273.41Ic322.8195.3730.8223.7412.7118.46Ic4>1508.0013.740.8820.74124.64Ic5>150>15032.325.806.09>150Ic6>150>150>150>150>150>150Ic773.4573.2123.244.9912.1616.84Ic8>150>150>15057.1377.8322.96Ic，l33.8813.8010.202.071.023.02Idl0.431.010.15—0.211.58Id2-0.150.770.864.502.62Iel23.2211.798.638.364.969.09Ie224.1524.8637.753.285.260.66Ie320.5217.8070.223.856.392.09Ie4-——-4,82-Ie5----6.46一多烯紫杉醇2.463.344.372.111.165.63-"表示未測定1(:5()值。實(shí)施例56、對微管蛋白聚合抑制作用的研究微管聚合試驗(yàn)按照試劑盒生產(chǎn)商(Cytoskeleton,Inc.)的說明進(jìn)行。即將化合物Ial加入純的牛微管蛋白和含20%甘油與lmMGTP的緩沖液中后立即放入37'C的酶標(biāo)儀中。用熒光分析儀檢測化合物對微管聚合的影響。所得結(jié)果參見圖1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在化合物Ial濃度為3yM時(shí)，對微管蛋白聚合的抑制率為43.1%，與CA4相近(5013/。)，且作用方式一致。說明該化合物能夠作用于微管，抑制微管蛋白的聚合。實(shí)施例57、對DNA分子插入作用的研究向含有市售的LambdaDNA(10|iL)和EB(5jiL，2.5mg/mL)的溶液中加入化合物Ial(5pL，lOOpg/mL)，室溫放置0.5小時(shí)后進(jìn)行瓊脂膠電泳，用Bio-RadGD2000記錄DNA電泳現(xiàn)象。所得結(jié)果參見圖2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，化合物Ial會使EB-DNA結(jié)合物的熒光明顯減弱，說明其能與DNA發(fā)生插入作用，與EB競爭與DNA的結(jié)合。權(quán)利要求1.一種γ-咔啉類化合物，其特征在于具有化合物(I)和化合物(II)的結(jié)構(gòu)式其中R為氫原子、碳原子數(shù)在1-3的直鏈或支鏈烷基、叔丁氧羰基(BOC)、或中的一種；X為SO2NR’、NR’SO2、NHCO、CO、SO3；其中R’為氫原子或碳原子數(shù)在1-3的直鏈或支鏈烷基；A為單環(huán)或多環(huán)的芳環(huán)、芳雜環(huán)或雜環(huán)；其中，當(dāng)A為單環(huán)芳環(huán)、芳雜環(huán)或雜環(huán)時(shí)，為吡啶或無取代、單取代、二取代、三取代的苯環(huán)，苯環(huán)上的取代基可為甲基、甲氧基、三氟甲基、鹵素、硝基、氨基、苯氧基、甲砜基等；當(dāng)A為稠和芳環(huán)、芳雜環(huán)或雜環(huán)時(shí)，為萘基、喹啉、吲哚等；B環(huán)為芳環(huán)或芳雜環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Y-咔啉類衍生物的制備方法，其特征在于化合物(I)的制備方法通過以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)反應(yīng)式1:上述反應(yīng)式用于制備目標(biāo)化合物Ia、Ia，、Ia"、Ia"，和Ib、Ib，，其中化合物III可通過Y-咔啉經(jīng)硝化、烷基化或?；浠频?，化合物III與磺酰氯反應(yīng)得到目標(biāo)化合物Ia和Ia"'，反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺，以堿性物質(zhì)催化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間一般在0.5-2小時(shí)，采用薄層層析測定反應(yīng)的結(jié)束；得到的Ia進(jìn)一步在二甲基甲酰胺溶劑，及在堿性物質(zhì)催化下與鹵代烷在0-25"C條件下反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物Ia";當(dāng)Ia的R取代基為BOC時(shí)，可在乙醇溶劑中，酸性物質(zhì)催化，室溫條件下脫BOC，再經(jīng)堿化得到目標(biāo)產(chǎn)物Ia，；化合物III與羧酸在二氯甲烷溶劑中，及在N,N-二環(huán)己基碳二亞胺和二甲胺基吡啶催化下，室溫反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Ib;當(dāng)Ib的R取代基為BOC時(shí)，在酸性條件下脫BOC得到目標(biāo)化合物Ib';(2)反應(yīng)式2:上述反應(yīng)式用于制備目標(biāo)化合物Ic、Ic，和Id，其中化合物IV通過參考文獻(xiàn)的方法合成，然后，在溶劑DMF中，在堿性物質(zhì)如NEt3、Py等催化下與各種不同的伯胺在室溫下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Ic。