專利名稱：：聯(lián)苯雙酯自乳化制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種聯(lián)苯雙酯自乳化制劑和固體自乳化制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：聯(lián)苯雙酯，英文名biphenyldimethyldicarboxylate，化學(xué)名4，4-二甲氧基-5，5，5，6，-二次甲二氧-2,2，-二甲酸甲酯聯(lián)苯，分子式為C2晶必。，分子量為418.3。結(jié)構(gòu)式如下o八oo八oH3CO^^>-、,OCH3COOCH3COOCH3本品為一種白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，微溶于甲醇和乙醇，易溶于氯仿，呈一定的脂溶性。聯(lián)苯雙酯是合成五味子丙素的中間體，為我國(guó)首創(chuàng)的保肝藥物。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，該藥可以減輕各種致病因子對(duì)肝組織的結(jié)構(gòu)損傷，具有顯著的保肝降酶作用；能夠通過增加肝微粒體細(xì)胞色素P450的含量進(jìn)而增強(qiáng)肝臟的解毒功能；有效防治抗癌藥、抗結(jié)核藥、激素等引起的藥物性肝損害。此外，聯(lián)苯雙酯還有抗氧化作用，能降低肝臟脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞生物膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和改善肝功能。臨床長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥毒性小，安全性高，幾乎沒有致突變等不良作用，且價(jià)格低廉，易為患者接受，具有良好的研究及應(yīng)用前景。臨床常用于慢性遷延性肝炎伴隨的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)活性升高，也可用于化學(xué)毒物或藥品損傷導(dǎo)致的ALT活性升高。聯(lián)苯雙酯在水中極低的溶解度(3.24g/ml,37°C)使其具有較差的體外溶出，此外口服后嚴(yán)重的肝臟首過效應(yīng)，導(dǎo)致該藥口服生物利用度低，僅為20-30%。CN1478465A公開了一種含油脂的聯(lián)苯雙酯液體藥物組合物以及包含該藥物組合物的乳劑和油劑。其所制備的乳劑直接灌裝在膠囊中，在生產(chǎn)、儲(chǔ)存中易出現(xiàn)藥物沉淀、制劑相行為轉(zhuǎn)變等不良現(xiàn)象。CN100998561A公開了一種聯(lián)苯雙酯靜脈注射乳劑，為液體制劑，液體制劑儲(chǔ)存和運(yùn)輸不方便，也容易導(dǎo)致藥物不穩(wěn)定。自乳化給藥系統(tǒng)(Self-emulsifyingDrugDeliverySystem)是由藥物、油相、乳化劑等組成，口服后經(jīng)胃腸道的輕微蠕動(dòng)可以自發(fā)形成水包油乳劑，從而依靠細(xì)小油滴比表面積的增大顯著改善水不溶性藥物在胃腸道中的溶出度，大大增加藥物的生物利用度，同時(shí)形成的乳滴還可以減少藥物對(duì)胃腸的刺激。常規(guī)的自乳化制劑是灌裝在軟膠囊或硬膠囊中的。固體自乳化給藥系統(tǒng)(Solid-Self-emulsifyingDrugDeliverySystem)是采用一定的技術(shù)手段和材料設(shè)備將液態(tài)的自乳化制劑制備成具有自乳化能力的固體制劑。與常規(guī)的液體自乳化制劑相比，固化后的制劑顯著地降低了乳化劑的比例、提高了藥物的穩(wěn)定性、有效改善了液體制劑在生產(chǎn)、儲(chǔ)存、服用等方面的不足。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一種聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，該聯(lián)苯雙酯自乳化制劑口服后在體內(nèi)自發(fā)乳化形成粒徑在200nm以下的微小乳滴，提高了聯(lián)苯雙酯的溶解度和溶出速度，從而提高其生物利用度。同時(shí)本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑通過使用一定的材料和技術(shù)固化后，得到的聯(lián)苯雙酯固體自乳化制劑有效改善了液體制劑在生產(chǎn)、儲(chǔ)存、服用等方面的不足，并顯著提高了藥物的穩(wěn)定性、且制備工藝簡(jiǎn)單易行。自乳化制劑一般由藥物、油相、乳化劑組成。本發(fā)明在研究中發(fā)現(xiàn)，制備聯(lián)苯雙酯自乳化制劑時(shí)，乳化劑的種類對(duì)自乳化制劑的質(zhì)量有很大影響，發(fā)明人在篩選乳化劑的過程中，非離子型乳化劑效果優(yōu)于其它乳化劑，在非離子型乳化劑中，下列幾個(gè)乳化劑效果又明顯優(yōu)于其它的非離子型乳化劑聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫80、聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯以及波洛沙姆188。