專利名稱：α型芋螺多肽衍生物及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及a型芋螺多肽衍生物及其應用。
背景技術(shù)：
芋螺多肽是芋螺毒腺分泌的一類具有藥理活性的多肽， 一般由9 40個氨基酸 組成，富含半胱氨酸，具有分子量小、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、活性高、選擇性高及易于合成等 特點。芋螺多肽能特異性作用于乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的各種受體亞型，以及鈣、鈉 和鉀等多種離子通道，不僅可以直接作為藥物，還可以作為理想的分子模型用于開 發(fā)新藥的先導化合物。其中，①型芋螺多肽MVIIA已被FDA批準作為治療HIV和晚 期癌癥痛的藥物進入市場；從中國南海線紋芋螺中發(fā)現(xiàn)的S03也具有很強的鎮(zhèn)痛活 性(Daiqyetal.J Nat Prod 2003,66(9)1,276-9;專利Z1 00128525.4)。但上述兩種芋 螺多肽作用于中樞神經(jīng)的N-型鈣通道時的給藥方式為脊髓直接給藥，不利于患者吸 收。
Vcl.l是從維多利亞芋螺(ConusVictoriae)中獲得的a型芋螺多肽，由16個 氨基酸組成，含兩對半胱氨酸(二硫鍵的排列方式為1-3， 2-4) (Sandallet al.Biochemistiy 2003, 42,6904-6911.)。研究表明Vcl.l在神經(jīng)性疼痛動物模型中表 現(xiàn)出了較高的鎮(zhèn)痛活性并具有加速損傷神經(jīng)恢復的作用(Satkunanathan et al. Brain Res2005， 1059， 149-158) ， 2006年已進入臨床研究階段。另一種a型芋螺多肽 Rgla在動物模型中同樣表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛作用。兩者共同的藥理學特性是可以特異性的拮 抗乙酰膽堿受體0190110亞型(Vincleretal.PNAS.2006， 103(46)， 17880-17884)，提
示乙酰膽堿受體(X9CHo亞型很可能是一個治療神經(jīng)性疼痛的新耙點。針對該耙點的
拮抗劑研究，有利于開發(fā)新一代神經(jīng)性疼痛的治療藥物。而且，由于該亞型受體分 布于外周神經(jīng)系統(tǒng)，可以采用多肽皮下、肌肉或腹腔等給藥方式，大大方便了應用。 國際疼痛研究協(xié)會定義神經(jīng)性疼痛為"神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損傷及功能障礙引起 的疼痛"，是一種由中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性病變或功能障礙而引起的疼痛綜合 癥。根據(jù)神經(jīng)損傷的病因、性質(zhì)和程度不同，在臨床上分為中樞神經(jīng)疼痛和外周神 經(jīng)損傷所致的周圍神經(jīng)疼痛兩大類。其中，中樞神經(jīng)疼痛簡稱中樞痛，為中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的疼痛傳導通路發(fā)生損害或功能障礙而引起的原發(fā)性疼痛，常見于脊髓的創(chuàng)
傷、腦血管疾病或多發(fā)性硬化癥和腫瘤等。周圍神經(jīng)疼痛系外傷、缺血、壓迫、感 染、炎癥或代謝等因素損傷外周神經(jīng)所致，如幻肢痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、多發(fā)性 神經(jīng)炎、糖尿病性周圍神經(jīng)痛等。神經(jīng)性疼痛的典型癥狀包括感覺異常、痛覺過敏 和痛覺超敏等。臨床上常用的藥物主要有抗驚厥藥(如萊提西酞、奧卡西平)、阿 片類藥(如嗎啡)和各種抗抑郁藥的聯(lián)用，但是由于毒副作用以及長期用藥帶來的
