專(zhuān)利名稱(chēng)：：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢タ蒯屍捌渲苽浞椒?br>技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種單硝酸異山梨酯控釋片及其制備方法，屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢ナ且环N治療冠心病和心絞痛的常用藥物，其主要作用機(jī)理為擴(kuò)張靜脈容量血管和外周阻力血管，使心臟前后負(fù)荷下降，而減少心肌耗氧量。目前單硝酸異山梨酯的劑型有片劑、膠囊等。將單硝酸異山梨酯制成緩控釋制劑有很重要的意義。美國(guó)食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration,簡(jiǎn)稱(chēng)FDA)推薦不對(duì)稱(chēng)性時(shí)間間隔給藥方式，如早晨8點(diǎn)和下午3點(diǎn)各服用單硝酸異山梨酯普通片一片，但實(shí)際應(yīng)用中由于存在服藥間隔和服藥劑量掌握不嚴(yán)格的問(wèn)題，致使60%以上的患者產(chǎn)生耐受性而未得到最佳療效。而每日服用一次的緩釋片劑既無(wú)耐受性產(chǎn)生又無(wú)反跳現(xiàn)象，不僅方便病人長(zhǎng)期用藥，而且可產(chǎn)生確切的臨床療效。服用單硝酸異山梨酯會(huì)有頭痛，惡心，頭暈、昏厥、血壓下降等不良反應(yīng)，與緩釋片或緩釋膠囊比較，控釋片具有更有利于降低藥物的不良反應(yīng)、減小耐受性和反跳反應(yīng)的發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)。滲透泵控釋劑型與其它緩釋劑型比較，前者具有零級(jí)釋放、受釋藥環(huán)境影響小的特點(diǎn)，釋放更加平穩(wěn)。表1為單硝酸異山梨酯在體內(nèi)的血藥濃度與藥效間的關(guān)系，如下所示。表1單硝酸異山梨酯在體內(nèi)的血藥濃度與藥效間的關(guān)系<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>因此，提供一種能夠減小耐受性和反跳反應(yīng)發(fā)生率的單硝酸異山梨酯控釋片及其制備方法非常重要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種能夠減小耐受性和反跳反應(yīng)發(fā)生率的單硝酸異山梨酯控釋片及其制備方法。本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下一種單硝酸異山梨酯控釋片，該單硝酸異山梨酯控釋片由片芯和包衣組成，所述單硝酸異山梨酯控釋片中各成分的重量百分比為1-20%的單硝酸異山梨酯、30-90%的第一輔料和9-50%的第二輔料。本發(fā)明的單硝酸異山梨酯控釋片將在臨床上用于治療冠心病和心絞痛等心血管疾病。本發(fā)明的有益效果是與緩釋片相比，控釋片能保持恒速釋放，而緩釋片或緩釋膠囊的釋放特點(diǎn)是由快逐漸變慢，本發(fā)明的單硝酸異山梨酯控釋片可以更加平穩(wěn)地釋放藥物，血藥濃度起浮小，減小血藥峰濃度以減小耐受性的發(fā)生率，藥效作用持久，減小血藥濃度的波動(dòng)以減小反跳反應(yīng)的發(fā)生率。在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。進(jìn)一步，所述第一輔料包括聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鉀、卡波姆、乳糖、甘露醇、羥丙甲纖維素、葡萄糖、蔗糖、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫二鈉、阿拉伯膠、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。進(jìn)一步，所述第二輔料包括藥物載體、膨脹材料、控釋膜材料、抗粘劑、致孔劑、助滲劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、增塑劑、遮光劑、溶劑中的一種或幾種。