在這些優(yōu)選的乳化劑中，發(fā)明人進(jìn)一步考察了采用不同的乳化劑制備的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑的質(zhì)量情況。當(dāng)固定各組分的重量比例，采用不同的乳化劑制得聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，將制得的產(chǎn)品用蒸餾水稀釋至100倍，觀察所得乳劑的外觀，測(cè)定其粒徑和多分散指數(shù)(表征體系穩(wěn)定性和均勻性的參數(shù)，值越小代表體系越均勻穩(wěn)定)，結(jié)果見表l。表l乳化劑的篩選實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯4.09±0.07半透明，乳光不明顯35±71840.261波洛沙姆1880.16±0.007乳白色，不透明56±62650.568溶解度實(shí)驗(yàn)表明，聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯對(duì)藥物的溶解遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他乳化劑，其自乳化時(shí)間也較短，自乳化效率高，但是所得乳劑均勻性較差，多分散指數(shù)較大。聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油乳化能力較佳，所得乳劑均勻穩(wěn)定，多分散指數(shù)小，但是自乳化時(shí)間較長(zhǎng)，乳化效率低。綜合考慮到藥物增溶、乳化效率及體系穩(wěn)定性，試驗(yàn)采用混合乳化劑，并且考察了聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油在不同混合比例下的增溶及乳化效果(見表2),結(jié)果表明，二者比例在4:1~1:2的范圍內(nèi)均可以滿足制劑的藥物劑量要求，同時(shí)能夠在分散后形成穩(wěn)定、均勻、粒徑小于200nm的有藍(lán)色乳光的乳劑。優(yōu)選比例范圍為3:1。表2混合乳化劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，各組分優(yōu)選的重量份數(shù)比為:聯(lián)苯雙酯0.5~5份油相10~60份乳化劑10-55份。更優(yōu)選的重量份數(shù)比為聯(lián)苯雙酯1~3份油相15-40份乳化劑15~40份。本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑優(yōu)選含有助乳化劑，以聯(lián)苯雙酯為l重量份計(jì)，助乳化劑為2.5~25份。助乳化性劑優(yōu)選自甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇單乙基醚中的一種或幾種。上述聯(lián)苯雙酯自乳化制劑優(yōu)選加入固體吸附材料制備的聯(lián)苯雙酯固體自乳化制劑，加入固體吸附材料后制備得到的固體自乳化制劑其特性和理化參數(shù)均等同于液體自乳化制劑。發(fā)明人在研究中考察了聯(lián)苯雙酯在多種長(zhǎng)鏈及中鏈油相中的溶解度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)鏈油中，藥物在杏仁油和亞油酸甘油酯中的溶解較其他長(zhǎng)鏈油相更好。對(duì)于中鏈的油相而言，二辛酸二癸酸丙二醇酯和辛癸酸甘油酯對(duì)藥物的溶解優(yōu)于其他，其中聯(lián)苯雙酯在二辛酸二癸酸丙二醇酯中的溶解度是最大的。因此，聯(lián)苯雙酯自乳化制劑優(yōu)選的油相選自杏仁油、亞油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯中的一種或幾種。固體吸附材料優(yōu)選自微分硅膠、淀粉、可壓性淀粉、無(wú)機(jī)鈣鹽、山梨醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙基纖維素、乳糖、微晶纖維素、擰檬酸、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。更加優(yōu)選微分硅膠、微晶纖維素、乳糖、甘露醇以及交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯固體自乳化制劑是在常規(guī)液態(tài)自乳化制劑的基礎(chǔ)上通過固化技術(shù)制得，包括顆粒劑、片劑和膠囊劑。本發(fā)明制劑的制備可以采用以下方法將油和乳化劑(如果用助乳化劑的話一并加入)用磁力攪拌、超聲、震蕩或蝸旋的方式混勻，形成空白的自乳化濃縮液，加入聯(lián)苯雙酯，在恒溫水浴50-80°C下至藥物完全溶解并且形成均一、透明的溶液；在以上溶液中加入適量的水形成一定粘度的乳劑，以上述乳劑作為粘合劑，加入一定量的固體吸附材料，通過均勻的攪拌和混合，制備軟材。本發(fā)明制備的軟材可以通過擠壓過篩制備顆粒，或添加藥用輔料進(jìn)而制成片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑等；也可以于離心造粒機(jī)中采用擠出滾圓法制得圓整度好脆碎度低的微丸后，再制成片劑、膠囊劑或散劑。