專利名稱：：一種莪術(shù)油葡萄糖注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種注射制劑，特別涉及一種莪術(shù)油葡萄糖注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：莪術(shù)油是由姜科植物莪術(shù)、溫郁金或廣西莪術(shù)根莖中提取的揮發(fā)油，經(jīng)藥理研究表明，莪術(shù)油具有抗病毒、抗菌、抗腫瘤、抗血栓、保肝，治療銀屑病、宮頸糜爛、消化性潰瘍，以及增強(qiáng)免疫功能等作用。莪術(shù)油葡萄糖注射液為莪術(shù)油、葡萄糖與適宜的助溶劑制成的滅菌水溶液，其中助溶劑為聚三梨酯80(吐溫一80)，但作為注射劑時(shí)，吐溫一80有一定毒性和溶血作用(黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2001，24(4):40)，同時(shí)還可使莪術(shù)油葡萄糖注射液雜質(zhì)吸收度升高較多，并在放置過程中，莪術(shù)醇含量下降偏快，導(dǎo)致有效期縮短。張清升等(中國藥業(yè)，2008，17(6):42)采用羥丙基-P-環(huán)糊精包合莪術(shù)油后制備莪術(shù)油葡萄糖注射液，羥丙基一e—環(huán)糊精包合莪術(shù)油后，制成的莪術(shù)油葡萄糖注射液的質(zhì)量受羥丙基一0—環(huán)糊精與莪術(shù)油的比例影響較大，羥丙基一P—環(huán)糊精與莪術(shù)油的比例為10:1，所制成莪術(shù)油葡萄糖注射液半成品和成品滅菌前后含量變化不大，莪術(shù)油葡萄糖注射液中莪術(shù)醇含量穩(wěn)定，對(duì)3批試驗(yàn)樣品作加速試驗(yàn)考察，于l、2、3、6個(gè)月時(shí)取樣檢測(cè)其莪術(shù)油的含量變化，6個(gè)月時(shí)含量總下降幅度為3.0%，基本穩(wěn)定。但是靜脈注射羥丙基P—環(huán)糊精的不良反應(yīng)主要集中表現(xiàn)為腎毒性和溶血性，并可能具有一定的致畸和致癌性。在靜脈注射途徑下，0.02mol/L即會(huì)出現(xiàn)輕微的溶血現(xiàn)象，在0.04mol/L時(shí)出現(xiàn)明顯的溶血(國家食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心，電子刊物羥丙基e—環(huán)糊精作為靜脈制劑的增溶劑需要考慮的問題)。專利(專利申請(qǐng)?zhí)?3146102.6)公開了在莪術(shù)油葡萄糖注射液中加入檸檬酸或檸檬酸鈉、依地酸二鈉以解決雜質(zhì)吸收度升高較多和莪術(shù)醇含量下降偏快的問題，其中保持了原莪術(shù)油葡萄糖注射液中加入0.4%重量份吐溫一80，該方案對(duì)雜質(zhì)吸收度升高較多和莪術(shù)醇含量下降偏快的問題得到了一定的解決，但是吐溫一80量未降低，吐溫一80所存在的安全性隱患未得到徹底解決，同時(shí)該專利未解決大容量注射液終端滅菌(F0》8)的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供了一種莪術(shù)油葡萄糖注射液。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供了一種莪術(shù)油葡萄糖注射液制備方法。本發(fā)明解決了雜質(zhì)吸收度升高較多和莪術(shù)醇含量下降偏快的問題，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了終端滅菌，降低了臨床使用的安全性隱患。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種莪術(shù)油葡萄糖注射液，該注射液每1000體積份中的原料組成為-莪術(shù)油0.20.9重量份、葡萄糖30120重量份、吐溫_801.2-3.5重量份、依地酸鈣鈉O.10.3重量份、維生素E0.010.5重量份。一種莪術(shù)油葡萄糖注射液，該注射液每1000體積份中的原料組成優(yōu)選為-莪術(shù)油0.270.5重量份、葡萄糖40100重量份、吐溫—801.5-3.0重量份、依地酸鈣鈉O.10.2重量份、維生素E0.010.5重量份。所述莪術(shù)油葡萄糖注射液，該注射液每1000體積份中的原料組成優(yōu)選為莪術(shù)油0.4重量份、葡萄糖50重量份、吐溫一802.0重量份、依地酸韓鈉0.15重量份、維生素E0.08重量份。本發(fā)明莪術(shù)油葡萄糖注射液中吐溫一80也可由等重量份的泊洛沙姆代替。本發(fā)明所述的依地酸鈣鈉可用依地酸二鈉替代。