一種含有伊拉地平的緩釋片劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有伊拉地平的緩釋片劑。所述伊拉地平緩釋片主要由伊拉地平、骨架材料、填充劑、粘合劑和潤滑劑組成；其中，按照質(zhì)量百分比計，伊拉地平1%?10%，骨架材料20%~60%，填充劑30%~70%，粘合劑2%~5%，潤滑劑0.5%~3%。本發(fā)明制成的伊拉地平緩釋片劑可以用于治療高血壓。本發(fā)明產(chǎn)品藥物釋放延緩，藥效持久，血藥濃度平穩(wěn)，具有減少給藥次數(shù)，提高患者服藥順應(yīng)性，降低不良反應(yīng)，提高用藥安全性等優(yōu)點(diǎn)，更適宜于患者使用。同時，本發(fā)明的緩釋片工藝簡單，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種含有伊拉地平的緩釋片劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種含有伊拉地平的緩釋片及 其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓病是指以靜息、非藥物狀態(tài)下2次或2次以上非同日多次重復(fù)血壓測定所 得平均值作為依據(jù)，收縮壓>140mmHg和（或）舒張壓>90 mm Hg，并排除繼發(fā)因素的臨床 綜合征。高血壓病是常見的心血管疾病之一，控制高血壓是降低心腦血管事件的關(guān)鍵。我 國高血壓的發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重威脅我國人民的健康。
[0003] 伊拉地平是一種新型的二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，由瑞士山道士公司開發(fā)，1989 年2月由英國汽巴一嘉基公司首次推上市場。伊拉地平對鈣通道的親和性非常高，具有較 強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，對心臟的抑制作用很小，具有明顯的降壓作用和抗動脈粥樣硬化作用。 另外伊拉地平還能增加鈉離子和水的排泄，有利尿作用，能擴(kuò)張腎輸出動脈，減少腎毛細(xì)血 管壓，對腎有保護(hù)作用。
[0004] 伊拉地平口服吸收迅速，90%?95%經(jīng)胃腸道吸收。普通制劑在2?4小時達(dá)到峰 值濃度，半衰期為8?9小時，作用時間為12小時，每日2次給藥，又由于高血壓患者需要 長期用藥，給患者及家屬帶來極大的不便及痛苦。另外普通制劑具有由于血管舒張所致的 頭痛、眩暈、心悸、面部潮紅等不良反應(yīng)。
[0005] 緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物。緩釋制劑具有 如下優(yōu)點(diǎn)：①藥物釋放緩慢，血藥濃度"峰谷"波動小，使藥物血藥濃度波動所產(chǎn)生的毒副反 應(yīng)降低到最?。虎趯Π胨テ诙痰幕蛐枰l繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，從而提高病人 的順應(yīng)性；③可減少用藥的總劑量，用最小劑量達(dá)到最大藥效。
[0006] 目前，國外上市的伊拉地平緩釋制劑為緩釋膠囊（2. 5mg、5mg)，國內(nèi)暫無相關(guān)原料 和制劑上市。與膠囊劑比較，片劑具有穩(wěn)定性好、工藝簡單、成本低等優(yōu)點(diǎn)。
[0007] 為了滿足國內(nèi)患者的需求，因此需要研發(fā)一種伊拉地平緩釋片劑，延長藥物的釋 放時間，同時還需要能夠控制藥物的釋放，使血藥濃度穩(wěn)定持久，降低峰谷現(xiàn)象，降低不良 反應(yīng)，減少服藥次數(shù)，方便使用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種伊拉地平緩釋片，延緩藥物伊拉地平的釋放速度，降 低患者用藥頻率為一日一次，使血藥濃度穩(wěn)定持久，降低峰谷現(xiàn)象，降低不良反應(yīng)；本發(fā)明 的另一目的在于提供所述伊拉地平緩釋片的制備方法。
[0009] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種伊拉地平緩釋片，主要由伊拉地 平、骨架材料、填充劑、粘合劑和潤滑劑組成；其中，按照質(zhì)量百分比計，伊拉地平1%?10%， 骨架材料20%?60%，填充劑30%?70%，粘合劑2%?5%，潤滑劑0. 5%?3% ;所述骨架材 料為羥丙甲基纖維素 K100、羥丙甲基纖維素 K4M、羥丙甲基纖維素 K15M、羥丙甲基纖維素 K100M中的兩種或兩種以上混合物。
