專利名稱：用于難溶性或易分解性藥物的緩釋體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于難溶性或易分解性藥物的調(diào)節(jié)胃腸道系統(tǒng)pH值的緩釋體。
背景技術(shù)：
各種控制釋放的藥物制劑利用其特殊的分散方式，控制活性成分的吸收，并因此提高藥物療效。然而，各種藥物因溶解度問題使其在體內(nèi)的吸收變得復(fù)雜。對于難溶性藥物需采取各種方法改善其溶解性，例如使其微粉化、使其成鹽、用環(huán)糊精制備摻雜復(fù)合物、使用各種表面活性劑、與酸性(或堿性)成分配合使用等。對于在酸性或堿性條件下易分解的藥物，則必須對胃腸道系統(tǒng)的PH值進行調(diào)節(jié)。 —些藥物或呈酸性(或堿性)，在胃腸系統(tǒng)的不同部位表現(xiàn)出受pH影響的溶解度。如西沙必利(CISAPRIDE)，其自身呈堿性，在胃的酸性條件下有較低的溶解度，當進入小腸和結(jié)腸則表現(xiàn)出更弱的溶解度。還有一些藥物在酸性(或堿性)條件下易分解，因此，對于胃腸道系統(tǒng)pH值的控制非常重要。 日本特許公報特表2006-527726公開了阿莫西林(AMOXICILLIN)三水合物與乙二酸及其它輔料配合制備的緩釋藥劑，通過調(diào)節(jié)多糖用量和包衣液配方來達到藥物及其輔助成分的控制釋放，避免腸道堿性環(huán)境對抗生素的分解，提高了生物利用度。然而，藥物活性成分與酸性成分直接配合，無法解決緩釋體對酸性成分過快釋放，而致對酸性成分的過量吸收，產(chǎn)生不良反應(yīng)。如果設(shè)計緩釋體釋藥與釋酸速度相同，緩釋體的崩解勢必迅速，也不能達到理想的緩釋的效果。日本特許公報特開2007-154117公開了通過調(diào)整瓊脂分子量來調(diào)節(jié)腸溶性藥物緩釋速度，進而取得了系列緩釋藥的發(fā)明專利，然而，沒有關(guān)于酸性(或堿性)成分緩釋體作為控釋藥配合成分的報導(dǎo)。愛爾蘭專利公開號CN1189774伊蘭公司PLC公開了難溶性藥物的控釋制劑，通過乳化劑助溶，堿性(或酸性)成分配合來達到對胃內(nèi)(或腸道系統(tǒng))pH值的控制，增加了難溶性的酸性(或堿性)藥物的溶解度，從而提高了生物利用度。然而，在腸道的微環(huán)境中，仍然存在著酸性成分快速釋出，腸道過度吸收酸性成分而致不良反應(yīng)的問題。 本發(fā)明是一種改進的藥物控釋緩釋系統(tǒng)，通過酸性(或堿性)成分的持續(xù)釋放，可補充因酸性(或堿性)成分快速釋放而被胃腸道快速吸收所導(dǎo)致的過度消耗，減少酸性(或堿性)成分對肌體帶來的不良反應(yīng)，有效的控制胃腸道系統(tǒng)的pH值，提高控釋藥的生物利用度，。 本發(fā)明的公開 本發(fā)明提供一種用于調(diào)節(jié)胃腸道系統(tǒng)pH值的緩釋體，它包括酸性(或堿性)成分在親水性凝膠中形成固體分散相。所說的固體分散相和含有藥物有效成分的基質(zhì)是芯材的組成部分，用包衣聚合物包衣芯材，可以使上述活性組分在口服后的一段持續(xù)時間內(nèi)達到治療水平，堿性(或酸性)成分的持續(xù)釋放，使胃(或腸道)內(nèi)PH值穩(wěn)定，增加難溶性酸性(或堿性)藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度。也可以使在酸性(或堿性)條件下易分解的藥物增加穩(wěn)定性，從而提高其生物利用度，減少不良反應(yīng)。
調(diào)節(jié)胃腸道酸堿度的方法如上所述。緩釋體可能需要包括一種或多種組分以增進 酸性(或堿性)成分的溶解性和濕潤性。 酸性組分緩釋體的酸性組分選自乙二酸、己二酸、水楊酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬 酸、蘋果酸、琥珀酸、枸櫞酸、酒石酸、延胡索酸、谷氨酸、鹽酸、乙酸、硫酸、磷酸及其鹽類。
堿性組分緩釋體的堿性組分選自碳酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、乙二胺、 乙酰胺、碳酸氫鉀、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉和磷酸二氫鉀。 酸性(或堿性)緩釋體、表面活性劑與藥物有效成分的重量比為o. oi : i. o至 5.0 : i.o。