進(jìn)一步，所述藥物載體和膨脹材料包括羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫二鈉、阿拉伯膠、卡波姆中的一種或幾種；所述控釋膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇類(lèi)中的一種或幾種；所述抗粘劑包括滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或幾種；所述致孔劑包括甘露醇、聚乙二醇類(lèi)、甘油、尿素、水溶性無(wú)機(jī)鹽、小分子糖類(lèi)中的一種或幾種；所述助滲劑包括氯化鈉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化鉀、甘露醇、果糖中的一種或幾種；所述粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種；所述潤(rùn)滑劑包括滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、淀粉、硬脂酸、石蠟的一種或幾種；所述潤(rùn)濕劑包括水、無(wú)水乙醇、各種濃度的乙醇_水溶液的一種或幾種；所述增塑劑包括檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇的一種或幾種；所述遮光劑包括二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅中的一種或幾種；所述溶劑包括丙酮、水、異丙醇、無(wú)水乙醇、二氯甲烷、甲醇中的一種或幾種。進(jìn)一步，所述單硝酸異山梨酯控釋片具有孔徑為0.2-1毫米的釋藥孔。進(jìn)一步，所述單硝酸異山梨酯控釋片的包衣增重為2%_6%。進(jìn)一步，本發(fā)明還提供了一種解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下一種單硝酸異山梨酯控釋片的制備方法，該方法包括以下步驟步驟10:制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯；步驟20:制備包衣液，并對(duì)所述單硝酸異山梨酯控釋片的片芯進(jìn)行包衣。進(jìn)一步，所述制備單硝酸異山梨酯控釋片片芯的步驟包括以下步驟步驟101:將單硝酸異山梨酯和第一輔料分別過(guò)40-70目篩后，混合均勻；步驟102:將第二輔料過(guò)10-20目篩后，加入至混合均勻的單硝酸異山梨酯和第一5輔料中，混合均勻；步驟103:將混合均勻的單硝酸異山梨酯、第一輔料和第二輔料壓制形成片芯。進(jìn)一步，所述單硝酸異山梨酯控釋片的制備方法還包括步驟30:使用機(jī)械或者激光在所述進(jìn)行包衣后的單硝酸異山梨酯控釋片上打孔。圖1為本發(fā)明單硝酸異山梨酯控釋片的制備方法實(shí)施例流程圖2為本發(fā)明實(shí)施例一實(shí)施六中單硝酸異山梨酯控釋片釋放度曲線圖；圖3為本發(fā)明實(shí)施例一中單硝酸異山梨酯控釋片在五種介質(zhì)中的釋放度曲線圖；圖4為本發(fā)明實(shí)施例一中單劑量單硝酸異山梨酯控釋片平均血藥濃度_時(shí)間曲線圖5為本發(fā)明實(shí)施例一中多劑量單硝酸異山梨酯控釋片平均血藥濃度-時(shí)間曲線具體實(shí)施例方式以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。圖1為本發(fā)明單硝酸異山梨酯控釋片的制備方法實(shí)施例流程圖。如圖1所示，該方法包括以下步驟步驟10:制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯。所述步驟10包括以下步驟步驟101:將單硝酸異山梨酯和第一輔料分別過(guò)40-70目篩后，混合均勻；步驟102:將第二輔料過(guò)10-20目篩后，加入至混合均勻的單硝酸異山梨酯和第一輔料中，混合均勻；步驟103:將混合均勻的單硝酸異山梨酯、第一輔料和第二輔料壓制形成片芯。步驟20:制備包衣液，并對(duì)所述單硝酸異山梨酯控釋片的片芯進(jìn)行包衣。將所述制備的單硝酸異山梨酯控釋片的片芯用所述制備的包衣液進(jìn)行包衣后，再將包衣后的單硝酸異山梨酯控釋片在5(TC下放置48小時(shí)。步驟30:使用機(jī)械或者激光在所述進(jìn)行包衣后的單硝酸異山梨酯控釋片上打孔。使用機(jī)械或者激光在所述進(jìn)行包衣后的單硝酸異山梨酯控釋片的表面上打成0.4毫米的小孔。下面對(duì)制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯和包衣液的六種實(shí)施例分別作進(jìn)一步詳細(xì)的介紹。實(shí)施一制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯稱(chēng)取40克的單硝酸異山梨酯、60克的甘露醇和110克的乳糖，分別過(guò)60目篩后，混合均勻；將作為粘合劑的5%聚乙烯基吡咯烷酮70%乙醇溶液過(guò)18目篩后，加入混合物中濕法制粒，并在5(TC下進(jìn)行干燥后，過(guò)16目篩整粒；加入0.4克的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合均勻，用壓片機(jī)壓成直徑為8毫米的片芯。制備單硝酸異山梨酯控釋片的包衣液稱(chēng)取29.5克的醋酸纖維素和2克的聚乙二醇4000溶于丙酮中，利用超聲使其在丙酮中完全溶解。