專利名稱：：單硝酸異山梨酯鼻腔給藥組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及單硝酸異山梨酯藥物制劑及其制備方法，確切的說是一種含有單硝酸異山梨酯的鼻腔噴霧劑的組合物及其制備方法。所述制劑包括單硝酸異山梨酯，吸收促進劑，滲透壓調節(jié)劑，防腐劑，溶劑或其它藥用輔料。
背景技術：
：單硝酸異山梨酯(IsosorbideMononitrate)是1，4:3，6-二脫水_D_山梨醇_5單硝酸酯的通用名，又名5-硝酸異山梨酯，其結構是為作為二硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝物，單硝酸異山梨酯是一種治療冠心病和心絞痛的常用藥物。首先由德國BoehringerMannheimGmb.H公司研制，并于1981年上市，經(jīng)多年臨床使用，療效確切。其主要作用機理為通過釋放氧化氮(N0)，N0與內(nèi)皮舒張因子相同，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使平滑肌細胞內(nèi)的環(huán)鳥苷酸(Cgmp)增多，從而松弛血管平滑肌，達到預防和治療的目的。口服單硝酸異山梨酯在胃腸道完全吸收，無肝臟首過效應，生物利用度近100%，血清濃度達峰時間在服藥后3060分鐘，作用時間6小時，平均清除半衰期為45小時，老年人、肝功能或腎功能損害及心功能不全患者的清除率與健康年輕人無區(qū)別。單硝酸異山梨酯在血清中脫硝基后形成異山梨酯(大約37%)和右旋山梨醇(大約7%)，由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原型排出，糞便中排出<1%。單硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物均無擴血管作用。目前醫(yī)藥市場上銷售的單硝酸異山梨酯制劑可謂品種繁多，有片劑、緩釋片劑、水針、粉針、舌下噴霧劑等。但存在著這樣或那樣的問題，口服給藥制劑由于藥物吸收慢，不能速效救治；緩釋制劑給預防或維持治療的用藥帶來方便，無法達到突發(fā)治療的作用；注射劑雖能達到突發(fā)治療的搶救作用，但限用醫(yī)院或有條件的病人，存在著使用的局限性；而絕大多數(shù)急性發(fā)病的病人不可能處在醫(yī)院，不失時機及時給予速效急救治療顯得極其重要，這關系到病人的生死存亡和愈后恢復，而舌下噴霧劑吸收相對比口服快，但也存在劑型上的定量不準和危重病人使用不便的問題。查閱國內(nèi)外有關單硝酸異山梨酯組合物方面的專利如下中國專利申請CN200410030824.X公開了一種治療冠心病和心絞痛的單硝酸異山梨酯緩釋片，它包括單硝酸異山梨酯、緩釋劑、粘合劑、填充劑和潤滑劑，其重量比為ioo:200320:50i60:30:i。具有服用方便、血藥濃度平穩(wěn)、作用時間更長、可消除不良反應、降低患者的耐藥性的優(yōu)點。分子式C6H9N0(分子量191.143中國專利申請CN200410041255.9是關于單硝酸異山梨脂口腔崩解片及其制備方法。其涉及一種單硝酸異山梨脂口腔崩解片及其制備方法，由主藥和五種輔料或八種輔料，用二種方法制備而成。中國專利申請CN200410087647.9是關于復方單硝酸異山梨酯注射劑及其制備方法。它是由單硝酸異山梨酯和阿司匹林配制而成的，其配比是單硝酸異山梨酯阿司匹林=199:991。該注射劑包括注射液、凍干粉針、無菌粉針和大容量輸液。中國專利申請CN200410030825.4公開了單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征是每100ml注射液中各組分的含量為單硝酸異山梨酯1530mg;氯化鈉850930mg。優(yōu)選每100ml注射液中各組分的含量為單硝酸異山梨酯20mg;氯化鈉886mg。中國專利申請CN03159117.5是關于單硝酸異山梨酯滴丸及其制備方法，是通過應用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術制成的單硝酸異山梨酯滴丸。目前尚未檢索到單硝酸異山梨酯鼻腔噴霧劑的專利或文獻。單硝酸異山梨酯的理化性質和適應癥，特別適合鼻腔給藥制劑。其制劑不僅藥物吸收迅速，且使用非常方便。當疾病突然發(fā)作時病人可及時、迅速、自救互救；另外患者依從性好，病人可實現(xiàn)個體化給藥，故該本發(fā)明為冠心病、心絞痛病人防治和突然發(fā)作時速效治療提供理想的新劑型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種冠心病、心絞痛預防治療和突然發(fā)作時速效治療的鼻腔給藥組合物及其制備方法。該劑型制備工藝簡單，質量穩(wěn)定可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)，患者順應性好，適合老年患者、吞咽困難患者、臥床患者使用，豐富了單硝酸異山梨酯的臨床用藥。