專利名稱：用于治療血管性疾病的固醇吸收抑制劑與心血管藥劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病和其它血管性疾病的方法、組合物和治療組合，其中包含一些心血管藥劑和固醇吸收抑制劑。
背景技術(shù)：
血管性疾病是一個(gè)術(shù)語(yǔ)，從廣義上來說，其包括所有的血管一包括小和大的動(dòng)脈和靜脈以及血流的病癥。血管性疾病的最常見形式是動(dòng)脈硬化，這是與動(dòng)脈壁增厚和硬化有關(guān)的一種病癥。大血管動(dòng)脈硬化稱為動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化是血管性疾病例如冠狀動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈瘤、下肢動(dòng)脈疾病和腦血管疾病的主要致病因素。
動(dòng)脈硬化的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素是高血清膽固醇。超過225-250mg/dl的總膽固醇水平會(huì)使血管性疾病、特別是冠心病的危險(xiǎn)性顯著增高。
膽固醇酯是動(dòng)脈粥樣硬化損害的主要成分，并且是膽固醇在動(dòng)脈壁細(xì)胞中的主要貯存形式。膽固醇酯的形成還是飲食膽固醇腸吸收中的一個(gè)步驟。因此，抑制膽固醇酯形成和減少血清膽固醇可抑制動(dòng)脈粥樣硬化損害形成的進(jìn)行，降低膽固醇酯在動(dòng)脈壁中的積聚，以及阻斷飲食膽固醇的腸吸收。
在哺乳動(dòng)物和動(dòng)物中，全身膽固醇體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)涉及飲食膽固醇的調(diào)節(jié)以及膽固醇生物合成、膽汁酸生物合成和含有膽固醇的血漿脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)。肝臟是進(jìn)行膽固醇生物合成和代謝的主要器官，因此，肝臟是血漿膽固醇水平的主要決定因素。肝臟是極低密度脂蛋白(VLDL)的合成和分泌位點(diǎn)，極低密度脂蛋白隨后在循環(huán)中代謝成低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血漿中攜帶膽固醇的主要脂蛋白，并且其濃度增加與動(dòng)脈粥樣硬化增加有關(guān)。當(dāng)無論通過什么手段減少腸膽固醇吸收時(shí)，就有較少的膽固醇被遞送到肝臟中。這種作用的結(jié)果是減少了肝臟脂蛋白(VLDL)生成，并增加了血漿膽固醇一主要作為L(zhǎng)DL的肝臟清除率。因此，抑制腸膽固醇吸收的凈作用是血漿膽固醇水平下降。
U.S.專利5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624和5,688,787分別公開了用于在哺乳動(dòng)物動(dòng)脈壁中降低膽固醇和/或抑制含有膽固醇的損害的形成的羥基取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物和取代的β-內(nèi)酰胺化合物。U.S.專利5,846,966和5,661,145分別公開了用于預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化和降低血漿膽固醇水平的與HMG CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用的羥基取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物。
PCT專利申請(qǐng)WO 00/38725公開了心血管治療組合，其中包括回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑或膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑與纖維酸(fibric acid)衍生物、煙酸衍生物、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇吸收拮抗劑、植物甾醇、stanol、抗高血壓劑或膽汁酸螯合劑。
U.S.專利5,698,527公開了作為膽固醇吸收抑制劑的被二糖取代的麥角甾烷酮衍生物，它們單獨(dú)使用或者與可用于治療高膽固醇血癥和相關(guān)病癥的一些其它降膽固醇劑聯(lián)合使用。
其它血管性疾病經(jīng)常與和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的膽固醇水平共存。這些血管性疾病可包括高血壓、心絞痛和/或心律失常。例如在男性和女性中高血壓作為動(dòng)脈粥樣硬化、心血管和腦血管疾病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性已經(jīng)在大量流行病學(xué)研究中得到了印證。
使用心血管藥劑，包括例如鈣通道阻斷劑，進(jìn)行的降血壓臨床試驗(yàn)已經(jīng)在早期動(dòng)脈粥樣硬化損傷的治療中表現(xiàn)出了有益作用(參見例如Lichtien，P.R.等人Lancet，3351109-1113(1990)和Waters，D.等人，Circulation 821940-1953(1990))。Scott(PCT專利申請(qǐng)WO 99/11260)描述了用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和其它血管性疾病危險(xiǎn)癥狀的HMGCoA還原酶抑制劑與抗高血壓劑的組合。此外，Egon等人(PCT專利申請(qǐng)WO 96/40255)描述了用于治療心血管疾病的抗高血壓劑，包括eplerenone，與血管緊張素II拮抗劑的組合。
盡管最近在血管性疾病的治療中取得了改善，但是本領(lǐng)域仍然需要用于動(dòng)脈粥樣硬化、其它血管性疾病和與血管性疾病有關(guān)的病癥例如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和高脂血癥的改善的組合物和治療。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其中包含(a)至少一種固醇吸收抑制劑或其可藥用鹽或溶劑化物，或者該至少一種固醇吸收抑制劑或其鹽或溶劑化物的前藥；和(b)至少一種用于治療血管性疾病、糖尿病、肥胖癥和/或降低哺乳動(dòng)物血漿固醇濃度的不同于所述至少一種固醇吸收抑制劑的心血管藥劑。
本發(fā)明還提供了治療組合，其中包含(a)第一個(gè)量的至少一種固醇吸收抑制劑或其可藥用鹽或溶劑化物，或者該至少一種固醇吸收抑制劑或其鹽或溶劑化物的前藥；和(b)第二個(gè)量的至少一種用于治療哺乳動(dòng)物血管性疾病的不同于所述至少一種固醇吸收抑制劑的心血管藥劑，其中所述第一個(gè)量與所述第二個(gè)量一起構(gòu)成了治療或預(yù)防血管性疾病、糖尿病、肥胖癥和/或降低哺乳動(dòng)物血漿固醇濃度的治療有效量。
本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防血管性疾病、肥胖癥、糖尿病和/或降低哺乳動(dòng)物血漿固醇濃度的藥物組合物，其中包含治療有效量的上述組合物或治療組合與可藥用載體。
本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防血管性疾病、肥胖癥、糖尿病或降低哺乳動(dòng)物血漿固醇濃度的方法，包括給需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的上述組合物或治療組合的步驟。
應(yīng)當(dāng)理解，除了在操作實(shí)施例中，或者除非另有說明，否則在說明書和權(quán)利要求書中所有表示組分的量、反應(yīng)條件等的數(shù)字在所有情況下都以術(shù)語(yǔ)“約”修飾。
發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物、藥物組合物、治療組合、藥盒和使用它們的治療方法，其中包含(a)至少一種(一種或多種)固醇吸收抑制劑，例如但不限于在下文中詳細(xì)描述的取代的氮雜環(huán)丁烷酮固醇吸收抑制劑或取代的β-內(nèi)酰胺固醇吸收抑制劑，或其可藥用鹽或溶劑化物，或者該至少一種固醇吸收抑制劑或其鹽或溶劑化物的前藥；和(b)至少一種(一種或多種)不同于固醇吸收抑制劑(組分(a))的心血管藥劑。
本發(fā)明組合物和治療組合可以以治療有效量施用給需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物，以治療血管性疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥(包括但不限于高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、谷固醇血癥)、高血壓、血管炎癥、心絞痛、心律失常、中風(fēng)以及糖尿病、肥胖癥，和/或降低血漿中固醇水平。本發(fā)明組合物和治療可通過使得這些化合物與體內(nèi)作用位點(diǎn)例如哺乳動(dòng)物或人血漿、肝臟或小腸內(nèi)作用位點(diǎn)接觸的任何適當(dāng)手段來施用。
本文所用的可用于治療本發(fā)明所述的血管性疾病、肥胖癥或糖尿病和/或降低血漿固醇水平的“心血管藥劑”是不同種類的藥劑，包括鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、利尿劑，腎上腺素能阻斷劑，包括β-腎上腺素能受體阻斷劑和α-腎上腺素能受體阻斷劑，腎上腺素能刺激劑、冠狀血管舒張劑、抗高血壓劑、利尿劑、抗心絞痛劑及其組合。本文所用術(shù)語(yǔ)“心血管藥劑”不包括HMGCoA還原酶抑制劑。上文定義的心血管藥劑在化學(xué)或結(jié)構(gòu)上與下述固醇吸收抑制劑不同，例如，與下述固醇吸收抑制劑相比，它們含有一個(gè)或多個(gè)不同的原子、具有不同的原子排列或者具有不同數(shù)目的一個(gè)或多個(gè)原子。
可使用的“腎上腺素能阻斷劑”包括是β-受體抑制劑和/或α-受體抑制劑的化合物。是β-受體抑制劑的腎上腺素能阻斷劑包括拮抗兒茶酚胺在高血壓、心絞痛和心律失常中的心血管作用的一類藥物。β-腎上腺素能受體阻斷劑包括但不限于鹽酸布諾洛爾(1(2H)-萘酮，5-[3-(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-羥基丙氧基]-3，4-二氫-，鹽酸鹽，CAS RN 31969-05-8，可得自Parke-Davis)；醋丁洛爾(±N-[3-乙?；?4-[2-羥基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]苯基]-丁酰胺，或(±)-3’-乙?；?4’-[2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基]丁酰苯胺)；鹽酸醋丁洛爾(例如N-[3-乙?；?4-[2-羥基-3-[1-甲基-乙基)氨基]丙氧基]苯基]-，一鹽酸鹽，(±-；-3’-乙?；?4’-[2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基]丁酰苯胺一鹽酸鹽，例如得自Wyeth-Ayerst的SECTRAL膠囊)；鹽酸阿普洛爾(2-丙醇，1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-[2-(2-丙烯基)苯氧基]-，鹽酸鹽，CAS RN 13707-88-5，參見第6,605,692號(hào)荷蘭專利申請(qǐng))；阿替洛爾(例如苯乙酰胺4-[2’-羥基-3’-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]-，例如得自AstraZeneca的TENORMIN靜脈注射劑)；鹽酸卡替洛爾(例如5-[3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-羥基丙氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮一鹽酸鹽，例如得自Abbott的CartrolFilmtab片劑)；鹽酸塞利洛爾(3-[3-乙?；?4-[3-(叔丁基氨基)-2-羥基丙氧基]苯基]-1，1-二乙基脲一鹽酸鹽，CAS RN 57470-78-7，還參見US專利4,034,009)；鹽酸塞他洛爾(乙酰胺，2-[2-[3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-羥基丙氧基]-苯氧基]-N-甲基-，一鹽酸鹽，CAS RN 77590-95-5，還參見US專利4,059,622)；鹽酸拉貝洛爾(例如5-[1-羥基-2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]乙基]水楊酰胺一鹽酸鹽，例如得自Schering的NORMODYNE片劑)；鹽酸艾司洛爾(對(duì)-[2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基]氫化肉桂酸(±)-甲酯鹽酸鹽，例如得自Baxter的BREVIBLOC注射劑)；鹽酸左倍他洛爾(例如(S)-1-[對(duì)-[2-(環(huán)丙基甲氧基)乙基]苯氧基]-3-(異丙基氨基)-2-丙醇鹽酸鹽，例如得自Alcon的BETAXON眼用懸浮液)；鹽酸左布諾洛爾(例如(-)-5-[3-(叔丁基氨基)-2-羥基丙氧基]-3，4-二氫-1(2H)-萘酮鹽酸鹽，例如得自Allergan的具有C CAPCompliance Cap的BETAGANLiquifilm)；納多洛爾(例如1-(叔丁基氨基)-3-[(5，6，7，8-四氫-順式-6，7-二羥基-1-萘基)氧基]-2-丙醇，例如得自Mylan的納多洛爾片劑)；普拉洛爾(乙酰胺，N-[4-[2-羥基-3-[1-甲基乙基)氨基]-丙氧基]苯基]-，CAS RN 6673-35-4，還參見US專利3,408,387)；鹽酸普萘洛爾(1-(異丙基氨基)-3-(1-萘基氧基)-2-丙醇鹽酸鹽，CAS RN 318-98-9)；鹽酸索他洛爾(例如d，l-N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]-苯基]甲烷-磺酰胺一鹽酸鹽，例如得自Berlex的BETAPACE AFTM片劑)；噻嗎洛爾(2-丙醇，1-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-[[4-4(4-嗎啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基]-，半水合物，(S)-，CAS RN 91524-16-2)；馬來酸噻嗎洛爾((S)-1-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-[[4-(4-嗎啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基]-2-丙醇(Z)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，CAS RN 26921-17-5)；比索洛爾(2-丙醇，1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]-甲基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-，(±)，CAS RN 66722-44-9)；富馬酸比索洛爾(例如(±)-1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇(E)-2-丁烯二酸(2∶1)(鹽)，例如得自Lederle Consumer的ZEBETATM片劑)；奈必洛爾(2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，αα’-[亞氨基二(亞甲基)]二[6-氟-3，4-二氫-，CAS RN99200-09-6，還參見US專利4,654,362)；鹽酸環(huán)丙洛爾(例如2-丙醇，1-[4-[2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基]苯氧基]-3-[1-甲基乙基)氨基]-，鹽酸鹽，A.A.S.RN 63686-79-3)；和鹽酸右普萘洛爾(2-丙醇，1-[1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘基氧基)鹽酸鹽(CAS RN 13071-11-9)；鹽酸二醋洛爾(乙酰胺，N-[3-乙?；?4-[2-羥基-3-[(1-甲基-乙基)氨基]丙氧基][苯基]-，一鹽酸鹽，CAS RN 69796-04-9)；鹽酸地來洛爾(苯甲酰胺，2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-甲基-3-苯基丙基)氨基]乙基]-，一鹽酸鹽，CAS RN 75659-08-4)；鹽酸己丙洛爾(2-丙醇，1-(2-環(huán)己基苯氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-，鹽酸鹽CAS RN 59333-90-3)；硫酸氟司洛爾(苯甲酸，2-氟-3-[[2-[氨基羰基)氨基]-1-二甲基乙基]氨基]-2-羥基丙基酯，(±)-硫酸鹽(1∶1)(鹽)，CAS RN88844-73-9)；鹽酸美他洛爾(甲磺酰胺，N-[4-[1-羥基-2-(甲基氨基)丙基]苯基]-，一鹽酸鹽，CAS RN 7701-65-7)；美托洛爾(2-丙醇，1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[1-甲基乙基)氨基]-；CAS RN 37350-58-6)；酒石酸美托洛爾(例如2-丙醇，1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-，例如得自Novartis的LOPRESSOR)；硫酸帕馬洛爾(氨基甲酸，[2-[4-[2-羥基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]苯基]-乙基]-，甲酯，(±)硫酸鹽(鹽)(2∶1)，CAS RN 59954-01-7)；硫酸噴布洛爾(2-丙醇，1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-[1，1-二甲基乙基)氨基]1，(S)-，硫酸鹽(2∶1)(鹽)，CAS RN 38363-32-5)；普拉洛爾(乙酰胺，N-[4-[2-羥基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]苯基]-，CAS RN 6673-35-4)；鹽酸替普洛爾(丙醇，1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-[2-(甲硫基)-苯氧基]-，鹽酸鹽，(±)，CAS RN 3983243-4)；妥拉洛爾(苯甲酰胺，4-[2-[[2-羥基-3-(2-甲基苯氧基)丙基]氨基]乙氧基]-，CAS RN 38103-61-6)。
