專(zhuān)利名稱：：一種非洛地平緩釋片處方及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體是指一種非洛地平緩釋片的處方及其制備方法。
背景技術(shù)：
：非洛地平(Felodipine)屬于二氫吡啶類(lèi)f丐離子通道阻滯劑，能選擇性地減小外周血管阻力而降低血壓。非洛地平普通片口服后，其峰-谷平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度可達(dá)20nmo1/L-0.5nmol/L。健康志愿者每天一次給予10mg非洛地平普通片時(shí)，大多數(shù)受試者體內(nèi)非洛地平的血藥谷濃度在半數(shù)有效濃度(EC5。，非洛地平的EC5。為46nmol/L)以下。所以，每日一次的非洛地平普通制劑使血壓波動(dòng)幅度大，易導(dǎo)致患者心臟受損傷。國(guó)內(nèi)外已有數(shù)種市售非洛地平緩釋片，規(guī)格有每片2.5mg、5mg、10mg三種，每天服藥一次可以維持有效而平穩(wěn)的血藥濃度，使血壓24小時(shí)持續(xù)保持在正常范圍內(nèi)，減小血壓波動(dòng)幅度，有利于穩(wěn)定控制血壓和保護(hù)心臟。非洛地平緩釋片在高血壓臨床治療中廣泛應(yīng)用，與非洛地平普通片相比，療效和耐受性更好。專(zhuān)利申請(qǐng)CN200610036546.8公開(kāi)的非洛地平緩釋劑制造方法是將主藥成分和粘合劑聚維酮K30溶于乙醇溶液，然后與骨架材料和填充劑混合制粒、壓片；專(zhuān)利申請(qǐng)CN96195173.7提供的難溶性藥物與親水性泊洛沙姆形成固體分散相的方法也可用于非洛地平緩釋劑；中國(guó)專(zhuān)利ZL200410012103.6和專(zhuān)利申請(qǐng)200610103992.6分別提供了滲透泵型非洛地平控釋片的技術(shù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的非洛地平緩釋片處方及制備方法。采用本發(fā)明的技術(shù)方案可以制得質(zhì)量穩(wěn)定，釋放度重現(xiàn)性好的非洛地平緩釋片產(chǎn)品，而且本發(fā)明的非洛地平緩釋片制備方法簡(jiǎn)便，工藝參數(shù)易于控制，適合于工業(yè)化大批量生產(chǎn)。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下本發(fā)明的非洛地平緩釋片，其片芯包括有效治療量的非洛地平及凝膠骨架材料，并加入助溶劑、填充劑、濕潤(rùn)劑和潤(rùn)滑劑；其中凝膠骨架材料選自羥丙甲纖維素K15M(HPMC-K15M，粘度15000cp)和羥丙甲纖維素E50(HPMC-E50，粘度50cp)，助溶劑為聚山梨酯80，填充劑為微晶纖維素，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和二氧化硅(微粉硅膠)，濕潤(rùn)劑為乙醇溶液。本發(fā)明的非洛地平緩釋片，每1000片的片芯處方組成如下非洛地平2.510g聚山梨酯800.2lgHPMC-K15M1020gHPMC-E503060g微晶纖維素80130g硬脂酸鎂0.22g微粉硅膠0.22g乙醇溶液適量。本發(fā)明的非洛地平緩釋片，每1000片的片芯處方組成如下非洛地平5g聚山梨酯800.5gHPMC-K15M15gHPMC-E5048g微晶纖維素105g硬脂酸鎂lg微粉硅膠lg乙醇溶液適量。本發(fā)明的非洛地平緩釋片，每1000片的片芯處方組成如下非洛地平10g聚山梨酯800.5gHPMC-K15M15gHPMC-E5048g微晶纖維素105g硬脂酸鎂lg微粉硅膠lg乙醇溶液適量。本發(fā)明的非洛地平緩釋片，每1000片的片芯處方組成如下非洛地平2.5g聚山梨酯800.5gHPMC-K15M15gHPMC-E5048g微晶纖維素105g硬脂酸鎂lg微粉硅膠lg乙醇溶液適量。本發(fā)明的非洛地平緩釋片處方組成中所使用的乙醇溶液濃度為70%98%。本發(fā)明的非洛地平緩釋片，其制備方法包括以下步驟a.非洛地平和聚山梨酯80溶于適量乙醇溶液中；b.取HPMC-K15M、HPMC-E50和微晶纖維素混合均勻；c.將a項(xiàng)溶液加入b項(xiàng)混料中混合均勻，制粒，干燥，整粒；d.顆粒加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混合均勻，壓片。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。實(shí)施例1片芯組成成分非洛地平聚山梨酯80重量50g5g150g■g1050g10g10g適量HPMC-K15MHPMC-E50微晶纖維素硬脂酸鎂微粉硅膠90%乙醇溶液制成10000片制備工藝1.將HPMC-K15M、HPMC-E50和微晶纖維素過(guò)100目篩混合均勻，備用；2.取非洛地平和聚山梨酯80加入90%乙醇溶液中，攪拌使完全溶解；3.將2項(xiàng)溶液加入1項(xiàng)混料中，混勻制成軟材；4.軟材過(guò)20目篩制粒，20目整粒，顆粒于607(TC干燥，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻；5.