本發(fā)明莪術(shù)油葡萄糖注射液制備方法為步驟l:取注射用水80-200體積份、加入葡萄糖40—100重量份、加入依地酸鈣鈉0.10.2重量份，攪拌使溶解，加入活性炭0.040.4重量份，煮沸530分鐘，過濾，得溶液l;步驟2:取莪術(shù)油0.30.5重量份，加入維生素E0.01-0.5重量份，攪勻，加入吐溫一801.5-3.0重量份，攪勻；步驟3:取適量的注射用水，將莪術(shù)油與吐溫一80的混合液緩緩加入，攪勻，得溶液2;步驟4:將溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000體積份，用120X的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH至4.05.0，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌得莪術(shù)油葡萄糖注射液。所述步驟3也可以為取適量的注射用水，緩緩加入到莪術(shù)油與吐溫一80的混合液中，攪勻，得溶液2。步驟4中滅菌方法為經(jīng)12rC滅菌8分鐘或者115'C滅菌30分鐘。所述莪術(shù)油葡萄糖注射液制備方法優(yōu)選為步驟l:取注射用水100體積份、加入葡萄糖50重量份、加入依地酸鈣鈉0.15重量份，攪拌使溶解，加入活性炭O.l重量份，煮沸15分鐘，過濾，得溶液l;步驟2:取莪術(shù)油0.4重量份，加入維生素E0.08重量份，攪勻，加入吐溫一802.0重量份，攪勻；步驟3:取適量的注射用水，將莪術(shù)油與吐溫一80的混合液緩緩加入，攪勻，得溶液2;步驟4:將溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000體積份，用10%的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH至4.05.0,濾過、灌裝、軋蓋，經(jīng)12rC滅菌8分鐘或者115'C滅菌30分鐘，即得莪術(shù)油葡萄糖注射液。本發(fā)明所述的重量份與體積份的對(duì)應(yīng)為克/毫升。本發(fā)明莪術(shù)油葡萄糖注射液的藥物組合物及其制備方法，不僅解決了雜質(zhì)吸收度升高較多和莪術(shù)醇含量下降偏快的問題，而且解決了現(xiàn)有技術(shù)不能采用終端滅菌(F0》8)的問題，可以釆用12rC下滅菌8分鐘或115'C下滅菌30分鐘滅菌，降低了臨床使用的安全性隱患。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明莪術(shù)油葡萄糖注射液與第03146102.6號(hào)專利申請(qǐng)技術(shù)的對(duì)比1、實(shí)驗(yàn)說明按照本發(fā)明實(shí)施例1藥物組合物及制備方法所制備莪術(shù)油葡萄糖注射液樣品A，并按照專利方法(03146102.6)中最優(yōu)輔料配比及方法制備莪術(shù)油葡萄糖注射液樣品B。對(duì)兩種組合物處方及制備方法所制備的樣品分別進(jìn)行滅菌前后各項(xiàng)指標(biāo)以及穩(wěn)定性考察各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析。(采用同時(shí)操作在于增加兩個(gè)發(fā)明的可比性，消除誤差)2、第03146102.6號(hào)專利莪術(shù)油葡萄糖注射液的制備取莪術(shù)油相當(dāng)于莪術(shù)醇1.6g(以莪術(shù)醇含量為100%投料)加入17.6g吐溫一80溫?zé)岢煞萑榛没旌弦海蝗?80g無水葡萄糖配成60%的溶液，加入0.5ml的1%鹽酸及活性炭2g攪拌，煮沸30分鐘，取出，冷卻至506(TC，過濾得去炭混合液；將乳化混合液和去炭混合液合并，加水至約4000ml，加入lg檸檬酸鈉和0.2g依地酸二鈉，溶解，用5%HC1將pH值調(diào)節(jié)至4.04.5，加水至4000ml，濾過、灌裝、軋蓋，分別(1)經(jīng)105r滅菌30分鐘，即得莪術(shù)油葡萄糖注射液B1;(2)經(jīng)12rC滅菌8分鐘，即得莪術(shù)油葡萄糖注射液B2。3、本發(fā)明莪術(shù)油葡萄糖注射液與第03146102.6號(hào)專利申請(qǐng)技術(shù)的對(duì)比1、滅菌前后按照本發(fā)明實(shí)施例1制備莪術(shù)油葡萄糖注射液(A)與按照專利(專利申請(qǐng)?zhí)?3146102.6)制備莪術(shù)油葡萄糖注射液(Bl、B2)，進(jìn)行滅菌前后各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較，結(jié)果見表l。表1不同處方制備莪術(shù)油葡萄糖注射液滅菌前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明采用本發(fā)明制備的莪術(shù)油葡萄糖注射液滅菌后抑制莪術(shù)醇含量的下降。