此外，活性成分與緩釋體的重量比為o. i : i.o至io.o : i.o。 緩釋體是由堿性成分(或酸性成分)以及輔料分散到親水性凝膠聚合物中制備的。 親水性凝膠包括瓊脂、海藻酸鈉、殼聚糖、甲殼素、卡拉膠、阿拉伯樹膠、明膠、果
膠、黃原膠、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯類、乙二醇丙二醇嵌段聚合物或它們的混合物。 將親水性凝膠聚合物溶化，然后把酸性(或堿性)成分、輔料分散其中。將親水性
凝膠聚合物溶化于不銹鋼容器內(nèi)，酸性(或堿性)成分以及其它輔料慢慢加入熔融相，攪拌
均勻。在5(TC下干燥3h，研細過60目篩，制成緩釋體。 可以用凝膠噴霧干燥法制備粒徑lmm以下的酸性(或堿性)緩釋體。
可以用反相乳液法制備粒徑在lmm以下的凝膠微粒緩釋體。先將親水性凝膠聚合 物溶于熱水中配成5%溶液，按處方量加入酸性(或堿性)成分和輔料，攪拌均勻。將混合 液轉(zhuǎn)移到0. 5mm孔徑噴霧器中，將混合液勻速壓入溶有表面活性劑的8(TC大豆油中。攪拌 使凝膠粒子熟成，冷卻油溫，微粒子沉淀而出。收集沉淀，其表面的大豆油用環(huán)己烷萃取，減 壓(或冷凍減壓)干燥微粒，制得粒徑lmm以下的酸性(或堿性)緩釋體。下文將這種酸 (或堿)性緩釋體通稱為緩釋體。 藥用活性成分(適當配合一些酸性或堿性成分)、表面活性劑、藥用輔料溶于一 種或幾種溶劑中，將溶劑蒸發(fā)，將其磨碎至顆粒大小在lmm以下范圍內(nèi)，再與緩釋體微?；?合，制備復(fù)合藥用微粒，可以直接裝入控釋藥物膠囊，也可以壓片后進行聚合物包衣。
所用表面活性劑包含陰離子型、陽離子型或非離子型的表面活性劑。進一步優(yōu)選 如十二烷基硫酸鈉、羧酸鈉、硫酸烷基酯、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、脫水山梨醇酯、乙氧基脫 水山梨醇酯和鹵化烷基三甲銨、吐溫、聚乙二醇丙二醇嵌段聚合物以及它們的混合物。
藥用輔料包括淀粉、葡萄糖、乳糖、巧克力、環(huán)糊精、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、糖 漿、聚乙烯醇、羥丙基纖維素等纖維素類衍生物、羧甲基淀粉鈉、殼聚糖、果膠、瓜耳膠、葡聚 糖、菊粉、硫酸軟骨素、海藻酸鹽、槐豆膠等。 加入輔料不僅可以改善總體制劑的成型性能，還可以改善活性成分的體外釋放性 能，輔料的適宜用量為總重量的5% 75%。 活性成分可以是上述任何難溶性物質(zhì)。如西沙必利(cisapride)環(huán)孢菌素 (cyclosporin)、雙氯芬酸(diclofenac)、非洛地平(felodipine)、布洛芬(ibuprofen)、 口引哚美辛(indomethacin)、尼卡地平(nicadipine)、奧沙普秦(0x即rozin)、鹽酸哌 挫嚷(PrazosinHydrochloride)石肖苯地平(nifedipine)、特非那丁 (terfenadine)、 茶堿(theophylline)維拉巾白米(Verapamil)、長春西汀(Vinpocetine)、法莫替丁(Famotidine)、尼扎替丁 (Nizatidine)、丹皮酚(Paeonolum)、長春胺(Vincamine)等及 其鹽類。也可以是在酸性(或堿性)條件下不穩(wěn)定的藥物如奧美拉唑(Om印razole)、 對乙酰氨基酚(Paracetamol)、左氧氟沙星(Levof loxacin)、氧氟沙星(Of loxacin)、氨 節(jié)青霉素(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、匹氨西林(Pivampicillin)、酞氨西 林(Talampicillin)、侖氨西林(Xenampicillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、卡滯西林 鈉(Carindacillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、雙氯西林(Dicloxacillin)、甲氧西林 (Methicillin)、美洛西林(Mezlocillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、 哌拉西林(Piperacillin)、替卡西林(Ticarcillin)、舒他西林(Sultamicillin)、青 霉素V(PenicillinV)、青霉素鹽(Penicillin salt)、克拉霉素(Clarithromycin)、 克林霉素(Clindamycin)、林可霉素(Lincomycin)、紅霉素(Erythromycin)、螺方定 霉素(Spiramycin)、羅紅霉素(Roxithromycin)、氯霉素(Chloramphenicol)、頭 孢氨芐(Cefalexin)、頭孢羥氨芐(Cefadoxil)、頭孢唑林(Cefazolin)、頭孢噻吩 (Cefalotin)、頭孢匹林(Cef即irin)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢丙稀(Cefprozil)、 頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢呋辛 (Cefuroxime)、頭孢克月虧(Cefixime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻月虧(Cefotaxime)、 頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢 唑月虧(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢吡月虧(Cef印ime)、頭孢美唑 (Cefmetazole)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢西丁 (Cefoxitin)、頭孢拉啶(Cefradine)等 及其鹽類。 本發(fā)明的目的是難溶性活性成分，如西沙必利，使其在胃腸系統(tǒng)的遠端容易溶解 和吸收，從而達到藥物的持續(xù)吸收。西沙必利自身水溶性低且顯著依賴于pH值。當其達于 胃腸系統(tǒng)的遠端時，局部含水量和pH值不利于其溶解。本發(fā)明通過酸性緩釋體在規(guī)定時間 內(nèi)對酸性物質(zhì)的持續(xù)釋放，造成有利于西沙必利溶解和吸收的微環(huán)境，進而增加西沙必利 的溶解度，同時配合乳化劑，進一步增加西沙必利的釋放與吸收。
本文所述的其他難溶性藥物活性成分可以得到類似的效果。 本發(fā)明的目的是在酸性(或堿性)條件下易分解的藥物如青霉素類、頭孢菌素類， 使其在胃腸道系統(tǒng)的近端或遠端，不被微環(huán)境中的酸性或堿性成分分解，從而達到藥物的 有效利用。當其到達胃腸道系統(tǒng)的某一位置時，微環(huán)境的PH值影響藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明 通過酸性(或堿性)緩釋體在規(guī)定時間內(nèi)對酸(或堿)的持續(xù)釋放，持續(xù)調(diào)節(jié)微環(huán)境的pH 值，減少由于酸性(或堿性)成分快速釋放對肌體帶來的副作用，使抗生素類藥物不易被分 解，從而提高生物利用度。抗生素類藥物與酶抑制劑配合，還可進一步提高抗生素的生物利 用度。 本文所述其他在酸堿條件下不穩(wěn)定的藥物可以得到類似的效果。
本發(fā)明制備的固體口服劑型可以是膠囊。 按照本發(fā)明的膠囊可以含有發(fā)明所述的以多顆粒形態(tài)存在的劑型，如丸顆粒劑和 片劑。 膠囊中適宜地包含一定數(shù)量的含有上文所述固體分散相的丸顆?；蛭⑿推瑒?達到活性成分的即時釋放。 膠囊中可以包含各種多顆粒形態(tài)，或少量的離散單位。
膠囊中的顆?？梢允枪虘B(tài)聚合體研磨成的粉末，也可以是粒徑在1mm以下用反相
乳液法制得的凝膠微粒。 可以采用軟或硬的膠囊。 本發(fā)明的固體口服劑型也可以是片劑。 片劑可以由緩釋體、藥物活性成分及其配合物制成的顆粒被壓成含有一種或多種
遇水可膨脹的聚合物的劑型?；钚猿煞峙c其配合成分在胃腸道指定位置控制釋放。酸或堿
性成分在控制時間內(nèi)緩釋。酸或堿性成分的釋放速度受親水性凝膠聚合物用量及其分子量