[0010] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述骨架材料為羥丙甲基纖維素 K100和羥丙甲基纖維素 K4M 的混合物；按質(zhì)量比，羥丙甲基纖維素 K100 :羥丙甲基纖維素 K4M為1 : 1?6;優(yōu)選為 1 : 5。從而更好地控制藥物的釋放。
[0011] 上述技術(shù)方案中，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一種或一種 以上混合物；優(yōu)選為微晶纖維素和乳糖的混合物。
[0012] 上述技術(shù)方案中，所述粘合劑為溶液；其中溶質(zhì)為聚乙烯吡咯烷酮K-30、乙基纖 維素、羥丙基纖維素或羥丙甲基纖維素，溶劑為水、醇或水與醇的混合物；優(yōu)選為羥丙甲纖 維素的水溶液。
[0013] 上述技術(shù)方案中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的 一種或一種以上混合物；優(yōu)選為硬脂酸鎂和二氧化硅的混合物。
[0014] 上述伊拉地平緩釋片的制備方法，包括以下步驟： (1) 將伊拉地平、骨架材料、填充劑混勻，加入粘合劑，攪拌制成軟材； (2) 將上述軟材過篩制粒，再經(jīng)干燥、整粒，然后加入潤滑劑，混合均勻，最后壓片，得到 所述伊拉地平緩釋片。
[0015] 上述技術(shù)方案中，步驟（2)中，軟材過24目篩制粒，50°C干燥2h，經(jīng)24目篩整粒。
[0016] 和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)： (1)本發(fā)明應(yīng)用親水性聚合物纖維素衍生物羥丙甲纖維素為骨架材料制備伊拉地平緩 釋片，該材料的特點(diǎn)是遇水以后經(jīng)水合作用而膨脹，形成凝膠，藥物可以通過擴(kuò)散作用通過 凝膠屏障或隨骨架材料的溶蝕而釋放。
[0017] (2)本發(fā)明將不同粘度羥丙甲基纖維素混合使用，克服了一種羥丙甲纖維素所形 成的凝膠屏障粘度單一的缺點(diǎn)；將不同粘度的羥丙甲纖維素合理混合，能夠更好的控制緩 釋片藥物的釋放，在緩慢釋放藥物的同時可以維持有效血藥濃度，并保證藥效持久。
[0018] (3)本發(fā)明公開的伊拉地平緩釋片藥物釋放延緩，作用時間為24小時，每日1次 給藥，藥效持久，血藥濃度平穩(wěn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；親水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng)成本較低，工藝簡 單，因此可適用于常規(guī)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝條件，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，具有機(jī)械化程度高，生 產(chǎn)質(zhì)控可以定量化，重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1為不同種類羥丙甲基纖維素作為骨架材料制備的伊拉地平緩釋片體外釋放 曲線比較圖； 圖2為不同比例羥丙甲基纖維素 K4M和K100作為骨架材料制備的伊拉地平緩釋片與 現(xiàn)有伊拉地平緩釋膠囊體外釋放曲線比較圖； 圖3為含有不同比例填充劑以及不同比例粘合劑的伊拉地平緩釋片體外釋放曲線比 較圖。

【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面將通過實(shí)施例以及附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
[0021] 本實(shí)施例中伊拉地平緩釋片釋放度測定方法： 取制備的伊拉地平緩釋片，參照中國藥典2010年版二部附錄XD釋放度測定第一法，采 用2010年版二部附錄XC溶出度測定第二法的裝置，500mL 0. 1%十二烷基二甲基氧化胺水 溶液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r ?mirT1，溫度為37°C，依法操作。于1，2,4,8,12, 24h分別取樣 2 mL，同時補(bǔ)加等量釋放液，并立即離心，取上清液，進(jìn)行HPLC分析，計算藥物的累計釋放 量。