是α-受體抑制劑的腎上腺素能受體抑制劑阻斷內(nèi)源性兒茶酚胺引起的血管收縮。所帶來的周圍阻力下降導(dǎo)致人血壓下降。該作用的大小取決于在施用拮抗劑時(shí)的交感緊張程度。
是α-受體抑制劑的合適的腎上腺素能受體抑制劑包括但不限于鹽酸fenspiride(可按照US專利3,399,192中公開的方法制得，引入本發(fā)明以作參考)；普羅克生(CAS RN 3374396-3)；鹽酸阿夫唑嗪(CAS RN81403-68-1)；及如上所述的鹽酸拉貝洛爾或其混合物。
可用于本發(fā)明的具有α和β受體抑制劑活性的腎上腺素阻斷劑包括但不限于托西溴芐銨(CAS RN61-75-6)；甲磺雙氫麥角胺(例如麥角烷-3’，6’，18-三酮，9，10-二氫-12’-羥基-2’-甲基-5’-(苯基甲基)-，(5’(α))-，一甲磺酸鹽，例如得自Novartis的DHE 45注射劑)；卡維地洛(例如(±)-1-(咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(鄰甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，例如得自SmithKline Beecham的COREG片劑)；拉貝洛爾(例如5-[1-羥基-2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]乙基]水楊酰胺一鹽酸鹽，例如得自Schering的NORMODYNE片劑)；托西溴芐銨(苯甲銨，2-溴-N-乙基-N，N-二甲基-，與4-甲基苯磺酸成的鹽(1∶1)，CAS RN 61-75-6)；甲磺酸酚妥拉明(苯酚，3-[[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基](4-甲基苯基)氨基]-，一甲磺酸鹽(鹽)CAS RN 65-28-1)；酒石酸索立哌汀(5H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚，7-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-，(2R，3R)-2，3-二羥基丁二酸鹽(1∶1)CAS RN 5591-43-5)；鹽酸佐勒汀(哌嗪，1-苯基-4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-，一鹽酸鹽(8Cl，9Cl)CAS RN 7241-94-3)。
高血壓引起或加重血管性疾病。高血壓定義為持續(xù)的高血壓。一般情況下，對(duì)于成人，當(dāng)收縮血壓持續(xù)地在140mmHg以上或者當(dāng)舒張血壓持續(xù)地在90mmHg時(shí)，其被歸為高血壓。心血管死亡長(zhǎng)期危險(xiǎn)的增加與持續(xù)的高血壓有直接關(guān)系?？捎糜诒景l(fā)明的抗高血壓劑的合適的實(shí)例包括阿爾噻嗪(2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺，6-氯-3，4-二氫-3-[(2-丙烯基硫基)甲基]-，1，1-二氧化物，CAS RN 5588-16-9)；芐噻嗪(2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺，6-氯-3-[[(苯基甲基)硫基]甲基]-，1，1-二氧化物，CAS RN 91-33-8)；卡托普利(L-脯氨酸，1-[(2S)-3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-，CAS RN 62571-86-2)；卡維地洛(2-丙醇，1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-CAS RN 72956-09-3)；氯噻嗪(2-丙醇鈉，1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-CASRN 72956-09-3)；鹽酸可樂定(1H-咪唑-2-胺，N-(2，6-二氯苯基)-4，5-二-氫-，一鹽酸鹽CAS RN 4205-91-8)；環(huán)噻嗪(2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺，3-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-6-氯-3，4-二氫-，1，1-二氧化物，CAS RN2259-96-3)；鹽酸地拉普利(2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺，3-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-6-氯-3，4-二氫-，1，1-二氧化物，CAS RN 2259-96-3)；鹽酸地來洛爾(2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺，3-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-6-氯-3，4-二氫-，1，1-二氧化物CAS RN 2259-96-3)；鹽酸地拉普利(甘氨酸，N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-，一鹽酸鹽CAS RN 83435-67-0)；甲磺酸多沙唑嗪(哌嗪，1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁嗪-2-基)羰基]-，一甲磺酸鹽CAS RN 77883-43-3)；福辛普利鈉(L-脯氨酸，4-環(huán)己基-1-[[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基)；鹽酸莫昔普利(3-異喹啉甲酸，2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-6，7二甲氧基-，一鹽酸鹽，(3S)-CAS RN 82586-52-5)；馬來酸莫那匹爾(1-哌嗪丁酰胺，N-(6，11-二氫二苯并(b，e)硫雜環(huán)庚三烯-11-基)-4-(4-氟苯基)-，(±)-，(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(±)-N-(6，11-二氫二苯并(b，e)硫雜環(huán)庚三烯-11-基)-4-(對(duì)氟苯基)-1-哌嗪丁酰胺馬來酸鹽(1∶1)CAS RN 132046-06-1)；琥珀酸美托洛爾(丁二酸與1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇的化合物(1∶2)CAS RN 98418-47-4)；鹽酸胍法辛(苯乙酰胺，N-(氨基亞氨基甲基)-2，6-二氯-，一鹽酸鹽，CAS RN 29110-48-3)；甲基多巴(L-酪氨酸，3-羥基-α-甲基-CAS RN555-30-6)；喹普利拉(3-異喹啉甲酸，2-[(2S)-2-[[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-，(3S)-CAS RN 82768-85-2)；鹽酸喹那普利(3-異喹啉甲酸，2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-，一鹽酸鹽，(3S)-CAS RN 82586-55-8)；普米洛爾(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，1-[2-[[2-羥基-3-(2-甲基苯氧基)丙基]氨基]乙基]-5-甲基-CAS RN 67227-55-8)；鹽酸哌唑嗪(哌嗪，1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)-，一鹽酸鹽CAS RN 19237-84-4)；鹽酸培蘭色林(2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]-，一鹽酸鹽CAS RN 42877-18-9)；鹽酸酚芐明(苯甲胺，N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基-2-苯氧基乙基)-，鹽酸鹽CAS RN 63-92-3)；坎地沙坦cilexeti](1H-苯并咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-，1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙酯CAS RN 145040-37-5)；替米沙坦([1，1’-聯(lián)苯]-2-甲酸，4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-聯(lián)-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-CAS RN 144701-48-4)；坎地沙坦(1H-苯并咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-CASRN 139481-59-7)；苯磺酸氨氯地平(3，5-吡啶二甲酸，2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-，3-乙基5-甲基酯，一苯磺酸鹽CAS RN 111470-99-6)；馬來酸氨氯地平(3，5-吡啶二甲酸，2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-，3-乙基5-甲基酯，(2Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)CAS RN 88150-47-4)；鹽酸特拉唑嗪(哌嗪，1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫-2-呋喃基)羰基]-，一鹽酸鹽CAS RN63074-08-8)；鹽酸貝凡洛爾(2-丙醇，1-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-3-(3-甲基苯氧基)-，鹽酸鹽CAS RN 42864-78-8)；雷米普利(環(huán)戊烷并[b]吡咯-2-甲酸，1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-，(2S，3aS，6aS)-CAS RN 87333-19-5)。
血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是干擾血管緊張素II的功能、合成或分解代謝的藥劑?？捎糜诒景l(fā)明中的這些藥劑包括但不限于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑、激活血管緊張素II分解代謝的藥劑和阻止最終由其衍生出血管緊張素I的合成的藥劑。腎素-血管緊張素系統(tǒng)參與血流動(dòng)力學(xué)以及水與電解質(zhì)平衡的調(diào)控。降低血容量、腎灌注量或血漿Na+濃度的因素往往會(huì)激活該系統(tǒng)，而增加這些參數(shù)的因素往往會(huì)抑制其功能。血管緊張素I和血管緊張素II是通過酶促腎素-血管緊張素途徑合成的。當(dāng)腎素作用于血管緊張素原—血漿中的一種假球蛋白，合成過程就被啟動(dòng)，生成cecapeptide血管緊張素I。血管緊張素I被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)轉(zhuǎn)化成血管緊張素II。血管緊張素II是活性增壓物質(zhì)，其在不同的哺乳動(dòng)物中作為誘因物質(zhì)參與幾種形式的高血壓。
“血管緊張素II受體拮抗劑”是通過與血管緊張素II受體結(jié)合并干擾其活性而阻礙血管緊張素II活性的化合物?？捎糜诒景l(fā)明的眾所周知的血管緊張素II受體拮抗劑包括肽類化合物和非肽類化合物。血管緊張素II受體拮抗劑的非限制性實(shí)例包括坎地沙坦cilexetil(1H-苯并咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯]4-基]甲基]-，1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙酯)CAS RN 145040-37-5)；替米沙坦([1，1’-聯(lián)苯]-2-甲酸，4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-聯(lián)-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-CAS RN 144701-48-4)；坎地沙坦(1H-苯并咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-CAS RN 139481-59-7)；洛沙坦鉀(1H-咪唑-5-甲醇，2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-，一鉀鹽)；依貝沙坦(1，3-二氮雜螺[4-4]壬-1-烯-4-酮，2-丁基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-CAS RN 138402-11-6)。
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)”是催化血管緊張素I轉(zhuǎn)化成血管緊張素II的酶?？捎糜诒景l(fā)明的ACE抑制劑包括通過抑制ACE活性，并由此降低或消除增壓物質(zhì)血管緊張素II形成來干涉腎素-血管緊張素系統(tǒng)的氨基酸及其衍生物，肽，包括二肽和三肽，和ACE的抗體。ACE抑制劑已經(jīng)在醫(yī)療上用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗塞和腎病。合適的ACE抑制劑包括但不限于鹽酸貝那普利(例如3-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基-(1S)-丙基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并氮雜-1-乙酸一鹽酸鹽，例如得自Novartis的LOTREL膠囊)；卡托普利(例如1-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；鵠-L脯氨酸，例如得自Mylan的卡托普利片劑)；福辛普利(例如L-脯氨酸，4-環(huán)己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酰基]-，鈉鹽，反式-，例如得自Bristol-Myers Squibb的MONOPRIL片劑)；鹽酸莫昔普利(例如[3S-[2[R*(R*)]，3R*]]-2-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-3-異喹啉甲酸，一鹽酸鹽，例如得自Schwarz的UNIRETIC片劑)；培哚普利erbumine(例如2S，3aS，7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-羧基丁基]丙氨?；鵠六氫-2-二氫吲哚甲酸，1-乙酯，與叔丁胺的化合物(1∶1)，例如得自Solvay的ACETON片劑)；喹那普利(例如[3S-[2[R*(R*)]，3R*]]-2-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉甲酸，一鹽酸鹽，例如得自Parke-Davis的ACCURETIC片劑)；雷米普利(例如2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-甲酸衍生物，例如得自Monarch的ALTACE膠囊)；馬來酸依那普利(例如(S)-1-[N-[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸，(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)，例如得自Merck的VASOTEC片劑)；賴諾普利(例如(S)-1-[N-2-(1-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨?；鵠-L-脯氨酸二水合物，例如得自Merck的PRINZIDE片劑)；地拉普利(可按照US專利4,385,051中公開的方法制得)；和螺普利(可按照US專利4,470,972中公開的方法制得)；貝那普利拉(1H-1-苯并氮雜-1-乙酸，3-[[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-，(3S)-CAS RN 86541-78-8)；鹽酸地拉普利(甘氨酸，N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨?；?N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-，一鹽酸鹽CAS RN 83435-67-0)；福辛普利鈉(L-脯氨酸，4-環(huán)己基1-[[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酰基]-，鈉鹽，(4S)-CAS RN 88889-14-9)；賴苯普利(1H-1-苯并氮雜-1-乙酸，3-[[(1S)-5-氨基-1-羧基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-，(3S)-CAS RN 109214-55-3)；噴托普利(1H-吲哚-1-戊酸，2-羧基-2，3-二氫-α，γ-二甲基-δ-氧代-，α-乙酯，(αR，γR，2S)-CAS RN 82924-03-6)；培哚普利(1H-吲哚-2-甲酸，1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-，(2S，3aS，7aS)-CAS RN 82834-16-0)；鹽酸喹那普利(3-異喹啉甲酸，2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-，一鹽酸鹽，(3S)-CAS RN 82586-55-)；喹普利拉(3-異喹啉甲酸，2-[(2S)-2-[[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-，(3S)-CAS RN 82768-85-2)；鹽酸螺普利(1，4-二硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-8-甲酸，7-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-，一鹽酸鹽，(8S)-CAS RN 94841-17-5)；螺普利拉(1，4-二硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-8-甲酸，7-[(2S)-2-[[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-，(8S)-CAS RN 83602-05-5)；替普羅肽(緩激肽增強(qiáng)劑BPP9a CAS RN 35115-60-7)；賴諾普利(L-脯氨酸，N2-[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]-L-賴氨?；?CAS RN 76547-98-3)；佐芬普利(L-脯氨酸，1-[(2S)-3-(苯甲?；蚧?-2-甲基-1-氧代丙基]-4-(苯硫基)-，鈣鹽(2∶1)，(4S)-CAS RN 81938-43-4)。