所制得的單硝酸異山梨酯控釋片的包衣增重為5.5%。實(shí)施二制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯稱(chēng)取40克的單硝酸異山梨酯、60克的甘露醇和110克的乳糖，分別過(guò)60目篩后，混合均勻；將作為粘合劑的5%聚乙烯基吡咯烷酮70%乙醇溶液過(guò)18目篩后，加入混合物中濕法制粒，并在5(TC下進(jìn)行干燥后，過(guò)16目篩整粒；加入0.4克的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合均勻，用壓片機(jī)壓成直徑為8毫米的片芯。制備單硝酸異山梨酯控釋片的包衣液稱(chēng)取25克的醋酸纖維素和1.8克的聚乙二醇4000溶于丙酮中，利用超聲使其在丙酮中完全溶解。所制得的單硝酸異山梨酯控釋片的包衣增重為5%。實(shí)施三制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯稱(chēng)取40克的單硝酸異山梨酯和160克的甘露醇，分別過(guò)60目篩后，混合均勻；將作為粘合劑的5%聚乙烯基吡咯烷酮70%乙醇溶液和10克的聚乙烯基吡咯烷酮過(guò)18目篩后，加入混合物中濕法制粒，并在5(TC下進(jìn)行干燥后，過(guò)16目篩整粒；加入0.4克的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合均勻，用壓片機(jī)壓成直徑為8毫米的片芯。制備單硝酸異山梨酯控釋片的包衣液稱(chēng)取23克的醋酸纖維素和1.8克的聚乙二醇4000溶于丙酮中，利用超聲使其在丙酮中完全溶解。所制得的單硝酸異山梨酯控釋片的包衣增重為5.3%。實(shí)施四制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯稱(chēng)取40克的單硝酸異山梨酯、60克的甘露醇和110克的乳糖，分別過(guò)60目篩后，混合均勻；將作為粘合劑的5%聚乙烯基吡咯烷酮70%乙醇溶液過(guò)18目篩后，加入混合物中濕法制粒，并在5(TC下進(jìn)行干燥后，過(guò)16目篩整粒；加入0.4克的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合均勻，用壓片機(jī)壓成直徑為8毫米的片芯。制備單硝酸異山梨酯控釋片的包衣液稱(chēng)取27克的醋酸纖維素和2克的聚乙二醇4000溶于丙酮中，利用超聲使其在丙酮中完全溶解。所制得的單硝酸異山梨酯控釋片的包衣增重為6%。實(shí)施五制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯稱(chēng)取40克的單硝酸異山梨酯、60克的甘露醇和110克的乳糖，分別過(guò)60目篩后，混合均勻；將作為粘合劑的5%聚乙烯基吡咯烷酮70%乙醇溶液過(guò)18目篩后，加入混合物中濕法制粒，并在5(TC下進(jìn)行干燥后，過(guò)16目篩整粒；加入0.4克的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合均勻，用壓片機(jī)壓成直徑為8毫米的片芯。制備單硝酸異山梨酯控釋片的包衣液稱(chēng)取26.5克的醋酸纖維素和1.8克的聚乙二醇4000溶于丙酮中，利用超聲使其在丙酮中完全溶解。所制得的單硝酸異山梨酯控釋片的包衣增重為5%。實(shí)施六制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯稱(chēng)取40克的單硝酸異山梨酯、100克的氯化鈉和60克的乳糖，分別過(guò)60目篩后，混合均勻；將作為粘合劑的5%聚乙烯基吡咯烷酮70%乙醇溶液過(guò)18目篩后，加入混合物中濕法制粒，并在5(TC下進(jìn)行干燥后，過(guò)16目篩整粒；加入0.4克的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合均勻，用壓片機(jī)壓成直徑為8毫米的片芯。制備單硝酸異山梨酯控釋片的包衣液稱(chēng)取26.8克的醋酸纖維素和1.7克的聚乙二醇4000溶于丙酮中，利用超聲使其在丙酮中完全溶解。所制得的單硝酸異山梨酯控釋片的包衣增重為5.5%。圖2為本發(fā)明實(shí)施例一實(shí)施六中單硝酸異山梨酯控釋片釋放度曲線圖。如圖2所示，將通過(guò)實(shí)施例一實(shí)施六制備的單硝酸異山梨酯控釋片放入金屬網(wǎng)籃內(nèi)，以500毫升的水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)與8小時(shí)分別取樣1毫升，并通過(guò)0.45微米的微孔濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液。