專利名稱：一種含血管抑制劑的復(fù)方抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方抗癌緩釋注射劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中手術(shù)治療不能清除散在的瘤細(xì)胞，因此常復(fù)發(fā)或?qū)е履[瘤細(xì)胞因手術(shù)刺激而擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見(jiàn)孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗(yàn)已顯示出對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果，參見(jiàn)孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(yè)(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997Oct；64268-273)。還可參見(jiàn)中國(guó)專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請(qǐng)?zhí)?01111264，001111272)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實(shí)體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見(jiàn)尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(yè)(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對(duì)常規(guī)化療藥物并不敏感，常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)”，參見(jiàn)梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國(guó)際癌癥雜志》111期484-93頁(yè)(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物組合物，更具體而言，是抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，該藥物組合物可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管，同時(shí)能抑制腫瘤細(xì)胞，因而能夠更好的治療腫瘤，減少?gòu)?fù)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌緩釋注射劑，更具體而言，是抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，包括緩釋注射劑和緩釋植入劑。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成 緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成 抗癌有效成分0.5-60％ 緩釋輔料41-99.9％ 助懸劑 0.0-30％ 溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
抗癌有效成分為血管抑制劑和抗癌藥物，所述抗癌藥物為具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物，選自抗腫瘤抗生素和/或抗代謝類藥物?？拱┧幬锍芤种颇[瘤生長(zhǎng)外，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性。血管抑制劑可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管的形成，進(jìn)而不僅使腫瘤細(xì)胞失去生長(zhǎng)所需的支架及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的來(lái)源，還促進(jìn)了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散。
血管抑制劑選自下列之一或組合吉非替尼(Gefitinib，又稱4-喹唑啉唑酮胺，N-(3氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-嗎啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-雙(2-甲氧基乙基)-一氫氯化物[4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochlo ride，Tarceva，OSI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415]、(苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol，4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2，3-d)pyrimidine-6-yl)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]雙(4-甲苯基硫酸鹽)單水化合物][4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate、lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)臨苯二亞甲基-1-胺(N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phtalazin-1-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺]-3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethy lamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反應(yīng)停(thalidomide，沙利度胺)、雷諾胺(linomide，inhibitors of integrin)、血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體抑制劑、血管內(nèi)皮抑素(endostar，恩度)、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate，又名格列衛(wèi)，Glivec)、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽(4-((Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamidemethanesulfonate，STI 571，CGP-57148B，STI-571A，CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1，2二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4dimethyl-1H-pyrrole-3 carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl)amide，Sutent，SU11248，SU011248)、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(3，3-Dichloro-5-(4-methyl piperidinosulfonyl)-2-indolinone，DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-[1-(3H-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indol-2-one，SU9516，SU 95 18)、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，1H-Pyrrole-3-propanoic acid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indol -3-ylidene)methyl]-4-methyl)、2H-吲哚-2-吲哚滿酮(2H-Indol-2-one)、司馬斯尼(3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)1，3-dihydro-[CAS]，SU5614，semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612))、吡咯內(nèi)酯吲哚滿酮(pyrrolyllactone indolinones，SU6577)、內(nèi)酰胺吲哚滿酮(pyrrolyllactamindolinones，SU6597)、3-(4-二甲胺基萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-1-ylmethylene)-1，3-dihydro-indol-2-one，MAZ51)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol2-indolinone，RPI-1)、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-proprionic acid，SU10944)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro3H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole3-carboxamide，SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺((5-[(Z)-(5-chloro2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11655)、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone，TAS-301)、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮(3-[4-(1-formylpiperazin-4yl)-benzylidenyl]2-indolinone，SU4984)、3-([5咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5methoxy-2-indolinone，DMMI，SU9518]、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones，ITI)、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮(indolylmethylene-2-indolinones，IMI)、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亞芳基2-吲哚滿酮(arylidene2-indolinone，AI)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol2-one)，cpd 1)、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮(3-(4-dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，cpMI)、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮(3，3-dipyridylmethyl-1-phenyl-2-indolinone，DPMPI)和E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮(E-3-(2-chloro-3-indolyl methylene)1，3-dihydroindol2-indolinone，CIDI)、達(dá)薩替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡那替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奧斯塔(Telcyta)、帕尼托馬(panitumumab)。
