專利名稱：：一種復(fù)方抗癌緩釋劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種復(fù)方抗癌緩釋劑及其制備方法，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。具體而言，本發(fā)明提供一種含苯達(dá)莫司汀和細(xì)胞毒藥物的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。(二)
背景技術(shù)：
：作為癌癥常規(guī)治療方法之一，化療藥物已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費(fèi)用常常影響其有效的實(shí)施。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長"(參見梁等"抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變"《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93))。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等"細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響"《癌癥研究》60期2497-503頁(2C)00年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503))。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。(三)
發(fā)明內(nèi)容苯達(dá)莫司汀或細(xì)胞毒藥物作為新的或常用的抗癌藥物，國內(nèi)外已廣泛用于治療多種實(shí)體腫瘤，如腦腫瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等。然而在應(yīng)用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統(tǒng)，包括緩釋微球(囊)(見中國專利(專利號ZL00809160.9;申請?zhí)?1109723.6)、CiftciK等"用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實(shí)體腫瘤及藥物釋放的研究"《藥物開發(fā)技術(shù)》(PharmDevTechnol.)2(2):151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5;ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5;ZL97107076.8)和現(xiàn)有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5，651，986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實(shí)體腫瘤對抗癌藥包括苯達(dá)莫司汀的敏感性較差，且在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中提到的細(xì)胞毒藥物與苯達(dá)莫司汀合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)(以下將能使苯達(dá)莫司汀抗癌作用相互增加的細(xì)胞毒藥物稱之為苯達(dá)莫司汀增效劑)。除此之外，將苯達(dá)莫司汀與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。細(xì)胞毒藥物除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細(xì)胞對苯達(dá)莫司汀的敏感性。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含苯達(dá)莫司汀和/或細(xì)胞毒藥物的緩釋劑，包括緩釋注射劑和緩釋植入劑。本發(fā)明苯達(dá)莫司汀緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料40-99%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為苯達(dá)莫司汀和細(xì)胞毒藥物；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.10.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚4乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)已酮(PD0)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。抗癌藥物主要經(jīng)口服或靜脈注射等常規(guī)途徑給藥，本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強(qiáng)藥物的治療效果的同時明顯降低其全身的毒性作用。已報(bào)道的經(jīng)緩釋途徑應(yīng)用的抗癌活性成分很多，并非所有均能在緩釋輔料中達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的苯達(dá)莫司汀在人體或動物體內(nèi)于一定的時間內(nèi)緩慢釋放比非顯而易見，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，并非經(jīng)過有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，具有非顯而易見性。本發(fā)明中的苯達(dá)莫司汀還可被福莫司汀、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀或雷莫司汀替代，因?yàn)楸景l(fā)明發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制與苯達(dá)莫司汀相似。本發(fā)明中苯達(dá)莫司汀在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為O.1%—50%，以1%—40%為佳，5%—30%為最佳。細(xì)胞毒藥物包括選自喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟[DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine，簡稱BSO]、06-芐基鳥嘌呤、04-節(jié)基葉酸(04-benzylfolicacid)。上述細(xì)胞毒藥物在緩釋劑中的重量百分比從O.01%-99.99%，以1%-50%為佳，以5%-30%為最佳。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為苯達(dá)莫司汀或細(xì)胞毒藥物時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應(yīng)用的苯達(dá)莫司汀或細(xì)胞毒藥物的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為苯達(dá)莫司汀或其增效劑(細(xì)胞毒藥物)時，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含苯達(dá)莫司汀的緩釋注射劑局部注射，而細(xì)胞毒藥物經(jīng)其他途徑應(yīng)用；5(2)局部注射含細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用苯達(dá)莫司汀；(3)局部注射含苯達(dá)莫司汀的緩釋注射劑與含細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑；或(4)局部注射含苯達(dá)莫司汀和細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑。局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥?？拱┯袛砍煞直竭_(dá)莫司汀和/或細(xì)胞毒藥物在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5%-60%，以2%-40%為佳，以5%-30%為最佳。苯達(dá)莫司汀與細(xì)胞毒藥物的重量比為l-9:l到l:l-9，以l-2:l為優(yōu)選。本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(1)2-40%的苯達(dá)莫司汀或福莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；(2)2-40%的他莫司汀或雌莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；(3)2-40%的卡莫司汀或尼莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；或(4)2-40%的阿莫司汀、洛莫司汀或雷莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合。緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-9C)o/o的EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以5，000-30，OOO為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以5，000-50，OOO為優(yōu)選，以10，000-30，OOO為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；當(dāng)多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.20.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為5565。C，熔點(diǎn)175185。C。除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(專利號4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如，但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥瑁缓笈c注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為lOOcp-3000cp(20。C-3CTC時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20°C-3CTC時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮8到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或吐溫80(0.1%)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優(yōu)選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時)，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-30°C時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20。