耐受性、成癮性等問題，治療效果不佳(Drayetal，BrJAnaesth.2008，101(l),48-58; Gilron et al， Expert Opin Emerg Drugs. 2007，12(1),113-26.)。因此，開發(fā)新一代高活性、 低耐受和非成癮的鎮(zhèn)痛藥物十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種a型芋螺多肽衍生物及其應用。
本發(fā)明所提供的a型芋螺多肽衍生物，其氨基酸殘基序列如序列表中序列1所示。
可對上述a型芋螺多肽衍生物進行結(jié)構(gòu)修飾，以增強其治療效果，所述結(jié)構(gòu)修 飾的方法包括環(huán)化、脂化或PEG化。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種具有鎮(zhèn)痛作用的藥物。
本發(fā)明所提供的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其活性成分為上述a型芋螺多肽衍生物。
還可在上述藥物中添加阿片受體拮抗劑、阿片受體部分激動劑、去甲腎上腺素 受體拮抗劑、a2去甲腎上腺素受體激動劑、膽堿能神經(jīng)拮抗劑、鈣通道阻斷劑或 NMDA受體拮抗劑中的任意一種或幾種，以增強其鎮(zhèn)痛的效果。
可在上述具有鎮(zhèn)痛作用的藥物中添加藥劑學可接受的輔料，制成針劑、口服劑、 直腸體給藥劑或皮膚吸收劑等不同劑型。
在上述HS-2的N端修飾苯甲?；蟮玫降腶型芋螺多肽衍生物HS-10也屬于 本發(fā)明的保護范圍。
可對上述ct型芋螺多肽衍生物HS-10進行結(jié)構(gòu)修飾，以增強其治療效果，所述 結(jié)構(gòu)修飾的方法包括環(huán)化、脂化或PEG化。
以上述a型芋螺多肽衍生物HS-10為活性成分制備的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物也 屬于本發(fā)明的保護范圍。
還可在上述藥物中添加阿片受體拮抗劑、阿片受體部分激動劑、去甲腎上腺素 受體拮抗劑、a2去甲腎上腺素受體激動劑、膽堿能神經(jīng)拮抗劑、鈣通道阻斷劑或
NMDA受體拮抗劑中的任意一種或幾種，以增強其鎮(zhèn)痛的效果。
可在上述具有鎮(zhèn)痛作用的藥物中添加藥劑學可接受的輔料，制成針劑、口服劑、 直腸體給藥劑或皮膚吸收劑等不同劑型。
本發(fā)明通過對a型芋螺多肽Vcl.l及其衍生物的研究，找到鎮(zhèn)痛活性更強的衍 生物，且能增加其抗酶解能力。利用大鼠坐骨神經(jīng)半切模型(Seltzeretal. Pain，1990,43,205-218.)作為活性篩選的動物模型，該模型是對大鼠坐骨神經(jīng)直接穿 刺造成傷害，可誘發(fā)強烈的機械痛敏，動物極少出現(xiàn)自噬，可以較好的模擬神經(jīng)源 性疼痛；同時手術(shù)過程簡單快捷，是一種良好的篩選工具。經(jīng)過幾輪篩選后獲得兩 個鎮(zhèn)痛活性顯著高于Vcl.l的芋螺多肽衍生物HS-2和HS-10。小鼠實驗觀察到，HS-2 和HS-10的鎮(zhèn)痛效果表現(xiàn)出劑量依賴性。
上述a型芋螺多肽衍生物HS-2和HS-10可采用Fmoc法固相合成，用高效液 相色譜技術(shù)純化。
本發(fā)明的芋螺多肽衍生物HS-2和HS-10與Vcl.l相比具有以下優(yōu)點
1、 具有很強的鎮(zhèn)痛活性，肌肉注射劑量在很低的情況下(3nmol/kg)既可使 痛閾率提高80%以上，比Vcl.l的痛閾率分別提高65y。和73y。，且鎮(zhèn)痛活性與劑量相關(guān)。
2、 HS-2和HS-10的折疊采用空氣氧化法，室溫下在0.1M的碳酸氫銨緩沖液體系 中攪拌24-48h后，多肽幾乎全部形成球狀構(gòu)象，即二硫鍵連接方式為C1-C3、 C2-C4， 折疊效率極高，大大簡化了純化工作量，降低了合成成本。
