專利名稱：：含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法。
背景技術：
：出于降低副作用、減少服用次數(shù)、提高藥效、抑制苦味、藥物穩(wěn)定性等目的，固體藥品制劑有時會進行緩釋性、腸溶性、矯味等的薄膜包衣。這種適宜薄膜包衣的劑型-含有藥物的球狀顆粒叫做球狀素顆粒。作為球狀素顆粒的制造方法，已知的有將藥物和賦形劑作為原料擠壓造粒后進行球狀化的方法(擠壓-制丸法)、用藥物包覆球狀核粒子表面的方法(成層法)(^<^'J>，'法)(例如，參照專利文獻1)等。成層法是指通過對球狀核粒子噴射含有藥物或粘合劑等的成層液等，用包覆層包覆球狀核粒子從而制造顆粒的方法。具體的有，同時供給藥物粉末和粘合劑水溶液的方法、供給藥物粒子的懸濁液進行包覆的方法、供給藥物水溶液進行包覆的方法等。成層法中，通過使用球狀度高、粒度分布窄的球狀核粒子，可以得到球狀度高、粒度分布窄的球狀素顆粒，因此成層法適于用作實施薄膜包衣的制造球狀素顆粒的方法。但是，當成層液中含有的藥物是水溶性低的藥物(水難溶性藥物)時，為配制成均勻的懸濁液必須使用剪切力強的裝置進行分散，因此，配制成層液時有時會劇烈起泡，必須使用消泡處理。又，實用的藥物濃度的成層液中，隨著時間流逝藥物粒子會沉降。因此，成層液必須經(jīng)常攪拌*混合，以保持懸濁液為均勻的狀態(tài)。即使這樣，在從成層液罐至噴嘴的移動中也會產(chǎn)生沉降，凝集，管或噴嘴有堵塞的危險性。特別是藥物粒子大的情況下，危險性增大，且，造成對球狀核粒子的附著性降低、回收率降低或轉動障礙引起的凝集率增加。減小藥物粒子的話，雖然成層液的懸濁穩(wěn)定性和回收率得到改善，但是必須要有藥物粒子的粉碎(或磨碎)處理工序。成層液中，出于防止包覆藥物的剝離、調(diào)節(jié)藥物的溶出速度或穩(wěn)定化的目的，可添加各種添加劑(例如，參照專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4)。但是，這些現(xiàn)有技術不能達到改善水難溶性藥物的懸濁性的效果，專利文獻2~4中沒有關于微晶纖維素和乳化劑并用的記載。又，專利文獻5中雖然公開了利用成層法將水難溶性藥物和乳化劑等包覆在球狀核粒子的技術，但是具體公開的技術是同時供給藥物粉末和粘合劑水溶液進行包覆的成層法，專利文獻5中沒有關于將水溶性藥物添加至成層液中時懸濁性改善的記載。日本專利特開昭63-301816號公報日本專利特開平9-165329號公報日本專利特開平9-67247號公報國際申請的日本國家階段公開特表2005-536527號公報[專利文獻5]國際公開2005/044240號文本
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明欲解決的課題本發(fā)明的目的是提供一種含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，該方法通過使用懸濁穩(wěn)定性良好、起泡被抑制的含水難溶性藥物的成層液，制造效率得以改善。解決課題的方法
技術領域：
