專利名稱：：含有依碳酸氯替潑諾的眼用無(wú)菌混懸液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有依碳酸氯替潑諾的眼用無(wú)菌混懸液，對(duì)依碳酸氯替潑諾和其他成分分別采用不同的滅菌方法制備而成。
背景技術(shù)：
：依碳酸氯替潑諾是一種新型皮質(zhì)激素載體抗炎藥物，化學(xué)名為ll(3，17-二羥基-3-氧雄甾-1,4-二烯-17^甲酸氯甲酯17-(乙基碳酸酯)，在眼睛局部給予后，迅速穿透角膜進(jìn)入前房，在進(jìn)入血液循環(huán)后能迅速失活，使之保留了皮質(zhì)甾類藥物較強(qiáng)的局部抗炎作用，卻無(wú)其他皮質(zhì)類固醇類藥物的全身毒性。依碳酸氯替潑諾能與眼內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，故可容易地穿透角膜，其作用強(qiáng)度大于地塞米松1.5倍，局部活性好，具有很高的治療指數(shù)，是既有效又安全的糖皮質(zhì)激素。用于治療激素敏感型眼部炎癥，治療和預(yù)防眼部細(xì)菌感染。眼用皮質(zhì)類固醇激素用于治療眼瞼、球結(jié)膜、角膜和眼前段的炎癥，如過(guò)敏性結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜炎、帶狀皰疹角膜、虹膜炎、睫狀體炎，減輕受感染結(jié)膜的紅腫和炎性癥狀，也可用于治療慢性前葡萄膜炎、角膜化學(xué)損傷、輻射和熱灼傷和異物刺傷等。含依碳酸氯替潑諾眼用制劑主要的臨床應(yīng)用是治療眼部表面的炎癥，專利公開(kāi)號(hào)為CN1897917A和CN101152191A中均使用了苯扎氯銨作為防腐劑。研究證明，苯扎氯銨作為眼用防腐劑具有一定的眼表?yè)p害。將Chang氏結(jié)膜細(xì)胞系浸入0.1%0.0001%的苯扎氯銨溶液10min后取出置于正常細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境，不同時(shí)間檢査細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能，結(jié)果0.1%005%的苯扎氯銨中，細(xì)胞立即溶解，0.01%濃度組細(xì)胞24小時(shí)內(nèi)全部死亡，并顯示了凋亡特征，0.005%,0.001%,0.0005%，0.0001%的苯扎氯銨明顯抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，調(diào)亡細(xì)胞數(shù)2472小時(shí)內(nèi)與濃度成正相關(guān)。0.01%0.001%濃度組中結(jié)構(gòu)正常的細(xì)胞，形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果細(xì)胞本身和細(xì)胞核都變小，染色質(zhì)密集。另有研究認(rèn)為0.0013%0.0007%的苯扎氯銨體外可以使角膜細(xì)胞的活性下降50%，細(xì)胞內(nèi)Ca^濃度上升70X,同時(shí)pH值明顯下降。取實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的結(jié)膜和小梁行免疫組化檢查，結(jié)果苯扎氯銨組本身和以其為抑菌劑的噻嗎心胺滴眼液較之無(wú)抑菌劑組和控制組顯示明顯的毒性病理學(xué)變化(劉愛(ài)明，李偉，王本敏，《眼用制劑中抑菌劑的眼表?yè)p害》.《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》2002年第22巻第6期，371373頁(yè))。其次，眼用無(wú)菌混懸液的滅菌工藝對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性至關(guān)重要，因?yàn)橐捞妓崧忍鏉娭Z不溶于水，在混懸液中以結(jié)晶顆粒形式存在，不能通過(guò)0.22pm的除菌濾膜，濕熱滅菌能影響其晶型和穩(wěn)定性，而在上述公開(kāi)的專利中未提及依碳酸氯替潑諾的滅菌問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明含0.5%依碳酸氯替潑諾，選用對(duì)眼表毒性小的0.30.8%的三氯叔丁醇作為防腐劑，0.10.3%吐溫-80作為表面活性劑，0.10.5%的羥丙甲基纖維素作為助懸劑，0.030.08%依地酸二鈉作為金屬離子絡(luò)合劑，甘油和氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。采用150160°C干熱方法對(duì)依碳酸氯替潑諾進(jìn)行滅菌，將羥丙甲基纖維素水溶液以11512rc濕熱方法滅菌，其他組分溶于水后以0.22|iun的除菌濾膜過(guò)濾除菌。本發(fā)明還可包含氨基糖甙類抗生素，優(yōu)選0.3%妥布霉素。0.3%的妥布霉素在眼科臨床上應(yīng)用廣泛，療效確切，安全性好。氯替潑諾與抗生素合用是為了預(yù)防眼部表面可能的細(xì)菌感染。妥布霉素對(duì)以下眼部感染細(xì)菌敏感葡萄球菌，包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(凝固酶陽(yáng)性葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌)和青霉素耐藥菌株；鏈球菌，包括某些A組P-溶血型鏈球菌株、非溶血性鏈球菌株、肺炎雙球菌；綠膿桿菌；大腸桿菌；肺炎克雷白氏桿菌；產(chǎn)氣腸桿菌；奇異變形桿菌；摩氏摩根菌；多數(shù)普通變形菌株；流感嗜血桿菌；埃及嗜血桿菌；結(jié)膜炎嗜血桿菌；醋酸鈣不動(dòng)桿菌和奈瑟菌屬的某些菌株。