所制備的片劑和微丸可以采用藥劑學(xué)中常規(guī)的包衣材料進(jìn)行包糖衣、包薄膜衣，或者采用緩釋包衣材料，如乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素等進(jìn)行包衣，制成具有緩釋作用的片劑和膠囊劑。本發(fā)明所制備的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，可以在加入分散介質(zhì)后自發(fā)形成均勻、穩(wěn)定、多分散指數(shù)小、粒徑為100-200nra的半透明的藍(lán)色乳劑。本發(fā)明所制備的固體自乳化制劑含量均勻、穩(wěn)定。所制得的自乳化微丸形狀規(guī)則，大小均勻、圓整度好、脆碎度低，符合常規(guī)微丸的質(zhì)量要求。本發(fā)明所制備的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑及固體自乳化制劑在人工胃液中45分鐘的累積溶出度是市售滴丸的5倍以上，大大提高了藥物的溶出速度和程度。下面通過生物利用度實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明聯(lián)苯雙酯自乳化制劑的有效性和實(shí)用性。聯(lián)苯雙酯不同制劑的大鼠生物利用度實(shí)驗(yàn)健康雄性Sprangue-Dawley(SD)大鼠，禁食12h后，采取灌胃給藥，于一定時(shí)間點(diǎn)麻醉后眼眶靜脈叢取血。分別采用本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯液體自乳化制劑和固體自乳化制劑給藥組，聯(lián)苯雙酯市售滴丸劑對(duì)照組，每組6只，參照相對(duì)生物利用度實(shí)驗(yàn)方法，通過AUC計(jì)算相對(duì)生物利用度。給藥劑量以制劑中所含的藥物為準(zhǔn)，均為12mg/kg。以非房室模型法處理得到聯(lián)苯雙酯滴丸劑、固體自乳化制劑以及液體自乳化制劑的AUCo-8h分別為79.337±41.85(嗎/ml)min、196.364±95.67(|ng/ml)min和183.038±102.50(嗎/ml)min。結(jié)果表明，本發(fā)明制得的聯(lián)苯雙酯制劑與市售制劑相比，可以顯著提高藥物的生物利用度，固體自乳化制劑和液體自乳化制劑的AUC分別是滴丸劑的2.475±0.764和2.306±0.878倍。藥時(shí)曲線圖見說(shuō)明書附圖2。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表3。同時(shí)將固體化的自乳化制劑和液態(tài)的自乳化制劑進(jìn)行配T檢驗(yàn)，結(jié)果表明二者的上述參數(shù)在p=0.05時(shí)均沒有顯著差異。表3聯(lián)苯雙酯市售滴丸劑、本發(fā)明的固體及液體自乳化制劑__經(jīng)大鼠口服給藥(12mg/kg)后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)_<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表3可以看出，與市售滴丸劑相比，本發(fā)明所制備的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑及固體自乳化制劑均可以更好的提高口服吸收，它們的口服生物利用度分別是滴丸的2.47倍和2.31倍。圖1是聯(lián)苯雙酯市售滴丸劑和本發(fā)明的固體及液體自乳化制劑經(jīng)大鼠口服給藥(12mg/kg)后的血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線。具體實(shí)施方式實(shí)施例1聯(lián)苯雙酯1.5g辛癸酸甘油酯45.5g聚氧乙烯蓖麻油26.5g聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯26.5g稱取辛癸酸甘油酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯(商品名SolutolHS15，下同)，蝸旋混勻，加入聯(lián)苯雙酯，在60度恒溫水浴下使藥物完全溶解，得聯(lián)苯雙酯自乳化制劑。稱取適量的該自乳化液體制劑，用人工胃液稀釋100倍，輕輕搖晃很快形成成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測(cè)得該乳劑的粒徑為178nm，多分散指數(shù)為0.323。實(shí)施例2聯(lián)苯雙酯3.0g二辛酸/二癸酸丙二醇酯35g聚氧乙烯氫化蓖麻油30g聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯15g乙二醇單乙基醚17g稱取二辛酸/二癸酸丙二醇酯(商品名Miglyo1840)，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯，乙二醇單乙基醚(TranscultolHP，下同)，蝸旋混勻，加入聯(lián)苯雙酯，在55度恒溫水浴下使藥物完全溶解，得聯(lián)苯雙酯自乳化制劑。