“鈣通道阻斷劑”是在化學(xué)上不同的一類化合物，其在控制多種疾病，包括幾種心血管疾病例如高血壓、心絞痛和心律失常中具有重要治療價(jià)值(Fleckenstein，Cir.Res.V.52(suppl.1)，p.13-16(1983)；Fleckenstein，Experimental Facts and Therapeutic Prospects，JohnWiley，New York(1983)；McCall，D.，Curr.Pract Cardio.，v.10，p.1-11(1985)，上述文獻(xiàn)分別引入本發(fā)明以作參考)。鈣通道阻斷劑是一組不同的通過控制細(xì)胞鈣通道來阻止或減緩鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物(Remington，The Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Edition，MackPublishing Company，Eaton，PA，p.963(1995)，將其引入本發(fā)明以作參考)。可用于本發(fā)明的鈣通道阻斷劑包括但不限于氨氯地平的苯磺酸鹽(例如3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸酯苯磺酸鹽，例如得自Pfizer的NORVASC)；馬來酸克侖硫(1，5-苯并硫雜氮雜-4(5H)-酮，3-(乙?；趸?-8-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二-氫-2-(4-甲氧基苯基)-(2S-順式)-，(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)，還參見U.S.專利4,567,195)；伊拉地平(3，5-吡啶二甲酸，4-(4-苯并呋咱基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-，甲基1-甲基乙酯，(±)-4-(4-苯并呋咱基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸酯，還參見US專利4,466,972)；尼莫地平(例如1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸異丙酯(2-甲氧基乙基)酯，例如得自Bayer的NIMOTOP)；非洛地平(例如4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯，例如得自AstraZeneca LP的PLENDIL緩釋片劑)；尼伐地平(3，5-吡啶二甲酸，2-氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-(1-甲基乙基)酯，還參見US專利3,799,934)；硝苯地平(例如3，5-吡啶二甲酸，1，4二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-，二甲酯，例如得自Pfizer的PROCARDIA XL緩釋片劑)；鹽酸地爾硫(例如1，5-苯并硫雜氮雜-4(5H)-酮，3-(乙?；趸?-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-，一鹽酸鹽，(+)-順式，例如得自Forest的TIAZAC膠囊)；鹽酸維拉帕米(例如苯乙腈，(α)[[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-(α)-(1-甲基乙基)鹽酸鹽，例如得自Knoll Labs的ISOPTINSR片劑)；鹽酸替魯?shù)仄?3，5-吡啶二甲酸，2-[(二甲基氨基)甲基]-4-[2-[(1E)-3-(1，1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氫-6-甲基-，二乙酯，一鹽酸鹽)CAS RN 108700-03-4)；貝磷地爾(膦酸，[2-(2-苯氧基乙基)-1，3-丙二基]二-，四丁基酯CAS RN 103486-79-9)；福司地爾(膦酸，[[4-(2-苯并噻唑基)苯基]甲基]-，二乙酯CAS RN75889-62-2)。
還起“抗心絞痛劑”作用的本發(fā)明心血管藥劑可用于本發(fā)明。心絞痛包括當(dāng)可利用的心肌氧不能滿足心肌氧需求時(shí)所發(fā)生的癥狀。這些藥劑的非限制性實(shí)例包括鹽酸雷諾嗪(1-哌嗪乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-，二鹽酸鹽CAS RN 95635-56-6)；鹽酸倍他洛爾(2-丙醇，1-[4-[2-(環(huán)丙基甲氧基)乙基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-，鹽酸鹽CAS RN 63659-19-8)；鹽酸布托丙茚(甲酮，[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基](2-乙基-3-吲嗪基)-，一鹽酸鹽CASRN 62134-34-3)；馬來酸桂哌酯(1-哌嗪乙酸，4-[1-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-，乙酯，(2Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)CAS RN 50679-07-7)；托西芬(苯磺酰胺，4-甲基-N-[[[(1S)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基]羰基]-CAS RN 32295-18-4)；鹽酸維拉帕米(苯乙腈，α-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-(1-甲基乙基)-，一鹽酸鹽CAS RN 152-11-4)；嗎多明(1，2，3-噁二唑鎓，5-[(乙氧基羰基)氨基]-3-(4-嗎啉基)-，內(nèi)鹽CAS RN 25717-80-0)；鹽酸雷諾嗪(1-哌嗪乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-，二鹽酸鹽CASRN 95635-56-6)；托西芬(苯磺酰胺，4-甲基-N-[[[(1S)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基]羰基]-CAS RN 32295-18-4)。
“冠狀血管舒張劑”可通過增加對(duì)心臟的氧供應(yīng)來減輕心絞痛系統(tǒng)?？捎糜诒景l(fā)明的冠狀血管舒張劑包括但不限于鹽酸地爾硫(例如1，5-苯并硫雜氮雜-4(5H)-酮，3-(乙酰基氧基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-，一鹽酸鹽，(+)-順式，例如得自Forest的TIAZAC膠囊)；硝酸異山梨酯(例如1，43，6-二脫水-D-山梨醇2，5-二硝酸酯，例如得自Wyeth-Ayerst的ISORDILTITRADOSE片劑)；單硝酸異山梨酯(例如1，43，6-二脫水-D-山梨醇5-硝酸酯，一種有機(jī)硝酸酯，例如得自Wyeth-Ayerst的Ismo片劑)；硝酸甘油(例如2，3-丙三醇三硝酸酯，例如得自Parke-Davis的NITROSTAT片劑)；鹽酸維拉帕米(例如苯乙腈，(±)-(α)[[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-(α)-(1-甲基乙基)鹽酸鹽，例如得自Searle的COVERA HS緩釋片劑)；卡波羅孟(可按照US專利3,282,938中公開的方法制得)；氯硝甘油(Annalen 1870 155)；鹽氫普拉明(可按照德國(guó)專利2,521,113中公開的方法制得)；利多氟嗪(可按照US專利3,267,104中公開的方法制得)；普尼拉明(可按照US專利3152173中公開的方法制得)；丙帕硝酯(可按照法國(guó)專利1,103,113中公開的方法制得)；鹽酸米氟嗪(1-哌嗪乙酰胺，3-(氨基羰基)-4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-N-(2，6二氯苯基)-，二氫鹽酸鹽CAS RN 83898-67-3)；米克昔定(苯乙胺，3，4-二甲氧基-N-(1-甲基-2-亞吡咯烷基)-吡咯烷，2-[(3，4-二甲氧基苯乙基)亞氨基]-1-甲基-1-甲基-2-[(3，4-二甲氧基苯乙基)亞氨基]吡咯烷CAS RN 27737-38-8)；嗎多明(1，2，3-噁二唑鎓，5-[(乙氧基羰基)氨基]-3-(4-嗎啉基)-，內(nèi)鹽CASRN 25717-80-0)；單硝酸異山梨酯(D-山梨醇，1，43，6-二脫水-，5-硝酸酯CAS RN 16051-77-7)；丁四硝酯(1，2，3，4-丁四醇，四硝酸酯，(2R，3S)-rel-CAS RN 7297-25-8)；氯硝甘油(1，2-丙二醇，3-氯-，二硝酸酯(7Cl，8Cl，9C1)CAS RN 2612-33-1)；雙嘧達(dá)莫乙醇，2，2’，2”，2-[(4，8-二-1-哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)二次氮基]四-CAS RN 58-32-2)；尼可地爾(CAS RN 65141-46-0 3-)；尼索地平(吡啶甲酰胺，(N-[2-(硝基氧基)乙基]-3，5-吡啶二甲酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-，甲基2-甲基丙基酯CAS RN 63675-72-9)；硝苯地平(3，5-吡啶二甲酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-，二甲酯CAS RN 21829-25-4)；馬來酸哌克昔林(哌啶，2-(2，2-二環(huán)己基乙基)-，(2Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)CAS RN 6724-53-4)；鹽酸氧烯洛爾(2-丙醇，1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-[2-(2-丙烯基氧基)苯氧基]-，鹽酸鹽CAS RN 6452-73-9)；戊硝醇(1，3-丙二醇，2，2-二[(硝基氧基)甲基]-，一硝酸酯(酯)CAS RN 1607-17-6)；維拉帕米(苯乙腈，α-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-(1-甲基乙基)-CAS RN 52-53-9)。
術(shù)語(yǔ)“利尿劑”包括增加溶質(zhì)(主要是NaCl)和水分泌的化合物。一般情況下，利尿劑治療的主要目標(biāo)是減少細(xì)胞外液體體積以降低血壓或清除過量間質(zhì)液體(水腫)。可在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的利尿劑的非限制性實(shí)例包括阿爾噻嗪(可按照英國(guó)專利902,658中描述的方法制得)；芐噻嗪(可按照U.S.專利3,108,097中公開的方法制得)；布噻嗪(可按照英國(guó)專利861,367中公開的方法制得)；氯噻嗪(可按照U.S.2,809,194中公開的方法制得)；螺內(nèi)酯(CAS號(hào)52-01-7)；和氨苯蝶啶(CAS號(hào)396-01-0)。
可在本發(fā)明中用作心血管藥劑的“腎上腺素能刺激劑”包括但不限于鹽酸胍法辛(例如N-脒基-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺鹽酸鹽，例如得自Robins的TENEX片劑)；甲基多巴-氫氯噻嗪(例如左旋-3-(3，4-二羥基苯基)-2-甲基丙氨酸)與氫氯噻嗪(例如6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物的復(fù)方藥物，例如得自Merck的ALDORIL片劑)；甲基多巴-氯噻嗪(例如6-氯-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物與如上所定義的甲基多巴，例如得自Merck的ALDOCLORr片劑)；鹽酸可樂定(例如2-(2，6-二氯苯基氨基)-2-咪唑啉鹽酸鹽和氯噻酮(例如2-氯-5-(1-羥基-3-氧代-1-異二氫吲哚基)苯磺酰胺)，例如得自Boehringer Ingelheim的COMBIPRES片劑)；鹽酸可樂定(例如2-(2，6-二氯苯基氨基)-2-咪唑啉鹽酸鹽，例如得自Boehringer Ingelheim的CATAPRES片劑)；可樂定(1H-咪唑-2-胺，N-(2，6-二氯苯基)-4，5-二氫-CAS RN 4205-90-7)。
通常，上述藥劑或藥物的總劑量可以為1-3,000mg/天，優(yōu)選為約1-1,000mg/天，更優(yōu)選為約1-200mg/天，每天分1次或2-4次施用。
施用治療有效量的可用于治療血管性疾病的心血管藥劑來治療特定病癥，例如日劑量?jī)?yōu)選為約1-約3000mg/天，更優(yōu)選為約5-約200mg/天，每天分1次或2-4次施用。然而，確切劑量是由臨床醫(yī)師決定的，并取決于諸如所施用的化合物的效力、患者年齡、體重、健康狀況和反應(yīng)這樣的因素。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指組合物的治療劑例如心血管藥劑、固醇吸收抑制劑和下述其它藥物或治療劑的量，這樣的量能引起由施用人員(例如研究人員、醫(yī)師或獸醫(yī))尋找的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或哺乳動(dòng)物的生物或醫(yī)療反應(yīng)，包括減輕所治療病癥或疾病的癥狀，和預(yù)防、減緩或停止病癥(例如上述血管性疾病)的發(fā)展。
本文所用的“聯(lián)合治療”或“治療組合”是指施用兩種或更多種治療劑例如心血管藥劑和固醇吸收抑制劑以預(yù)防或治療血管性疾病例如高脂血癥(例如動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥或谷固醇血癥)、中風(fēng)、糖尿病、肥胖癥和/或降低血漿固醇水平。如本文所用的“血管”包括心血管、腦血管及其組合。這樣的給藥包括將這些治療劑以基本上同時(shí)的方式一起給藥，例如在具有固定的活性組分比例的單一片劑或膠囊中給藥，或者在多個(gè)分別填充有各種治療劑的膠囊中給藥。這樣的給藥還包括以順序方式施用各種治療劑。對(duì)于任一種情況，使用聯(lián)合治療都將在如上所述的血管性疾病和其它病癥的治療中提供有益效果。本文所公開的聯(lián)合治療的可能優(yōu)點(diǎn)可以是降低有效地治療血管性疾病所需的單個(gè)治療化合物的量或治療化合物的總量。與單一治療相比，通過使用治療劑的組合，可減輕單個(gè)化合物的副作用，從而可改善患者的配合性。還可以選擇治療劑來提供較寬范圍的互補(bǔ)作用或互補(bǔ)作用方式。
如上所述，本發(fā)明組合物、藥物組合物和治療組合包含一種或多種固醇吸收抑制劑，例如在下文中詳細(xì)說明的取代的氮雜環(huán)丁烷酮固醇吸收抑制劑或取代的β-內(nèi)酰胺固醇吸收抑制劑。本文所用的“固醇吸收抑制劑”是指，當(dāng)以治療有效(固醇吸收抑制)量施用給哺乳動(dòng)物或人時(shí)，能夠抑制一種或多種固醇吸收的化合物，所述固醇包括但不限于膽固醇、植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和avenosterol)、5α-stanols(例如膽甾烷醇、5α-campestanol、5α-sitostanol)及其混合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的固醇吸收抑制劑由下式(I)代表
或式(I)化合物的異構(gòu)體，或式(I)化合物或式(I)化合物的異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(I)化合物或式(I)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(I)中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R和R2獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；條件是q和r當(dāng)中至少有一個(gè)是1，且m、n、p、q和r的總和為1、2、3、4、5或6；以及條件是當(dāng)p是0，且r是1時(shí)，m、q和n的總和為1、2、3、4或5；R4是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R5是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基-取代的低級(jí)烷基；且R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基。
