專利名稱：一種鹽酸美金剛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及用作癡呆癥治療藥、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受體拮抗劑的鹽酸美金剛的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸美金剛是ー種新型的抗老年癡呆癥藥物，最早由德國Merz公司研發(fā)并于 1984年在德國以Akatinol Memantine 商品名上市銷售，并分別于2002年2月和2003年 10月在歐洲和美國獲準上市。鹽酸美金剛作用于大腦中的谷酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和カ 的非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗劑。NMDA拮抗劑具有防止由于條件變化而神經(jīng)元損傷和死亡的可能性，包括神經(jīng)性疼痛、阿爾茨海默氏病、舞蹈病和艾滋病導(dǎo)致的癡呆。此外，鹽酸美金剛也是第一個在阿爾茨海默氏病和血管性癡呆方面有顯著療效的 NMDA拮抗劑，當谷氨酸以病理量釋放吋，鹽酸美金剛可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當谷氨酸釋放過少時，鹽酸美金剛可以改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞，臨床研究表明鹽酸美金剛用于老年癡呆癥患者具有較好的耐受性，在精神病理學(xué)和行為測定中產(chǎn)生溫和的有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善，因而具有巨大的經(jīng)濟和社會效益潛力。美國專利US3391142公開了ー種鹽酸美金剛的制備方法，采用1，3_ ニ甲基金剛烷經(jīng)過溴化，得到1-溴3，5- ニ甲基金剛烷，再在乙腈和濃硫酸的作用下進行乙酰氨基化，經(jīng)苯萃取、干燥、濃縮得到1-乙酰氨基-3，5-ニ甲基金剛烷，然后醇解、苯萃取，濃縮得到美金剛粗品，再經(jīng)過鹽酸酸化，乙醇和乙醚混合溶劑結(jié)晶而得到鹽酸美金剛。該方法存在以下缺點乙酰氨基化和重結(jié)晶過程中使用了乙腈、苯、乙醚等對環(huán)境及人體有較大危害的試劑； 乙酰氨基化后需要經(jīng)過苯萃取、干燥、濃縮，提純得到1-乙酰氨基-3，5-ニ甲基金剛烷，然后才能進行醇解反應(yīng)，步驟長，不利于提高收率，降低生產(chǎn)成本。美國專利US4122193以1_氯_3，5 ニ甲基金剛烷為原料，在封管中與尿素在220°C 反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)混合物結(jié)為ー塊，將該固體磨粉后，用水調(diào)成粥狀再酸化處理，調(diào)PH 至3 5，乙醚多次提取后合并有機層，干燥后通氯化氫氣體成鹽，獲得鹽酸美金剛。該方法反應(yīng)采用封管且反應(yīng)溫度高，反應(yīng)產(chǎn)物易結(jié)塊，難以實現(xiàn)エ業(yè)化生產(chǎn)。中國專利CN1335^9A公開了ー種鹽酸美金剛的合成方法，采用1_溴_3，5 ニ甲基金剛烷與乙腈和硫酸進行乙酰氨基化反應(yīng)，水中收集產(chǎn)物后，再在NaOH和不含醚的多元醇的作用下進行醇解反應(yīng)，氯仿萃取得到鹽酸美金剛胺，再經(jīng)過鹽酸酸化，氯仿重結(jié)晶純化而得到鹽酸美金剛。該方法雖然用氯仿代替了乙醚，但是氯仿仍然是對人體有害的溶劑；另外，該方法的乙酰氨基化反應(yīng)仍然使用價格較貴的、毒性較大的乙腈、硫酸為反應(yīng)試劑，使用這些試劑自然會存在人身傷害的潛在危險。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是在制備鹽酸美金剛產(chǎn)品吋，避免使用毒害性的化學(xué)試劑，簡化操作步驟，提高收率，降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種鹽酸美金剛的制備方法，步驟為將1-溴_3，5- ニ甲基金剛烷與乙酰胺進行胺化反應(yīng)，反應(yīng)溫度50-180°C，反應(yīng)時間0. 25-10小時；胺化反應(yīng)結(jié)束后直接加入醇和無機堿溶液在100-200°C反應(yīng)1_30小吋，經(jīng)有機溶劑萃取得萃取物，萃取物再與鹽酸反應(yīng)得鹽酸美金剛粗物，最后用重結(jié)晶溶劑對鹽酸美金剛粗物進行重結(jié)晶得目標產(chǎn)物鹽酸美金剛；所述1-溴_3，5- ニ甲基金剛烷和乙酰胺的摩爾比為1 (0.5 10)。其具體的反應(yīng)步驟為
權(quán)利要求
1.一種鹽酸美金剛的制備方法，步驟為將1-溴-3，5- ニ甲基金剛烷與乙酰胺進行胺化反應(yīng)，反應(yīng)溫度50-180°C，反應(yīng)時間 0. 25-10小時；胺化反應(yīng)結(jié)束后直接加入醇和無機堿溶液在100-200°C反應(yīng)1_30小吋，經(jīng)有機溶劑萃取得萃取物，萃取物再與鹽酸反應(yīng)得鹽酸美金剛粗物，最后用重結(jié)晶溶劑對鹽酸美金剛粗物進行重結(jié)晶得目標產(chǎn)物鹽酸美金剛；所述ι-溴-3，5-ニ甲基金剛烷和乙酰胺的摩爾比為1 (0.5 10)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸美金剛的制備方法，其特征在于1-溴-3，5-ニ甲基金剛烷與乙酰胺的反應(yīng)溫度為60-170°C，反應(yīng)時間為1-8小吋。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸美金剛的制備方法，其特征在于加入醇和無機堿溶液反應(yīng)溫度為120-180°C，反應(yīng)時間為2-25小吋。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸美金剛的制備方法，其特征在于所述醇選自乙ニ醇、ニ 甘醇中的ー種或兩種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸美金剛的制備方法，其特征在于所說的無機堿溶液是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的ー種或幾種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸美金剛的制備方法，其特征在于萃取用的有機溶劑是烴類、酯類或醚類中的ー種或幾種混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸美金剛的制備方法，其特征在于所述的重結(jié)晶溶劑是醇類、烴類或酯類中的ー種或幾種混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸美金剛的制備方法，步驟為將1-溴-3，5-二甲基金剛烷與乙酰胺進行胺化反應(yīng)，反應(yīng)溫度50-180℃，反應(yīng)時間0.25-10小時；胺化反應(yīng)結(jié)束后直接加入醇和無機堿溶液在100-200℃反應(yīng)1-30小時，經(jīng)有機溶劑萃取得萃取物，萃取物再與鹽酸反應(yīng)得鹽酸美金剛粗物，最后用重結(jié)晶溶劑對鹽酸美金剛粗物進行重結(jié)晶得目標產(chǎn)物鹽酸美金剛；該制備方法避免使用毒害性的化學(xué)試劑，簡化操作步驟，提高收率，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07C209/68GK102531919SQ201110375990
公開日2012年7月4日 申請日期2011年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月9日
發(fā)明者萬響林, 寧異真, 梁健富, 紀業(yè)明, 鄭明英, 龔美義 申請人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司