3、 HS-2和HS-10作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，給藥方式為皮下、肌肉或腹腔注射，與 現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥物MVIIA的鞘內(nèi)給藥方式相比，應用更便利。
4、 HS-10的N端為苯甲酰基，可有效抵抗人體內(nèi)部分蛋白酶的降解消化，提高 生物利用度及藥代性能。


圖1為Vc 1.1 、 118-2和118-10折疊24h后的色譜分析圖 圖2為Vcl.l、 HS-2和HS-10的色譜分析圖 圖3為不同多肽衍生物的鎮(zhèn)痛活性 圖4為HS-2和HS-10的鎮(zhèn)痛活性與劑量的關(guān)系
具體實施例方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。 實施例l、 HS-2的合成與純化
一、固相合成HS-2
設(shè)計合成了一系列ci型芋螺多肽衍生物，具體序列如表l所示。 表la型芋螺多肽及其衍生物的序列
名稱___
HS-1 GCCSDPRCRYRHPEIC*
HS-2 GCCSDPRCRYDHPEIC*
HS-3 GCCSDPRCNSSHPEICR*
HS-4 GCCSDPRCNVDHPEIC* HS-5 GCCSDPRCNSEHPEIC*
HS-6 GCCSDPRCRYNHPEIC* HS-7 GCCSDPRCRYSHPEIC*
HS-8 GCCSHPACNVDHPEIC* HS-9 GCCSDPRCNSSHPEIC*
aCONH-GCCSDPRCRYDHPEIC*
HS-11 Ac-GCCSDPRCRYDHPEIC*
HS-12 SGCCSDPRCRYDHPEIC* HS-13 CCSDPRCRYDHPEIC*
VC1.1 GCCSDPRCNYDHPEIC*
表1中，A為丙氨酸，E為谷氨酸，D為天冬氨酸，C為半胱氨酸，G為甘氨酸， I為異亮氨酸，K為賴氨酸，L為亮氨酸，N為天冬酰胺，Q為谷酰胺，R為精氨酸， S為絲氨酸，V為纈氨酸，Y為酪氨酸。二硫鍵連接方式為C1-C3， C2-C4。 *表示酰 胺化(CONH2)。
下面以HS-2為例，闡明其制備過程。
1、肽樹脂的合成
HS-2的合成是在433A多肽合成儀(ABI美國應用系統(tǒng)生物公司儀器)上進行 的，合成使用了固相合成技術(shù)，合成使用的氨基酸為Fmoc保護氨基酸(美國 Advanced Chemtech公司產(chǎn)品)，使用的樹脂為Rink樹脂(美國Advanced Chemtech 公司產(chǎn)品)，使用的試劑包括DCC (Acros公司)、H0Bt (美國Advanced Chemtech 公司產(chǎn)品)、NMP (PE公司)、哌啶(上海吉爾生化)、甲醇(國產(chǎn)分析純)和 二氯甲烷(國產(chǎn)分析純)。反應體系中，樹脂與氨基酸的摩爾比為1:5，每次合成
O.lmmol肽。氨基酸偶聯(lián)按儀器規(guī)程進行。
使用的Fmoc氨基酸側(cè)鏈保護基分別如下His、 Cys的側(cè)鏈保護基為三苯甲基 (-Trt)， Arg的側(cè)鏈保護基為9-苯基芴甲基(-Pbf)、 Trp的側(cè)鏈保護基為叔丁氧羰 基(-Boc)， Ser、 Tyr的側(cè)鏈保護基為叔丁基(-tBu) ， Asp、 Glu的側(cè)鏈保護基為叔 丁氧基(-0tBu)。
2、肽樹脂的裂解
將上述步驟1獲得的帶有側(cè)鏈保護基的肽樹脂0. lmmol加入到10ml裂解液中 進行裂解，裂解液的組成為88X體積百分含量的三氟乙酸(TFA)、 5%體積百分含 量的仏0、 2%體積百分含量的三異丙基硅垸、5%體積百分含量的二巰基蘇糖醇 (DTT)。常溫下裂解3h后，蒸去大部分三氟乙酸，然后加入冷乙醚進行沉淀，過濾， 所得沉淀用5%質(zhì)量百分含量的乙酸溶解，所得溶解液凍干既得到HS-2的初肽。