在采用i2rc滅菌8分鐘的終端滅菌所得樣品能滿足質(zhì)量要求，且質(zhì)量與專利(專利申請(qǐng)?zhí)?3146102.6)方法采用非終端滅菌(105"滅菌30分鐘)所得樣品質(zhì)量一致，而專利(專利申請(qǐng)?zhí)?3146102.6)方法所制得樣品采用121。C滅菌8分鐘的終端滅菌所得樣品則莪術(shù)醇含量和pH值明顯下降，5—羥基甲基糠醛含量明顯升高。因此，本發(fā)明方法及輔料組方具有明顯優(yōu)勢(shì)。2、3(TC加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果按照本發(fā)明實(shí)施例1本發(fā)明制備莪術(shù)油葡萄糖注射液(A)與按照專利(專利申請(qǐng)?zhí)?3146102.6)制備莪術(shù)油葡萄糖注射液(Bl)，經(jīng)加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較，結(jié)果見表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明采用本發(fā)明制備的莪術(shù)油葡萄糖注射液滅菌后抑制莪術(shù)醇含量的下降。本發(fā)明制備的莪術(shù)油葡萄糖注射液與專利(專利申請(qǐng)?zhí)?3146102.6)方法采用非終端滅菌(105"C滅菌30分鐘)所得莪術(shù)油葡萄糖注射液一致。下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例的效果。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:莪術(shù)油葡萄糖注射液的制備取注射用水100ml、加入葡萄糖50g、加入依地酸鈣鈉0.15g，攪拌使溶解，加入活性炭O.lg，煮沸15分鐘，過濾，得溶液l;取莪術(shù)油0.4g(以莪術(shù)醇含量為100%投料)，加入維生素E0.08g，攪勻，加入吐溫-802.0g，攪勻；取注射用水100ml，將莪術(shù)油與吐溫一80的混合液緩緩加入，攪勻，得溶液2;將溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000ml，用10%的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH至4.05.0，濾過、灌裝、軋蓋，經(jīng)12rC滅菌8分鐘，即得莪術(shù)油葡萄糖注射液A。實(shí)施例2:莪術(shù)油葡萄糖注射液的制備取注射用水200ml、加入葡萄糖100g、加入依地酸鈣鈉0.lg，攪拌使溶解，加入活性炭0.4g，煮沸30分鐘，過濾，得溶液l;取莪術(shù)油0.3g，加入維生素E0.5g，攪勻，加入吐溫一801.5g,攪勻；取適量的注射用水，緩緩加入到莪術(shù)油與吐溫一80的混合液中，攪勻，得溶液2;將溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000ml，用20X的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH至4.05.0，濾過、灌裝、軋蓋，經(jīng)115r滅菌30分鐘，即得莪術(shù)油葡萄糖注射液。實(shí)施例3:莪術(shù)油葡萄糖注射液的制備取注射用水80ml、加入葡萄糖50g、加入依地酸鈣鈉0.2g，攪拌使溶解，加入活性炭0.04g，煮沸5分鐘，過濾，得溶液l;取莪術(shù)油0.5g，加入維生素E0.01g，攪勻，加入吐溫一803.0g，攪勻；取適量的注射用水，將莪術(shù)油與吐溫一80的混合液緩緩加入，攪勻，得溶液2;將溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000ml，用1%的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH至4.05.0，濾過、灌裝、軋蓋，經(jīng)12rC滅菌8分鐘，即得莪術(shù)油葡萄糖注射液。實(shí)施例4:莪術(shù)油葡萄糖注射液的制備取注射用水100ml、加入葡萄糖50g、加入依地酸二鈉0.15g，攪拌使溶解，加入活性炭O.lg，煮沸15分鐘，過濾，得溶液l;取莪術(shù)油0.4g，加入維生素E0.08g，攪勻，加入吐溫一802.0g，攪勻；取注射用水100ml，將莪術(shù)油與吐溫一80的混合液緩緩加入，攪勻，得溶液2;將溶液1和溶液2混合，加注射用水至全量，用10X的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH至4.05.0，濾過、灌裝、軋蓋，經(jīng)12rC滅菌8分鐘，即得莪術(shù)油葡萄糖注射液。