：本發(fā)明的發(fā)明人為解決上述課題而專心研究后發(fā)現(xiàn)，通過在成層液中混合微細化的結晶纖維素和乳化劑，不需要進行藥物的特別粉碎處理，成層液的懸濁穩(wěn)定性改善，同時起泡也被抑制，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下。一種含水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，所述方法是在藥學惰性的球狀核粒子上噴霧成層液從而用含有藥物的層進行包覆，其特征在于，所述成層液含有(1)最大長徑和最大短徑分別為球狀核粒子的平均短徑的30%以下和12%以下的水難溶性藥物粒子0.01~50質(zhì)量％，(2)微晶纖維素0.12質(zhì)量％，(3)乳化劑0.01~1質(zhì)量％。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明的制造方法，能夠生產(chǎn)率高且穩(wěn)定地制造含有水難溶性藥物的球狀素顆粒。圖l:參考例中配制的成層液的外觀。圖2:參考比較例1中配制的成層液的外觀。圖3:參考比較例2中配制的成層液的外觀。圖4:參考比較例3中配制的成層液的外觀。圖5:參考比較例6中配制的成層液的外觀。具體實施例方式以下，對本發(fā)明進行具體說明。本發(fā)明使用的球狀核粒子為藥學惰性。即，不含藥物。這里，"藥物"是指用于人或動物的疾病的治療、預防、診斷之物，不是器具、機械。球狀核粒子可以含有1種或多種藥品添加物。這樣的藥品添加物可以例舉乳糖、白糖、D-甘露醇、玉米淀粉、粉末纖維、磷酸氫鈣、碳酸鈣等賦形劑；低取代度的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、部分0t化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉等的崩解劑；羥丙基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯垸酮)、黃原膠等的粘合劑；羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物LD、乙基纖維素水分散液等的包衣劑；蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯60等的乳化劑滑石、硬脂酸鎂、硅酸鋁酸鎂、氧化鈦、輕質(zhì)硅酸酐、結晶纖維素，羧甲基纖維素鈉等其他添加物等。適宜的處方例可以例舉白糖、白糖70質(zhì)量％和玉米淀粉30%、30%以上的結晶纖維素和其他的藥品添加物、結晶纖維素、甘露醇等。含有30質(zhì)量％以上結晶纖維素的球狀核粒子強度高且具有保水性因此較為理想。再好些的是含有70質(zhì)量％以上結晶纖維素的球狀核粒子，更好的是僅由結晶纖維素構成的球狀核粒子。又，最好的是僅由微晶纖維素構成的球狀粒子。球狀核粒子的"球狀"指的是球狀度(=短徑/長徑)在0.7以上。不是球狀的話，薄膜包衣的均一性惡化，因此并不理想。較好的是球狀度在0.9以上。又，球狀核粒子可以使用粒徑平均為50~100(Him左右的球狀核粒子。粒度分布陡銳的較為理想。體積密度大致為0.52.0g/cn^較為理想。僅由結晶纖維素構成的球狀核粒子的情況下，通常為0.51.0g/ct^左右。機械強度高的較好。接著，對本發(fā)明的成層液進行說明。首先，對本發(fā)明的成層液中混合的水難溶性藥物粒子進行說明。6這里，"水難溶性"是指在水中難以溶解，在lcn^的2(TC的水中的溶解度在0.001g以下。水難溶性藥物的例子為醋酸環(huán)戊酮縮去炎松、布洛芬、吲哚美辛、鄰乙氧基苯甲酰胺、紅霉素、鹽酸頭孢替安酯、鹽酸尼卡地平、奧美拉唑、戊酸醋酸氫化潑尼松、戊酸雙氟可龍、戊酸地塞米松、戊酸倍他米松、克拉霉素、灰黃霉素、夕口7if八。