Vcl.l、 HS-1、 HS-3、 HS-4、 HS-5、 HS-6、 HS-7、 HS-8、 HS-9、 HS-12、 HS-13 的初肽可以按照上述相同的方法制備得到。
用0. 5mmo1的苯甲酸酐，與0. lmmol上述步驟1制備的HS-2的肽樹脂進行偶 合，形成苯甲酰基HS-2肽樹脂，然后進行肽樹脂的裂解，步驟同上，得到HS-IO 的初肽。
用0. 5mmo1的乙酸酐，與0. 05mmo1上述步驟1制備的HS-2的肽樹脂進行偶合， 形成乙?；疕S-2肽樹脂，然后進行肽樹脂的裂解，步驟同上，得到HS-11的初肽。 二、多肽的折疊和富集 1、多肽的折疊
采用空氣氧化法，取上述步驟一獲得的凍干多肽HS-2、 HS-10和Vc1. l各90mg， 分別溶解于300ml0.1M的NH4HCO3緩沖液中，用氨水調(diào)節(jié)pH值為8.5，室溫下磁力 攪拌24-48h。折疊結(jié)束后，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至3.5，終止反應，進行色譜分析。 具體色譜分析條件如下Kromasil C-18 (北京分析儀器廠)分析柱，
5um, 04. 6X250mm; 柱溫25°C; 上樣量lOO)ll;
流速lml/min;
檢測波長214nm;
梯度l-30min，乙腈5%-95%。
Vcl.l、 HS-2和HS-10折疊24h后的色譜分析圖如圖l所示。其中，A為Vcl.l折疊 24h后的色譜分析圖，B為HS-2折疊24h后的色譜分析圖，C為HS-10折疊24h后的色 譜分析圖。各幅圖中主峰為目標多肽，從圖中可看出HS-2和HS-10折疊后，溶液中 產(chǎn)物的含量很高，說明折疊效率極高。
2、,多肽富集
分別取300ral上述步驟1獲得的折疊后的HS-2、 HS-10和Vcl.l多肽溶液用制 備型HPLC柱(Waters Prepak@CatridgeDelta-PakTMCl8,25xlOOmm)進行富集。上 樣速度為2. 5ml/min;上樣結(jié)束后用5%體積百分含量的乙腈進行沖洗，乙腈的體積 為兩個柱體積(約140ml)，流速2.5ral/min;然后用60%體積百分含量的乙腈洗脫， 流速5ml/min，收集洗脫液，214nm下進行檢測。將收集到的洗脫液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去掉 大部分乙腈，凍干后分別得到70mgHS-2、 HS-10和Vcl.l粗肽。
HS-1、 HS-3、 HS-4、 HS-5、 HS-6、 HS-7、 HS-8、 HS-9、 HS-11、 HS-12、 HS-13 的粗肽可以按照上述相同的方法制備得到。
三、HPLC法純化
分別取上述步驟二制備的HS-2、 HS-10和Vcl.l初肽各30mg，使用反相HPLC 進行純化，以水及乙腈(分別含0.1。/。體積百分含量的TFA)為流動相，采用梯度 洗脫的方法，用C-18半制備柱制備。
液相HPLC條件如下半制備柱Zorabx 300 SB， C-18， 10|im, $9. 4X250m;
流速3ml/min; 檢測波長214nm;
柱溫25 °C;
梯度0-lmin， 0-5%體積百分含量乙腈，
1-30min， 5%-60%體積百分含量乙腈， 30-32min， 60%-100%體積百分含量乙腈；
上樣量2mg。
收集目標峰，蒸去大部分乙腈，凍干后分別得到12mgHS-2、 12mgHS-10和 6mgVcU純肽。
對上述得到的HS-2、 HS-10和VcU的純肽采用HPLC法進行分析，分析純肽 的HPLC條件如下分析柱Kromasil C-18柱(北京分析儀器廠)，
5u m, 04. 6X250mm;
流速lml/min; 檢測波長214nm; 柱溫25°C;
梯度0-lmin， 0-5%體積百分含量乙腈，
1-30min， 5%-60%體積百分含量乙腈， 30-32min， 60%-100%體積百分含量乙腈；
上樣量50ug。
采用上述相同方法純化得到HS-1、 HS-3、 HS-4、 HS-5、 HS-6、 HS-7、 HS-8、 HS-9、 HS-11、 HS-12和HS-13。