壓片，包薄膜衣，檢驗(yàn)，包裝即得。實(shí)施例2片芯組成成分重量非洛地平10g聚山梨酯800.5gHPMC-K15M15gHPMC-E5048g微晶纖維素105g硬脂酸鎂lg微粉硅膠lg93%乙醇溶液適量制成1000片制備工藝1.將HPMC-K15M、HPMC-E50和微晶纖維素過(guò)100目篩混合均勻，備用；2.取非洛地平和聚山梨酯80加入85%乙醇溶液中，攪拌使完全溶解；3.將2項(xiàng)溶液加入1項(xiàng)混料中，混勻制成軟材；4.軟材過(guò)18目篩制粒、整粒，顆粒于507(TC干燥，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻；5.壓片，包薄膜衣，檢驗(yàn)，包裝即得實(shí)施例3片芯組成成分重量非洛地平2.5g6聚山梨酯800.5gHPMC-K15M15gHPMC-E5048g微晶纖維素105g硬脂酸鎂lg微粉硅膠lg85%乙醇溶液適量制成1000片制備工藝1.將HPMC-K15M、HPMC-E50和微晶纖維素過(guò)100目篩混合均勻，備用；2.取非洛地平和聚山梨酯80加入95%乙醇溶液中，攪拌使完全溶解；3.將2項(xiàng)溶液加入1項(xiàng)混料中，混勻制成軟材；4.軟材過(guò)30目篩制粒、整粒，顆粒于507(TC干燥，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻；5.壓片，包薄膜衣，檢驗(yàn)，包裝即得實(shí)施例4取實(shí)施例1、2、3制得的非洛地平緩釋片，照非洛地平緩釋片國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[WS「(X-152)-2005Z]分別進(jìn)行全檢。經(jīng)檢驗(yàn)，三種成品的性狀、鑒別、氧化產(chǎn)物、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、含量測(cè)定等檢測(cè)指標(biāo)均符合規(guī)定。釋放度檢測(cè)采用《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XD溶出度測(cè)定第二法的裝置，每批取6片，以0.4%十六烷基三甲基溴化銨磷酸鹽緩沖液(p朋.5)500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速200轉(zhuǎn)/分鐘，在1、4和7小時(shí)分別取樣5ml濾過(guò)(并即時(shí)補(bǔ)入5ml)，續(xù)濾液在362nm和450nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定紫外吸收度，A=A362-A450。另配制非洛地平對(duì)照溶液5mg/片為每lml含10yg非洛地平，10mg/片為20iig，2.5mg/片為5yg，同法測(cè)定，計(jì)算釋放度。本品每片在1、4和7小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的20%以下，40%70%和80%以上。釋放度檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)下表樣品平均累積釋放％(n=6)1小時(shí)4小時(shí)7小時(shí)實(shí)施例112.853.689.7實(shí)施例214.856.590.2實(shí)施例314.154.888.9從表中可見(jiàn)，實(shí)施例1、2、3的非洛地平緩釋片的釋放度結(jié)果均符合規(guī)定。各批批間測(cè)定數(shù)據(jù)顯示釋放度的重現(xiàn)性良好。按照非洛地平緩釋片國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施例1、2、3的非洛地平緩釋片質(zhì)量均合格，其成品得率分別為95.1%、95.9%、96.4%。實(shí)施例5選用實(shí)施例1的樣品，根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行了制劑影響因素試驗(yàn)、加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)條件光照試驗(yàn)樣品置4500士500LX強(qiáng)光照射，分別于第5、10天取樣測(cè)定；7高溫試驗(yàn)樣品于6(TC高溫放置，分別于第5、10天取樣測(cè)定；高濕試驗(yàn)樣品分別置于25°C高濕環(huán)境RH92.5%±5%，及RH75%±5%中，分別于第5、10天取樣測(cè)定。以上測(cè)定數(shù)據(jù)分別與樣品的0天測(cè)定數(shù)值比較，結(jié)果見(jiàn)表1。表1實(shí)施例1樣品制劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明非洛地平緩釋片強(qiáng)光照射10天含量略有降低，5天、10天均出現(xiàn)氧化產(chǎn)物；高溫10天時(shí)樣品含量有明顯降低，但仍在標(biāo)示量規(guī)定范圍內(nèi)，也出現(xiàn)氧化產(chǎn)物；高濕試驗(yàn)RH92.5%5天時(shí)片面嚴(yán)重吸濕變形，改用濕度朋75%重新試驗(yàn)5天、10天后無(wú)上述變化。