厶、氯霉素、合成肽化合物類、醋酸可的松、醋酸雙氟拉松、醋酸地塞米松、醋酸氟羥潑尼松龍、醋酸帕拉米松、醋酸氫化可的松、醋酸氟氫可的松、醋酸甲基氫化潑尼松、苯甲二氮卓、洋地黃毒苷、地高辛、雙氟潑尼酯、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、舒必利、磺胺噻唑、頭孢呋辛酯(七703f-77^七fA)、地塞米松、氟羥潑尼松龍、曲安奈德、尼卡地平、硝苯吡啶、尼伐地平、那可汀、哈西奈德、氫化可的松、特戊酸氟米松、非那西丁、苯妥英、布地奈德、普拉西泮、醋酸氟輕松(fluocinonide)、醋酸氟氫松(FluocinoloneAcetonide、氟米龍、氟氫縮松、氫化潑尼松、丙酸7^夕口^aK>、丙酸氯倍他索、丙酸地塞米松、丙酸地潑羅酮、倍他米松、米格來寧、甲基氫化潑尼松、泛癸利酮、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、丁酸丙酸氫化可的松、丁酸核黃素、蘭索拉唑、核黃素等。水難溶性藥物粒子小的為好，最大長徑是球狀核粒子的平均短徑的30%以下，最大短徑是球狀核粒子的平均短徑的12%以下。各自的值大于規(guī)定的數(shù)值時藥物粒子變得易于從球狀素顆粒上剝離，球狀素顆粒的回收率降低。又，剝離后的藥物粒子阻礙球狀核粒子的轉動，結果，球狀素粒子的凝集增加。理想的藥物粒子大小是最大長徑為球狀核粒子的平均短徑的20%以下，最大短徑為10%以下。水溶性藥物粒子在成層液中混合0.01~50質(zhì)量％。不足0.01質(zhì)量％的話，為擔載必要量的藥物，有必要進行長時間的成層。超過50質(zhì)量％的話，成層液的粘度過高，給噴霧造成障礙。理想的是1~30質(zhì)量％，更好的是5~20質(zhì)量％。接著，對本發(fā)明的成層液中混合的微晶纖維素進行說明。本發(fā)明中，成層液中混合的微晶纖維素是指水中測定的平均粒徑在12pm以下的結晶纖維素。更好的是9nm以下。這里，"結晶纖維素"指的是符合第十四次修訂版日本藥典中的"結晶纖維素"、第7版食品添加物公定書中的"微晶纖維素"、藥品添加物規(guī)格2003中的"結晶纖維素，羧甲基纖維素鈉"中任何一個規(guī)格所規(guī)定的結晶纖維素。微晶纖維素中包含將通常的結晶纖維素進行干式或濕式粉碎后的纖維素和將結晶纖維素*羧甲基纖維素鈉分散在水中的纖維素。因為添加了結晶纖維素'羧甲基纖維素鈉的成層液配制容易、且懸濁穩(wěn)定性高、使用它得到的球狀素顆粒強度高，因此比較理想。成層液中混合0.1~2質(zhì)量％的所述微晶纖維素。不足0.1質(zhì)量％的話，不能得到充分的懸濁穩(wěn)定性。超過2質(zhì)量％的話，成層液的粘度過高，對噴霧造成障礙。理想的是0.2~1質(zhì)量％，更好的是0.3~0.8質(zhì)量％。通過在成層液中添加微晶纖維素，成層液中水難溶性藥物粒子的懸濁穩(wěn)定性得以提高，管內(nèi)甚至噴嘴內(nèi)的阻塞也得以消除。進而，由于水難溶性藥物粒子對球狀核粒子的附著力也提高，因此可以得到回收率增加、凝集率降低的效果。接著，對本發(fā)明的成層液中混合的乳化劑進行說明。本發(fā)明中，成層液中混合的乳化劑是指具有作為藥品制劑用的乳化功能的物質(zhì)。乳化劑的例子可以舉出蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯、聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、羧甲基纖維素鈉、黃原膠等。乳化劑必須根據(jù)藥物粒子的物性進行適宜的選擇。從發(fā)泡抑制效果較高的觀點，理想的是聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、更好的是聚氧化乙烯硬化蓖麻子油60。