以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來(lái)酸鹽等。
上述血管抑制劑以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內(nèi)酯吲哚滿酮、內(nèi)酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為優(yōu)選。
上述血管抑制劑可單選或多選，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為最優(yōu)選。
抗腫瘤抗生素類藥物主要選自鹽酸阿霉素(adriamycin)、三鐵阿霉素、表阿霉素(epiadriamycin)、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、絲裂霉素(Mitomycin)、絲裂霉素C(mitomycin C)、絲林霉素、放線菌素D(Dactinomycin)、放線菌素C、環(huán)孢菌素A、。其中以阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、更生霉素為優(yōu)選。以上抗腫瘤抗生素藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來(lái)酸鹽。
上述抗癌抗生素在緩釋注射劑中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，2％-30％為最佳。
抗代謝類藥物可以分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，通過(guò)影響細(xì)胞周期和DNA合成而發(fā)揮作用。
抗代謝類藥物選自下列之一或組合氟脲苷(fluridine)、脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，F(xiàn)luracil)、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤(Mercaptopurine，樂(lè)疾寧、6-MP)、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine，6-TG)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、葉酸、10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發(fā)寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、優(yōu)福定(Tegafur-Uracil，UFT)、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤(8-azaguanine)、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(Calcium Levofolinate、甲酰四氫葉酸鈣)、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞?cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、環(huán)胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、環(huán)胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羥基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羥基胍。其中以氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵怠⑻前?、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍為優(yōu)選。
上述抗代謝類藥物在緩釋注射劑中的重量百分比從1％-50％，以5％-30％為佳。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或血管抑制劑增效劑時(shí)，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應(yīng)用的血管抑制劑或血管抑制劑增效劑的作用效果，或用于對(duì)放療或其它療法的增效。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或其增效劑時(shí)，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為 (1)含血管抑制劑的緩釋注射劑局部注射，而血管抑制劑增效劑經(jīng)其他途徑應(yīng)用； (2)局部注射含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用血管抑制劑； (3)局部注射含血管抑制劑的緩釋注射劑與含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑；或 (4)局部注射含血管抑制劑和增效劑的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對(duì)放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動(dòng)脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
抗癌有效成分血管抑制劑和/或血管抑制劑增效劑在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。血管抑制劑與血管抑制劑增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中抗癌有效成分為一種或數(shù)種血管抑制劑和/或一種或數(shù)種抗癌藥的組合，抗癌有效成分優(yōu)選組合如下 (1)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬； (2)阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素； (3)氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍； (4)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合； (5)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合； (6)阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素與氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合；或 (7)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素與氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、氟甲氨蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵怠⑻前?、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。
血管抑制劑在組合物中重量百分比具體情況而定，可從0.01％-60％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳。當(dāng)血管抑制劑與抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，二者的重量比可為1∶9到9∶1。本發(fā)明的緩釋輔料是可經(jīng)酶、酸堿或組織液水解或降解的，包括下列之一或其組合 (1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物； (2)水溶性低分子化合物；或/和 (3)用于實(shí)現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
當(dāng)選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時(shí)，PLA和PLGA含量重量百分比為任意的，但優(yōu)選1-99％和99-1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為20000到150000的聚乳酸混合、分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述緩始輔料外，還可選用其他物質(zhì)見(jiàn)美國(guó)專利(專利號(hào)4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等 緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為 A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或 B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或 C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃30℃時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過(guò)直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比 (a)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬； (b)1-50％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素； (c)1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍； (d)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-50％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合； (e)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵怠⑻前?