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      一種含有鹽酸美金剛石杉堿甲的緩釋制劑及其制備方法

      文檔序號:1265260閱讀:237來源:國知局

      專利名稱::一種含有鹽酸美金剛石杉堿甲的緩釋制劑及其制備方法
      技術領域
      :本發(fā)明涉及一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥物制劑及其制備方法,其中鹽酸美金剛為速釋部分,石杉堿甲為緩釋部分,屬于醫(yī)藥
      技術領域

      背景技術
      :阿爾茨海默(Alzheimerdisease,AD)多發(fā)生在65歲以上的老年人,可以造成患者記憶力、判斷力、抽象思維力、推理能力、認知功能、情感、性格及空間關系等功能喪失,最后生活不能自理,給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。目前我國老年癡呆癥患者有約600萬人,占全球患者總數三分之一,每年新發(fā)病約180萬人,死亡105萬人,發(fā)病形勢十分嚴峻。隨著中國老齡化社會的逐漸進入,發(fā)現、診斷、治療老年癡呆癥成為一個十分重要的研究領域。目前用于治療老年癡呆癥的藥物主要有乙酰膽堿酯酶抑制劑、腦細胞代謝激活劑、腦血液循環(huán)促進劑、抗氧化劑等。石杉堿甲(HuperzineA)是一種高效可逆性的競爭性AchE抑制劑,易通過血腦屏障。明顯提高額葉、顳葉、海馬等腦區(qū)內Ach含量,可顯著改善輕、中度AD患者認知功能、行為和心境、障礙、日常生活能力和總體功能。重復用藥并不增加AchE的耐受性。比其他同類產品的有效時間長,其作用強度僅次于多奈哌齊,而大于他克林、加蘭他敏。石杉堿甲具有多靶點作用,能減少谷氨酸誘發(fā)的神經細胞死亡;具有明顯的保護神經細胞對抗淀粉樣肽產生的氧化應激反應;能夠對抗過氧化氫、蛋白激酶C抑制劑等誘導的神經細胞凋亡作用等。有興奮作用的谷氨酸不斷激活中樞神經系統(tǒng)N2甲基2D2門冬氨酸(NMDA)受體,被認為與阿爾茨海默病的臨床表現有關。鹽酸美金剛是一個中等親和力、非競爭性的NMDA受體拮抗劑,可與NMDA受體拮抗劑優(yōu)先結合。但是沒有證據表明美金剛能預防或延緩阿爾茨海默病患者的神經病變。拮抗谷氨酸的治療,只能減緩中、重度阿爾茨海默病的惡化美金剛對GABA、多巴胺、腎上腺素、組胺和甘氨酸受體以及電壓依賴型Ca2+,Na+或K+通道的親和性很低。美金剛對5HT3受體與對NMDA受體具有相似的拮抗作用。石杉堿甲與鹽酸美金剛具有不同的作用機理,卻具有相同的最終藥理效果。將兩者聯合應用,具有良好的協(xié)同效果,降低毒性、不良反應的發(fā)生率,效果顯著。但石杉堿甲在體內生物半衰期短,作為一個治療老年癡呆的藥物,一天需多次服用,給患者帶來一定的困難,患者的依從性也不好,所以開發(fā)石杉堿甲的緩釋制劑,本復方制劑可一天服用一次,既發(fā)揮兩種不同作用機制藥物的協(xié)同功效,又使患者的依從性良好。
      發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供了一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥用制劑,其特征在于,鹽酸美金剛為速釋部分、石杉堿甲為緩釋部分,與藥學上可接受的輔料制成的藥物制劑。上述的一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥物制劑,其中鹽酸美金剛的用量為每單位劑量為2.5mg20mg。優(yōu)選為5mg10mg。上述的一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥物制劑,其特征在于,所述的石杉堿甲的用量為每單位劑量為0.lmg1.Omg。優(yōu)選為0.2mg0.5mg。所述的一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥用制劑,其特征在于,所述的制劑為口服制劑,包括但不僅限于以下劑型片劑,膠囊劑,微丸等。上述的一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥物制劑,其特征在于,鹽酸美金剛速釋部分在30分鐘內溶出大于80%。