另取單硝酸異山梨酯控釋片對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加水稀釋制成每1毫升水中含80毫克單硝酸異山梨酯控釋片的溶液，作為對(duì)照品溶液。通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的釋放度，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為比例是35:65的甲醇與水混合物，檢測(cè)波長(zhǎng)210納米，分別取上述供試品和對(duì)照品溶液各20微升，注入液相色譜儀，依法操作，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片單硝酸異山梨酯控釋片的釋放量。表1為本發(fā)明實(shí)施例一實(shí)施六中單硝酸異山梨酯控釋片釋放度在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)與8小時(shí)的測(cè)定結(jié)果，如下所示。表1本發(fā)明實(shí)施例一實(shí)施六中單硝酸異山梨酯控釋片在不同時(shí)間釋放度的測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>圖3為本發(fā)明實(shí)施例一中單硝酸異山梨酯控釋片在五種介質(zhì)中的釋放度曲線圖。如圖3所示，本發(fā)明選擇了五種溶出介質(zhì)模擬體內(nèi)胃腸道環(huán)境，以評(píng)價(jià)本發(fā)明單硝酸異山梨酯瞬片釋放特征受pH值的影響情況介質(zhì)A為0.1摩爾/升的鹽酸，pH是1.0;介質(zhì)B為醋酸_醋酸鈉緩沖液(醋酸鈉18克，加冰醋酸9.8毫升，再加水稀釋至1000毫升)，pH是4.5;介質(zhì)C為磷酸鹽緩沖液(0.2摩爾/升磷酸二氫鉀250毫升，加0.2摩爾/升氫氧化鈉溶液118毫升，用水稀釋至1000毫升)，pH是6.8;介質(zhì)D為磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀6.8克，加0.1摩爾/升氫氧化鈉溶液395毫升，用水稀釋至1000毫升)，pH是7.4;介質(zhì)E為水。從圖3中可以看出，本發(fā)明的單硝酸異山梨酯控釋片在選擇的五種介質(zhì)中緩慢的釋放藥物，且釋放特征受介質(zhì)的影響很小，可預(yù)見(jiàn)其在臨床使用過(guò)程中亦可恒速均勻地釋放藥物，為患者提供更加平穩(wěn)和持久的療效，且個(gè)體差異小，不良反應(yīng)少。圖4為本發(fā)明實(shí)施例一中單劑量單硝酸異山梨酯控釋片平均血藥濃度_時(shí)間曲線圖。圖5為本發(fā)明實(shí)施例一中多劑量單硝酸異山梨酯控釋片平均血藥濃度_時(shí)間曲線圖。如圖4和圖5所示，本發(fā)明旨在研究單硝酸異山梨酯控釋片在比哥獵犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為，考察其是否具有控釋特征、并以市售的單硝酸異山梨酯緩釋片(瑞德明⑧，MerckleGmbH)為參比制劑，進(jìn)行生物利用度評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供參考依據(jù)。采用雙周期兩制劑交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)6只比單哥獵犬單次和多次給藥，即單劑量和多計(jì)量給藥，并對(duì)其體內(nèi)血藥濃度采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)法進(jìn)行測(cè)定，受試制劑單劑量和多劑量給藥單硝酸異山梨酯的相對(duì)生物利用度分別為103.6±32.3%和86.6±23.2%。根據(jù)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)的要求，受試制劑與參比制劑瑞德明比較，單劑量和多劑量AUC0-t、Tmax符合生物等效性要求，受試制劑的血藥波動(dòng)度小于參比制劑。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。權(quán)利要求一種單硝酸異山梨酯控釋片，該單硝酸異山梨酯控釋片由片芯和包衣組成，其特征在于，所述單硝酸異山梨酯控釋片中各成分的重量百分比為1-20％的單硝酸異山梨酯、30-90％的第一輔料和9-50％的第二輔料。