R4優(yōu)選是1-3個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基，且R5優(yōu)選是1-3個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”或“低級(jí)烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，“烷氧基”是指具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基。低級(jí)烷基的非限制性實(shí)例包括例如甲基、乙基、丙基和丁基。
“鏈烯基”是指在鏈中具有一個(gè)或多個(gè)共軛或非共軛雙鍵的直鏈或支鏈碳鏈。類似地，“炔基”是指在鏈中具有一個(gè)或多個(gè)叁鍵的直鏈或支鏈碳鏈。當(dāng)烷基、鏈烯基或炔基鏈連接兩個(gè)變量并因此是二價(jià)的時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基。
“環(huán)烷基”是指具有3-6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，“亞環(huán)烷基”是指相應(yīng)的二價(jià)環(huán)，其中與其它基團(tuán)的連接位點(diǎn)包括所有位置異構(gòu)體。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氫萘基和二氫茚基。
“亞苯基”是指二價(jià)苯基，包括鄰位、間位和對(duì)位取代。
其中例如說明R、R1、R2和R3獨(dú)立地選自一組取代基的陳述是指，R、R1、R2和R3是獨(dú)立地選擇的，以及當(dāng)R、R1、R2和R3變量在分子中出現(xiàn)多于一次時(shí)，每次出現(xiàn)都是獨(dú)立地選擇的(例如，如果R是-OR6，其中R6是氫，R2可以是-OR6，其中R6是低級(jí)烷基)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，取代基的大小和性質(zhì)將影響可存在的取代基的數(shù)目。
本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此式(I-XI)化合物的所有異構(gòu)體，包括對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和外消旋體(當(dāng)它們存在時(shí))都是本發(fā)明一部分。本發(fā)明包括純形式和混合物形式(包括外消旋混合物)的d和l異構(gòu)體。異構(gòu)體可使用常規(guī)技術(shù)，通過用旋光純的或富含旋光物的原料反應(yīng)，或者通過分離式I-XI化合物的異構(gòu)體來制得。例如當(dāng)存在雙鍵時(shí)，異構(gòu)體還可以包括幾何異構(gòu)體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于某些式I-XI化合物，一種異構(gòu)體將表現(xiàn)出強(qiáng)于其它異構(gòu)體的藥理活性。
具有氨基的本發(fā)明化合物可以與有機(jī)酸和無機(jī)酸形成可藥用鹽。適于成鹽的酸的實(shí)例有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和其它本領(lǐng)域已知的無機(jī)酸以及羧酸。鹽是通過將游離堿形式與足量的所需酸接觸以生成鹽來制得的。游離堿形式可通過用合適的稀的堿水溶液例如稀的碳酸氫鈉水溶液處理鹽來再生。游離堿形式與其各自的鹽形式在一些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度方面多少有幾分不同，但是對(duì)于本發(fā)明目的來說，鹽與其各自的游離堿形式是等同的。
一些本發(fā)明化合物是酸性的(例如具有羧基的化合物)。這些化合物與無機(jī)和有機(jī)堿形成可藥用鹽。這樣的鹽的實(shí)例有鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。還包括與可藥用胺例如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
本文所用的“溶劑化物”是指溶劑分子或離子與溶質(zhì)(例如一種或多種式I-XI化合物、式I-XI化合物的異構(gòu)體或式I-XI化合物的前藥)的分子或離子配合物。可使用的溶劑的非限制性實(shí)例包括極性質(zhì)子溶劑例如水和/或醇(例如甲醇)。
本文所用的“前藥”是指這樣的化合物，它們是藥物前體，施用給患者后，它們?cè)隗w內(nèi)通過一些化學(xué)或生理過程釋放出藥物(例如由于在生理pH下或者通過酶的作用，前藥轉(zhuǎn)化成所需的藥物形式)。
優(yōu)選的式(I)化合物是定義如下的那些其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，更優(yōu)選為(4-R4)-取代的苯基。Ar2優(yōu)選為苯基或R4-取代的苯基，更優(yōu)選為(4-R4)-取代的苯基。Ar3優(yōu)選為R5-取代的苯基，更優(yōu)選為(4-R5)-取代的苯基。當(dāng)Ar1是(4-R4)-取代的苯基時(shí)，R4優(yōu)選為鹵素。當(dāng)Ar2和Ar3分別是R4-和R5-取代的苯基時(shí)，R4優(yōu)選為鹵素或-OR6，且R5優(yōu)選為-OR6，其中R6是低級(jí)烷基或氫。尤其優(yōu)選的是其中每個(gè)Ar1和Ar2是4-氟苯基，且Ar3是4-羥基苯基或4-甲氧基苯基的化合物。
X、Y和Z分別優(yōu)選為-CH2-。R1和R3分別優(yōu)選為氫。R和R2優(yōu)選為-OR6，其中R6是氫，或易于代謝成羥基的基團(tuán)(例如如上所定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。
m、n、p、q和r的總和優(yōu)選為2、3或4，更優(yōu)選為3。優(yōu)選其中m、n和r分別是0，q是1，且p是2的化合物。
其中p、q和n分別是0，r是1，且m是2或3的式(I)化合物也是優(yōu)選的。定義如下的化合物是更優(yōu)選的其中m、n和r分別是0，q是1，p是2，Z是-CH2-，且R是-OR6，R6尤其是氫。
定義如下的式(I)化合物也是更優(yōu)選的其中p、q和n分別是0，r是1，m是2，X是-CH2-，且R2是-OR6，R6尤其是氫。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物是定義如下的那些其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，且Ar3是R5-取代的苯基。定義如下的化合物也是優(yōu)選的其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，且m、n、p、q和r的總和是2、3或4，更優(yōu)選是3。定義如下的化合物是更優(yōu)選的其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，且m、n和r分別是0，q是1，且p是2，或者p、q和n分別是0，r是1，且m是2或3。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的式(I)固醇抑制劑是由下式(II)代表(ezetimibe) 或式(II)化合物的可藥用鹽或溶劑化物，或式(II)化合物或式(II)化合物的鹽或溶劑化物的前藥。
式I化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的各種方法制得，例如在U.S.專利5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822，于2001年3月28日提交的第60/279,288號(hào)U.S.臨時(shí)申請(qǐng)，和PCT專利申請(qǐng)WO93/02048(以上各個(gè)專利引入本發(fā)明以作參考)中公開的方法，以及在下文實(shí)施例中描述的方法。例如，合適的式I化合物可通過包含下列步驟的方法制得(a)用強(qiáng)堿處理式A或B的內(nèi)酯
或 其中R’和R2’分別是R和R2，或者是適當(dāng)保護(hù)的羥基；Ar10是Ar1、適當(dāng)保護(hù)的羥基-取代的芳基或適當(dāng)保護(hù)的氨基-取代的芳基；其余變量如上文對(duì)式I所定義，條件是在式B內(nèi)酯中，當(dāng)n和r分別是0時(shí)，p是1-4；(b)將步驟(a)中的產(chǎn)物與下式所示的亞胺反應(yīng) 其中Ar20是Ar2，適當(dāng)保護(hù)的羥基-取代的芳基或適當(dāng)保護(hù)的氨基-取代的芳基；且Ar30是Ar3、適當(dāng)保護(hù)的羥基-取代的芳基或適當(dāng)保護(hù)的氨基-取代的芳基；c)用酸中止該反應(yīng)；d)當(dāng)存在時(shí)，任選將保護(hù)基從R’、R2’、Ar10、Ar20和Ar30上除去；和e)任選將在R、R2、Ar1、Ar2和Ar3上的羥基或氨基取代基官能化。
使用上述內(nèi)酯，如下所示獲得了式IA和IB化合物 其中變量如上所定義；和
其中變量如上所定義。
或者，可用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的固醇吸收抑制劑由下式(III)代表 或式(III)化合物的異構(gòu)體，或式(III)化合物或式(III)化合物的異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(III)化合物或式(III)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；A選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2選自氫、低級(jí)烷基和芳基；R1與R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低級(jí)烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、鄰位鹵素、間位鹵素、鄰位低級(jí)烷基、間位低級(jí)烷基、-(低級(jí)亞烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4獨(dú)立地為1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基R3、氫、對(duì)位低級(jí)烷基、芳基、-NO2、-CF3和對(duì)位鹵素；R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基-取代的低級(jí)烷基；且R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基。
優(yōu)選的式I化合物包括定義如下的那些其中Ar1是R3-取代的苯基，尤其是(4-R3)-取代的苯基。Ar2優(yōu)選是R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar3優(yōu)選是R5-取代的苯基，尤其是(4-R5)-取代的苯基。Ar1、Ar2和Ar3分別優(yōu)選是單取代的。
Y和Z分別優(yōu)選是-CH2-。R2優(yōu)選是氫。R1優(yōu)選為-OR6，其中R6是氫，或易于代謝成羥基的基團(tuán)(例如如上所定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。其中R1和R2一起是＝O的化合物也是優(yōu)選的。
q和p的總和優(yōu)選為1或2，更優(yōu)選為1。其中p是0，且q是1的化合物是優(yōu)選的。定義如下的化合物是更優(yōu)選的其中p是0，q是1，Y是-CH2-，且R1是-OR6，R6尤其是氫。
另一組優(yōu)選的化合物是定義如下的那些其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基，且Ar3是R5-取代的苯基。
定義如下的化合物也是優(yōu)選的其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，且p和q的總和為1或2，尤其是1。定義如下的化合物是更優(yōu)選的其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，p是0，且q是1。
A優(yōu)選為-O-。
R3優(yōu)選為-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2芳基、NO2或鹵素。R3更優(yōu)選的定義是鹵素，尤其是氟或氯。
R4優(yōu)選為氫、低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、COR6或鹵素，其中R6和R7優(yōu)選獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，且R9優(yōu)選為低級(jí)烷基。R4更優(yōu)選的定義是氫或鹵素，尤其是氟或氯。
R5優(yōu)選為-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-(低級(jí)亞烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6和R7優(yōu)選獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，且R9優(yōu)選為低級(jí)烷基。R5的更優(yōu)選定義是-OR6、-(低級(jí)亞烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6優(yōu)選為氫或低級(jí)烷基。
制備式III化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。合適的方法的非限制性實(shí)例公開在U.S.專利5,688,990中，將其引入本發(fā)明以作參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的固醇吸收抑制劑由下式(IV)代表 或式(IV)化合物的異構(gòu)體，或式(IV)化合物或式(IV)化合物的異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(IV)化合物或式(IV)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(IV)中A選自R2-取代的雜環(huán)烷基、R2-取代的雜芳基、R2-取代的苯并稠合的雜環(huán)烷基和R2-取代的苯并稠合的雜芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是一個(gè)鍵，或者與氮雜環(huán)丁烷酮的3-位環(huán)碳原子一起形成螺合基團(tuán) ；且R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺合環(huán)時(shí)，q還可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5，且r是0-5，條件是e和r的總和是1-6；-(C2-C6亞鏈烯基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1-5，且g是0-5，條件是f和g的總和是1-6；R5選自 或 R6和R7獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R5與相鄰的R6一起，或者R5與相鄰的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是二者不能同時(shí)為0；條件是當(dāng)R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；條件是當(dāng)R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時(shí)，R6可相同或不同；以及條件是當(dāng)b是2或3時(shí)，R7可相同或不同；并且當(dāng)Q是一個(gè)鍵時(shí)，R1還可以選自 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R12獨(dú)立地選自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10與R11一起是＝O，或者R12與R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立地為0-4；條件是s和t當(dāng)中至少有一個(gè)是1，并且m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0，且t是1時(shí)，則m、s和n的總和為1-5；以及條件是，當(dāng)p是0，且s是1時(shí)，m、t和n的總和為1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立地為1-5，條件是j、k和v的總和為1-5；R2是1-3個(gè)選自下列的在環(huán)碳原子上的取代基氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的芐基、R17-取代的芐氧基、R17-取代的芳氧基、鹵素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亞烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亞烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亞烷基)COOR14；當(dāng)R2是在雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基時(shí)，R2如上所定義，或者是＝O或 并且，當(dāng)R2是在可取代的環(huán)氮原子上的取代基時(shí)，其是氫、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羥基、-(CH2)1-6CONR18R18， 或 其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；R3和R4獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10-CONR14R15、-(C1-C6亞烷基)-COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R8是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17獨(dú)立地為1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和鹵素；