這里，聚氧化乙烯硬化蓖麻子油60是指在蓖麻子油中添加氫而得到的氫化油中加成聚合氧化乙烯而得到的非離子性表面活性劑，氧化乙烯的平均加成摩爾數(shù)約為60的物質(zhì)，其CAS號是61788-85-0。聚氧化乙烯硬化蓖麻子油60中氧化乙烯的平均加成摩爾數(shù)理想的是52-68，更好的是55-65。在成層液中混合乳化劑0.01~1質(zhì)量％。不足O.Ol質(zhì)量％的話，不能充分提高與藥物粒子的水的親和性。雖然沒有上限，但是即使混合1質(zhì)量％以上效果也不能提高到期望的程度。更好的是0.05~0.8質(zhì)量％。由于通過在成層液中添加乳化劑，藥物粒子與水之間的親和性增加，因此，抑制了發(fā)泡。又，通過乳化劑和微晶纖維素的相乘作用，穩(wěn)定地懸濁。因此，為了維持成層液的懸濁性而進行的攪拌只要有一點點就足夠了，有時也不需要攪拌。以前，懸濁糖漿劑或干糖漿劑等有時會使用這樣的處方在以20質(zhì)量％左右或5質(zhì)量％左右以上的高濃度混合蔗糖的懸濁液中，為了提高懸濁穩(wěn)定性，將結晶纖維素羧甲基纖維素鈉和聚山梨酸酯等的乳化劑并用。但是，這樣的處方中，由于以高濃度混合蔗糖，原本的發(fā)泡問題就不存在了。因此，在沒有高濃度混合蔗糖的成層液中，通過并用乳化劑和微晶纖維素，不僅懸濁穩(wěn)定性而且能夠實現(xiàn)抑制發(fā)泡的效果，這對于本領域的技術人員來講是預料之外的。成層液中，根據(jù)需要，也可以添加其他的藥品添加物。特別是，混合粘合劑可以帶來藥物層強度的提高，因此特別理想。粘合劑的例子可以例舉羥丙基纖維素、聚維酮、羥丙基甲基纖維素等。接著，對通過成層液將球狀核粒子用含有水難溶性藥物的層包覆的工序進行說明。為了用含有水難溶性藥物的層包覆球狀核粒子，可以使用流動層包衣裝置。流動層包衣裝置中，除了通常的流動層模型，還包含內(nèi)部具有引導管(Wurster柱)的噴流層模，或底部具備旋轉裝置的轉動流動層模等。這樣的裝置的例子，可以例舉7口^>卜產(chǎn)業(yè)公司制造的"7口一-一夕一"、"義"<，7口一"；Glatt公司制造的"WST/WSG系列"、"GPCG系列"；不二八°々夂^公司制造的"二工一7》乂，4卄'一，，；八'々^'7公司制造的"7>子/7夕7"等。包覆液的供給可以選擇與頂噴、底噴、側噴、切線噴霧等各裝置相適應的方法來進行，可連續(xù)、或間歇地對球狀核粒子進行噴霧。噴霧結束后，對球狀素顆粒進行干燥。此時，可以不取出樣品，直接或通過適當調(diào)節(jié)風量和溫度，對球狀素顆粒進行干燥。藥物層的包覆量由一次的服用量或制劑的大小等制劑設計來決定。先要舉出一個例子的話，相對于球狀核粒子為0.5200質(zhì)量％左右。對球狀素顆粒的制造工程的一個例子進行說明。(a)配制微晶纖維素首先，將結晶纖維素分散在水中，用^y卜y:f—!；y型均化器迸行微細化處理。在高壓下進行必要次數(shù)處理，舉例的話，可以用50MPa進行5循環(huán)處理。使用微細的結晶纖維素(例如，"七才，X"霜FP-03、旭化成化學(株)生產(chǎn)、固體成分10質(zhì)量％、平均粒徑約4pm)或結晶纖維素'羧甲基纖維素鈉(例如，"七才7只"RC-A591NF、旭化成化學(株)生產(chǎn)、固體成分10質(zhì)量％、平均粒徑約4^im)時，這個工序就不需要了。(b)成層液的配制將水難溶性藥物、微晶纖維素、乳化劑和必要的藥品添加物到水中，充分攪拌溶解/懸濁。這時，為了充分減小微晶纖維素，使之與其他成分溶化，理想的是使用旋轉型分散機。