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯控釋片，其特征在于所述第一輔料包括聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鉀、卡波姆、乳糖、甘露醇、羥丙甲纖維素、葡萄糖、蔗糖、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫二鈉、阿拉伯膠、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯控釋片，其特征在于所述第二輔料包括藥物載體、膨脹材料、控釋膜材料、抗粘劑、致孔劑、助滲劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、增塑劑、遮光劑、溶劑中的一種或幾種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的單硝酸異山梨酯控釋片，其特征在于所述藥物載體和膨脹材料包括羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫二鈉、阿拉伯膠、卡波姆中的一種或幾種；所述控釋膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇類(lèi)中的一種或幾種；所述抗粘劑包括滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或幾種；所述致孔劑包括甘露醇、聚乙二醇類(lèi)、甘油、尿素、水溶性無(wú)機(jī)鹽、小分子糖類(lèi)中的一種或幾種；所述助滲劑包括氯化鈉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化鉀、甘露醇、果糖中的一種或幾種；所述粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種；所述潤(rùn)滑劑包括滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、淀粉、硬脂酸、石蠟的一種或幾種；所述潤(rùn)濕劑包括水、無(wú)水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液的一種或幾種；所述增塑劑包括檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇的一種或幾種；所述遮光劑包括二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅中的一種或幾種；所述溶劑包括丙酮、水、異丙醇、無(wú)水乙醇、二氯甲烷、甲醇中的一種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯控釋片，其特征在于所述單硝酸異山梨酯控釋片具有孔徑為0.2-1毫米的釋藥孔。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的單硝酸異山梨酯控釋片，其特征在于所述單硝酸異山梨酯控釋片的包衣增重為2%-6%。7.—種如權(quán)利要求1所述單硝酸異山梨酯控釋片的制備方法，其特征在于包括以下步驟步驟10:制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯；步驟20:制備包衣液，并對(duì)所述單硝酸異山梨酯控釋片的片芯進(jìn)行包衣。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的單硝酸異山梨酯控釋片的制備方法，其特征在于所述制備單硝酸異山梨酯控釋片片芯的步驟包括以下步驟步驟101:將單硝酸異山梨酯和第一輔料分別過(guò)40-70目篩后，混合均勻；步驟102:將第二輔料過(guò)10-20目篩后，加入至混合均勻的單硝酸異山梨酯和第一輔料中，混合均勻；步驟103:將混合均勻的單硝酸異山梨酯、第一輔料和第二輔料壓制形成片芯。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的單硝酸異山梨酯控釋片的制備方法，其特征在于該制備方法還包括步驟30:使用機(jī)械或者激光在所述進(jìn)行包衣后的單硝酸異山梨酯控釋片上打孔。全文摘要本發(fā)明涉及一種單硝酸異山梨酯控釋片，該單硝酸異山梨酯控釋片由片芯和包衣組成，所述單硝酸異山梨酯控釋片中各成分的重量百分比為1-20％的單硝酸異山梨酯、30-90％的第一輔料和9-50％的第二輔料。本發(fā)明還涉及一種單硝酸異山梨酯控釋片的制備方法，該方法包括以下步驟制備單硝酸異山梨酯控釋片的片芯；制備包衣液，并對(duì)所述單硝酸異山梨酯控釋片的片芯進(jìn)行包衣。文檔編號(hào)A61P9/00GK101744783SQ200810187210公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月18日優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日發(fā)明者張丹,邊玢,魏淑冬申請(qǐng)人:北京華素制藥股份有限公司