的控制，活性成分的釋放速率受到配合物中聚合物用量和聚合物粘性的影響。 遇水可膨脹的聚合物適宜是占總重量5% 70%。它包括纖維素類、淀粉類、蔗
糖、乳糖、葡聚糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、微粉硅膠等。 緩釋體的聚合物適宜是占總重量的5% 50%的親水性凝膠聚合物，在此它代表 多種親水性凝膠聚合物及其不同分子量聚合物的組合。 如上所述，遇水可膨脹的聚合物使片劑膨脹，并按片劑表面溶蝕和從片劑團塊內(nèi)
部擴散兩種方式釋放藥物及酸性(或堿性)組分。選擇不同固有粘性的纖維素聚合物控制
藥物釋放速度，選擇不同固有分子量的親水性凝膠聚合物控制酸(或堿)的釋放速度。 片劑硬度是需要考慮的另一參數(shù)，適宜的硬度應(yīng)在80 502N范圍內(nèi)。 本發(fā)明的固體口服劑型可以是具有多層包衣膜的片劑，它包含酸溶性、堿溶性和
水溶性聚合物包衣層。 酸可溶性包衣聚合物選自蘆薈凝膠、仙人掌凝膠、紫菜凝膠、聚丙烯酸樹脂、乙基 纖維素、醋酸纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡膠等。 堿可溶性包衣聚合物選自海藻酸鈉、羥丙甲纖維素、十六醇、甲基丙烯酸共聚物、 蟲膠、明膠、果膠、殼聚糖、苯二甲酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯 苯二甲酸酯、葡聚糖、淀粉等。 水溶性聚合物選自環(huán)糊精、甘露醇、蔗糖、羥丙甲纖維素。 本發(fā)明的固體口服劑型也可以是另外一種類型的片劑，它含一個多孔輸送的控速 膜包裹前述固體分散相。 緩釋體、藥用活性成分分散體要與標準的片劑賦形劑混合，賦形劑包括常用輔料 如稀釋劑、增容劑、潤滑劑和崩解劑等。這種劑型活性成分及酸(或堿性)成分的釋放受擴 散機制及溶出機制的控制。 為了得到適宜于每日一次給藥的理想的釋放分布，控速膜的藥用成膜劑應(yīng)包括較 大比例的非水溶性聚合物和較小比利的水溶性聚合物。 這些水溶性聚合物包括在酸中可溶的聚合物和在堿中可溶的聚合物。 水溶性聚合物選擇聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類、瓊脂、交叉菜膠、阿拉伯
膠、海藻酸鈉、蘆薈凝膠、仙人掌凝膠、紫菜凝膠、聚乙二醇、聚丙烯酸酯類或它們的混合物。
本發(fā)明選擇的水溶性聚合物除了可以在包衣聚合物表面形成水性通道外，有的還可以與藥
用活性成分產(chǎn)生協(xié)同的藥理作用，進一步增加療效。 水不溶性聚合物包括蟲膠、蜂蠟、乙酸丙酸纖維素、乙基纖維素、硅橡膠、醋酸纖維 素、聚乙烯、聚丙烯酸脂類等。 在聚合物使用和包衣時實用的溶劑是酒精、丙酮、異丙醇。
甲基纖維素 86%
:0086] 乙醇水溶液 適量
:0087] 片劑的制備 將L-酒石酸緩釋體與藥用活性成分分散相按所示比例混合均勻，再加入微晶纖 維素和硬脂酸鎂混合均勻，將混合物壓成片，直徑11. 5mm重500mg。在包衣鍋中按先水溶性 包衣液包衣，然后堿溶性包衣液包衣，再酸溶性包衣液包衣的順序制備包衣片劑。
:0089] 組分 重量％
:oogo] L-酒石酸緩釋體 15%
:0091] 藥用活性成分分散體 60%
:0092] 微晶纖維素 20%
:0093] 硬脂酸鎂 5%
:0094] 包衣液的制備 酸溶性包衣液將200ml純凈水加熱至80°C，攪拌下加入蘆薈凝膠10g，待溶化后
加入乙基纖維素50g，滑石粉lOg，混合均勻，脫氣后得酸溶性包衣懸浮液。 堿溶性包衣液將200ml純凈水加熱至80°C ，攪拌下加入海藻酸鈉30g，待溶化后
加入羥丙甲纖維素30g，十六醇10g混合均勻，脫氣后得堿溶性包衣懸浮液。 水溶性包衣液將200ml純凈水加熱至80°C ，攪拌下加入蔗糖30g、羥丙甲纖維素
30g，脫氣后得水溶性包衣懸浮液。 將制得片劑，用智能藥物溶出儀測定西沙必利體外釋放度。根據(jù)2005年中國藥典 (二部)采用槳法。測定條件:轉(zhuǎn)速lOOr. p.m.，溶液體積900ml，pH :6. 8，溫度37。C ±0. 5°C。得到以下結(jié)果時間(小時)溶出度1. 002. 004. 006. 007. 008. 05. 39. 027. 711. 053. 512. 085. 220. 095. 724. 0102. 8