分散機的例子有特殊機化工業(yè)(株)生產(chǎn)的[T.K.9均化器]、IKA公司生產(chǎn)的[夕》卜，夕？:y夕只]等。漿式攪拌機之類的攪拌力弱的攪拌機不太理想。為了確認溶解和分散，可以逐次分散混合成分。(c)球狀核粒子和流動層包衣裝置的加溫接著，將球狀核粒子裝入流動層包衣裝置，從裝置下部供給暖風直至排風溫度達到預定溫度，讓核粒子流動(流動層包衣裝置是轉動流動層型時，同時旋轉旋轉部)。(d)藥物層的包覆接著，以預定的速度連續(xù)地或間歇地或階段性提高速度進行噴霧，達到預定的包覆量后停止供給成層液。(e)球狀素顆粒的干燥根據(jù)需要，調(diào)節(jié)暖風的量和溫度(轉動流動層型的情況下是旋轉部的旋轉速度)，干燥。(f)球狀素顆粒的取出最后，取出球狀素顆粒。根據(jù)本發(fā)明得到的球狀素顆粒，根據(jù)需要實施整粒、緩釋性、腸溶性、矯味等的薄膜包衣，能夠用作為顆粒劑、膠囊劑、片劑等。[實施例1]根據(jù)實施例說明本發(fā)明。首先，將物性的測定方法歸納如下。<球狀核粒子的球狀度[-]>用數(shù)碼顯微鏡(VH-7000、(株)年一工y義生產(chǎn))拍下樣品的形狀(使用50倍或100倍的鏡頭)，用圖像分析裝置(ImageHyper、(株)O夕一夕工7卜生產(chǎn))測定50個粒子的短徑(D)和長徑(L)。這里，短徑和長徑是以與粒子的臨界像素上外接的面積最小的外接長方形的短邊作為短徑，以長邊作為長徑。球狀度是短徑和長徑的比(D/L)的平均值。<球狀核粒子的平均短徑[pm]>平均短徑是與球狀度的測定方法相同求得的短徑(D)的累積50%的值?！辞驙詈肆Ｗ拥恼駥?夕'7匕'>夕')體積密度[g/cm3]〉將30g樣品填充入100cn^量筒中，進行30次左右的振實，求得振實體積[cm3]，通過下式算出。重復3次這個操作，采用其平均值。振實表觀密度[g/cm3;h30[g]/振實體積[cm3]<成層液的分離狀態(tài)[-]>將成層液30cn^裝入直徑40mm、高50mm的樣品瓶中，觀察5分鐘后的狀態(tài)。<藥物粒子的最大長徑和短徑[^1!1]>將成層液滴在載玻片，放上蓋玻片制成試料。用光學顯微鏡(使用40倍鏡頭)10拍攝照片，根據(jù)照片計算50個藥物粒子的長徑和短徑，求得最大長徑&m]和最大短<微晶纖維素的粒徑^!11]>與配制成層液同樣，將微晶纖維素分散在純水中，使用激光衍射/散射式粒度分布測定裝置(LA-910型、(株)堀場制作所生產(chǎn))，將折射率系數(shù)(比屈折率)設定為1.20,求得中徑[pm]。這樣的操作重復兩次，采用平均值。〈球狀素顆粒的回收率[質(zhì)量％]〉通過成層后的球狀素顆粒的回收量[g]、所使用的原料總量[g]，根據(jù)下式算出?；厥章蔥質(zhì)量％]=(回收量[g]/原料總量[g])x100〈球狀素顆粒的凝集率[%]〉將球狀素顆粒分散于紙上，目視數(shù)出構成凝集顆粒的粒子數(shù)(a[個])和單一粒子數(shù)(b[個])，根據(jù)下式算出。觀察的粒子數(shù)為1000個(=a+b)。凝集率[%]={3/(a+b)}xi00[實施例1〗(成層液的調(diào)制)用旋轉式分散機(T.K.均化器，MarkIIf型、特殊機化工業(yè)(株)生產(chǎn))以5000rpm的轉速攪拌74.4g水，同時添加聚維酮(K-30、ISP技術公司生產(chǎn))15g，繼續(xù)攪拌至完全溶解。