C-30。C時)。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-lOOOcp(20。C-30。C時)，優(yōu)選100cp-lOOOcp(20。C-30。C時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20。C-S(TC時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選?？蔀镺.l-5mm(粗)Xl-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，本發(fā)明抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分及重量百分比優(yōu)選如下(1)2-40%的苯達(dá)莫司汀或福莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；(2)2-40%的他莫司汀或雌莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；(3)2-40%的卡莫司汀或尼莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；或(4)2-40%的阿莫司汀、洛莫司汀或雷莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的緩釋輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，在各種高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物為主選。本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-9C)o/o的EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)l、不同方式應(yīng)用苯達(dá)莫司汀后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至l厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg苯達(dá)莫司汀。測定不同時間腫瘤內(nèi)藥物含量(%)，結(jié)果表明，苯達(dá)莫司汀經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用苯達(dá)莫司汀后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg苯達(dá)莫司汀。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，苯達(dá)莫司汀經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。12試驗(yàn)3、尼莫司汀和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表l)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1試驗(yàn)組(n)所受治療腫瘤體積(cm"5)P值1(6)對照68±102(6)尼莫司汀46±5.2〈0.053(6)紫杉醇40±2.2〈0.014(6)瘤可寧44±2.6〈0.015(6)環(huán)磷酰胺48±3.4〈0.016(6)06-節(jié)基鳥嘌呤42±3.6〈0.017(6)紫杉醇+尼莫司汀18±2.0〈0.0018(6)瘤可寧+尼莫司汀16±2.2〈0.0019(6)環(huán)磷酰胺+尼莫司汀24±2.0〈0.00110(6)06-芐基鳥嘌呤+尼莫司汀22±2.0〈0.001以上結(jié)果表明，尼莫司汀和其增效劑(紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-芐基鳥嘌呤)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。試驗(yàn)4、卡莫司汀和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將卡莫司汀和細(xì)胞毒藥物按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果見表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用細(xì)胞毒藥物(丁基鳥嘌呤、依力替康、長春新堿)及卡莫司汀在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)5、苯達(dá)莫司汀及細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用苯達(dá)莫司汀及細(xì)胞毒藥物(亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。試驗(yàn)6、福莫司汀和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(福莫司汀或細(xì)胞毒藥物)和聯(lián)合治療組(福莫司汀和細(xì)胞毒藥物)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用福莫司汀及細(xì)胞毒藥物(氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)7、雌莫司汀和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表5表5<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用雌莫司汀及細(xì)胞毒藥物-烷化劑(瘤可寧、甲基鳥嘌呤、環(huán)磷酰胺、烷基鳥嘌呤)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。試驗(yàn)8、雷莫司汀和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用雷莫司汀及細(xì)胞毒藥物(依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。試驗(yàn)9、苯達(dá)莫司汀和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)7所述方法測定細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明選自喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸等細(xì)胞毒藥物能顯著增強(qiáng)苯達(dá)莫司汀、福莫司汀、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀或雷莫司汀的抑瘤效果，增效作用在38-60。/。(P〈0.01)。試驗(yàn)10、不同分子量聚乳酸制成的苯達(dá)莫司汀緩釋植入劑的體內(nèi)釋放比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量苯達(dá)莫司汀緩釋植入劑。然后分別于l、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內(nèi)的剩余量，進(jìn)而得出其體內(nèi)釋放速度(％)。結(jié)果表明，分子量為20000的釋放為1天(8%)、3(28%)、7(56%)、14(82%)、21(90)、28(94)和35(98%)。比較不同分子量聚乳酸制成的苯達(dá)莫司汀緩釋植入劑的體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，細(xì)菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68%(麗5000)、66%(麗15000)、54%(麗25000)、50%(麗40000)和48(麗60000)。特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用小。不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。總之，所用苯達(dá)莫司汀、福莫司汀、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀或雷莫司汀和各種細(xì)胞毒藥物單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為苯達(dá)莫司汀、福莫司汀、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀或雷莫司汀與任意一種細(xì)胞毒藥物。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l.將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg紫杉醇和10mg苯達(dá)莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%紫杉醇和10%苯達(dá)莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-460cp(2(TC-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實(shí)施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40%的苯達(dá)莫司汀或福莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；(2)2-40%的他莫司汀或雌莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；(3)2-40%的卡莫司汀或尼莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；或(4)2-40%的阿莫司汀、洛莫司汀或雷莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合。所用的輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(2(TC-3(rC時)。實(shí)施例3.將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75:25)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg卡莫司汀和15mg瘤可寧，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15%卡莫司汀和15%瘤可寧的微粉，然后懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為300cp-400cp(20。