權(quán)利要求
一種口服的控釋緩釋劑，包含酸性(或堿性)成分在親水性凝膠中形成的緩釋體，此緩釋體是芯劑的組成部分，所述緩釋體與含有藥物活性成分的固體分散相在口服后一段持續(xù)時間內(nèi)使活性藥物達到治療量水平。
2. 權(quán)利要求1所述的制劑中所述緩釋體與含有藥用活性成分的固體分散相混合制成芯劑，所述芯劑或經(jīng)聚合物包衣的芯劑能在口服后一段時間內(nèi)使所述活性成分達到治療量水平。
3. 權(quán)利要求1所述的制劑，其中緩釋體包含的酸性組分選自乙二酸、己二酸、水楊酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、枸櫞酸、酒石酸、延胡索酸、谷氨酸、鹽酸、乙酸、硫酸、磷酸及其鹽類，堿性組分選自碳酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、乙二胺、乙酰胺、碳酸氫鉀、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉和磷酸二氫鉀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3的制劑中酸性(或堿性)緩釋體與活性成分的重量比為o.oi : 1.o至5.0 : i. o，酸性(或堿性)成分與親水性凝膠的重量比為o. i : i.o至io.o : i.o。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的制劑中親水性凝膠包括瓊脂、海藻酸鈉、殼聚糖、甲殼素、卡拉膠、阿拉伯樹膠、明膠、果膠、黃原膠、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯類、乙二醇丙二醇嵌段聚合物或它們的混合物。
6. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑是一種多顆粒劑型(包括由凝膠法、噴霧干燥法和反相乳液法制備的顆粒)，也可以是一種微片劑型，制劑中包括一定量的所述緩釋體以達到酸性成分或堿性成分的緩慢釋放，使胃腸道系統(tǒng)局部的酸堿度保持穩(wěn)定。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-3的制劑中酸性(或堿性)緩釋體分散于含有藥用活性成分的水滲透性基質(zhì)中構(gòu)成芯劑，水滲透性基質(zhì)是由常用的藥用輔料組成，如淀粉、巧克力、葡萄糖、乳糖、環(huán)糊精、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、糖槳、聚乙烯醇、羥丙基纖維素等纖維素類衍生物、羧甲基淀粉鈉、殼聚糖、果膠、瓜耳膠、葡聚糖、菊粉、硫酸軟骨素、藻酸鹽、槐豆膠等。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的制劑中芯劑由多孔的控速膜或多層控釋膜包裹，多孔控速膜與多層控速膜均包含在酸性環(huán)境中可溶的包衣聚合物，酸可溶性聚合物不僅可以形成水性通道，有些可以與藥物活性成分產(chǎn)生協(xié)同的藥理作用，多層控速膜包含在堿性環(huán)境中可溶的包衣聚合物和水溶性包衣聚合物。
9. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑中藥物活性成分選自如如西沙必利(cis即ride)、環(huán)孢菌素(cyclosporin)、雙氯芬酸(diclofenac)、非洛地平(felodipine)、布洛芬(ibuprofen) 、 口引哚美辛(indomethacin)、尼卡地平(nicadipine)、奧沙普秦(0xaprozin)、鹽酸哌唑嗪(Prazosin Hydrochloride)硝苯地平(nifedipine)、特非那丁 (terfenadine)、茶堿(theophylline)鹽酸維拉巾白米(Verapamil Hydrochloride)、長春西汀(Vinpocetine)、法莫替丁 (Famotidine)、尼扎替丁 (Nizatidine)、丹皮酚(Paeonolum)、長春胺(Vincamine)也可以是在酸性(或堿性)條件下不穩(wěn)定的藥物如奧美拉唑(0m印razole)、對乙酰氨基酚(Paracetamol)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、氨芐青霉素(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、匹氨西林(Pivampicillin)、酞氨西林(Talampicillin)、侖氨西林(Xenampicillin)、巴氛西林(Bacampicillin)、卡滯西林納(Carindacillin)、氣卩坐西林(Cloxacillin)、雙氯西林(Dicloxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、美洛西林(Mezlocillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、哌拉西林(Piperacillin)、替卡西 林(Ticarcillin)、舒他西林(Sultamicillin)、青霉素V(PenicillinV)、青霉素 鹽(Penicillin salt)、克拉霉素(Clarithromycin)、克林霉素(Clindamycin)、林 可霉素(Xincomycin)、紅霉素(Erythromycin)、螺方定霉素(Spiramycin)、羅紅霉素 (Roxithromycin)、氯霉素(Chloramphenicol)、頭抱氨節(jié)(Cefalexin)、頭抱羥氨節(jié) (Cefadoxil)、頭孢唑林(Cefazolin)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢匹林(Cef即irin)、 頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢丙稀(Cefprozil)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢尼西 (Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢克月虧(Cefixime)、 頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻月虧(Cefotaxime)、頭孢泊月虧(Cefpodoxime)、頭孢 他啶(Ceftazidime)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢唑月虧(Ceftizoxime)、頭孢曲松 (Ceftriaxone)、頭孢妣月虧(Cef印ime)、頭孢美唑(Cefmetazole)、頭孢替坦(Cefotetan)、 頭孢西丁 (Cefoxitin)、頭孢拉啶(Cefradine)等及其鹽類。
10. —種口服的控釋緩釋制劑，基本上如前所述和舉例。
全文摘要
本發(fā)明提供一種改進的酸或堿性成份的緩釋體，可調(diào)節(jié)胃腸系統(tǒng)局部的酸堿度。與藥物活性成分配合，可改善藥物的溶解性或增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度。本緩釋體可避免酸性(堿性)成分的過度釋放給肌體帶來的不良影響。使藥物配方設(shè)計更趨合理。緩釋體的酸性組分選自乙二酸、己二酸、水楊酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、枸櫞酸、酒石酸、延胡索酸、鹽酸、乙酸、硫酸、磷酸及其鹽類。緩釋體的堿性組分選自碳酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、乙二胺、乙酰胺、碳酸氫鉀、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉和磷酸二氫鉀。
文檔編號A61K45/00GK101744760SQ20081018353
公開日2010年6月23日 申請日期2008年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者蔣志文 申請人:梁穎;蔣志文