制備含有妥布霉素和以上組分的混懸液，將妥布霉素溶于水，以0.22)Lim的除菌濾膜過(guò)濾除菌，調(diào)節(jié)pH值56.5，以0.22nm的除菌濾膜過(guò)濾除菌。將制得的混懸液測(cè)定沉降體積比和再懸性。沉降體積比測(cè)定方法用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖lmin，記下混懸液的開(kāi)始高度Ho，靜置3小時(shí)，記下混懸液的最終高度H，計(jì)算沉降體積比二H/Ho。再懸性測(cè)定方法將沉降體積比檢查項(xiàng)下的樣品放置24小時(shí)后用力振搖，應(yīng)均勻分散，無(wú)結(jié)塊現(xiàn)象。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。試驗(yàn)號(hào)13為不含妥布霉素的混懸液，試驗(yàn)號(hào)46為含妥布霉素的混懸液。表1混懸液沉降體積比和再懸性測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>以上試驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的沉降體積比均在0.9以上，說(shuō)明分散性好；放置24小時(shí)后的再懸性好，說(shuō)明制備的混懸液穩(wěn)定性好。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題范圍近限于以下實(shí)施例。凡屬于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例一依碳酸氯替潑諾5.0g妥布霉素3.0g甘油25.0g羥丙甲纖維素3.0g三氯叔丁醇5.0g吐溫-802.0g依地酸二鈉0.5g注射用水適量制成1000ml依碳酸氯替潑諾微粉化處理，150。C干熱滅菌；羥丙甲纖維素加水溶漲，12rC滅菌20min，冷卻，備用；將妥布霉素、甘油、三氯叔丁醇、吐溫一80、依地酸二鈉溶于水，以0.22pm的除菌濾膜過(guò)濾除菌，加入羥丙甲纖維素加水溶液中，邊攪拌邊加入依碳酸氯替潑諾微晶，攪勻，調(diào)節(jié)pH值56。分裝。實(shí)施例二依碳酸氯替潑諾5.0g妥布霉素3.0g氯化鈉8.0g羥丙甲纖維素4.0g三氯叔丁醇3.0g吐溫-803.0g依地酸二鈉0.6g注射用水適量制成1000ml依碳酸氯替潑諾微粉化處理，16(TC干熱滅菌；羥丙甲纖維素加水溶漲，115'C滅菌30min，冷卻，備用；將妥布霉素、氯化鈉、三氯叔丁醇、吐溫一80、依地酸二鈉溶于水，以0.22pm的除菌濾膜過(guò)濾除菌，加入羥丙甲纖維素加水溶液中，邊攪拌邊加入依碳酸氯替潑諾微晶，攪勻，調(diào)節(jié)pH值56。分裝。實(shí)施例三依碳酸氯替潑諾5.0g甘油13g氯化鈉4g羥丙甲纖維素2g三氯叔丁醇0.6g吐溫-80l.Og依地酸二鈉0.3g注射用水適量制成訓(xùn)0ml依碳酸氯替潑諾微粉化處理，16(TC干熱滅菌；羥丙甲纖維素加水溶漲，12rC滅菌20min，冷卻，備用；將甘油、氯化鈉、三氯叔丁醇、吐溫一80、依地酸二鈉溶于水，以0.22pm的除菌濾膜過(guò)濾除菌，加入羥丙甲纖維素加水溶液中，邊攪拌邊加入依碳酸氯替潑諾微晶，攪勻，調(diào)節(jié)pH值56.5。分裝。權(quán)利要求1、一種含有依碳酸氯替潑諾的眼用無(wú)菌混懸液，對(duì)依碳酸氯替潑諾和其他成分分別采用不同的滅菌方法制備而成。2、依照權(quán)利要求1所述的眼用無(wú)菌混懸液，含有0.5%依碳酸氯替潑諾微晶顆粒。3、依照權(quán)利要求1所述的眼用無(wú)菌混懸液，其防腐劑為三氯叔丁醇，用量為0.3%0.8%。4、依照權(quán)利要求1所述的眼用無(wú)菌混懸液，含有0.1。％0.3%吐溫-80作為表面活性劑，0.1%0.5%的羥丙甲基纖維素作為助懸齊!]，0.03%0.08%依地酸二鈉作為金屬離子絡(luò)合劑，甘油和氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。5、依照權(quán)利要求1所述的眼用無(wú)菌混懸液，采用15016(TC干熱方法對(duì)依碳酸氯替潑諾進(jìn)行滅菌，將羥丙甲基纖維素水溶液以U512rC濕熱方法滅菌，其他組分溶于水后以0.22(am的除菌濾膜過(guò)濾除菌。6、依照權(quán)利要求l所述的眼用無(wú)菌混懸液，本發(fā)明除含有上述組分外，還可含有0.3%的妥布霉素。制備含有妥布霉素和上述組分的混懸液時(shí)，將妥布霉素水溶液以0.22(^Ti的除菌濾膜過(guò)濾除菌，與其他經(jīng)滅菌的組分混合，調(diào)節(jié)混懸液pH值56.5。全文摘要本發(fā)明是一種含有依碳酸氯替潑諾的眼用無(wú)菌混懸液，含有0.5％依碳酸氯替潑諾微晶顆粒，選用0.3％～0.8％三氯叔丁醇作為防腐劑，0.1％～0.3％吐溫-80作為表面活性劑，0.1％～0.5％的羥丙甲基纖維素作為助懸劑，0.03％～0.08％依地酸二鈉作為金屬離子絡(luò)合劑，甘油和氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。對(duì)依碳酸氯替潑諾和其他成分分別采用不同的滅菌方法制備而成。本發(fā)明除含有上述組分外，還可含有0.3％的妥布霉素。文檔編號(hào)A61K31/56GK101416940SQ20081023820公開(kāi)日2009年4月29日申請(qǐng)日期2008年12月10日優(yōu)先權(quán)日2008年12月10日發(fā)明者晶馬申請(qǐng)人:晶馬