上述的一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥物制劑,其特征在于,石杉堿甲緩釋部分釋放度符合以下規(guī)定1小時10-30%,6小時40-60%,第12小時釋放60-80%,18小時釋放大于80%。具體實施例方式通過以下實例來對本發(fā)明的復方鹽酸美金剛石杉堿甲緩釋制劑及其制備方法做進一步具體說明,但并不僅限于以下實例。以鹽酸美金剛5mg、石杉堿甲0.5mg為例實施例1鹽酸美金剛石杉堿甲雙層緩釋片處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備工藝將鹽酸美金剛、石杉堿甲、二水磷酸氫鈣、一水乳糖過80目篩,其它原輔料過60目篩,備用。取鹽酸美金剛、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻,以水制軟材,20目制粒,干燥,20目整粒,加入O.2g硬脂酸鎂,加入交聯羧甲基纖維素鈉,混合均勻,備用。另取石杉堿甲、尤特奇RS100、二水磷酸氫鈣、一水乳糖,按等量遞加法混合均勻,加入40%乙醇制軟材,20目制粒,干燥,20目整粒,加入硬脂酸鎂O.3g與二氧化硅,混合均勻,備用,分別按比例稱取以上兩種顆粒,先后壓片制成雙層片。其中鹽酸美金剛為速釋部分,而石杉堿甲為緩釋部分。實施例2復方鹽酸美金剛石杉堿甲薄膜衣緩釋片處方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法取石杉堿甲、尤特奇RS100、二水磷酸氫鈣、一水乳糖,過80目篩,按等量遞加法混合均勻,加入40%乙醇制軟材,20目制粒,干燥,20目整粒,加入硬脂酸鎂與二氧化硅,混合均勻,壓片。將片劑置入包衣鍋中。調節(jié)進風溫度、包衣鍋轉速、調節(jié)噴頭,均勻噴入含有鹽酸美金剛的水溶性歐巴代胃溶薄膜包衣液中,包衣結束后(增重約4%),4(TC保溫熱孵薄膜衣約lh,出料即可。實施例3復方鹽酸美金剛石杉堿甲緩釋微丸膠囊處方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將鹽酸美金剛、石杉堿甲、尤特奇RS100過80目篩,其它輔料過60目篩,備用。將鹽酸美金剛、微晶纖維素混合均勻,以水制軟材,12-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉盤轉速調節(jié)為600-1200rpm,滾圓約5分鐘,取出干燥,制成速釋微丸;石杉堿甲與尤特奇、HPMC-15M混合均勻,采用適量純化水作為粘合劑制備軟材,同法制備成緩釋微丸;將上述兩種微丸按照一定的比例混合均勻后,裝填于膠囊殼中,即得。實施例4復方鹽酸美金剛石杉堿甲緩釋包衣微丸膠囊處方鹽酸美金剛5g微晶纖維素180g石杉堿甲0.5g尤特奇RS30D15g純化水適量共制成1000粒制備方法將鹽酸美金剛、石杉堿甲過80目篩,備用;取鹽酸美金剛,微晶纖維素95g混合均勻后,加水制濕軟材,12-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉盤轉速調節(jié)為600-1200rpm,滾圓約5分鐘,取出干燥,備用;取石杉堿甲,與剩余微晶纖維素混合均勻,加入純化水制備成軟材,同上法制備成微丸,此部分微丸用尤特奇RS30D水分散體包衣,為緩釋部分,按比例取兩種微丸,裝填于膠囊中即可。實施例5復方鹽酸美金剛石杉堿甲緩釋顆粒膠囊處方7鹽酸美金剛5g石杉堿甲0.5g巴西棕櫚蠟30g-單硬脂酸甘油酯50g微晶纖維素93g硬脂酸鎂2g純化水適量共制成1000粒制備方法將鹽酸美金剛、石杉堿甲過80目篩,備用,取巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯加熱熔融,取石杉堿甲加入到其中,繼續(xù)攪拌均勻,隨后讓其緩慢冷卻,粉碎過16目篩,備用;另取鹽酸美金剛,與微晶纖維素混合均勻后,加入適量純化水制軟材,16目篩制粒,干燥,16目篩整粒;將以上兩種顆粒按照比例混合均勻,加入硬脂酸鎂,填充于適當的普通膠囊殼中,即得。實施例6本發(fā)明所述的復方緩釋制劑的體外溶出試驗本發(fā)明如實施例2制備的制劑按照《中華人民共和國藥典》2005版的有關規(guī)定及相關的技術要求進行測定。鹽酸美金剛試驗條件如下溶出度測定儀ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學無限電廠)轉速50rpm溶出介質新煮沸過的蒸餾水溶出體積100ml溫度37士0.5°C測定結果如下表一鹽酸美金剛溶出度測定結果取樣時間(h)0.5實際溶出百分數(%)92期望溶出百分數(%)大于80石杉堿甲試驗條件如下8溶出度測定儀ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學無限電廠)轉速50rpm溶出介質PH6.8的磷酸鹽緩沖溶液溶出體積200ml溫度37士0.5。