專利名稱：一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
非洛地平緩釋片主要用于各類型高血壓、心絞痛的 治療。非洛地平制成緩釋制劑后，可使藥物緩慢釋放，降低血藥濃度波動幅度，使血壓維持在較為平穩(wěn)的狀態(tài)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。中國專利申請“一種含有非洛地平的緩釋制劑及其制備方法”(申請?zhí)?00610036546. 8，公開號CNlOl 103964A，
公開日期2008年I月16日)、“一種非洛地平緩釋片及其控制非洛地平緩釋片釋放的方法”(申請?zhí)朇N200910147870. 0，公開號CN101574324A，
公開日2009年11月11日)、“非洛地平緩釋片的制備方法”(申請?zhí)?01010193842. 5，公開號CN101843598A，
公開日期2010年9月29日)以及“非洛地平緩釋片的制備方法”(申請?zhí)朇N200810116750. X，公開號CN101627976A，
公開日期2010年I月20日)公開的方法中，均直接將非洛地平溶于一定濃度的乙醇溶液中，再與骨架材料、填充劑等混合制粒，或者非洛地平直接與骨架材料混合制粒等方法制備非洛地平緩釋制劑，但采用這種方法制得的制齊U，其活性成分非洛地平的利用率很低，這是因?yàn)榉锹宓仄皆谒腥芙舛葮O低，在有限的胃腸道環(huán)境中常常溶解不完全而成為影響吸收的障礙。制成同規(guī)格的緩釋制劑，為保證藥物的吸收完全，保持有效的血藥濃度，研究者采用各種方法增加非洛地平在胃腸液中的溶解。中國專利申請“一種非洛地平緩釋片及其制備方法”(申請?zhí)?01010291477. 1，公開號CN101953837A，
公開日期2011年I月26日)采用了環(huán)糊精包合的方法將活性成分非洛地平溶于環(huán)糊精的大分子間隙中，由于環(huán)糊精親水性好，因而制劑釋放平穩(wěn)，但采用該方法制備非洛地平環(huán)糊精系包合物時(shí)需要較長的時(shí)間，工藝繁瑣且不易控制。另有研究者采用加入增溶劑的方法來增加非洛地平在胃腸液中的溶解，例如中國專利申請“一種非洛地平緩釋片處方及制備方法”(申請?zhí)?00810243940. 8，公開號CN101744786A，
公開日期2010年6月23日)采用了表面活性劑聚山梨酯80 (吐溫80)增加非洛地平的溶解，但緩釋片的生物利用度不高。PCT專利申請“新的藥用制劑”(申請?zhí)?9811100. 7，公開號CN1319004A)采用了表面活性劑多乙氧基醚、甘油酯等增加非洛地平的溶解，但可能由于制法不當(dāng)而擔(dān)心過多的表面活性劑對壓片性能的影響，技術(shù)方案中表面活性劑用量不大，雖然也制得了非洛地平緩釋片，可以達(dá)到提高藥物釋放的目的，但釋放時(shí)出現(xiàn)后期釋放不完全的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種原輔料相容性好、安全性高、釋放平穩(wěn)的非洛地平緩釋制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述非洛地平緩釋制劑的制備方法，制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種非洛地平緩釋制劑，由活性成分非洛地平溶于主要含表面活性劑和骨架材料的藥用輔料中形成，其特征在于，表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、硬脂醇富馬酸鈉、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯類中的一種或多種；藥用輔料中還包含用量為非洛地平重量0. I 10%的抗氧劑。進(jìn)一步，表面活性劑與活性成分非洛地平的重量比為3:1 7:1。進(jìn)一步，表面活性劑為泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍 生物或聚乙二醇脂肪酸甘油酯類。進(jìn)一步，抗氧劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代甘油、硫脲、半胱氨酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸異戊酯、維生素E、對羥基叔丁基茴香醚和二叔丁基對甲苯酚中的一種或多種。再進(jìn)一步，抗氧劑選自硫代甘油、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、維生素E、對羥基叔丁基茴香醚中的一種或多種。進(jìn)一步，所述骨架材料選自羥丙甲基纖維素(HPMC)、粘度為1500 3000mpas或4000 6500mpas的羥丙基纖維素(即高粘度羥丙基纖維素，本文以HPC表示)以及聚氧乙烯中的一種或多種，所述骨架材料的用量為藥片骨架重量的20 70%。藥片骨架是指不含非洛地平、抗氧劑和表面活性劑的固體輔料。進(jìn)一步，所述藥用輔料還包含占藥片骨架重量30 80 %的填充劑以及包衣材料；所述填充劑選自乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、糖粉、纖維素衍生物、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、糊精、山梨醇、磷酸氫鈣和硫酸鈣中的一種或多種。本發(fā)明提供的上述非洛地平緩釋制劑的制備方法，包括以下步驟(I)將活性成分非洛地平和抗氧劑加入到表面活性劑中，加熱溶解，必要時(shí)加入乙醇溶液稀釋，得到原料藥溶液；(2)將除潤滑劑和包衣材料以外的其他固體輔料混合均勻，并與步驟(I)的原料藥溶液混合，攪拌均勻；(3)取步驟(2)得到的混合物進(jìn)行濕法制粒，干燥；(4)對干燥后的顆粒壓片，必要時(shí)加入適量的潤滑劑；(5)采用包衣材料對片劑進(jìn)行包衣，即得產(chǎn)品。進(jìn)一步，步驟(3)中，濕法制粒時(shí)，預(yù)先向步驟(2)得到的混合物中加入粘合劑，粘合劑選自水、乙醇溶液、PVP溶液、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉和明膠漿中的一種或多種。粘合劑的用量確保制得合適的濕顆粒。進(jìn)一步，步驟(4)中，壓片前向干燥后的顆粒中加入潤滑劑，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、氫化植物油、硅酸鎂鋁、月桂醇硫酸鈉、富馬酸和聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種或多種。通常，潤滑劑的重量占藥片骨架重量的0 2%。進(jìn)一步，包衣時(shí)控制包衣鍋內(nèi)溫度為25 60°C，包衣增重2 4%。本發(fā)明選用了比較適于制備非洛地平緩釋制劑的表面活性劑種類，并且表面活性劑的用量較大，同時(shí)在制備時(shí)通過將活性成分非洛地平加入到表面活性劑中加熱溶解，從而能制得含非洛地平、表面活性劑的共溶液，顯著改善非洛地平的分散效果，提高難溶性藥物非洛地平在水中的溶解性能，改善在胃腸道環(huán)境中的吸收。同時(shí)，由于油類的表面活性劑屬于易酸敗物質(zhì)，而且在本制劑制備過程中需要制備非洛地平、表面活性劑的共溶液，也有可能導(dǎo)致非洛地平氧化物的增加，因此，本發(fā)明中通過加入抗氧劑，很好的解決了這一問題，有效保證了制劑在制備及貯存過程的穩(wěn)定。本發(fā)明制備制劑的體外釋放曲線與現(xiàn)有非洛地平緩釋片波依定(商品名)的釋放曲線相似，釋放平穩(wěn)；試驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的非洛地平緩釋制劑與波依定生物等效，并且具有較好的安全性。