C-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為5-30%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤或04-芐基葉酸與2-40%的卡莫司汀的組合實(shí)施例5.將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg長春新堿和10mg尼莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%長春新堿和10%尼莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-200cp(2(TC-3(rC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實(shí)施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤或04-芐基葉酸與10-20%的尼莫司汀的組合。實(shí)施例7.將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg洛莫司汀和10mg喜樹堿，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%洛莫司汀與10%喜樹堿的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉和O.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為80cp-150cp(20。C-25。C時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實(shí)施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15-25%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤或04-芐基葉酸與15-25%的洛莫司汀的組合。實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg福莫司汀和10mg環(huán)磷酰胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%福莫司汀和10%的環(huán)磷酰胺注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為560cp-640cp(2(TC-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實(shí)施例IO加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤或04-芐基葉酸與20%的福莫司汀的組合。實(shí)施例ll將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg06-甲基鳥嘌呤和20mg雌莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%06-甲基鳥嘌呤和20%雌莫司汀的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤或04-芐基葉酸與10%的雌莫司汀的組合。實(shí)施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，力口100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg06-烷基鳥嘌呤和20mg雷莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%06-烷基鳥嘌呤和20%雷莫司汀的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。22實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為:5-25%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤或04-芐基葉酸與5-25%的雷莫司汀的組合。實(shí)施例15.將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg紫杉醇和15mg阿莫司汀，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含l5%紫杉醇和15%阿莫司汀的微粉，然后懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-260cp(25i:-3(rC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為15%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤或04-芐基葉酸與15%的阿莫司汀的組合。實(shí)施例17.將70mg分子量峰值為30000的雙脂肪酸與葵二酸(SA)共聚物(雙脂肪酸葵二酸為20:80)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg他莫司汀和15mg長春新堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15%他莫司汀和15%長春新堿的微粉，然后懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25。C-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實(shí)施例18.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為10-25%的06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、06-芐基鳥嘌呤或04-芐基葉酸與15%的苯達(dá)莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、洛莫司汀或雌莫司汀的組合。實(shí)施例19加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-18相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000;b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA);f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)];g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)];h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。實(shí)施例20加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-19相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質(zhì);e)0.1-0.5%吐溫20。實(shí)施例21加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例l-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-20%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤或04-芐基葉酸與2-20%的苯達(dá)莫司汀的組合。實(shí)施例22加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例l-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40%的苯達(dá)莫司汀或福莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；(2)2-40%的他莫司汀或雌莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；(3)2-40%的卡莫司汀或尼莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基節(jié)肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合；或(4)2-40%的阿莫司汀、洛莫司汀或雷莫司汀與2-40%的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、06-丁基鳥嘌呤、06-甲基鳥嘌呤、06-烷基鳥嘌呤、06-芐基黃嘌呤、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、06-芐基鳥嘌呤、04-芐基葉酸的組合。以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種含復(fù)方抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分緩釋輔料和(B)溶媒；其中，所述的抗癌緩釋注射劑的組分為下列組合之一(1)抗癌有效成分為10％的紫杉醇和10％的苯達(dá)莫司汀，緩釋輔料為對羧苯基丙烷∶癸二酸為20∶80的聚苯丙生，溶媒為含15％甘露醇的生理鹽水；(2)抗癌有效成分為15％的紫杉醇和15％的阿莫司汀，緩釋輔料為分子量峰值為35000的聚乳酸，溶媒為含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水；以上均為重量百分比。全文摘要一種復(fù)方抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃楸竭_(dá)莫司汀和細(xì)胞毒藥物；細(xì)胞毒藥物選自抗紫杉烷、烷化劑、拓?fù)涿敢种苿┖?或植物生物堿等；緩釋輔料為聚乳酸及其乙醇酸共聚物、聚乙二醇及其聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸共聚物、EVAc、脂肪酸與癸二酸共聚物等；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(25℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，注射劑或緩釋植入劑于瘤內(nèi)或瘤周注射或放置，在降低藥物的全身反應(yīng)的同時還能選擇性地提高并維持局部濃度達(dá)約30-50天左右，因此，除單獨(dú)應(yīng)用于腫瘤治療，還可增強(qiáng)化療和/或放療等非手術(shù)療法的抑瘤效果。文檔編號A61K9/00GK101637445SQ20081030148公開日2010年2月3日申請日期2006年7月25日優(yōu)先權(quán)日2006年7月25日發(fā)明者孔慶霞申請人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司