[0022] 實(shí)施例一：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，1. 6g羥丙甲基纖維素 K15M，0. 8g羥丙甲基纖維素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0023] 實(shí)施例二：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，1. 2g羥丙甲基纖維素 K15M，1. 2g羥丙甲基纖維素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0024] 實(shí)施例三：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，2. 0g羥丙甲基纖維素 K15M，0. 4g羥丙甲基纖維素 K4M，2. lg乳 糖，2. 85g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0025] 實(shí)施例四：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，1. 6g羥丙甲基纖維素 K15M，0. 8g羥丙甲基纖維素 K4M，2. lg乳 糖，2. 85g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0026] 實(shí)施例五：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，2. 0g羥丙甲基纖維素 K4M，0. 4g羥丙甲基纖維素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0027] 實(shí)施例六：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，1. 6g羥丙甲基纖維素 K4M，0. 8g羥丙甲基纖維素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0028] 實(shí)施例七：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，1. 2g羥丙甲基纖維素 K4M，1. 2g羥丙甲基纖維素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0029] 對比例一：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，2. 5g羥丙甲基纖維素 K100, 2. 65g乳糖，2. 5g微晶纖維素，按照 等量遞加法混合均勻，以〇. 15g 5%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50°C 干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0. lg二氧化硅，混勻，壓片。
[0030] 對比例二： 以諾華上市的伊拉地平膠囊DYNACIRC SR0?為對比例二，分析本發(fā)明伊拉地平緩釋片 的釋放。
[0031] 附圖1為不同種類羥丙甲基纖維素（HPMC)作為骨架材料制備的伊拉地平緩釋片 體外釋放曲線比較圖。從圖中可見，由不同粘度HPMC混合物制備的緩釋片比單一低粘度 HPMC K100制備的緩釋片具有更好的緩釋效果；并且在混合HPMC化合物作為骨架材料的伊 拉地平緩釋片中，HPMC K4M和HPMC K100作為骨架材料制備的伊拉地平緩釋片的藥物釋放 行為最為理想，由HPMC K4M和HPMC K100混合物制備的緩釋片同時具有一定的初期釋放 (1?12小時）和較好的緩釋效果，有利于緩釋片的快速起效，并保證長時間維持有效血藥 濃度。
[0032] 附圖2為不同比例羥丙甲基纖維素（HPMC) K4M和K100作為骨架材料制備的伊拉 地平緩釋片與現(xiàn)有伊拉地平緩釋膠囊體外釋放曲線比較圖。從圖中可以看出，增加 HPMC K4M與HPMC K100的比例，藥物前期釋放無明顯變化，后期釋放減慢；當(dāng)HPMC K4M:HPMC K100=5:l (實(shí)施例五）時，伊拉地平緩釋片與現(xiàn)有伊拉地平緩釋膠囊藥物釋放行為最為接 近，特別是8小時后的釋放行為幾乎一致，說明本發(fā)明的伊拉地平緩釋片可以控制藥物的 釋放，達(dá)到現(xiàn)有伊拉地平緩釋膠囊的效果，同時伊拉地平緩釋片制備方便，有利于伊拉地平 緩釋片的應(yīng)用。