R14和R15獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基；R18是氫或(C1-C6)烷基；且R19是氫、羥基或(C1-C6)烷氧基。
如在上面的式(IV)中所使用的，“A”優(yōu)選為R2-取代的含有1或2個(gè)氮原子的6元雜環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。環(huán)“A”優(yōu)選經(jīng)由環(huán)氮原子連接在苯環(huán)上。優(yōu)選的R2取代基是氫和低級(jí)烷基。R19優(yōu)選為氫。
Ar2優(yōu)選為苯基或R4-苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。
R4的優(yōu)選定義是低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基，和鹵素，尤其是氟。
Ar1優(yōu)選為苯基或R3-取代的苯基，尤其是(4-R3)-取代的苯基。
對(duì)于變量組合-R1-Q-，有幾個(gè)優(yōu)選的定義Q是一個(gè)鍵，且R1是低級(jí)亞烷基，優(yōu)選亞丙基；Q是如上所定義的螺合基團(tuán)，其中優(yōu)選地，R6和R7分別是亞乙基，且R5是 或 Q是一個(gè)鍵，且R1是 其中選擇變量使得R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一個(gè)鍵，且R1是 其中選擇變量使得R1是-CH(OH)-(CH2)2-；和Q是一個(gè)鍵，且R1是
其中選擇變量使得R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
制備式IV化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。合適的方法的非限制性實(shí)例公開在U.S.專利5,656,624中，其引入本發(fā)明以作參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的固醇吸收抑制劑由下式(V)代表 或式(V)化合物的異構(gòu)體，或式(V)化合物或式(V)化合物的異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(V)化合物或式(V)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(V)中Ar1是芳基、R10取代的芳基或雜芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氫、低級(jí)烷基或芳基；或者R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5；條件是m、n和q的總和為1、2、3、4或5；R4是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、鹵素、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基-取代的低級(jí)烷基；R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基；且R10是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和鹵素。
在式V化合物的范圍中，包括兩個(gè)優(yōu)選的結(jié)構(gòu)。在式VA中，q是0，且其余變量如上所定義，在式VB中，q是1，且其余變量如上所定義 R4、R5和R10分別優(yōu)選為1-3個(gè)獨(dú)立地選擇的如上所述的基團(tuán)。定義如下的式(V)化合物是優(yōu)選的其中Ar1是苯基、R10-取代的苯基或噻吩基，尤其是(4-R10)-取代的苯基或噻吩基。Ar2優(yōu)選為R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar3優(yōu)選為苯基或R5-取代的苯基，尤其是(4-R5)-取代的苯基。當(dāng)Ar1是R10-取代的苯基時(shí)，R10優(yōu)選為鹵素，尤其是氟。當(dāng)Ar2是R4-取代的苯基時(shí)，R4優(yōu)選為-OR6，其中R6尤其是氫或低級(jí)烷基。當(dāng)Ar3是R5-取代的苯基時(shí)，R5優(yōu)選為鹵素，尤其是氟。定義如下的式(V)化合物是尤其優(yōu)選的其中Ar1是苯基、4-氟苯基或噻吩基，Ar2是4-(烷氧基或羥基)苯基，且Ar3是苯基或4-氟苯基。
X和Y分別優(yōu)選為-CH2-。m、n和q的總和優(yōu)選為2、3或4，更優(yōu)選為2。當(dāng)q是1時(shí)，n優(yōu)選為1-5。
優(yōu)選的是，X、Y、Ar1、Ar2和Ar3在式(VA)和(VB)各式中是相同的。
在式(VA)化合物中，m和n的總和優(yōu)選為2、3或4，更優(yōu)選為2。其中m和n的總和是2，且r是0或1的化合物也是優(yōu)選的。
在式(VB)化合物中，m和n的總和優(yōu)選為1、2或3，更優(yōu)選為1。其中m是0，且n是1的化合物是尤其優(yōu)選的。
R1優(yōu)選為氫，且R優(yōu)選為-OR6，其中R6是氫，或易于代謝成羥基的基團(tuán)(例如如上所定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)，或者R和R1一起形成＝O基團(tuán)。
制備式V化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。合適的方法的非限制性實(shí)例公開在U.S.專利5,624,920中，其引入本發(fā)明以作參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的固醇吸收抑制劑由下式(VI)代表 或式(VI)化合物的異構(gòu)體，或式(VI)化合物或式(VI)化合物的異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(VI)化合物或式(VI)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中R1是
或 R2和R3獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-、-C(二低級(jí)烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級(jí)烷基)＝CH-；或者R1與相鄰的R2一起，或者R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級(jí)烷基)-；u和v獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是二者不能同時(shí)為0；條件是當(dāng)R2是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，v是1；條件是當(dāng)R3是CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，u是1；條件是當(dāng)v是2或3時(shí)，R2可相同或不同；以及條件是當(dāng)u是2或3時(shí)，R3可相同或不同；R4是B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5，且r是0、1、2、3、4或5，條件是e和r的總和為0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亞鏈烯基)-；B-(C4-C6亞鏈二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亞鏈烯基)-，其中Z如上所定義，t是0、1、2或3，條件是t與亞鏈烯基鏈中的碳原子數(shù)目的總和為2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1、2、3、4或5，且g是0、1、2、3、4或5，條件是f與g的總和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亞鏈烯基)-或B-(C2-C6亞鏈烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所定義，條件是t與亞鏈烯基鏈中的碳原子數(shù)目的總和為2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所定義，且a、b和d獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6，條件是a、b和d的總和為0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，且s是0、1、2、3、4、5或6；或者R1和R4一起形成 B選自二氫茚基、茚基、萘基、四氫萘基、雜芳基或W-取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，對(duì)于含氮雜芳基，還包括其N-氧化物，或 對(duì)于在環(huán)碳原子上的取代，W是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低級(jí)烷氧基亞氨基)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷二?；⒌图?jí)烷基低級(jí)烷二?；?、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、芐基、R7-芐基、芐氧基、R7-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧雜環(huán)戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基-、N(R8)(R9)-低級(jí)鏈烯氧基-、OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低級(jí)亞烷基-C(O)R12、R10C(O)(低級(jí)鏈烯氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低級(jí)鏈烯氧基)-和 以及當(dāng)存在時(shí)，在取代的雜芳基環(huán)氮原子上的取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基-、N(R8)(R9)-低級(jí)鏈烯氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和鹵素；R8和R9獨(dú)立地選自H或低級(jí)烷基；R10選自低級(jí)烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；R11選自O(shè)H、低級(jí)烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；R12選自H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -N(R8)(R9)、低級(jí)烷基、苯基或R7-苯基；
R13選自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級(jí)烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17獨(dú)立地選自H和對(duì)W定義的基團(tuán)；或者R15是氫，且R16和R17與它們所連接的相鄰碳原子一起形成二氧雜環(huán)戊烷基環(huán)；R19是H、低級(jí)烷基、苯基或苯基低級(jí)烷基；且R20和R21獨(dú)立地選自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、雜芳基、W-取代的雜芳基、苯并稠合的雜芳基、W-取代的苯并稠合的雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基如上所定義。
一組優(yōu)選的式VI化合物是定義如下的那些其中R21選自苯基、W-取代的苯基、二氫茚基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、四氫萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基，其中W是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、OH、鹵素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-OCF3、-CH＝C(O)R12或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，其中R8、R9、R10、R12和R19如對(duì)式IV所定義。當(dāng)W是2或3個(gè)取代基時(shí)，取代基可相同或不同。
另一組優(yōu)選的式VI化合物是定義如下的那些其中R20是苯基或W-取代的苯基，其中W的優(yōu)選含義如上文中對(duì)R21的優(yōu)選定義中所定義。
定義如下的式VI化合物是更優(yōu)選的其中R20是苯基或W-取代的苯基，且R21是苯基、W-取代的苯基、二氫茚基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、四氫萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基；W是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、OH、鹵素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-CH＝CHC(O)R12、-OCF3或叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基，其中當(dāng)W是2或3個(gè)取代基時(shí)，取代基可相同或不同，并且R8、R9、R10、R12和R19如對(duì)式IV所定義。
其中R1是
或 的式VI化合物也是優(yōu)選的。
另一組優(yōu)選的式VI化合物是定義如下的那些其中R2和R3分別是-CH2-，且u和v的總和是2、3或4，u＝v＝2是更優(yōu)選的。
R4優(yōu)選為B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B、Z、q、e和r如上所定義。B優(yōu)選為 其中R16和R17分別是氫，其中R15優(yōu)選為H、OH、低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基，或鹵素，尤其是氯。
Z優(yōu)選為-O-，e是0，且r是0。
q優(yōu)選為0-2。
R20優(yōu)選為苯基或W-取代的苯基。
對(duì)于R20，優(yōu)選的W取代基是低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基和乙氧基，OH和-C(O)R12，其中R12優(yōu)選為低級(jí)烷氧基。
R21優(yōu)選選自苯基、低級(jí)烷氧基-取代的苯基和F-苯基。
定義如下的式VI化合物是特別優(yōu)選的，其中R1是 或 R2和R3分別是-CH2-、u＝v＝2，R4是B-(CH2)q-，其中B是苯基或被低級(jí)烷氧基或氯取代的苯基，q是0-2，R20是苯基、OH-苯基、低級(jí)烷氧基-取代的苯基或低級(jí)烷氧基羰基-取代的苯基，且R21是苯基、低級(jí)烷氧基-取代的苯基或F-苯基。
制備式VI化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。合適的方法的非限制性實(shí)例公開在U.S.專利5,698,548中，將其引入本發(fā)明以作參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的固醇抑制劑由下式(VIIA)和(VIIB)代表
和 或式(VIIA)或(VIIB)化合物的異構(gòu)體，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或式(VIIA)或(VIIB)化合物的異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或式(VIIA)或(VIIB)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(VIIA)或(VIIB)中A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；B是 B’是
D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m是1、2、3或4，且q是2、3或4；E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵；R是氫、飽和或含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈C1-C15烷基或B-(CH2)r-，其中r是0、1、2或3；R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵素、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2；R4是 其中n是0、1、2或3；R5是低級(jí)烷基；且R6是OH、低級(jí)烷基、苯基、芐基或取代的苯基，其中取代基是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵素、低級(jí)烷基氨基和二低級(jí)烷基氨基。