本發(fā)明的目的是提供一種鼻腔給藥組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供上述組合物的制備方法。本發(fā)明是通過下列技術方案而實施的本發(fā)明提供了一種鼻腔給藥組合物，其包含單硝酸異山梨酯、防腐劑和溶劑，任選地含有吸收促進劑，滲透壓調節(jié)齊U。所述的溶劑選自水、乙醇、異丙醇、聚乙二醇等生理相容性并可溶解單硝酸異山梨酯的液體，亦可以是以上所述的兩種或兩種以上的組合，優(yōu)選水。本發(fā)明所述的鼻腔給藥組合物，為經(jīng)鼻給藥的任何劑型，如鼻腔噴霧劑，鼻腔滴劑等。本發(fā)明的鼻腔給藥組合物，其中，單硝酸異山梨酯重量百分比含量為O.1-40重[(J"]優(yōu)選地，本發(fā)明的鼻腔給藥組合物，其包含單硝酸異山梨酯0.1-40重量％，優(yōu)選0.5-20重量％，更優(yōu)選1-10重量％，最優(yōu)選5重量％吸收促進劑0_10重量％滲透壓調節(jié)劑0-5重量％防腐劑0.01-0.5重量％水45-99重量％在本發(fā)明中，所述的吸收促進劑選自(l)環(huán)糊精類包括a、P、Y-環(huán)糊精，及烷基取代的環(huán)糊精類，如甲基_P_環(huán)糊精，二甲基_P_環(huán)糊精，羥丙基_P_環(huán)糊精等；磺甲基醚-e-環(huán)糊精，麥芽糖基P-環(huán)糊精；(2)膽酸鹽類甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛黃膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、鳥索去氧膽酸鹽等；(3)飽和或不飽和脂肪酸及其酯如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯；(4)醇類如丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚類如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亞砜類如十二烷基甲基亞砜，二甲基亞砜等；(7)內(nèi)酰胺類十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮等；(8)離子型、非離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫_80、司盤_20，或它們的兩種或兩種以上混合物。本發(fā)明所用的滲透壓調節(jié)劑舉例講有氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇或乳糖，其中的一種或幾種的組合。本發(fā)明所用的防腐劑為對羥基苯甲酸類，苯甲酸鈉及其鹽類，山梨酸及其鹽，三氯叔丁醇，苯甲醇，苯乙醇，醋酸洗必泰或季銨化合物類陽離子表面活性劑中的一種或幾種。此外，本發(fā)明可任選含有其它藥用輔料，如pH調節(jié)劑。pH調節(jié)劑舉例講有鹽酸，氫氧化鈉，枸櫞酸緩沖鹽，醋酸緩沖鹽，磷酸緩沖鹽等，用量0.10.2mol/L。本發(fā)明還提供了單硝酸異山梨酯組合物的制備方法將上述量單硝酸異山梨酯及任選的吸收促進劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調節(jié)劑和防腐劑，充分攪勻使全部溶解于適量溶劑優(yōu)選蒸餾水中，最后用溶劑定容到，所得溶液分裝至噴霧泵中，每噴噴量50iU至200iU優(yōu)選100iil，每噴含單硝酸異山梨酯lmg至10mg，優(yōu)選5mg。本發(fā)明還提供了上述鼻腔給藥組合物用于冠心病、心絞痛預防治療和突然發(fā)作時速效治療。心絞痛發(fā)作的治療鼻腔噴霧，每噴5mg，一次一噴。預防心絞痛發(fā)作鼻腔噴霧，一次一噴，每日三次。因為有可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，停用本品時應逐步減量。本發(fā)明的優(yōu)點是制成鼻腔給藥系統(tǒng)或組合物后能夠加快藥物吸收且使用非常方便，當疾病突然發(fā)作時病人可及時、迅速、自行給藥，特別是老年患者、吞咽困難患者、臥床患者患者，依從性好，可實現(xiàn)個體化給藥，另外該發(fā)明制備工藝簡單，質量穩(wěn)定可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式下面的實施方式用于進一步詳細描述本發(fā)明，但并不意味著對本發(fā)明的任何限制。