權(quán)利要求1、一種莪術(shù)油葡萄糖注射液，其特征在于每1000體積份中的該注射液的原料組成為莪術(shù)油0.2～0.9重量份、葡萄糖30～120重量份、吐溫—801.2-3.5重量份、依地酸鈣鈉0.1～0.3重量份、維生素E0.01～0.5重量份。2、如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于每1000體積份中的該注射液的原料組成為莪術(shù)油0.270.5重量份、葡萄糖40100重量份、吐溫_801.5-3.0重量份、依地酸鈣鈉O.10.2重量份、維生素E0.010.5重量份。3、如權(quán)利要求2所述的注射液，其特征在于每1000體積份的該注射液的原料組成為莪術(shù)油0.4重量份、葡萄糖50重量份、吐溫一802.0重量份、依地酸鈣鈉0.15重量份、維生素E0.08重量份。4、如權(quán)利要求1或2所述的注射液，其特征在于該注射液的原料中依地酸鈣鈉用依地酸二鈉替代。5、如權(quán)利要求1或2所述的注射液，其特征在于該注射液的原料中吐溫一80用泊洛沙姆替代。6、一種莪術(shù)油葡萄糖注射液的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟步驟l:取注射用水80-200體積份、加入葡萄糖40—100重量份、加入依地酸鈣鈉0.10.2重量份，攪拌使溶解，加入活性炭0.040.4重量份，煮沸530分鐘，過濾，得溶液l;步驟2:取莪術(shù)油0.30.5重量份，加入維生素E0.01-0.5重量份，攪勻，加入吐溫一801.5-3.0重量份，攪勻；步驟3:取適量的注射用水，將莪術(shù)油與吐溫一80的混合液緩緩加入，攪勻，得溶液2;步驟4:將溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000體積份，用120X的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH至4.05.0，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌得莪術(shù)油葡萄糖注射液。7、如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟3由如下方法替換:取適量的注射用水，緩緩加入到莪術(shù)油與吐溫一80的混合液中，攪勻，得溶液2。8、如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于滅菌方法為經(jīng)121'C滅菌8分鐘或者115'C滅菌30分鐘。9、如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟步驟l:取注射用水100體積份、加入葡萄糖50重量份、加入依地酸鈣鈉0.15重量份，攪拌使溶解，加入活性炭0.1重量份，煮沸15分鐘，過濾，得溶液l;步驟2:取莪術(shù)油0.4重量份，加入維生素E0.08重量份，攪勻，加入吐溫一802.0重量份，攪勻；步驟3:取適量的注射用水，將莪術(shù)油與吐溫一80的混合液緩緩加入，攪勻，得溶液2;步驟4:將溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000體積份，用10%的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH至4.05.0，濾過、灌裝、軋蓋，經(jīng)12rC滅菌8分鐘或者115'C滅菌30分鐘，即得莪術(shù)油葡萄糖注射液。全文摘要本發(fā)明涉及一種莪術(shù)油葡萄糖注射液，該注射液由如下方法制備取適量注射用水，加入葡萄糖配成一定濃度的溶液，加入依地酸鈣鈉，攪拌使溶解，加入適量的活性炭，煮沸一定時(shí)間，過濾；另取莪術(shù)油，加入適量的維生素E，充分，攪勻，加入吐溫-80，攪勻；取適量的注射用水，將莪術(shù)油與吐溫-80的混合液緩緩加入，繼續(xù)加熱至一定溫度，攪拌至乳白色為止。將莪術(shù)油溶液與葡萄糖溶液混合，加注射用水至全量，用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH，攪拌一定時(shí)間，過濾，灌裝，經(jīng)終端滅菌。本發(fā)明藥物組合物及其制備方法可獲得穩(wěn)定的莪術(shù)油葡萄糖注射液，較現(xiàn)有技術(shù)更好，保證了臨床用藥的安全，并可降低安全風(fēng)險(xiǎn)。文檔編號(hào)A61K36/906GK101417105SQ20081018585公開日2009年4月29日申請(qǐng)日期2008年12月18日優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日發(fā)明者張宏宇,隆梁,程志鵬,趙同華申請(qǐng)人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司