然后，分散作為乳化劑的聚氧化乙烯硬化蓖麻子油(HCO-60日光化學(株)生產(chǎn))O.lg直至溶解，作為水難溶性藥物投入鄰乙氧基苯甲酰胺(A型、(株)API公司生產(chǎn))10g，進而投入作為微晶纖維素的結晶纖維素"羧甲基纖維素鈉("七才，7"RC-A591NF、旭化成化學(株)生產(chǎn)，平均粒徑8.6nm)0.5g，分散30分鐘，配制成層液。該成層液在分散結束后沒有藥物的分離或起泡，與后述的比較例l相比，液體的懸濁穩(wěn)定性顯著增高。(成層液)將0.3Kg由100%的結晶纖維素構成的球狀核粒子("ir才，7"CP-203、旭化成化學(株)生產(chǎn)，球狀度0.9、振實體積密度0.98g/cm3、平均粒徑165nm)裝入Wurster型包衣裝置("7少于:70k、_y夕7"MP-01型、安裝Wurster柱使用、(株)/《々1/、乂夕生產(chǎn))中，在噴射氣壓0.16MPa、噴射氣流40L/分、進氣溫度65~70°C、排氣溫度40'C、風量40m"h、成層液噴霧速度3g/min的條件下，成層至相對于球狀核粒子為12.8質(zhì)量％(作為藥物5.0質(zhì)量％)。以150rpm的速度經(jīng)常螺旋漿攪拌成層液。停止成層液的噴霧后，在原來的條件下，干燥直至排氣溫度上升到42'C，接著，關閉供氣的加熱器，冷卻直至供氣溫度為40°C。沒有附著到球狀核粒子的粉末化的藥物較少，基本上全量回收。又，凝集也很少。結果示于表1。(成層液)使用實施例1中配制的成層液，在轉動流動包衣裝置中("7Af7'"'7VMP-Ol型，"々^'7夕株式會社制造)中與實施例一樣加入0.6kg的球狀核粒子，使用切線底噴，在噴射氣壓0.16MPa、噴射氣流40L/分、進氣溫度70°C、排氣溫度4廠C、風量35m3/11、旋轉板轉速400rpm、成層液噴霧速度5.0g/分的條件下，成層至相對于球狀核粒子為12.8質(zhì)量％(作為藥物5.0質(zhì)量％)。以150rpm的速度經(jīng)常以螺旋漿攪拌成層液。停止成層液的噴霧后，將旋轉板旋轉數(shù)設為200rpm,干燥直至排氣溫度上升到42。C，接著，關閉供氣的加熱器，冷卻直至供氣溫度為4(TC。沒有附著在球狀核粒子的粉末化藥物少，回收率是94.6%，凝集率是1.2%，都是較好的結果。結果示于表1。(成層液的配制)用旋轉式分散機(T.K.均化器，MarkIIf型、特殊機化工業(yè)(株)生產(chǎn))以5000rpm的轉速攪拌75.0g水，同時添加聚維酮15g，繼續(xù)攪拌至完全溶解。然后，投入鄰乙氧基苯甲酰胺10g，分散30分鐘，配制成層液。該成層液起泡嚴重，經(jīng)過一段時間后也沒有消失。又，在配制結束后5分鐘產(chǎn)生藥物的沉降，懸濁穩(wěn)定性非常差。(成層)除了將進氣溫度設為7078t:且成層液的螺旋槳攪拌在300rpm下進行以外，以與實施例1同樣的操作進行成層。藥物沒有附著在球狀核粒子上，粉末化的藥物附著在裝置上部的袋濾器內(nèi)，回收率低下。進而，得到的球狀素顆粒含有多數(shù)凝集的粒子。結果示于表l。表1成層液處方[質(zhì)量％]相對丁-核粒子平均短徑的藥物成層結果12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>1)水難溶性藥物鄰乙氧基苯甲酰胺2)微晶纖維素結晶纖維素*羧甲基纖維素鈉3)乳化劑聚氧化乙烯硬化蓖麻子油使用了含有微晶纖維素和乳化劑的成層液的實施例1和2，球狀素顆粒的凝集少，回收率也高。與之相對，使用了不含微晶纖維素和乳化劑的成層液的比較例1，產(chǎn)生起因于成層液起泡的球狀素顆粒的凝集，又，球狀素顆粒的回收率也低。