其中R是氫、飽和或單不飽和C1-C10烷基或苯基的式(VIIA)化合物是優(yōu)選的。另一組優(yōu)選的式(VIIA)化合物是定義如下的那些其中D是丙基(即-(CH2)q-，且q是3)。第三組優(yōu)選的式(VIIA)化合物是定義如下的那些其中R4是對(duì)甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基。另一組優(yōu)選的式(VIIA)化合物是定義如下的那些其中A是亞乙基或一個(gè)鍵(即-(CH2)p-，其中p是0)。R1’、R2’和R3’優(yōu)選分別是氫，且R1優(yōu)選為氫、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基、氨基或叔丁氧基羰基-氨基，且R2和R3分別是氫。
定義如下的式(VIIA)化合物是更優(yōu)選的其中R1’、R2’和R3’分別是氫；R1是氫、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基、氨基或叔丁氧基羰基-氨基，且R2和R3分別是氫；R是氫、乙基或苯基；D是丙基；R4是對(duì)甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基；且A是亞乙基或一個(gè)鍵。
其中B’是苯基的優(yōu)選的式(VIIA)化合物如下表所示
在上表中首先列出的具有(3R，4S)絕對(duì)立體化學(xué)的化合物是更優(yōu)選的。
優(yōu)選的式(VIIB)化合物是其中R是氫、甲基、乙基、苯基或苯基丙基的那些。另一組優(yōu)選的式(VIIB)化合物是其中R4是對(duì)甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基的那些。另一組優(yōu)選的式(VIIB)化合物是其中A是亞乙基或一個(gè)鍵的那些。另一組優(yōu)選的式(VIIB)化合物是定義如下的那些其中E是癸基、油?；?-Z-十六碳烯基。R1、R2和R3優(yōu)選分別是氫。
更優(yōu)選的式(VIIB)化合物是定義如下的那些其中R是氫、甲基、乙基、苯基或苯基丙基；R4是對(duì)甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基；A是亞乙基或一個(gè)鍵；E是癸基、油?；?-Z-十六碳烯基；且R1、R2和R3分別是氫。
優(yōu)選的式(VIIB)化合物是定義如下的那些其中E是癸基，R是氫，B-A是苯基，且R4是對(duì)甲氧基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的固醇抑制劑由下式(VIII)代表 或式(VIII)化合物的異構(gòu)體，或式(VIII)化合物或式(VIII)化合物的異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(VIII)化合物或式(VIII)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(VIII)中R26是H或OG1；G和G1獨(dú)立地選自H， 和 條件是當(dāng)R26是H或OH時(shí)，G不是H；R、Ra和Rb獨(dú)立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；W獨(dú)立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31選自H和(C1-C4)烷基；T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共價(jià)鍵，并且R31、其所連接的氮與R32一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或者(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是一個(gè)鍵，或者與氮雜環(huán)丁烷酮的3-位環(huán)碳原子一起形成螺合基團(tuán) 且R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時(shí)，q還可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5，且r是0-5，條件是e與r的總和是1-6；-(C2-C6)亞鏈烯基-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1-5，且g是0-5，條件是f與g的總和是1-6；
R12是 或 R13和R14獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起，或R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是二者不能同時(shí)為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時(shí)，R13可相同或不同；以及條件是當(dāng)b是2或3時(shí)，R14可相同或不同；并且當(dāng)Q是一個(gè)鍵時(shí)，R1還可以是 或 M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R11獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R15和R17獨(dú)立地選自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20；R16和R18獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和芳基；R15和R16一起是＝O，或者R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；
s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立地為0-4；條件是s和t當(dāng)中至少有一個(gè)是1，且m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0，且t是1時(shí)，m、s和n的總和是1-5；以及條件是當(dāng)p是0，且s是1時(shí)，m、t和n的總和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立地為1-5，條件是j、k和v的總和是1-5；并且當(dāng)Q是一個(gè)鍵時(shí)，且R1是 時(shí)，Ar1還可以是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立地為1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素；且R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2優(yōu)選為苯基或R11-苯基，尤其是(4-R11)-取代的苯基。R11的優(yōu)選定義是低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基，和鹵素，尤其是氟。
Ar1優(yōu)選為苯基或R10-取代的苯基，尤其是(4-R10)取代的苯基。R10優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選為氟。
對(duì)于-R1-Q-變量組合，有幾個(gè)優(yōu)選的定義Q是一個(gè)鍵，且R1是低級(jí)亞烷基，優(yōu)選亞丙基；Q是如上所定義的螺合基團(tuán)，其中優(yōu)選地，R13和R14分別是亞乙基，且R12是 或 且R1是-(CH2)q，其中q是0-6；Q是一個(gè)鍵，且R1是
其中選擇變量使得R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一個(gè)鍵，且R1是 其中選擇變量使得R1是-CH(OH)-(CH2)2-；和Q是一個(gè)鍵，且R1是 其中選擇變量使得R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
因此，優(yōu)選的式(VIII)化合物是定義如下的那些其中G和G1如上所定義，且其余變量具有下列定義Ar1是苯基或R10-取代的苯基，其中R10是鹵素；Ar2是苯基或R11-苯基，其中R11是1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6烷氧基和鹵素的取代基；Q是一個(gè)鍵，且R1是低級(jí)亞烷基；Q與氮雜環(huán)丁烷酮的3-位環(huán)碳原子一起形成基團(tuán) 其中優(yōu)選地，R13和R14分別是亞乙基，且a和b分別是1，其中R12是 或
Q是一個(gè)鍵，且R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一個(gè)鍵，且R1是-CH(OH)-(CH2)2-；或者Q是一個(gè)鍵，且R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
對(duì)于下列各式所示的基團(tuán)G和G1， 和 優(yōu)選的變量如下R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芐基和乙?；?br> 對(duì)于下式所示的基團(tuán)G或G1， 優(yōu)選的變量如下R3、R3a、R4和R4a選自H、(C1-C6)烷基、芐基和乙?；籖、Ra和Rb獨(dú)立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-，R31是H，且R30是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基、T、T-(C1-C6)烷基、或T或T-(C1-C6)烷基，其中T被一個(gè)或兩個(gè)鹵素或(C1-C6)烷基取代。
優(yōu)選的R30取代基選自2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。
R、Ra和Rb的優(yōu)選組合如下1)R、Ra和Rb獨(dú)立地為-OH或-O-C(O)-NH-R30，尤其其中Ra是-OH，且R和Rb是-O-C(O)-NH-R30，R30選自上述優(yōu)選的取代基，或者其中R和Ra分別是-OH，且Rb是-O-C(O)-NH-R30，其中R30是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；
2)Ra是-OH、鹵素、疊氮基或(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基，Rb是H、鹵素、疊氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基，且R是-O-C(O)-NH-R30，尤其其中Ra是-OH，Rb是H，且R30是2-氟苯基的化合物；3)R、Ra和Rb獨(dú)立地為-OH或-O-C(O)-R30，R30是(C1-C6)烷基、T或被一個(gè)或兩個(gè)鹵素或(C1-C6)烷基取代的T，尤其是其中R是-OH，且Ra和Rb是-O-C(O)R30，其中R30是2-呋喃基的化合物；和4)R、Ra和Rb獨(dú)立地為-OH或鹵素。另外3類優(yōu)選的化合物是定義如下的那些其中C1’異頭氧是β，其中C2’異頭氧是β，和其中R基團(tuán)是α。
G和G1優(yōu)選選自
和 其中Ac是乙?；?，且Ph是苯基。
R26優(yōu)選為H或OH，更優(yōu)選為H。-O-G取代基優(yōu)選在其所連接的苯環(huán)的4-位上。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的固醇抑制劑由下式(IX)代表 或式(IX)化合物的異構(gòu)體，或式(IX)化合物或式(IX)化合物的異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(IX)化合物或式(IX)化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(IX)中R26選自a)OH；b)OCH3；c)氟和d)氯。
R1選自
H， -SO3H；天然和非天然氨基酸。
R、Ra和Rb獨(dú)立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30；W獨(dú)立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30獨(dú)立地選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31獨(dú)立地選自H和(C1-C4)烷基；T獨(dú)立地選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基H、鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共價(jià)鍵，并且R31、其所連接的氮原子和R32一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；
Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是-(CH2)q-，其中q是2-6，或者與氮雜環(huán)丁烷酮的3-位環(huán)碳原子一起形成螺合基團(tuán) R12是 或 R13和R14獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起，或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b獨(dú)立地為O、1、2或3，條件是二者不能同時(shí)為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時(shí)，R13可相同或不同；以及條件是當(dāng)b是2或3時(shí)，R14可相同或不同；R10和R11獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、CN、-NO2和鹵素；Ar1還可以是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立地為1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素；且R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2優(yōu)選為苯基或R11-苯基，尤其是(4-R11)-取代的苯基。R11的優(yōu)選定義是低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基，和鹵素，尤其是氟。
Ar1優(yōu)選為苯基或R10-取代的苯基，尤其是(4-R10)取代的苯基。R10的優(yōu)選定義是鹵素，尤其是氟。
優(yōu)選地，Q是低級(jí)烷基或如上所定義的螺合基團(tuán)，其中優(yōu)選地，R13和R14分別是亞乙基，且R12是 或 因此，優(yōu)選的式IX化合物是定義如下的那些其中R1如上所定義，且其余變量具有下列定義Ar1是苯基或R10-取代的苯基，其中R10是鹵素；Ar2是苯基或R11-苯基，其中R11是1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6烷氧基和鹵素的取代基；Q是低級(jí)烷基(即C-1至C-2)，其中Q＝C-2是優(yōu)選的，或者Q與氮雜環(huán)丁烷酮的3-位環(huán)碳原子一起形成基團(tuán) 其中優(yōu)選地，R13和R14分別是亞乙基，且a和b分別是1，其中R12是 或 對(duì)于下列各式所示的R1基團(tuán) 和 優(yōu)選的變量如下R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芐基和乙?；?。
對(duì)于下式所示的R1基團(tuán) 優(yōu)選的變量如下R3、R3a、R4和R4a選自H、(C1-C6)烷基、芐基和乙酰基；R、Ra和Rb獨(dú)立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-，R31是H，且R30是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基、T、T-(C1-C6)烷基、或T或T-(C1-C6)烷基，其中T被一個(gè)或兩個(gè)鹵素或(C1-C6)烷基取代。
優(yōu)選的R30取代基選自2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。R、Ra和Rb的優(yōu)選組合如下(1)R、Ra和Rb獨(dú)立地為-OH或-O-C(O)-NH-R30，尤其其中Ra是-OH，且R和Rb是-O-C(O)-NH-R30，R30選自上述優(yōu)選的取代基，或者其中R和Ra分別是-OH，且Rb是-O-C(O)-NH-R30，其中R30是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；(2)Ra是-OH、鹵素、疊氮基或(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基，Rb是H、鹵素、疊氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基，且R是-O-C(O)-NH-R30，尤其其中Ra是-OH，Rb是H，且R30是2-氟苯基的化合物；(3)R、Ra和Rb獨(dú)立地為-OH或-O-C(O)-R30，R30是(C1-C6)烷基、T或被一個(gè)或兩個(gè)鹵素或(C1-C6)烷基取代的T，尤其其中R是-OH，且Ra和Rb是-O-C(O)R30，其中R30是2-呋喃基的化合物；和(4)R、Ra和Rb獨(dú)立地為-OH或鹵素。另外3類優(yōu)選的化合物是定義如下的那些其中C1’異頭氧是β，其中C2’異頭氧是β，和其中R基團(tuán)是α。
R1優(yōu)選選自
和 其中Ac是乙酰基，且Ph是苯基。