稱取適量的該自乳化液體制劑，用人工胃液稀釋100倍，輕輕搖晃很快形成成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測(cè)得該乳劑的粒徑為153nm，多分散指數(shù)為0.115。實(shí)施例3聯(lián)苯雙酯4.0g辛癸酸甘油酯46g聚氧乙烯氫化蓖麻油22g聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯28g微晶纖維素125g稱取辛癸酸甘油酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯，震蕩混勻，加入聯(lián)苯雙酯，在50度恒溫水浴下使藥物完全溶解，得到聯(lián)苯雙酯的自乳化濃縮液，加入適量蒸餾水?dāng)嚢栊纬扇閯?。取微晶纖維素，與上述乳劑混合均勻制軟材，所得軟材擠壓過30目篩制顆粒，24目篩整粒，所得顆粒在恒定溫度的干燥其中烘干。將顆粒分裝，即得顆粒劑。取適量該自乳化顆粒劑，用人工胃液稀釋100倍，0.8pm微孔濾膜過濾除去不溶性的固體輔料，輕輕搖晃很快形成成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測(cè)得該乳劑的粒徑為182nm，多分散指數(shù)為0.315。實(shí)施例4聯(lián)苯雙酯5.0g亞油酸甘油酯15g二辛酸/二癸酸丙二醇酯25g聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯15g聚氧乙烯蓖麻油20g聚乙二醇40020g微分硅膠70g甘露醇30g稱取二辛酸/二癸酸丙二醇酯和亞油酸甘油酯的混合物，聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇400，恒定轉(zhuǎn)速下磁力攪拌至形成透明均一的油狀液，加入聯(lián)苯雙酯，在70度的恒溫水浴中使藥物完全溶解，得到聯(lián)苯雙酯的自乳化濃縮液，加水形成具有一定粘度的乳劑。稱取微分硅膠和甘露醇混合物，過80目篩混勻，與上述乳劑混合攪拌制備軟材，所得軟材擠壓過30目篩制顆粒，24目篩整粒，所得顆粒在恒定溫度的干燥其中烘干。將顆粒分裝，即得顆粒劑。取適量該自乳化顆粒劑，用人工胃液稀釋100倍，0.8pm微孔濾膜過濾除去不溶性的固體輔料，輕輕搖晃很快形成成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測(cè)得該乳劑的粒徑為164nm，多分散指數(shù)為0.115。實(shí)施例5聯(lián)苯雙酯2.5g二辛酸/二癸酸丙二醇酯35g聚氧乙烯氫化蓖麻油25g聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯20g乙二醇單乙基醚17.5g微晶纖維素85g乳糖60g稱取二辛酸/二癸酸丙二醇酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯，乙二醇單乙基醚，震蕩混勻，加入聯(lián)苯雙酯，在65度恒溫水浴下使藥物完全溶解，得到聯(lián)苯雙酯的自乳化濃縮液，加入適量蒸餾水?dāng)嚢栊纬扇閯Ｈ∵^了100目篩的微晶纖維素和乳糖的混合粉末，與上述乳劑混合制備軟材，所得軟材經(jīng)過擠出滾圓后制成具有一定形狀和粉體學(xué)特征的微丸，將所得的微丸在恒定溫度的干燥器中烘干。將微丸灌裝至硬膠囊中，即得膠囊劑。取適量該自乳化微丸，用人工胃液稀釋100倍，0.8nm微孔濾膜過濾除去不溶性的固體輔料，輕輕搖晃很快形成成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測(cè)得該乳劑的粒徑為169nm，多分散指數(shù)為0.147。實(shí)施例6聯(lián)苯雙酯4.0g杏仁油15g辛癸酸甘油酯25g聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯17g聚氧乙烯蓖麻油13g聚乙二醇40026g可壓性淀粉70g甘露醇30gPVPP30g硬脂酸鎂3g稱取辛癸酸甘油酯，杏仁油，聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇400，恒定轉(zhuǎn)速下磁力攪拌至形成透明均一的油狀液，加入聯(lián)苯雙酯，在75度的恒溫水浴中使藥物完全溶解，得到聯(lián)苯雙酯的自乳化濃縮液，加水形成具有一定粘度的乳劑。稱取微分硅膠和甘露醇混合物，過80目篩混勻，與上述乳劑混合攪拌制備軟材，所得軟材擠壓過30目篩制顆粒，24目篩整粒，加入PVPP及硬脂酸鎂適量，將混勻后所得顆粒用9mm淺弧沖壓制成片劑，硬度4-5kgf。取一片該自乳化微片劑，用人工胃液稀釋100倍，0.8pm微孔濾膜過濾除去不溶性的固體輔料，輕輕搖晃很快形成成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測(cè)得該乳劑的粒徑為173nm，多分散指數(shù)為0.173。實(shí)施例7聯(lián)苯雙酯4.5g辛癸酸甘油酯10g二辛酸/二癸酸丙二醇酯35.5g聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯25g聚氧乙烯氫化蓖麻油10g甘油6g乙二醇單乙基醚9g微晶纖維素100g乳糖25g甘露醇25g乙基纖維素QS.