圖I為受試者單次口服本發(fā)明實(shí)施例3制劑和上市制劑波依定后平均血藥濃度(mean 土 sd)-時(shí)間曲線對比圖，其中曲線a代表受試者單次口服本發(fā)明實(shí)施例3制劑后平均血藥濃度(mean土sd)-時(shí)間曲線圖，曲線b代表受試者單次口服上市制劑波依定后平均血藥濃度(mean土sd)_時(shí)間曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。實(shí)施例和穩(wěn)定性試驗(yàn)中所使用的試劑均可自市場購得。實(shí)施例中，%表示重量百分比(特別標(biāo)明的除外)。實(shí)施例I實(shí)施例I采用的原輔料及用量如表I所示。表I
權(quán)利要求
1.一種非洛地平緩釋制劑，由活性成分非洛地平溶于主要含表面活性劑和骨架材料的藥用輔料中形成，其特征在于，表面活性劑與活性成分非洛地平的重量比為1:1 10:1，表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、硬脂醇富馬酸鈉、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯類中的一種或多種；藥用輔料中還包含用量為非洛地平重量0. I 10%的抗氧劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種非洛地平緩釋制劑，其特征在于，表面活性劑與活性成分非洛地平的重量比為3:1 7:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種非洛地平緩釋制劑，其特征在于，表面活性劑為泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物或聚乙二醇脂肪酸甘油酯類。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種非洛地平緩釋制劑，其特征在于，抗氧劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代甘油、硫脲、半胱氨酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、 抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸異戊酯、維生素E、對羥基叔丁基茴香醚和二叔丁基對甲苯酚中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種非洛地平緩釋制劑，其特征在于，抗氧劑選自硫代甘油、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、維生素E、對羥基叔丁基茴香醚中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種非洛地平緩釋制劑，其特征在于，所述骨架材料選自羥丙甲基纖維素、粘度為1500 3000mpas或4000 6500mpas的羥丙基纖維素(HPC)以及聚氧乙烯中的一種或多種，所述骨架材料的用量為藥片骨架重量的20 70%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種非洛地平緩釋制劑，其特征在于，所述藥用輔料還包含占藥片骨架重量30 80%的填充劑以及包衣材料；所述填充劑選自乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、糖粉、纖維素衍生物、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、糊精、山梨醇、磷酸氫鈣和硫酸鈣中的一種或多種。
8.權(quán)利要求7所述的一種非洛地平緩釋制劑的制備方法，包括以下步驟 (1)將活性成分非洛地平和所需用量的抗氧劑加入到所需用量的表面活性劑中，加熱溶解，必要時(shí)加入乙醇溶液稀釋，得到原料藥溶液； (2)將除潤滑劑和包衣材料以外的其他固體輔料混合均勻，并與步驟(I)的原料藥溶液混合，攪拌均勻； (3)取步驟(2)得到的混合物進(jìn)行濕法制粒，干燥； (4)對干燥后的顆粒壓片，必要時(shí)加入適量的潤滑劑； (5)采用包衣材料對片劑進(jìn)行包衣，即得產(chǎn)品。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種非洛地平緩釋制劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，濕法制粒時(shí)，預(yù)先向步驟(2)得到的混合物中加入粘合劑，粘合劑選自水、乙醇溶液、PVP溶液、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉和明膠漿中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種非洛地平緩釋制劑的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，壓片前向干燥后的顆粒中加入潤滑劑，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂 酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、氫化植物油、硅酸鎂鋁、月桂醇硫酸鈉、富馬酸和聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非洛地平緩釋制劑，由活性成分非洛地平溶于含表面活性劑藥用輔料中形成，其特征在于，表面活性劑與活性成分非洛地平的重量比為1:1～10:1，表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、硬脂醇富馬酸鈉、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯類中的一種或多種；藥用輔料中還包含用量為非洛地平重量0.1～10%的抗氧劑。本發(fā)明還提供上述非洛地平緩釋制劑的制備方法。本發(fā)明提供的非洛地平緩釋制劑，其原輔料相容性好，體外釋放平穩(wěn)，與廣泛應(yīng)用的同類制劑波依定生物等效，安全性好，并且制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/28GK102784128SQ20121027016
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月31日
發(fā)明者呂亞光, 呂昭云, 張穎, 王曉梅, 董爽 申請人:北京協(xié)和藥廠