[參考例]用旋轉式分散機以5000rpm的轉速攪拌89.4g水，同時投入聚氧化乙烯硬化蓖麻子油O.lg，繼續(xù)攪拌至完全溶解。投入鄰乙氧基苯甲酰胺10g，再投入與實施例l相同的結晶纖維素*羧甲基纖維素鈉0.5g，分散30分鐘，配制成層液。得到的成層液既沒有起泡也沒有藥物粒子的沉降，是均勻的、濃厚的白色懸濁的懸濁液。外觀示于圖l。外觀觀察結果示于表2。用旋轉式分散機以5000rpm的轉速攪拌88.0水，同時投入聚維酮2g，繼續(xù)攪拌至完全溶解。進而投入鄰乙氧基苯甲酰胺10g，分散30分鐘，配制成層液。得到的成層液呈現(xiàn)出上部的53%中泡狀藥物分離的不均一的狀態(tài)。外觀示于圖2。外觀觀察結果示于表2。除聚維酮的添加量為15g以外，與參考比較例I同樣地配制成層液，觀察分離狀態(tài)。與參考比較例l相比，雖然存在于下層的藥物量增加，但是上部的泡狀藥物層基本沒有變化地存在。外觀示于圖3。外觀觀察結果示于表2。[參考比較例3]用旋轉式分散機以5000rpm的轉速攪拌89.5水，同時投入聚氧化乙烯硬化蓖麻子油O.lg，繼續(xù)攪拌至完全溶解。進而投入鄰乙氧基苯甲酰胺10g，分散30分鐘，配制成層液。得到的成層液分離為3層，上部23%起泡，下部23%存在沉降的藥物層。外觀示于圖4。外觀觀察結果示于表2。[參考比較例4〗除在89.7g水中添加0.3g聚氧化乙烯硬化蓖麻子油外，與參考比較例3同樣地配制成層液。得到的成層液，下部的藥物沉降層變?yōu)?1%,雖然比參考比較例3稍有改善，但是三層分離并沒有改善。外觀觀察結果示于表2。[參考比較例5]用旋轉式分散機以5000rpm的轉速攪拌89.4g水，同時投入結晶纖維素*羧甲基纖維素鈉0.5g,分散30分鐘。進而投入鄰乙氧基苯甲酰胺10g，分散30分鐘，配制成層液。得到的成層液，與參考比較例1同樣地，呈現(xiàn)出上部的52%有泡狀藥物的不均一的狀態(tài)。外觀觀察結果示于表2。[參考比較例6]除在87.8g水中與實施例1同樣地添加結晶纖維素"羧甲基纖維素鈉2.2g以外，與參考比較例5同樣地配制成層液。得到的成層液雖然呈現(xiàn)沒有分離的均一的狀態(tài)，由于大量混合結晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，因而變成膠狀。這樣的膠狀物粘稠，在通過管泵進行液體輸送時較困難。外觀示于圖5。.又，外觀觀察結果示于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>參考比較例2101500兩層分離上層(53%):泡狀藥物下層(47%):薄的白色渾濁液參考比較例310o0.1三層分離上層(23%):泡中間層(54%):薄的白色渾濁液下層(23%):沉降藥物參考比較例410000.3三層分離上層(19%):泡中間層(70%):濃厚的白色渾濁液下層(11%):沉降藥物參考比較例51000.50兩層分離上層(52%):泡狀藥物下層(48%):薄的白色渾濁液參考比較例61002.20不分離均勻、濃厚的白色渾濁膠1)水難溶性藥物鄰乙氧基苯甲酰胺2)微晶纖維素結晶纖維素，羧甲基纖維素鈉3)乳化劑聚氧化乙烯硬化蓖麻子油并用微晶纖維素和乳化劑的參考例的成層液為均一的懸濁液。與之相對，不同時含有微晶纖維素、乳化劑的成層液分離為兩層(參考比較例1、2)。又，僅含有乳化劑的成層液起泡嚴重、分離為三層(參考比較例3、4)。另一方面，僅含有微晶纖維素的成層液，雖然起泡被消除、分離也有一部分被消除(參考比較例5)，但是為了完全消除分離，必須要增加微晶纖維素的添加量，而這樣的添加量會引起凝膠化和變?yōu)椴贿m宜用作成層液(參考比較例6)。