試藥和有關輔料單硝酸異山梨酯(山東科源制藥有限公司，批號0703026)二甲基-P-環(huán)糊精(山東曲阜天利藥用輔料有限公司，060822)羥丙基-13-環(huán)糊精(陜西禮泉化工有限公司，批號060908)山梨醇(浙江物美化學品有限公司，批號071102)丙二醇(北京化學試劑公司，批號060312)甘露醇(山東聯(lián)盟化工集團有限公司，批號060512)三氯叔丁醇(天津市光復精細化工研究所，批號070809)十二烷基氮卓酮(山西芮城縣興慶化工廠，批號060824)氯化鈉(北京化學試劑公司，批號20070328)蔗糖(浙江迪耳化工有限公司，批號070211)苯扎溴銨(上海經(jīng)諱化工有限公司，批號060921)尼伯金乙酯(上海嘉辰化工化工有限公司，批號060528)5[OO47]氫氧化鈉(北京化工廠，批號20060105)鹽酸(北京化工廠，批號加060711)實施例1單硝酸異山梨酯噴霧劑成分用量單硝酸異山梨酯10g二甲基_|3_環(huán)糊精2.5g氯化鈉0.9g尼伯金乙酯0.05g制法將上述量單硝酸異山梨酯，二甲基_13_環(huán)糊精，氯化鈉，尼泊金乙酯充分攪勻使全部溶解于適量蒸餾水中，最后用蒸餾水定容到lOOml，所得溶液分裝至噴霧泵中，每噴噴量100iil，含單硝酸異山梨酯5mg。實施例2單硝酸異山梨酯噴霧劑成分用量單硝酸異山梨酯10g丙二醇5g甘露醇0.5g三氯叔丁醇0.02g制法將上述量單硝酸異山梨酯，丙二醇，甘露醇，三氯叔丁醇充分攪勻使全部溶解于適量蒸餾水中，最后用蒸餾水定容到lOOml，所得溶液分裝至噴霧泵中，每噴噴量100iil，含單硝酸異山梨酯5mg。實施例3單硝酸異山梨酯噴霧劑成分用量單硝酸異山梨酯10g十二烷基氮卓酮3g蔗糖5g苯扎溴銨0.02g制法將上述量單硝酸異山梨酯，十二烷基氮卓酮，蔗糖，苯扎溴銨充分攪勻使全部溶解于適量蒸餾水中，最后用蒸餾水定容到lOOml，所得溶液分裝至噴霧泵中，每噴噴量IOOI，含單硝酸異山梨酯5mg。實施例4單硝酸異山梨酯噴霧劑成分用量單硝酸異山梨酯10g羥丙基-e-環(huán)糊精5g山梨醇0.5g苯扎氯銨0.02g制法將上述量單硝酸異山梨酯，羥丙基-!3-環(huán)糊精，山梨醇，苯扎氯銨充分攪勻使全部溶解于適量蒸餾水中，最后用蒸餾水定容到lOOml，所得溶液分裝至噴霧泵中，每噴噴量IOOI，含單硝酸異山梨酯5mg。實施例5單硝酸異山梨酯噴霧劑成分用量單硝酸異山梨酯10g苯扎氯銨0.02g氫氧化鈉或鹽酸溶液適量至pH6.0制法將上述量單硝酸異山梨酯、苯扎氯銨充分攪勻使全部溶解于適量蒸餾水中，加氫氧化鈉或鹽酸溶液適量調pH至6.O，最后用蒸餾水定容到100ml，所得溶液分裝至噴霧泵中，每噴噴量100iil，含單硝酸異山梨酯5mg。藥理試驗實例制劑1，2，3，4對鼻腔纖毛的影響本發(fā)明以纖毛持續(xù)運動時間為指標，離體蟾蜍上顎實驗考察以上實施例1，2，3，4單硝酸異山梨酯鼻腔給藥組合物的鼻纖毛毒性，結果顯示該制劑纖毛毒性可逆，毒性較小。新西蘭大白鼠的鼻粘膜剌激性實驗顯示該制劑對粘膜剌激性很小。藥代動力學和生物利用度實驗實施例5制劑給藥藥代動力學和絕對生物利用度6條比格犬，雄性，體重1012kg，采用雙周期交叉自身對照實驗設計，比較實施例l制劑鼻腔噴霧給藥20mg/條及口服片劑(魯南貝特制藥有限公司，批號071144)給藥20mg/條的藥代動力學，計算絕對生物利用度。兩種制劑給藥前和給藥后0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0和24.Oh，分別自前腿靜脈采血3mL，置肝素處理過的試管中，3000rpm離心10min，對乙酰氨基酚(石家莊瑞田生化有限公司，批號070725)為內(nèi)標。采用高效液相色譜法測定血藥濃度。具體測定結果見下表1比格犬單硝酸異山梨酯鼻腔噴霧給藥(20mg/條)及口服給藥(20mg/條)后主要藥代動力學參數(shù)及生物利用度<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結果表明比格犬單硝酸異山梨酯鼻腔噴霧給藥(20mg/條)及口服給藥(20mg/條)后，其體內(nèi)藥代動力學過程均符合二房室模型，消除相半衰期分別為241.5士17.4min和266.9±16.9min。鼻腔噴霧給藥吸收迅速，5min即能達到較高的血藥濃度，平均15min血藥濃度能達峰。鼻腔噴霧給藥制劑的絕對生物利用度明顯高于口服制劑的絕對生物利用度。權利要求一種鼻腔給藥組合物，包含單硝酸異山梨酯、防腐劑和溶劑，任選地含有吸收促進劑，滲透壓調節(jié)劑。2.權利要求l的鼻腔給藥組合物，為經(jīng)鼻給藥的任何劑型，選自鼻腔噴霧劑、鼻腔滴劑，其中所述的溶劑選自水、乙醇、異丙醇、聚乙二醇等生理相容性并可溶解單硝酸異山梨酯的液體，亦可以是以上所述的兩種或兩種以上的組合，優(yōu)選水。3.權利要求1鼻腔給藥組合物，包含單硝酸異山梨酯吸收促進劑滲透壓調節(jié)劑防腐劑水0.1-40重量％0-10重量％0-5重量％0.01-0.5重量％45-95重量％4.