稱取辛癸酸甘油酯，二辛酸/二癸酸丙二醇酯，聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油，甘油以及乙二醇單乙基醚，蝸旋混勻至形成透明均一的油狀液，加入聯(lián)苯雙酯，在80度的恒溫水浴中使藥物完全溶解，得到聯(lián)苯雙酯的自乳化濃縮液，加水形成具有一定粘度的乳劑。稱取微晶纖維素、乳糖及甘露醇的混合物，過80目篩混勻，與上述乳劑攪拌均勻制備軟材，所得軟材經(jīng)擠出滾圓制成微丸，干燥后，用藥劑學(xué)常規(guī)的包衣材料乙基纖維素進(jìn)行緩釋包衣，制成具有緩釋效果的聯(lián)苯雙酯自乳化膠囊。取該自乳化膠囊中的微丸適量，用人工胃液稀釋100倍，0.8(im微孔濾膜過濾除去不溶性的固體輔料，輕輕搖晃很快形成成均勻、穩(wěn)定且有藍(lán)色乳光的乳劑，測(cè)得該乳劑的粒徑為158nm，多分散指數(shù)為0.158。權(quán)利要求1、一種聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，由聯(lián)苯雙酯、油相和乳化劑組成，其特征是乳化劑為聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油的混合物或聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合物。2、權(quán)利要求1的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，其中聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油的重量比為4:2。3、權(quán)利要求1的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，其中聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油的重量比為3:1。4、權(quán)利要求l的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，其中各組分的重量比為聯(lián)苯雙酯0.5~5份油相10~60份乳化劑10~55份。5、權(quán)利要求l的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，其中自乳化制劑中各組分的重量比為聯(lián)苯雙酯1~3份油相15-40份乳化劑15~40份。6、權(quán)利要求l的聯(lián)苯雙酯固體自乳化制劑，還含有助乳化劑，以聯(lián)苯雙酯為l重量份計(jì)，助乳化劑為2.5~25份。7、利要求6的聯(lián)苯雙酯固體自乳化制劑，其中助乳化劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇單乙基醚中的一種或幾種。8、權(quán)利要求1的聯(lián)苯雙酯固體自乳化制劑，還含有固體吸附材料，以聯(lián)苯雙酯為1重量份計(jì)，固體吸附材料為40-90份，其中固體吸附材料選自微分硅膠、淀粉、可壓性淀粉、無(wú)機(jī)鈣鹽、山梨醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙基纖維素、乳糖、微晶纖維素、檸檬酸、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。9、權(quán)利要求l的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，其中油相選自杏仁油、亞油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯中的一種或幾種。10、權(quán)利要求l的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑，再添加藥用輔料制備成微丸、片劑或膠囊。全文摘要本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種聯(lián)苯雙酯自乳化制劑及其制備方法。其特征是本發(fā)明采用聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油的混合物或聚乙二醇-12-羥基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合物為乳化劑。本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自乳化制劑口服后在體內(nèi)迅速自發(fā)乳化形成粒徑在200nm以下的微小乳滴，提高了聯(lián)苯雙酯的溶解度和溶出速度，從而提高其生物利用度。同時(shí)，本發(fā)明的液體自乳化劑加入固體吸附材料后制備的聯(lián)苯雙酯固體自乳化制劑，不僅有效改善了液體制劑在生產(chǎn)、儲(chǔ)存、服用等方面的不足，并且顯著提高了藥物的穩(wěn)定性、且制備工藝簡(jiǎn)單易行。文檔編號(hào)A61K9/107GK101401788SQ20081023450公開日2009年4月8日申請(qǐng)日期2008年11月20日優(yōu)先權(quán)日2008年11月20日發(fā)明者呂文莉,宋赟梅,平其能,珊王申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)