Vcl. 1、 HS-2及HS-10的色譜分析圖如圖2所示。其中，A為Vcl.l的色譜分 析圖，B為HS-2的色譜分析圖，C為HS-10的色譜分析圖。結(jié)果表明，采用HPLC 法純化后獲得的Vcl. 1、 HS-2及HS-10的純度均大于90%。
實施例2、利用大鼠坐骨神經(jīng)半切模型篩選鎮(zhèn)痛活性高的a型芋螺多肽衍生物
1、 構(gòu)建模型
SD大鼠，$，體重200-220g，由中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院實驗動物中 心提供。
參照文獻(Seltzer et al. Pain, A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury.1990,43,205-218.)的方法構(gòu)建 坐骨神經(jīng)半切模型大鼠。大鼠在麻醉及無菌操作下在股段高位暴露右側(cè)坐骨神經(jīng)， 在25倍放大鏡下，在坐骨神經(jīng)干向后二頭肌和半腱肌分支處的遠端小心地將神經(jīng) 背側(cè)與周圍組織分離開來，用小止血鉗夾住神經(jīng)背側(cè)，將一條6-0號硅制絲線縫入 神經(jīng)干內(nèi)，使神經(jīng)的背側(cè)3/1-2/1被收在線套內(nèi)，然后扎緊線套。肌肉和皮膚均用 棉線縫合。
2、 利用大鼠坐骨神經(jīng)半切模型篩選鎮(zhèn)痛活性高的ci型芋螺多肽衍生物 手術(shù)七天后使用Ugo 37215型壓痛儀測試大鼠痛閾值，痛閾值下降50%以上者
視為建模成功大鼠。
將建模成功的大鼠分別肌肉注射3nmol上述實施例l獲得的a型芋螺多肽衍生 物HS-1、 HS-2、 HS-3、 HS-4、 HS-5、 HS-6、 HS_7、 HS-8、 HS-9、 HS-IO、 HS-11、 HS-12、 HS-13和Vc1. i， Vcl. l和每種a型芋螺多肽衍生物均注射6只大鼠。連續(xù)給藥三天， 第三次給藥2.5-3h后，測試大鼠給藥前后痛閾值的變化。實驗設(shè)三次重復，不同a
型芋螺多肽衍生物的鎮(zhèn)痛活性結(jié)果如圖3所示。圖3中，縱坐標為大鼠肌肉給藥 2. 5-3h后痛閾值的提高率(即給藥后痛閾值比給藥前痛閾值提高的百分比)，橫坐 標表示不同的a型芋螺多肽衍生物。
鎮(zhèn)痛結(jié)果表明，多肽的第一個半胱氨酸環(huán)中DPR序列對鎮(zhèn)痛活性有很大影響， 推測它們很可能起到一個靶位識別的作用。10位上Tyr的酚羥基側(cè)鏈和11位氨基 酸的電荷性質(zhì)很重要，直接影響鎮(zhèn)痛活性；但是同時用兩個強親水性的絲氨酸取代 YD，活性降低50%，可能在靶位結(jié)合上存在差別。9位的N替換為R后，活性顯 著提高。
為進一步提高多肽的鎮(zhèn)痛活性，提高抗酶解能力，改善藥代性能，將HS-2的N 端分別連接乙酰基、苯甲?；蜻B接一個極親水的絲氨酸，活性篩選試驗發(fā)現(xiàn) HS-10，即用苯甲?；揎椀亩嚯?，保持了較強的鎮(zhèn)痛效果，較Vcl.l的痛閾值提 高了 73%，而乙?；敖z氨酸修飾的多肽的鎮(zhèn)痛活性下降顯著。
實施例3、 HS-2和HS-IO鎮(zhèn)痛效果的劑量依賴性實驗
將上述實施例2建模成功的大鼠在手術(shù)七天后，分別肌肉注射上述實施例1獲 得的a型芋螺多肽衍生物HS-2、 HS-lO和Vcl. 1。按注射劑量不同分為三組3nmo1 組、0.3nmol組和0.06nmol組，每組6只大鼠。同時用生理鹽水作為陰性對照。連 續(xù)給藥三天，第三次給藥2.5-3h后，測試大鼠給藥前后痛閾值的變化。實驗設(shè)三 次重復，HS-2和HS-10的鎮(zhèn)痛活性與劑量的關(guān)系實驗結(jié)果如圖4所示。圖4中， 縱坐標為大鼠肌肉給藥2.5-3h后痛閾值的提高率(即給藥后痛閾值比給藥前痛閾 值提高的百分比)，橫坐標為多肽劑量。
