一種硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其由有效量的如下成分組成：硝酸異山梨酯1200-1300mg，氯化鈉9000-15000mg，pH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至5.0～5.5，助溶劑650-700mg，注射用水加至2000ml。本發(fā)明硝酸異山梨酯氯化鈉注射液具有良好的水溶性和穩(wěn)定性。
【專利說明】一種硝酸異山梨酯氯化鈉注射液
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種硝酸異山梨酯氯化鈉注射液。
【背景技術(shù)】
[0002]硝酸異山梨酯是目前應(yīng)用較廣的一種血管擴(kuò)張藥，低劑量時(shí)它可以擴(kuò)張靜脈容量血管，較大劑量時(shí)它可以擴(kuò)張冠脈血管和阻力血管，減輕心臟的前負(fù)荷、后負(fù)荷和改善冠脈循環(huán)。因此常通過舌下給藥 來緩解心絞痛和通過口服給藥來預(yù)防心絞痛。硝酸異山梨酯口服后體內(nèi)血藥濃度迅速達(dá)峰，但由于該藥首過效應(yīng)大，口服后生物利用度很低，只有靜脈注射生物利用度的3%。因此舌下給藥和注射給藥是最理想的給藥途徑。但對于需要深切治療的病人，舌下給藥已不可能時(shí)，注射給藥是唯一可以選擇的給藥方案。硝酸異山梨酯兼具動脈及靜脈擴(kuò)張作用，因此硝酸異山梨酯比硝酸甘油更具有優(yōu)越性。在治療急性心肌梗塞時(shí)，硝酸異山梨酯靜滴需要較少的次數(shù)調(diào)整劑量，而在24小時(shí)內(nèi)增多的劑量比硝酸甘油小，而且采用硝酸異山梨酯進(jìn)行治療不會象硝酸甘油那樣導(dǎo)致低血壓。
[0003]對于注射給藥，現(xiàn)有技術(shù)如《硝酸異山梨酯注射劑的制備工藝》:CN200310117201.1:將羥丙基β —環(huán)糊精及聚維酮Κ30中的一種或二種置于溶媒中，攪拌溶解后，再加入硝酸異山梨酯，攪拌得硝酸異山梨酯溶液，經(jīng)精濾后得澄明溶液，無菌分裝后再將所得溶液經(jīng)冷凍干燥后，得注射用硝酸異山梨酯，所得注射用硝酸異山梨酯加注射用水得澄明液體。使硝酸異山梨酯注射劑更安全、更穩(wěn)定。
[0004]又如《注射用硝酸異山梨酯的藥用制劑及其制備方法》:CN200310104969.5:注射用硝酸異山梨酯粉針劑的藥用制劑及其制備方法。是將硝酸異山梨酯作為主藥，注射用水、丙酮、氯仿、乙醇、乙醚中的至少一種溶劑進(jìn)行溶解，同時(shí)加入環(huán)糊精及其衍生物、甘露醇、右旋糖酐、氯化鈉、乳糖、甘氨酸、山梨醇、枸椽酸中的至少一種輔料，制得硝酸異山梨酯溶液，經(jīng)藥用活性炭吸附，經(jīng)0.22um微孔過濾膜過濾制得無菌溶液，再進(jìn)行干燥，如直接冷凍干燥法、冷凍干燥分裝法或減壓干燥分裝法、噴霧干燥法脫水制成主藥與輔料按1: O —1: 1000重量百分比組成的粉針劑。
[0005] 申請人:于一九九八年取得《硝酸異山梨酯氯化鈉注射液》新藥證書及生產(chǎn)批件，于一九九八年十一月十九日第一次大批量生產(chǎn)至今，對于原有技術(shù)存在的硝酸異山梨酯溶解不完全、產(chǎn)品在貯存過程中全析出結(jié)晶及產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)等問題， 申請人:在不斷地進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了一種硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，采用特定的注射液輔料，并控制藥液PH值在最佳值，能夠大幅提高硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的產(chǎn)品的穩(wěn)定性，增加硝酸異山梨酯在水中的溶解度，減少析出結(jié)晶和有關(guān)物質(zhì)。
[0007]本發(fā)明的硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，由有效量的如下成分組成:
[0008]硝酸異山梨酯1200_1300mg[0009]氯化鈉9000_15000mg
[0010]pH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至5.0~5.5
[0011]助溶劑650_700mg
[0012]注射用水加至 2000ml
[0013]優(yōu)選地，將所述硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的pH調(diào)至5.1~5.3。
[0014]上述硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硝酸、山梨酸、抗壞血酸、枸櫞酸、醋酸或氫氧化鈉的一種或幾種；優(yōu)選0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物，二者摩爾比為7:1。
