專利名稱：一種新的鹽酸美金剛制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到治療中至重度阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s desease，AD)藥鹽酸美金剛的合成方法。
背景技術(shù)：
鹽酸美金剛是德國Merz公司于1982年就已上市的一個老藥，現(xiàn)在仍在德國等少數(shù)國家以商品名Akatinol用作帕金森氏病、中樞性強直癥和癡呆綜合癥治療藥物。而后發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛具有N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑的作用機制，又逐漸引起臨床和市場的重視。目前鹽酸美金剛被歐盟批準(zhǔn)為治療中至重度AD的有效藥物，成為迄今為止正式獲準(zhǔn)可以治療中至重度阿爾茨海默氏病的第一個有效藥物。美國也已完成III期臨床已向FDA提出新藥申請。鑒于中度至重度AD目前尚無任何有效治療藥物，因此鹽酸美金剛將在癡呆治療領(lǐng)域占有重要地位。同時其也具有用作中至重度血管性癡呆癥治療藥物的深厚潛力，而此領(lǐng)域目前同樣沒有有效的臨床選擇，故它是一個極具臨床價值并且市場潛力深厚的重要藥物。
關(guān)于鹽酸美金剛的合成，文獻(xiàn)報道主要有兩種方法美國專利US3391142采用乙腈/濃硫酸法，美國專利US4122193采用尿素法。
美國專利US3391142以1，3-二甲基金剛烷經(jīng)溴化得1-溴-3，5-二甲基金剛烷，再在乙腈和濃硫酸的作用下進(jìn)行乙酰氨基化，經(jīng)苯提取、干燥、濃縮得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷，再用氫氧化鈉和二甘醇進(jìn)行醇解、苯提取、濃縮得到美金剛胺粗品，再經(jīng)鹽酸成鹽、乙醇/乙醚重結(jié)晶純化制得鹽酸美金剛。
該方法乙酰氨基化和重結(jié)晶過程中使用了乙腈、苯、乙醚等對環(huán)境及人體有較大危害的試劑；乙酰基水解困難，副產(chǎn)物多，長時間反應(yīng)產(chǎn)物顏色很深，產(chǎn)物純度難以達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，故需改進(jìn)。
美國專利US4122193以1-氯-3，5-二甲基金剛烷為原料，在封管中與尿素在220℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)混合物結(jié)為一塊，將該固體磨粉后，用水調(diào)成粥狀再酸化處理，調(diào)pH至3～5，乙醚提取除雜，水層堿化調(diào)pH至12-13，乙醚多次提取后合并有機層，干燥后通氯化氫氣體成鹽，獲得鹽酸美金剛。該方法反應(yīng)采用封管且反應(yīng)溫度高，反應(yīng)產(chǎn)物易結(jié)塊，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種新的鹽酸美金剛制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在上述缺陷，提供更有利于工業(yè)化操作的工藝。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的本發(fā)明以1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素/甲酸進(jìn)行胺化反應(yīng)，甲酸兼做溶劑，再用無機酸水溶液水解，堿化后用溶劑萃取后與鹽酸反應(yīng)成鹽，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸美金剛。
本發(fā)明具體制備方法包括如下步驟將1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸按摩爾比1∶0.5～10∶1～15在50-180℃下反應(yīng)0.25-5小時，反應(yīng)結(jié)束后加入無機酸及其水溶液，在pH＝1～3的條件下，50-100℃水解0.5-5小時，用無機堿及其水溶液調(diào)反應(yīng)液至堿性，最好為pH＝10～14，經(jīng)有機溶劑萃取，萃取物與鹽酸反應(yīng)成鹽，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸美金剛，收率可達(dá)到69.5％以上，產(chǎn)品純度超過99.0％。
按照本發(fā)明，可采用重結(jié)晶溶劑對所說的鹽進(jìn)行重結(jié)晶，獲得鹽酸美金剛。
尿素-甲酸為胺化反應(yīng)試劑，所說的甲酸包括無水甲酸及各種濃度的甲酸水溶液，甲酸兼做溶劑。