有用的本發(fā)明化合物的一個(gè)實(shí)例由式X代表
或式(X)化合物的可藥用鹽或溶劑化物，或式(X)化合物或式(X)化合物的鹽或溶劑化物的前藥，其中R1如上所定義。
更優(yōu)選的化合物由式XI代表 或式(XI)化合物的可藥用鹽或溶劑化物，或式(XI)化合物或式(XI)化合物的鹽或溶劑化物的前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如上所述的組合物、藥物組合物、治療組合、藥盒和治療方法，其中包括(a)第一個(gè)量的至少一種心血管藥劑；和(b)第二個(gè)量的至少一種固醇吸收抑制劑或其可藥用鹽或溶劑化物，或者所述的固醇吸收抑制劑或固醇吸收抑制劑的鹽或溶劑化物的前藥；其中所述第一個(gè)量和第二個(gè)量一起在其總體上(不論是并行給藥還是依次連續(xù)給藥)構(gòu)成了治療或預(yù)防血管性疾病、糖尿病、肥胖癥或降低哺乳動(dòng)物血漿固醇濃度或水平的治療有效量。合適的固醇吸收抑制劑包括取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物，例如在上文式I-XI中描述的任何化合物，取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體，取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物或取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體的鹽或溶劑化物，或取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物或取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物的異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥。其它有用的取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物包括N-磺?；?2-氮雜環(huán)丁烷酮化合物，例如在U.S.專利4,983,597中公開的那些，和4-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基)苯氧基鏈烷酸乙酯，例如在Ram等人，Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7中公開的那些，將這兩篇文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。
式I-XI化合物可通過已知方法制得，包括上述方法，并且例如WO93/02048中描述了其中-R1-Q-是亞烷基、亞鏈烯基或被雜原子間斷的亞烷基、亞苯基或亞環(huán)烷基的化合物的制備；WO 94/17038中描述了其中Q是螺合基團(tuán)的化合物的制備；WO 95/08532中描述了其中-R1-Q-是羥基-取代的亞烷基的化合物的制備；PCT/US95/03196中描述了其中-R1-Q-是經(jīng)由-O-或-S(O)0-2-連接在Ar1上的羥基-取代的亞烷基的化合物；1995年6月5日提交的第08/463,619號(hào)U.S.申請(qǐng)描述了其中-R1-Q-是通過-S(O)0-2-連接在氮雜環(huán)丁烷酮環(huán)上的羥基-取代的亞烷基的化合物的制備。
固醇吸收抑制劑的日劑量為約0.1-約1000mg/天，優(yōu)選為約0.25-約50mg/天，更優(yōu)選為約10mg/天，每天分1次或2-4次施用。然而，確切劑量是由臨床醫(yī)師決定的，并取決于施用的化合物的效力、患者年齡、體重、健康狀況和反應(yīng)。
當(dāng)施用的是上述化合物的可藥用鹽時(shí)，上述重量是指由該鹽衍生出的酸同等物或堿同等物的重量。
在一個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案中，組合物或治療組合還可以包含一種或多種藥理或治療劑或藥物例如下述膽固醇生物合成抑制劑和/或降脂劑。
用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的膽固醇生物合成抑制劑的非限制性實(shí)例包括HMG CoA還原酶—膽固醇生物合成中的限速步驟—的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑及其混合物。合適的HMG CoA還原酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括他汀類藥物(statins)例如洛伐他汀(例如得自Merck&Co.的MEVACOR)、普伐他汀(例如得自Bristol Meyers Squibb的PRAVACHOL)、氟伐他汀、辛伐他汀(例如得自Merck&Co.的ZOCOR)、阿伐他汀(atorvastatin)、cerivastatin、rosuvastatin、rivastatin(7-(4-氟苯基)-2，6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羥基-6-庚酸鈉CI-981)和pitavastatin(例如Negma Kowa of Japan的NK-104)；HMG CoA合成酶抑制劑例如L-659，699((E，E)-11-[3’R-(羥基-甲基)-4’-氧代-2’R-氧雜環(huán)丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑例如squalestatin 1；和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3’-聯(lián)噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽)和其它固醇生物合成抑制劑例如DMP-565。優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。最優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
膽固醇生物合成抑制劑的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s0.1-約160mg/天，優(yōu)選為約0.2-約80mg/天，每天分1次或2-3次施用。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物或治療包括與一種或多種心血管藥劑和一種或多種膽固醇生物合成抑制劑組合的式(II)化合物。膽固醇生物合成抑制劑優(yōu)選包括一種或多種HMG CoA還原酶抑制劑例如洛伐他汀，普伐他汀和/或辛伐他汀。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的煙酸(尼克酸)和/或其衍生物。
本文所用的“煙酸衍生物”是指包含吡啶-3-甲酸結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-甲酸結(jié)構(gòu)，包括酸形式、鹽、酯、兩性離子和互變異構(gòu)體(如果能獲得的話)的化合物。煙酸衍生物的實(shí)例包括煙酸戊四醇酯、煙呋糖酯和阿西莫司(5-甲基吡嗪-2-甲酸4-氧化物)。煙酸及其衍生物抑制VLDL及其代謝物L(fēng)DL在肝臟中的生成，并提高HDL和apo A-1水平。合適的煙酸產(chǎn)品的一個(gè)實(shí)例是得自Kos的NIASPAN(煙酸緩釋片劑)。
煙酸或其衍生物的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s500-約10,000mg/天，優(yōu)選為約1000-約8000mg/天，更優(yōu)選為約3000-約6000mg/天，每天分1次或多次施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的可降低LDL和HDL水平的一種或多種酰基CoA膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶(“ACAT”)抑制劑。ACAT是酯化過量細(xì)胞內(nèi)膽固醇的酶，并且降低VLDL-膽固醇酯化產(chǎn)物—的合成以及含有apo B-100的脂蛋白的過度生成。
有用的ACAT抑制劑的非限制性實(shí)例包括avasimibe([[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠氨基磺酸，2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，以前稱為CI-1011)、HL-004、來西貝特(DuP-128)和CI-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。參見P.Chang等人，“異常脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的目前、新的和將來的治療”，Drugs 2000Jul；60(1)；55-93，將其引入本發(fā)明以作參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的可降低LDL水平的普羅布考或其衍生物(例如AGI-1067以及在U.S.專利6,121,319和6,147,250中公開的其它衍生物)。
普羅布考或其衍生物的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s10-約2000mg/天，優(yōu)選為約500-約1500mg/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的低密度脂蛋白(LDL)受體激活劑。合適的LDL-受體激活劑的非限制性實(shí)例包括HOE-402，這是一種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基嘧啶衍生物。參見M.Huettinger等人，“HOE-402的降血脂活性是通過刺激LDL受體途徑來介導(dǎo)的”，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
LDL受體激活劑的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s1-約1000mg/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的魚油，其含有ω3脂肪酸(3-PUFA)，可降低VLDL和甘油三酯水平。魚油或ω3脂肪酸的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s1-約30克/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的可降低膽固醇水平的天然水溶性纖維例如歐車前(psyllium)、瓜爾膠、燕麥和果膠。天然水溶性纖維的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s0.1-約10克/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的可降低膽固醇水平的植物甾醇、植物stanols和/或植物stanols的脂肪酸酯例如在BENECOL人造奶油中使用的sitostanol酯。植物甾醇、植物stanols和/或植物stanols的脂肪酸酯的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s0.5-約20克/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的抗氧化劑例如普羅布考、生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿卜素和硒，或維生素例如維生素B6或維生素B12。抗氧化劑或維生素的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s0.05-約10克/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物、治療組合或方法還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的一種或多種膽汁酸螯合劑(不溶性陰離子交換樹脂)。
膽汁酸螯合劑結(jié)合腸中的膽汁酸，中斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，并引起糞便中分泌的甾族化合物增多。由于其非全身作用方式，使用膽汁酸螯合劑是理想的。膽汁酸螯合劑可減少肝臟內(nèi)膽固醇，并促進(jìn)apo B/E(LDL)受體合成，而apo B/E(LDL)受體結(jié)合血漿中的LDL，從而進(jìn)一步降低血液中的膽固醇水平。
合適的膽汁酸螯合劑的非限制性實(shí)例包括考來烯胺(能夠結(jié)合膽汁酸的含有季銨陽(yáng)離子的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如得自Bristol-Myers Squibb的QUESTRAN或QUESTRAN LIGHT考來烯胺)、考來替泊(二亞乙基三胺與1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷的共聚物，例如得自Pharmacia的COLESTID片劑)、colesevelam鹽酸鹽(例如得自Sankyo的WetChol片劑(用環(huán)氧氨丙烷交聯(lián)且用1-溴癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化銨烷基化的聚(烯丙基胺鹽酸鹽))、水溶性衍生物例如3，3-ioene、N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚氨葡糖、不溶性季銨化聚苯乙烯、皂甙及其混合物。其它有用的膽汁酸螯合劑公開在PCT專利申請(qǐng)WO 97/11345和WO 98/57652以及U.S.專利3,692,895和5,703,188中，將其引入本發(fā)明以作參考。合適的無機(jī)膽固醇螯合劑包括水楊酸鉍加蒙脫石粘土、氫氧化鋁和碳酸鈣解酸劑。
膽汁酸螯合劑的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s1-約50克/天，優(yōu)選為約2-約16克/天，每天分一次或2-4次施用。
還可包含至少一種(一種或多種)過氧物酶體增殖子激活受體(PPAR)的激活劑的組合物或治療組合也可用于本發(fā)明。這些激活劑起過氧物酶體增殖子激活受體的激動(dòng)劑的作用。已經(jīng)鑒定出了三種PPAR亞型，它們稱為過氧物酶體增殖子激活受體α(PPARα)、過氧物酶體增殖子激活受體γ(PPARγ)和過氧物酶體增殖子激活受體δ(PPARδ)。應(yīng)當(dāng)注意，PPARδ在文獻(xiàn)中還稱為PPARβ和NUC1，這些名稱都指相同的受體。
PPARα調(diào)控脂質(zhì)的代謝。PPARα可由fibrates和多種中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸激活，并且參與刺激脂肪酸的β-氧化。PPARγ受體亞型參與激活脂肪細(xì)胞分化過程，并且不參與刺激肝臟中的過氧物酶體增殖。已經(jīng)鑒定出PPARδ可用于提高人高密度脂蛋白(HDL)水平。參見例如WO97/28149。
除了別的作用以外，PPARα激活劑化合物可用于降低甘油三酯水平、中等程度地降低LDL水平和提高HDL水平。PPARα激活劑的有用實(shí)例包括上述fibrates。
可用于實(shí)施本發(fā)明的PPARα激活劑的其它實(shí)例包括如在U.S.6,028,109中公開的合適的氟苯基化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 00/75103中公開的一些取代的苯基丙酸化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；和如在WO 98/43081中公開的PPARα激活劑化合物，將其引入本發(fā)明以作參考。
合適的PPARγ激活劑的非限制性實(shí)例包括glitazones或噻唑烷二酮的衍生物例如曲格列酮(例如在商業(yè)上得自Parke Davis的REZULIN；曲格列酮(-5-[[4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮))；rosiglitazone(例如在商業(yè)上得自SmithKline Beecham的AVANDIArosiglitazone馬來酸鹽(-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸鹽)(1∶1))和吡格列酮(例如在商業(yè)上得自TakedaPharmaceuticals的ACTOSTM吡格列酮鹽酸鹽(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-]噻唑烷二酮一鹽酸鹽))。其它有用的噻唑烷二酮類藥物包括環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮和如在WO 98/05331中公開的BRL 49653，將其引入本發(fā)明以作參考；在WO 00/76488中公開的PPARγ激活劑化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；和在U.S.專利5,994,554中公開的PPARγ激活劑化合物，將其引入本發(fā)明以作參考。
其它有用的PPARγ激活劑化合物包括如在U.S.專利5,859,051中公開的一些乙?；椒踊衔?，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO99/20275中公開的一些喹啉苯基化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 99/38845中公開的芳基化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 00/63161中公開的一些1，4-二取代的苯基化合物；如在WO01/00579中公開的一些芳基化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 01/12612和WO 01/12187中公開的一些苯甲酸化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；和如在WO 97/31907中公開的取代的4-羥基-苯基alconic acid化合物，將其引入本發(fā)明以作參考。