其它各項(xiàng)檢查未發(fā)生顯著變化。研究結(jié)果提示，本品應(yīng)在室溫、遮光、密閉條件下貯藏。加速試驗(yàn)鋁塑包裝樣品置40士2t:、RH75±5%條件放置，分別于1、2、3、6個(gè)月取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表2。長(zhǎng)期試驗(yàn)鋁塑包裝樣品置留樣室常溫放置，分別于3、6、9、12個(gè)月取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表3。表2實(shí)施例1樣品加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>以上試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例1樣品加速試驗(yàn)條件放置6個(gè)月后，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，樣品含量略有下降，但仍在正常范圍內(nèi)，提示本品應(yīng)避免高溫放置。長(zhǎng)期試驗(yàn)條件放置12個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，表明本發(fā)明非洛地平緩釋片在室溫條件下貯存質(zhì)量穩(wěn)定。根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明非洛地平緩釋片有效期可定為24個(gè)月。權(quán)利要求一種非洛地平緩釋片，其特征是，片芯包括有效治療量的非洛地平和凝膠骨架材料，加入助溶劑、填充劑、濕潤(rùn)劑和潤(rùn)滑劑；其中凝膠骨架材料選自羥丙甲纖維素K15M(HPMC-K15M，粘度15000cp)和羥丙甲纖維素E50(HPMC-E50，粘度50cp)，助溶劑為聚山梨酯80，填充劑為微晶纖維素，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和二氧化硅(微粉硅膠)，濕潤(rùn)劑為乙醇溶液；每1000片的片芯處方組成如下非洛地平2.5～10g聚山梨酯800.2～1gHPMC-K15M10～20gHPMC-E5030～60g微晶纖維素80～130g硬脂酸鎂0.2～2g微粉硅膠0.2～2g乙醇溶液適量。2.權(quán)利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特征是，每1000片的片芯處方組成如下非洛地平5g聚山梨酯800.5gHPMC-K15M15gHPMC-E5048g微晶纖維素105g硬脂酸鎂lg微粉硅膠lg乙醇溶液適量。3.權(quán)利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特征是，每1000片的片芯處方組成如下非洛地平10g聚山梨酯800.5gHPMC-K15M15gHPMC-E5048g微晶纖維素105g硬脂酸鎂lg微粉硅膠lg乙醇溶液適量。4.權(quán)利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特征是，每1000片的片芯處方組成如下非洛地平2.5g聚山梨酯800.5gHPMC-K15M15gHPMC-E5048g微晶纖維素105g硬脂酸鎂lg微粉硅膠lg乙醇溶液適量。5.權(quán)利要求1或2或3或4所述的非洛地平緩釋片，其特征是，乙醇溶液濃度為70%98%。6.權(quán)利要求1或2或3或4所述的非洛地平緩釋片，其特征是，制備方法包括以下步驟a.非洛地平和聚山梨酯80溶于適量乙醇溶液中；b.取HPMC-K15M、HPMC-E50和微晶纖維素混合均勻；c.將a項(xiàng)溶液加入b項(xiàng)混料中混合均勻，制粒，干燥，整粒；d.顆粒加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混合均勻，壓片。全文摘要本發(fā)明提供了一種非洛地平緩釋片的處方及制備方法，其凝膠骨架材料由HPMC-K15M和HPMC-E50組成，加入助溶劑聚山梨酯80、填充劑微晶纖維素、潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂和微粉硅膠，濕潤(rùn)劑為乙醇溶液，所制得成品質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便易控，適合大批量生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/4422GK101744786SQ200810243940公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月17日優(yōu)先權(quán)日2008年12月17日發(fā)明者劉利根,陸效平申請(qǐng)人:南京星銀藥業(yè)有限公司