1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸的摩爾比優(yōu)選為1∶2-5∶5-10，反應(yīng)溫度優(yōu)選60-150℃。
所說的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸中的一種及其混合物。
所說的無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種及其混合物。
萃取用的有機溶劑包括烴類、酯類或醚類中的一種及其混合物。
所說的烴類包括苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、己烷或石油醚等；所說的酯類包括乙酸乙酯或乙酸丁酯等；所說的醚類包括乙醚或異丙醚等；重結(jié)晶溶劑優(yōu)先選擇醇類(諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇)，酮類(諸如丙酮、丁酮)，水，也包括上述溶劑的混合物。
本發(fā)明采用了一條新的制備方法，使用價廉易得的原料，反應(yīng)在均相條件下進(jìn)行，條件溫和，后處理簡單，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好。制備方法易實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。
采用本發(fā)明的方法制備鹽酸美金剛具有以下優(yōu)點1.本發(fā)明在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上做了改進(jìn)，在1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素的混合物中加入甲酸，使之反應(yīng)，不需封管，反應(yīng)在較低的溫度即可進(jìn)行，且反應(yīng)物呈均相不結(jié)塊，便于后處理，克服了工業(yè)化生產(chǎn)中的一大難點，為規(guī)?；a(chǎn)創(chuàng)造了有利條件。
2.胺化反應(yīng)中由于有甲酸參加，反應(yīng)生成的3，5-二甲基金剛烷胺以甲酰胺形式得以保護(hù)，不易氧化，反應(yīng)液顏色淺。反應(yīng)混合物水解成鹽后得到的鹽酸美金剛雜質(zhì)含量少，粗品純度達(dá)到99.0％，經(jīng)一次重結(jié)晶后產(chǎn)物純度可達(dá)到99.98％(見圖1)，收率69.5％，熔點332℃(DSC)(文獻(xiàn)為290-295℃)。


圖1為鹽酸美金剛純品氣相色譜圖。
實施例1將1-溴-3，5-二甲基金剛烷100g和86g尿素，加入80ml濃度為80wt％的甲酸，加熱至80℃反應(yīng)3小時，冷至室溫，加入95ml濃鹽酸在80℃水解1小時，加入30％氫氧化鈉調(diào)至pH＝12，加入甲苯萃取兩次后，合并有機層水洗，減壓濃縮得黃色透明液體為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品。向其中加入150ml乙醇，加入濃鹽酸加熱溶解后結(jié)晶得白色固體，抽干，用乙醇重結(jié)晶，得鹽酸美金剛純品61.0g，收率68.8％(GC 99.5％)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ0.833(6H，單峰)，1.156(2H，四重峰)，1.328(4H，四重峰)，1.683(4H，四重峰)，1.869(2H，寬峰)，2.179(1H，寬峰)，8.28(3H，寬峰)MS(Q-Tof micro，ESI+)179(M+)，164，122，108，93，55元素分析(C12H21N.HCl)實測值(計算值％)C 66.77(66.80)，H 10.40(10.28)，N 6.48(6.49)，Cl 16.39(16.43)實施例2將1-溴-3，5-二甲基金剛烷100g和86g尿素，加入72ml濃度為94wt％的甲酸，加熱至120℃反應(yīng)2小時，冷至室溫，加入385ml重量濃度為10％鹽酸水溶液在100℃水解1小時，加入30％液堿調(diào)至pH＝12，加入乙酸丁酯萃取兩次后，合并有機層水洗，減壓濃縮得黃色透明液體為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品。向其中加入150ml乙醇，加入濃鹽酸加熱溶解后結(jié)晶得白色固體，抽干，用水重結(jié)晶，得鹽酸美金剛純品60.4g，收率68.1％(GC 99.1％)。
實施例3將1-溴-3，5-二甲基金剛烷100g和110g尿素，加入60ml無水甲酸，加熱至150℃反應(yīng)1小時，冷至室溫，加入95ml濃鹽酸在100℃水解1小時，加入30％液堿調(diào)至堿性，加入甲苯萃取兩次后，合并有機層水洗，減壓濃縮得黃色透明液體為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品。向其中加入150ml乙醇，加入濃鹽酸加熱溶解后結(jié)晶得白色固體，抽干，用丙酮重結(jié)晶，得鹽酸美金剛純品61.7g，收率69.5％(GC 99.9％)。