、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合； (f)1-50％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素與1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、氟甲氨蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合；或 (g)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-50％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素與1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵怠⑻前?、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的血管抑制劑與其它途徑給藥的增效劑的聯(lián)合、局部放置的血管抑制劑增效劑與其它途徑給藥的血管抑制劑的聯(lián)合、局部放置的血管抑制劑增效劑與局部放置的血管抑制劑的聯(lián)合。其中局部應(yīng)用的血管抑制劑增效劑與血管抑制劑可單獨(dú)或聯(lián)合生產(chǎn)、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對(duì)輔料而言的載藥過(guò)程以及含藥緩釋劑對(duì)運(yùn)輸和/或儲(chǔ)存而言的內(nèi)外包裝。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過(guò)如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤組合物的技術(shù)作進(jìn)一步的描述 試驗(yàn)一、血管抑制劑及抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表1)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為甲磺酸伊馬替尼(IMTN)，第3到6組分別為阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D。第7到10組分別為IMTN與阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D的聯(lián)合。除IMTN經(jīng)瘤內(nèi)放置外，阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D均為腹腔給藥。劑量計(jì)量除IMTI為100mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表1)。
表1 注甲磺酸伊馬替尼(IMTN)為血管抑制劑，而阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D均為抗癌抗生素。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗癌抗生素(第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，特別是局部給藥。而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)二、血管抑制劑及抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
按照試驗(yàn)一所述之方法測(cè)定血管抑制劑及抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用，結(jié)果表明，阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素等抗癌藥物能夠明顯增強(qiáng)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔及帕尼托馬等血管抑制劑的抑瘤作用(P＜0.05)。二者單獨(dú)應(yīng)用特別是局部給藥均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，而聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)三、局部應(yīng)用抗代謝類抗癌藥物對(duì)血管抑制劑的增效作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表2)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為吉非替尼，第3到6組分別為5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤和托泊替康。第7到10組分別為吉非替尼與5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤和托泊替康的聯(lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內(nèi)放置，除吉非替尼為為100mg/kg外均，抗代謝類抗癌藥物均為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表2)。
表2 注吉非替尼為血管抑制劑，而5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤和托泊替康均為抗代謝類抗癌藥物。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗代謝類抗癌藥物(第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)四、血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
按照試驗(yàn)三的方法檢測(cè)了血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。結(jié)果表明選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的血管抑制劑及選自氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的抗代謝類抗癌藥物單獨(dú)應(yīng)用均有明顯抑瘤作用(P＜0.05)。而聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)五、血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表3)。第1組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑(厄洛替尼)；第3到6組分別為抗代謝抗癌藥物。第7到10組分別為血管抑制劑厄洛替尼與不同抗代謝抗癌藥物的聯(lián)合。除血管抑制劑厄洛替尼經(jīng)瘤內(nèi)放置外，卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定和鹽酸拓?fù)涮婵稻鶠楦骨唤o藥。劑量計(jì)量血管抑制劑厄洛替尼為100mg/kg外均為10mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表3)。
表3 注厄洛替尼為血管抑制劑，而卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定和鹽酸拓?fù)涮婵稻鶠榭勾x類抗癌藥物。
試驗(yàn)六、血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表4)。第1組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑(沙利度胺)；第3到6組分別為抗代謝類抗癌藥物。第7到10組分別為血管抑制劑甲磺酸伊馬替尼與不同抗代謝類抗癌藥物的聯(lián)合。除血管抑制劑甲磺酸伊馬替尼經(jīng)瘤內(nèi)放置外，卡莫氟、替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤和阿糖胞苷均為腹腔給藥。除血管抑制劑SU5614為200mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表4)。
表4 注甲磺酸伊馬替尼為血管抑制劑，而卡莫氟、替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤和阿糖胞苷均為抗代謝類抗癌藥物。
類似增效作用還見(jiàn)于其它血管抑制劑與其它抗代謝類抗癌藥物的聯(lián)合以及不同血管抑制劑間的組合，如氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍等抗代謝類抗癌藥物與阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素等抗生素類抗癌藥物的組合。
以多種其它腫瘤細(xì)胞(包括腦腫瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、腎癌及食管癌等)為試驗(yàn)對(duì)象得出類似結(jié)果。
總之，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明中的血管抑制劑對(duì)所列抗代謝類抗癌藥物或抗生素類抗癌藥物的增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗癌復(fù)合物的有效成分為任意一種(或多種)血管抑制劑和任意一種(或多種)抗代謝類抗癌藥物或抗生素類抗癌藥物的聯(lián)合或單獨(dú)包裝。以上有效成分可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑型為優(yōu)選，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。
具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1. 將80mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg伊馬替尼和10mg甲氨蝶呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％伊馬替尼和10％甲氨蝶呤的抗癌緩釋。均為重量百分比。該抗實(shí)體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為14-21天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-45天。
實(shí)施例2. 如實(shí)施例1所述，所不同的是抗癌有效成分及重量百分比為下列之一 (1)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬； (2)1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍；或 (3)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8氮鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。