結(jié)果表明，隨著注射劑量升高，HS-2和HS-10的鎮(zhèn)痛活性明顯增強，表現(xiàn)出正 相關(guān)性。且在相同的劑量下，HS-2和HS-10的鎮(zhèn)痛活性顯著高于對照肽Vc1. 1。當 給藥量為3nmol時，118-2可使大鼠的痛閾值提高87.2±30.4%，比Vcl. 1 (52.7± 16.1%)的鎮(zhèn)痛效果提升了約65%，而HS-10可使大鼠痛閾值提高79.3±17.3%。
序列表
<160〉 1
〈210〉 1
<211> 16
<212> PRT <213>人工序列
〈400> 1
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Asp His Pro Glu lie Cys 15 10 1權(quán)利要求
1、一種α型芋螺多肽衍生物，其氨基酸殘基序列如序列表中序列1所示。
2、 將權(quán)利要求1所述的a型芋螺多肽衍生物進行環(huán)化、脂化或PEG化修飾后 得到的a型芋螺多肽衍生物。
3、 一種具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其活性成分是權(quán)利要求1或2所述的a型芋螺 多肽衍生物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于所述藥物中還含有阿片受體拮 抗劑、阿片受體部分激動劑、去甲腎上腺素受體拮抗劑、a2去甲腎上腺素受體激動 劑、膽堿能神經(jīng)拮抗劑、鈣通道阻斷劑或NMDA受體拮抗劑中的任意一種或幾種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于所述藥物中添加藥劑學可接受的 輔料，制成針劑、口服劑、直腸體給藥劑或皮膚吸收劑。
6、 一種a型芋螺多肽衍生物，是在如序列表中序列1所示的氨基酸殘基序列 的N端修飾有苯甲?；玫降幕衔?。
7、 將權(quán)利要求6所述的a型芋螺多肽衍生物進行環(huán)化、脂化或PEG化修飾后 得到的a型芋螺多肽衍生物。
8、 一種具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其活性成分是權(quán)利要求6或7所述的a型芋螺 多肽衍生物。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物，其特征在于所述藥物中還含有阿片受體拮 抗劑、阿片受體部分激動劑、去甲腎上腺素受體拮抗劑、a2去甲腎上腺素受體激動 劑、膽堿能神經(jīng)拮抗劑、鈣通道阻斷劑或NMDA受體拮抗劑中的任意一種或幾種。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于所述藥物中添加藥劑學可接受 的輔料，制成針劑、口服劑、直腸體給藥劑或皮膚吸收劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種α型芋螺多肽衍生物，其氨基酸殘基如序列表中序列1所示。為了有效抵抗人體內(nèi)部分蛋白酶的降解消化，提高生物利用度及藥代性能，可在上述α型芋螺多肽衍生物的N端連接苯甲?；?。還可將上述α型芋螺多肽衍生物進行環(huán)化、脂化或PEG化修飾，以增強其治療效果。大鼠實驗表明，本發(fā)明的α型芋螺多肽衍生物在大鼠神經(jīng)性疼痛模型中表現(xiàn)出很強的鎮(zhèn)痛活性，顯著高于對照肽Vc1.1，且鎮(zhèn)痛活性呈劑量依賴關(guān)系。
文檔編號A61K38/10GK101381403SQ20081022234
公開日2009年3月11日 申請日期2008年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日
發(fā)明者劉珠果, 寧 徐, 戴秋云, 潔 胡 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所