[0033] 實(shí)施例八：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，1. 2g羥丙甲基纖維素 K15M，1. 2g羥丙甲基纖維素 K100,1. 6g乳 糖，3. 35g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0034] 實(shí)施例九：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，1. 2g羥丙甲基纖維素 K15M，1. 2g羥丙甲基纖維素 K100,1. lg乳 糖，3. 85g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0035] 實(shí)施例十：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，1. 2g羥丙甲基纖維素 K15M，1. 2g羥丙甲基纖維素 K4M，1. 6g乳 糖，3. 35g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0036] 實(shí)施例i^一 ：伊拉地平緩釋片的制備 稱取0. 25g伊拉地平，1. 2g羥丙甲基纖維素 K15M，1. 2g羥丙甲基纖維素 K4M，1. lg乳 糖，3. 85g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻，以0. 25g 7%羥丙甲基纖維素 E6為粘合劑 制軟材，24目篩制粒，50°C干燥2h，24目篩整粒后，加入0. lg硬脂酸鎂，0.05g二氧化硅，混 勻，壓片。
[0037] 附圖3為不同比例填充劑以及不同比例粘結(jié)劑制備的伊拉地平緩釋片體外釋 放曲線比較圖（骨架材料分別為HPMC K15M : HPMC K100=l : 1、HPMC K15M : HPMC K4M=1 : 1);從圖中可以看出，HPMC K15M/HPMC Κ100 以及 HPMC K15M/HPMC Κ4Μ 體系前期 (1?12小時)藥物釋放緩慢；并且填充劑乳糖與微晶纖維素的比例對8小時內(nèi)的藥物釋放 無明顯影響，對8小時后的藥物釋放有不同程度的影響。
【權(quán)利要求】
1. 一種伊拉地平緩釋片，其特征在于：所述伊拉地平緩釋片由伊拉地平、骨架材料、填 充劑、粘合劑和潤滑劑組成；其中，按照質(zhì)量百分比計，伊拉地平1%?10%，骨架材料20%? 60%，填充劑30%?70%，粘合劑2%?5%，潤滑劑0. 5%?3% ;所述骨架材料為羥丙甲基纖維 素 K100、羥丙甲基纖維素 K4M、羥丙甲基纖維素 K15M、羥丙甲基纖維素 K100M中的兩種或 兩種以上混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述伊拉地平緩釋片，其特征在于：所述骨架材料為羥丙甲基纖維 素 K100和羥丙甲基纖維素 K4M的混合物；按質(zhì)量比，羥丙甲基纖維素 K100 :羥丙甲基纖維 素 K4M為1 : 1?6。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述伊拉地平緩釋片，其特征在于：按質(zhì)量比，羥丙甲基纖維素 K100 :羥丙甲基纖維素 K4M為1 : 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述伊拉地平緩釋片，其特征在于：所述填充劑為微晶纖維素、乳 糖、甘露醇、淀粉中的一種或一種以上混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述伊拉地平緩釋片，其特征在于：所述填充劑為微晶纖維素和乳 糖的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述伊拉地平緩釋片，其特征在于：所述粘合劑為溶液；其中溶質(zhì)為 聚乙烯吡咯烷酮K-30、乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙甲基纖維素，溶劑為水、醇或水與 醇的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述伊拉地平緩釋片，其特征在于：所述粘合劑為羥丙甲纖維素的 水溶液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述伊拉地平緩釋片，其特征在于：所述潤滑劑為硬脂酸鎂、二氧化 硅、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或一種以上混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述伊拉地平緩釋片，其特征在于：所述潤滑劑為硬脂酸鎂和二氧 化硅的混合物。
10. -種權(quán)利要求1所述伊拉地平緩釋片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將伊拉地平、骨架材料、填充劑混勻，加入粘合劑，攪拌制成軟材； (2) 將上述軟材過篩制粒，再經(jīng)干燥、整粒，然后加入潤滑劑，混合均勻，最后壓片，得到 所述伊拉地平緩釋片。
【文檔編號】A61K47/38GK104208035SQ201410416985
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月22日
【發(fā)明者】曹青日, 朱曉音, 崔京浩 申請人:蘇州大學(xué)