C表二石杉堿甲溶出度測定結果取樣時間(min)161218實際溶出百分數(%)20.252.671.686.3期望溶出百分數(%)10-3040-6060-80>80結果表明制劑中鹽酸美金剛、石杉堿甲的體外溶出效果與本發(fā)明者設計的相符和,與期望值保持一致。9權利要求一種含有鹽酸美金剛和石杉堿甲的緩釋制劑,其特征在于,該制劑由速釋及緩釋為兩部分組成。其中鹽酸美金剛為速釋部分,而石杉堿甲為緩釋部分。2.權利要求1的緩釋制劑,所述的每個制劑單位含活性成分石杉堿甲的量為0.1-1.0mg,優(yōu)選為0.2-0.5mg,含活性成分鹽酸美金剛的量為2.5-20mg,優(yōu)選為5-10mg。3.權利要求2的緩釋制劑,其兩者優(yōu)選的復方劑量為石杉堿甲0.5mg,鹽酸美金剛5mg;石杉堿甲0.5mg,鹽酸美金剛10mg;石杉堿甲0.3mg,鹽酸美金剛5mg;石杉堿甲0.3mg,鹽酸美金剛10mg。4.權利要求1的緩釋制劑,所述的石杉堿甲緩釋部分,其特征在于在體外溶出度試驗中石杉堿甲第1小時釋放10-30%,第6小時釋放40-60%,第12小時釋放60_80%,第18小時釋放大于80%以上。5.權利要求1的速釋制劑,所述的鹽酸美金剛速釋部分,其特征在于鹽酸美金剛在體外溶出度試驗中30min藥物釋放就可達到80%以上。6.權利要求l-4所述的緩釋制劑,其特征在于,可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊等。7.權利要求l-4所述的緩釋制劑,其特征在于包括由一個緩釋基質或一個可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋放系統(tǒng),也可以是兩者的聯合應用。8.權利要求7所述的緩釋基質,其特征在于,包括但不僅僅限于以下輔料纖維素類如羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥乙甲纖維素等,天然產物及膠類如海藻酸鹽、黃原膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠、蟲膠、果膠、瓜耳膠等,非纖維素多糖類如甲殼素、殼聚糖、半乳糖甘露聚糖等,生物溶蝕材料如十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟等,調節(jié)釋放速率的不溶性骨架材料如丙烯酸樹脂、乙基纖維素、硅酮彈性體等,其它如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等其中的一個或他們的任選兩個或兩個以上。9.權利要求7所述的包衣配方,其特征在于,包括但不僅僅限于乙基纖維素及其水分散體、硅酮彈性體、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RSIOO、RLIOO、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一個或幾個的混合物。10.權利要求1所述的迅速溶出的釋放系統(tǒng),其特征在于系將鹽酸美金剛單獨制備成速釋顆粒、小丸、小片,速釋片等,或將其混懸或溶解于包衣系統(tǒng)中進行包衣,生成立即釋放層。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有鹽酸美金剛和石杉堿甲的緩釋制劑及制備方法。該制劑由速釋及緩釋兩部分組成。其中鹽酸美金剛為速釋部分,在體外溶出試驗中呈迅速釋放特性,在30min后,藥物釋放就可以達到80%以上;而石杉堿甲在體外溶出試驗中呈緩慢釋放特性,第1小時釋放10-30%,第6小時釋放40-60%,第12小時釋放60-80%,第18小時釋放80%以上。該組方溫和而作用長效,又能減少服用次數(每日一次即可),提高患者順應性。本發(fā)明公開了該緩釋制劑的體外釋藥特性及制備方法。文檔編號A61K31/13GK101756970SQ200810227750公開日2010年6月30日申請日期2008年12月2日優(yōu)先權日2008年12月2日發(fā)明者嚴瑞晶申請人:北京利樂生制藥科技有限公司
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