[0015]本發(fā)明所采用的助溶劑為L-半胱氨酸鹽酸鹽。
[0016]本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案為:
[0017]一種硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，由有效量的如下成分組成:
[0018]硝酸異山梨酯120 0_1300mg
[0019]氯化鈉9000_15000mg
[0020]pH調(diào)節(jié)劑(0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物，二者摩爾比為7:1)將pH調(diào)至5.1-5.3 (最優(yōu)選5.2)
[0021]L-半胱氨酸鹽酸鹽 650_700mg
[0022]注射用水加至2000ml。
[0023]由于硝酸異山梨酯水溶性差，因此制備得到的注射液穩(wěn)定性不好，很容易產(chǎn)生析出沉淀、產(chǎn)生雜質(zhì)的現(xiàn)象。 申請人:意外地發(fā)現(xiàn)，將硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的pH值控制在特定范圍內(nèi)(pH調(diào)至5.1~5.3，優(yōu)選pH5.2)，會增加硝酸異山梨酯的溶解性，增強(qiáng)硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的穩(wěn)定性。另外，在選用PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，多種酸的混合物制備得到的注射液穩(wěn)定性效果強(qiáng)于采用單一酸，特別是采用摩爾比為7:1的0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物，相較于其他單一酸或多種酸的混合物，具有更好的效果。在助溶劑方面，通過測定多種助溶劑，例如聚乙二醇、吐溫-80、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、EDTA等， 申請人:吃驚地發(fā)現(xiàn)L-半胱氨酸鹽酸鹽對于硝酸異山梨酯具有預(yù)料不到的助溶效果，制備得到的硝酸異山梨酯氯化鈉注射液水溶性好，穩(wěn)定性高。
【具體實(shí)施方式】
[0024]以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。
[0025]實(shí)施例1硝酸異山梨酯氯化鈉注射液
[0026]硝酸異山梨酯1250mg
[0027]氯化鈉12000mg
[0028]0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物(二者摩爾比為7:1)將pH調(diào)至5.2L-半胱氨酸鹽酸鹽 680mg
[0029]注射用水加至 2000ml。
[0030]制備工藝:
[0031]注射液制劑工藝包括濃配和稀配兩個(gè)步驟，濃配主要為最大限度地減少溶劑的使用量而溶解原料，稀配為稀釋定容過程。
[0032]濃配:在濃配缸中加新鮮注射用水適量，加入計(jì)算量的氯化鈉、攪拌溶解，加入針用活性炭2% (ff/ff)保持微沸15分鐘，然后過濾去除碳，留氯化鈉溶液濾液備用。
[0033]另在一不銹鋼小桶內(nèi)加入適量注射用水，加熱至近沸，加入計(jì)算量的硝酸異山梨酯和L-半胱氨酸鹽酸鹽，攪拌使溶解，保溫放置。
[0034]稀配:在稀配罐內(nèi)，加適量新鮮注射用水，在攪拌下先加入脫炭的氯化鈉溶液，后加入硝酸異山梨酯和L-半胱氨酸鹽酸鹽的水溶液，加水至全量，加入0.005% (W/V)活性炭，回流攪拌30分鐘以上,加入pH調(diào)節(jié)劑(0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物(二者摩爾比為7:1))調(diào)整PH值至5.2，經(jīng)0.22 μ m微孔濾芯過濾至無可見異物后再灌裝。經(jīng)115°C熱壓蒸汽滅菌30分鐘。
[0035]實(shí)施例2
[0036]硝酸異山梨酯1200mg
[0037]氯化鈉9000mg
[0038]0.lmol/L 山梨酸將 pH 調(diào)至 5.0
[0039]L-半胱氨酸鹽酸鹽 650mg
[0040]注射用水加至2000ml。
[0041]制備工藝:同實(shí)施例1。
[0042]實(shí)施例3
[0043]硝酸異山梨酯1300mg
[0044]氯化鈉I5OOOmg
[0045]0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物(二者摩爾比為7:1) 將pH調(diào)至5.1L-半胱氨酸鹽酸鹽 700mg
[0046]注射用水加至2000ml。
[0047]制備工藝:同實(shí)施例1。