實施例4將1-溴-3，5-二甲基金剛烷100g和86g尿素，加入80mml濃度為80wt％的甲酸，加熱至80℃反應(yīng)3小時，冷至室溫，加入75ml重量濃度為85％的磷酸溶液在80℃水解1小時，加入10％氫氧化鉀水溶液調(diào)至pH＝12，加入甲苯萃取兩次后，合并有機層水洗，減壓濃縮得黃色透明液體為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品。向其中加入150ml乙醇，加入濃鹽酸加熱溶解后結(jié)晶得白色固體，抽干，用乙醇重結(jié)晶，得鹽酸美金剛純品61.0g，收率68.8％(GC 99.5％)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ0.833(6H，單峰)，1.156(2H，四重峰)，1.328(4H，四重峰)，1.683(4H，四重峰)，1.869(2H，寬峰)，2.179(1H，寬峰)，8.28(3H，寬峰)MS(Q-Tofmicro，ESI+)179(M+)，164，122，108，93，55元素分析(C12H21N.HCl)實測值(計算值％)C 66.77(66.80)，H 10.40(10.28)，N 6.48(6.49)，Cl 16.39(16.43)
權(quán)利要求
1.一種鹽酸美金剛制備方法，其特征在于，包括如下步驟將1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸在50-180℃下反應(yīng)0.25-5小時，反應(yīng)結(jié)束后加入無機酸及其水溶液，在pH＝1～3的條件下水解，用無機堿及其水溶液調(diào)反應(yīng)液至堿性，經(jīng)有機溶劑萃取，萃取物與鹽酸反應(yīng)成鹽，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸美金剛。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，尿素-甲酸為胺化反應(yīng)試劑，所說的甲酸包括無水甲酸及甲酸水溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸摩爾比為1∶0.5～10∶1～15。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸的摩爾比為1∶2-5∶5-10，反應(yīng)溫度為60-150℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，水解溫度為50-100℃，時間為0.5-5小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸中的一種及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，用無機堿及其水溶液調(diào)反應(yīng)液至pH＝10～14。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，萃取用的有機溶劑包括烴類、酯類或醚類中的一種及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9任一項所述的方法，其特征在于，采用重結(jié)晶溶劑對所說的鹽進(jìn)行重結(jié)晶，獲得鹽酸美金剛，重結(jié)晶溶劑包括醇類、酮類或水中的一種及其混合物。
全文摘要
一種新的鹽酸美金剛制備方法，以1－溴－3，5－二甲基金剛烷和尿素/甲酸進(jìn)行胺化反應(yīng)，甲酸兼做溶劑，再用無機酸水溶液水解，堿化后用溶劑萃取后與鹽酸反應(yīng)成鹽，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸美金剛。本發(fā)明的制備方法，使用價廉易得的原料，反應(yīng)在均相條件下進(jìn)行，條件溫和，后處理簡單，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好，制備方法易實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。粗品純度達(dá)到99.0％，經(jīng)一次重結(jié)晶后產(chǎn)物純度可達(dá)到99.98％，收率69.5％，熔點332℃(DSC)。
文檔編號C07C211/38GK1594277SQ0315089
公開日2005年3月16日 申請日期2003年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月10日
發(fā)明者張福利, 胡猛, 趙立志, 葛萌芽 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 浙江康裕制藥有限公司