Ic可進(jìn)一步在二甲基甲酰胺溶劑中，及在堿性物質(zhì)催化下與鹵代垸在0-25"C條件下反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物Ic，；化合物IV與酚在CH2Cl2溶劑中，及在吡啶和二甲胺基吡啶催化下，室溫反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Id;(3)反應(yīng)式3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上述反應(yīng)式用于制備目標(biāo)化合物Ie及Ie'，其中化合物V通過Y-咔啉烷基化制得，化合物V與酰氯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行付克酰基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物Ie或Ie，，反應(yīng)溫度通常在50-7(TC之間，所得目標(biāo)化合物Ie及Ie，經(jīng)柱層析可得純品，所有粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析得純品。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的Y-咔啉類衍生物的制備方法，其特征在于化合物(II)的制備方法通過以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)反應(yīng)式4:、N》02IIa"NRIId反應(yīng)式6:SO,CIA—NH2,PyDMF,r.tA-OH，Py,DMAPCH2CI2,r.tIIe'上述反應(yīng)式用于制備芳環(huán)或芳雜環(huán)并[l,2-i]，咔啉類化合物(11)，具體步驟同化合物(I)，只是在反應(yīng)式4中，用9-取代-3-氨基芳環(huán)或芳雜環(huán)并[l,2-i]，咔啉(VI)代替反應(yīng)式1中的化合物III;在反應(yīng)式5中，用9-取代-3-氯磺?；辑h(huán)或芳雜環(huán)并[l,2-i]y-咔啉(Vn)代替反應(yīng)式2中的化合物IV，在反應(yīng)式6中，用9-取代-芳環(huán)或芳雜環(huán)并[l,2-i]Y-咔啉(VDI)代替反應(yīng)式3中的化合物V，所有粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析得純品。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Y-咔啉類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Y-咔啉類衍生物在制備微管蛋白聚合抑制劑中的應(yīng)用。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Y-咔啉類衍生物在制備DNA插入試劑中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種γ-咔啉類衍生物，以具有抗腫瘤活性的γ-咔啉為先導(dǎo)化合物，在其6位引入不同的側(cè)鏈與芳環(huán)、芳雜環(huán)或雜環(huán)相連得到。經(jīng)藥理活性篩選試驗(yàn)表明該化合物對腫瘤細(xì)胞有體外抗增生作用，部分化合物具有明顯的抑瘤活性，IC₅₀值達(dá)到μM級，顯示了與陽性對照多烯紫杉醇類似的細(xì)胞毒活性，且在初步的活性機(jī)制研究中表現(xiàn)出顯著的微管蛋白聚合抑制活性和DNA插入作用，有望成為一類新的小分子微管蛋白和DNA雙重作用抗腫瘤試劑。本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，所用原料來源廣泛，易于制備，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，適于實(shí)用。本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)式如上所示。文檔編號A61K48/00GK101423517SQ20081016269公開日2009年5月6日申請日期2008年11月28日優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日發(fā)明者何俏軍,滔劉,睿吳,波楊,樓劍書,胡永洲,董曉武,靜陳申請人:浙江大學(xué)