實(shí)施例3. 將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg厄洛替尼和10mg氟尿嘧啶，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％厄洛替尼和10％氟尿嘧啶的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例4. 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為 (a)5-30％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵怠⑻前?、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲或羥基胍； (b)5-30％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲或羥基胍與1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；或 (c)5-30％的5-30％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲或羥基胍與5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合。緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例5. 將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg阿霉素和15mg吉非替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％阿霉素和15％吉非替尼的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例6 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為 (1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬； (2)1-40％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素；或 (3)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合。
注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例7. 將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg表阿霉素和10mg卡培他濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％表阿霉素與10％卡培他濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例8. 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵怠⑻前?、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲或羥基胍與5-30％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合；黏度為400cp-560cp(25℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例9 將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg放線菌素D和10mg吉非替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％放線菌素D和10％吉非替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例10 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素與15％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合；黏度為560cp-640cp(25℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例11 將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg阿霉素和20mg甲磺酸伊馬替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％阿霉素和20％甲磺酸伊馬替尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例12 加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所用緩釋輔料為60-95％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。
實(shí)施例13 將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg表阿霉素和20mg厄洛替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％表阿霉素和20％厄洛替尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例14 加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為 (a)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬； (b)1-40％阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素； (c)1-40％氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵怠⑻前?、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲或羥基胍； (d)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合； (e)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵怠⑻前?、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲或羥基胍的組合； (f)1-40％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素與1-40％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵怠⑻前?、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲或羥基胍的組合；或 (g)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素與1-40％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲或羥基胍的組合。
實(shí)施例15 加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合 a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000； b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000； c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)； d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40； d)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)； e)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]； f)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]； g)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實(shí)施例16 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合 a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)； b)5-15％甘露醇； c)5-15％山梨醇； d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)； e)0.1-0.5％吐溫20。
以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開(kāi)和保護(hù)的內(nèi)容見(jiàn)權(quán)利要求。
試驗(yàn)七、血管抑制劑對(duì)腫瘤血管的抑制作用 以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分組。一組為對(duì)照，其余為治療組，分別接受吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬。所有血管抑制劑均為瘤內(nèi)放置，劑量均為0.25mg。治療后第10天取出腫瘤，經(jīng)H.E.染色觀察血管抑制情況，并計(jì)算對(duì)腫瘤血管的抑制率(％)。結(jié)果表明，所試不同血管抑制劑對(duì)腫瘤血管具有明顯的抑制作用，抑制率在44％-80％之間。
以上結(jié)果表明本發(fā)明所用的腫瘤血管抑制劑具有普遍意義。因此，本發(fā)明抗癌緩釋注射劑的腫瘤血管抑制劑的選擇為任意的。同樣，抗癌藥物與腫瘤血管抑制劑的聯(lián)合也是任意的。
以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非限制本發(fā)明的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種含血管抑制劑的復(fù)方抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成
抗癌有效成分為10％厄洛替尼和10％氟尿嘧啶，緩釋輔料為對(duì)羧苯基丙烷∶癸二酸為20∶80的聚苯丙生，溶媒為含15％甘露醇的生理鹽水。
全文摘要
一種含血管抑制劑的復(fù)方抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。抗癌有效成分為吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼等血管抑制劑和/或選自抗腫瘤抗生素和/或抗代謝類藥物的血管抑制劑增效劑；緩釋輔料選自雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素等，助懸劑的黏度為80cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置，單獨(dú)或與化放療等非手術(shù)療法聯(lián)合應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101352414SQ20081030421
公開(kāi)日2009年1月28日 申請(qǐng)日期2006年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日
發(fā)明者娟 孫 申請(qǐng)人:濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司