[0048]對比實(shí)施例1
[0049]硝酸異山梨酯1200mg
[0050]氯化鈉9000mg
[0051]0.lmol/L 鹽酸將 pH 調(diào)至 5.2
[0052]注射用水加至 2000ml
[0053]制備工藝:同實(shí)施例1。
[0054]對比實(shí)施例2
[0055]硝酸異山梨酯1250mg
[0056]氯化鈉12000mg
[0057]0.lmol/L 山梨酸將 pH 調(diào)至 5.2
[0058]L-半胱氨酸鹽酸鹽 700mg
[0059]注射用水加至 2000ml
[0060]制備工藝:同實(shí)施例1。
[0061]對比實(shí)施例3
[0062]硝酸異山梨酯 1200g
[0063]氯化鈉9000g
[0064] 0 .lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物(二者摩爾比為7:1) 將pH調(diào)至5.2丙二醇650mg
[0065]注射用水加至 2000ml
[0066]制備工藝:同實(shí)施例1。
[0067]對比實(shí)施例4
[0068]硝酸異山梨酯250mg
[0069]氯化鈉2000mg
[0070]0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物(二者摩爾比為7:1) 將pH調(diào)至5.2L-半胱氨酸鹽酸鹽 280mg
[0071]注射用水加至2000ml。
[0072]制備工藝:同實(shí)施例1。
[0073]對比實(shí)施例5
[0074]硝酸異山梨酯1200mg
[0075]氯化鈉9000mg
[0076]0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物(二者摩爾比為7:1) 將pH調(diào)至6.5L-半胱氨酸鹽酸鹽 650mg
[0077]注射用水加至2000ml。
[0078]制備工藝:同實(shí)施例1。
[0079]實(shí)施例4:助溶劑篩選試驗(yàn)
[0080]硝酸異山梨酯的溶解需要助溶劑，我們對幾種助溶劑進(jìn)行考察。各取10mg硝酸異山梨酯分別加入200ml水溶液中，調(diào)PH值為5.1~5.3，水溶液中事先加入65mg助溶劑。在60°C放置10天，考察硝酸異山梨酯含量的變化，結(jié)果見表1:
[0081]表1聚乙二醇、吐溫-80、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、EDTA
【權(quán)利要求】
1.一種硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于由有效量的如下成分組成: 硝酸異山梨酯 1200-1300mg 氯化鈉9000-15000mg pH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至5.0~5.5 助溶劑 650-700mg 注射用水加至 2000ml。
2.如權(quán)利要求1所述的硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于:所述PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硝酸、山梨酸、抗壞血酸、枸櫞酸、醋酸或氫氧化鈉的一種或幾種；優(yōu)選0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物，二者摩爾比為7:1。
3.如權(quán)利要求1所述的硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于:所采用的助溶劑為L-半胱氨酸鹽酸鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于由有效量的如下成分組成: 硝酸異山梨酯1200-1300mg 氯化鈉9000-15000mg. 0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物，二者摩爾比為7:1將pH調(diào)至5.1-5.3 L-半胱氨酸鹽酸鹽 650-700mg 注射用水加至 2000ml。
5.如權(quán)利要求1所述的硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于由有效量的如下成分組成: 硝酸異山梨酯1250mg 氯化鈉12000mg. 0.lmol/L山梨酸和0.lmol/L抗壞血酸的混合物(二者摩爾比為7:1)將pH調(diào)至5.2 L-半胱氨酸鹽酸鹽 680mg 注射用水加至 2000ml。
【文檔編號】A61K47/12GK104027329SQ201410244295
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月4日
【發(fā)明者】王大沖, 翟緒武, 王建, 何榕, 王雪梅, 吳對榮 申請人:回音必集團(tuán)(江西)東亞制藥有限公司