權利要求1至3中任一權利要求所述的鼻腔給藥組合物，其中，所述吸收促進劑選自(1)環(huán)糊精類，包括a、P、Y_環(huán)糊精，及烷基取代的環(huán)糊精類，如甲基_13_環(huán)糊精，二甲基-|3-環(huán)糊精，羥丙基_|3_環(huán)糊精等；磺甲基醚_13_環(huán)糊精，麥芽糖基13-環(huán)糊精；(2)膽酸鹽類甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛黃膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、鳥索去氧膽酸鹽等；(3)飽和或不飽和脂肪酸及其酯如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯；(4)醇類如丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚類如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亞砜類如十二烷基甲基亞砜，二甲基亞砜等；(7)內(nèi)酰胺類十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮等；(8)離子型、非離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫-80、司盤-20或它們的兩種或兩種以上混合物。5.根據(jù)權利要求1至3中中任一權利要求所述的鼻腔給藥系統(tǒng)或組合物，其中所述滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇或乳糖中的一種或兩種以上。6.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的鼻腔給藥系統(tǒng)或組合物，任選地含有防腐劑；所述防腐劑為對羥基苯甲酸類，苯甲酸鈉及其鹽類，山梨酸及其鹽，三氯叔丁醇，苯甲醇，苯乙醇，醋酸洗必泰或季銨化合物類陽離子表面活性劑中的一種或兩種以上。7.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述鼻腔給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于含或不含有其它藥用輔料，如PH調節(jié)劑，pH調節(jié)劑舉例講有鹽酸，氫氧化鈉，枸櫞酸緩沖鹽，醋酸緩沖鹽，磷酸緩沖鹽等，用量優(yōu)選O.10.2mol/L。8.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述鼻腔給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述單硝酸異山梨酯10g，二甲基-13-環(huán)糊精2.5g，氯化鈉0.9g，尼伯金乙酯0.05g，加蒸餾水至100mL。9.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述鼻腔給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述單硝酸異山梨酯10g，丙二醇5g，甘露醇0.5g，三氯叔丁醇0.05g，加蒸餾水至100mL。10.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述鼻腔給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述單硝酸異山梨酯10g，十二烷基氮卓酮3g，蔗糖5g，苯扎溴銨0.02g，加蒸餾水至100mL。11.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求的所述鼻腔給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述單硝酸異山梨酯10g，羥丙基-13-環(huán)糊精5g，山梨醇0.5g，苯扎氯銨0.02g，加蒸餾水至100mL。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療冠心病和心絞痛的單硝酸異山梨酯鼻腔給藥組合物及其制備方法。該鼻腔給藥組合物包含單硝酸異山梨酯及溶劑與防腐劑，任選含有吸收促進劑、滲透壓調節(jié)劑或其它藥用輔料。其制備工藝簡單，質量穩(wěn)定可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。其制劑吸收迅速，3-5分鐘起效，15分鐘達高蜂，生物利用度高，使用方便，患者順應性好，特別適合中老年患者、吞咽困難患者、臥床患者用藥，尤其對冠心病心絞痛病人急性發(fā)作期的第一時間給藥更為適合、可為病人生命的搶救時限贏得極其寶貴的時間，以及對長期持續(xù)預防和維持治療均具有顯著的臨床意義。文檔編號A61K9/00GK101721404SQ20081022375公開日2010年6月9日申請日期2008年10月10日優(yōu)先權日2008年10月10日發(fā)明者劉文,李勁彤,王晉,高永良申請人:北京天川軍威醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司