從這些結果可以確認，通過并用微晶纖維素和乳化劑，含有水難溶性藥物的成層液的懸濁穩(wěn)定性得到改善。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的制造方法能夠適宜地用作為實施薄膜包衣的藥品顆粒制造領域。1權利要求1.一種含有難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，所述方法是在藥學惰性的球狀核粒子上噴霧成層液從而用含有藥物的層進行包覆，其特征在于，所述成層液含有(1)最大長徑和最大短徑分別為球狀核粒子的平均短徑的30％以下和12％以下的水難溶性藥物粒子0.01～50質(zhì)量％，(2)微晶纖維素0.1～2質(zhì)量％，(3)乳化劑0.01～1質(zhì)量％。2.根據(jù)權利要求1所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述水難溶性藥物粒子的最大長徑和最大短徑分別是球狀核粒子的平均短徑的20%以下和10%以下。3.根據(jù)權利要求1或2所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述成層液中的上述水難溶性藥物粒子的含量為1~30質(zhì)量％。4.根據(jù)權利要求1或2所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述成層液中的上述水難溶性藥物粒子的含量為5~20質(zhì)量％。5.根據(jù)權利要求1~4中任一項所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述成層液中的上述微晶纖維素的含量為0.2~1質(zhì)量％。6.根據(jù)權利要求1~5中任一項所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述成層液中的上述微晶纖維素的含量為0.3~0.8質(zhì)量％。7.根據(jù)權利要求1~6中任一項所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述成層液中的上述乳化劑的含量為0.05~0.8質(zhì)量％。8.根據(jù)權利要求17中任一項所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述乳化劑為聚氧化乙烯硬化蓖麻子油60。9.根據(jù)權利要求1~8中任一項所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述微晶纖維素的平均粒徑為9pm以下。10.根據(jù)權利要求1~9中任一項所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述球狀核粒子含有70%質(zhì)量以上的結晶纖維素。11.根據(jù)權利要求1~10中任一項所述的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，上述球狀核粒子的體積密度為0.5~1.0g/cm3。全文摘要通過用混合有微晶纖維素和乳化劑的改善了懸濁穩(wěn)定性的含有藥物的成層液來在球狀核粒子上成層，從而制造適用于薄膜包衣的含有水難溶性藥物的球狀素顆粒。文檔編號A61K9/10GK101500541SQ200780029360公開日2009年8月5日申請日期2007年8月9日優(yōu)先權日2006年8月11日發(fā)明者松本理加,柳沼義仁申請人:旭化成化學株式會社