除了別的作用以外，PPARδ化合物可用于降低甘油三酯水平或增高HDL水平。PPARδ激活劑的非限制性實(shí)例包括合適的噻唑和噁唑衍生物例如在WO 01/00603中公開的C.A.S.登記號(hào)317318-32-4，將其引入本發(fā)明以作參考)；如在WO 97/28149中公開的一些氟、氯或硫代苯氧基苯基乙酸化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在U.S.專利5,093,365中公開的合適的非-β-可氧化的脂肪酸類似物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 99/04815中公開的PPARδ化合物，將其引入本發(fā)明以作參考。
此外，具有激活PPARα、PPARγ和PPARδ的各種組合的多個(gè)功能的化合物也可用于實(shí)施本發(fā)明。非限制性實(shí)例包括如在下列專利中公開的一些取代的芳基化合物U.S.專利6,248,781；WO 00/23416；WO00/23415；WO 00/23425；WO 00/23445；WO 00/23451；和WO00/63153，所有這些專利都描述了有用的PPARα和/或PPARγ激活劑化合物，將它們引入本發(fā)明以作參考。有用的PPARα和/或PPARγ激活劑化合物的其它非限制性實(shí)例包括如在WO 97/25042中公開的激活劑化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 00/63190中公開的激活劑化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 01/21181中公開的激活劑化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 01/16120中公開的聯(lián)芳-噁(噻)唑化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 00/63196和WO 00/63209中公開的化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在U.S.專利6,008,237中公開的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 00/78312和WO 00/78313G中公開的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 98/05331中公開的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在U.S.專利6,166,049中公開的芳基化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO01/17994中公開的噁唑化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；和如在WO01/25225和WO 01/25226中公開的二硫雜環(huán)戊烷化合物，將其引入本發(fā)明以作參考。
其它有用的PPAR激活劑化合物包括如在WO 01/14349、WO01/14350和WO/01/04351中公開的取代的芐基噻唑烷-2，4-二酮化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 00/50392中公開的巰基羧酸化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 00/53563中公開的殼二孢呋喃酮化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 99/46232中公開的羧酸化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 99/12534中公開的化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 99/15520中公開的苯化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；如在WO 01/21578中公開的鄰甲氧基苯甲酰胺化合物，將其引入本發(fā)明以作參考；和如在WO01/40192中公開的PPAR激活劑化合物，將其引入本發(fā)明以作參考。
將過氧物酶體增殖子激活受體激活劑以治療有效量給藥以治療特定病癥，例如以優(yōu)選為約50-約3000mg/天、更優(yōu)選為約50-約2000mg/天的日劑量施用，每天分一次或2-4次施用。然而，確切劑量是由臨床醫(yī)師決定的，并取決于諸如施用的化合物的效力、患者年齡、體重、健康狀況和反應(yīng)這樣的因素。
本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的一種或多種回腸膽汁酸運(yùn)輸(“IBAT”)抑制劑(或頂點(diǎn)(apical)共同依賴于鈉的膽汁酸運(yùn)輸(“ASBT”)抑制劑)。IBAT抑制劑可抑制膽汁酸運(yùn)輸，從而降低LDL膽固醇水平。合適的IBAT抑制劑的非限制性實(shí)例包括苯并硫雜環(huán)庚三烯化合物，例如在PCT專利申請(qǐng)WO 00/38727(將其引入本發(fā)明以作參考)中公開的包含2，3，4，5-四氫-1-苯并硫雜環(huán)庚三烯1，1-二氧化物結(jié)構(gòu)的治療化合物。
IBAT抑制劑的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s0.01-約1000mg/天，優(yōu)選為約0.1-約50mg/天，每天分一次或2-4次施用。
本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的一種或多種膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(“CETP”)抑制劑。CETP的作用是攜帶HDL的膽固醇酯與VLDL中的甘油三酯的膽固醇酯的交換或轉(zhuǎn)移。
合適的CETP抑制劑的非限制性實(shí)例公開在PCT專利申請(qǐng)WO00/38721和U.S.專利6,147,090中，將其引入本發(fā)明以作參考。胰腺膽固醇酯水解酶(pCEH)抑制劑例如WAY-121898也可以與上述過氧物酶體增殖子激活受體激活劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥。
CETP抑制劑的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s0.01-約1000mg/天，優(yōu)選為約0.5-約20mg/天，每天分一次或多次施用。
本發(fā)明組合物或治療還可以包含與上述心血管藥劑和固醇吸收抑制劑共同給藥或聯(lián)合給藥的可降低LDL和HDL水平的普羅布考或其衍生物(例如AGI-1067以及在U.S.專利6,121,319和6,147,250中公開的其它衍生物)。
本發(fā)明組合物或治療還可以包含單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞抑制劑例如多不飽和脂肪酸(PUFA)，甲狀腺激素，包括甲狀腺素類似物例如CGS-26214(一種具有氟代環(huán)的甲狀腺素化合物)、基因治療和使用重組蛋白例如重組apo E。這些藥劑的總?cè)談┝恳话憧梢詾榧s0.01-約1000mg/天，每天分一次或2-4次施用。
還包含激素替代劑和組合物的組合物或治療組合也可用于本發(fā)明。可用于本發(fā)明激素替代治療的激素劑和組合物包括雄激素類、雌激素類、孕激素類、它們的可藥用鹽和衍生物。這些激素劑和組合物的組合也是可以使用的。
雄激素和雌激素的組合的劑量在約1mg-約4mg雄激素和約1mg-約3mg雌激素之間按照需要改變。實(shí)例包括但不限于雄激素和雌激素組合，例如以商品名Estratest得自Solvay Pharmaceuticals，Inc.，Marietta，GA的酯化雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉)與甲睪酮(17-羥基-17-甲基-，(17B)-雄烷-4-烯-3-酮)的組合。
雌激素和雌激素組合的劑量可以為約0.01mg至最高達(dá)8mg，理想地為約0.3mg-約3.0mg。有用的雌激素和雌激素組合的實(shí)例包括(a)九(9)種合成的雌激素物質(zhì)的混合物，這9種雌激素物質(zhì)包括雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-雌二醇硫酸鈉、17β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、17β-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉和17β-雌二醇硫酸鈉；以商品名Cenestin得自Duramed Pharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，OH；(b)乙炔基雌二醇(19-去甲-17α-孕烷-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇；以商品名Estinyl得自Schering Plough Corporation，Kenilworth，NJ；(c)酯化雌激素組合例如雌酮硫酸鈉與馬烯雌酮硫酸鈉；以商品名Estratab得自Solvay，以及以商品名Menest得自MonarchPharmaceuticals，Bristol，TN；(d)estropipate(哌嗪雌烷-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-(磺基氧基)-雌酮硫酸鹽)；以商品名Ogen得自Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ，以及以商品名Ortho-Est得自Women First Health Care，Inc.，San Diego，CA；和(e)結(jié)合型雌激素(17α-二氫馬烯雌酮，17α-雌二醇，和17β-二氫馬烯雌酮)；以商品名Premarin得自Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals，Philadelphia，PA。
也可以以不同劑量施用孕激素類和雌激素類，劑量一般為約0.05mg-約2.0mg孕激素與約0.001mg-約2mg雌激素，理想地為約0.1mg-約1mg孕激素和約0.01mg-約0.5mg雌激素?？稍趧┝亢头桨阜矫娓淖兊脑屑に嘏c雌激素的組合的實(shí)例包括(a)雌二醇(雌烷-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇半水合物)和炔諾酮(17β-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕烷-4-烯-20-炔-3-酮)的組合；其以商品名Activella得自Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ；(b)左炔諾孕酮(d(-)-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羥甾烷-4-烯-3-酮)和乙炔基雌二醇的組合；以商品名Alesse得自Wyeth-Ayerst，以商品名Levora和Trivora得自Watson Laboratories，Inc.，Corona，CA，以商品名Nordette得自Monarch Pharmaceuticals，和以商品名Triphasil得自Wyeth-Ayerst；(c)雙醋炔諾醇(19-去甲-17α-孕烷-4-烯-20-炔-3β，17-二醇二乙酸鹽)和乙炔基雌二醇的組合；以商品名Demulen得自G.D.Searle&Co.，Chicago，IL，以商品名Zovia得自Watson；(d)去氧孕烯(13-乙基-11-亞甲基-18，19-二去甲-17α-孕烷-4-烯-20-炔-17-醇)和乙炔基雌二醇的組合；以商品名Desogen和Mircette得自O(shè)rganon，以商品名Ortho-Cept得自O(shè)rtho-McNeil Pharmaceutical，Raritan，NJ；(e)炔諾酮與乙炔基雌二醇的組合；以商品名Estrostep和femhrt得自Parke-Davis，Morris Plains，NJ，以商品名Mierogestin、Necon和Tri-Norinyl得自Watson，以商品名Modicon和Ortho-Novum得自O(shè)rtho-McNeil，以商品名Ovcon得自Warner Chilcott Laboratories，Rockaway，NJ；(f)炔諾孕酮((±)-13-乙基-17-羥基-18，19-二去甲-17α-孕烷-4-烯-20-炔-3-酮)和乙炔基雌二醇的組合；以商品名Ovral和Lo/Ovral得自Wyeth-Ayerst，和以商品名Ogestrel和Low-Ogestrel得自Watson；(g)炔諾酮、乙炔基雌二醇和美雌醇(3-甲氧基-19-去甲-17α-孕烷-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇)的組合；以商品名Brevicon和Norinyl得自Watson；(h)17β-雌二醇(雌烷-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)和微粉化諾孕酯(17α-17-(乙酰氧基)-13-乙基-18，19-二去甲-孕烷-4-烯-20-炔-3-酮3-肟)的組合；以商品名Ortho-Prefest得自O(shè)rtho-McNeil；(i)諾孕酯(18，19-二去甲-17-孕烷-4-烯-20-炔-3-酮，17-(乙酰氧基)-13-乙基-，肟，(17(a)-(+)-)和乙炔基雌二醇；以商品名Ortho Cyclen和OrthoTri-Cyclen得自O(shè)rtho-McNeil；和(j)結(jié)合型雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉)與醋酸甲羥孕酮(20-二酮，17-(乙酰氧基)-6-甲基-，(6(a))-孕烷-4-烯-3)的組合；以商品名Premphase和Prempro得自Wyeth-Ayerst。
一般情況下，如果施用微粉化的孕酮，孕激素的劑量可以為約0.05mg-約10mg或最高達(dá)約200mg。孕激素的實(shí)例包括炔諾酮；以商品名Aygestin得自ESI Lederle，Inc.，Philadelphia，PA，以商品名Micronor得自O(shè)rtho-McNeil，和以商品名Nor-QD得自Watson；炔諾孕酮；以商品名Ovrette得自Wyeth-Ayerst；微粉化的孕酮(孕烷-4-烯-3，20-二酮)；以商品名Prometrium得自Solvay；和醋酸甲羥孕酮；以商品名Provera得自Pharmacia&Upjohn。
本發(fā)明的組合物、治療組合或方法還可以包含一種或多種肥胖控制藥物。有用的肥胖控制藥物包括但不限于降低能量攝取或抑制食欲的藥物，增加能量消耗的藥物和營(yíng)養(yǎng)分配劑。合適的肥胖控制藥物包括但不限于去甲腎上腺素能劑(例如安非拉酮、馬吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、phendamine tartrate、脫氧麻黃堿、苯甲曲秦和酒石酸鹽)；血清素能劑(例如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明和帕羅西汀)；生熱劑(例如麻黃堿、咖啡因、茶堿和選擇性β3-腎上腺素能激動(dòng)劑)；α-阻斷劑；鉀鹽鎂礬或AMPA受體拮抗劑；leptin-脂解刺激的受體；磷酸二酯酶抑制劑；具有桃花心木基因的核苷酸序列的化合物；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-10多肽；單胺氧化酶抑制劑(例如貝氟沙通、嗎氯貝胺、溴法羅明、酚黃素、乙磺普隆、befol、托洛沙酮、吡吲哚、阿米夫胺、sercloremine、巴嗪普令、拉扎貝胺、米拉醋胺和卡羅沙酮)；增加脂質(zhì)代謝的化合物(例如吳茱更堿化合物)；和脂肪酶抑制劑(例如奧利司他)。上述肥胖控制藥物的總劑量一般可以為1-3,000mg/天，理想地為約1-1,000mg/天，更優(yōu)選為約1-200mg/天，每天分一次或2-4次施用。
本發(fā)明的組合物、治療組合或方法還可以包含一種或多種血液調(diào)節(jié)劑，所述血液調(diào)節(jié)劑在化學(xué)或結(jié)構(gòu)上不同于上述的固醇吸收抑制劑(例如上述化合物(I-XI)和心血管藥劑，例如，與上述固醇吸收抑制劑和心血管藥劑相比，它們含有一個(gè)或多個(gè)不同的原子、具有不同的原子排列或者具有不同數(shù)目的一個(gè)或多個(gè)原子。各種血液調(diào)節(jié)劑包括但不限于抗凝血?jiǎng)?阿加曲班、bivalirudin、達(dá)肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、阿樸酸鈉、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素鈉、華法林鈉)；抗血栓形成劑(鹽酸阿那格雷、bivalirudin、西洛他唑、達(dá)肝素鈉、danaparoid sodium、鹽酸達(dá)唑氧苯、硫酸efegatran、依諾肝素鈉、氟瑞托芬、ifetroban、ifetroban sodium、lamifiban、鹽酸lotrafiban、napsagatran、乙酸orbofiban、乙酸roxifiban、sibrafiban、亭扎肝素鈉、三苯格雷、阿昔單抗、阿佐莫單抗)；血纖蛋白原受體拮抗劑(乙酸roxifiban、fradafiban、orbofiban、鹽酸lotrafiban、tirofiban、xemilofiban、單克隆抗體7E3、sibrafiban)；血小板抑制劑(西洛他唑、二硫酸氯吡格雷、依前列醇、依前列醇鈉、鹽酸噻氯吡啶、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、idomethacin、甲芬那酸、哚昔康、雙氯芬酸、磺吡酮、吡羅昔康、雙嘧達(dá)莫)；血小板聚集抑制劑(阿卡地新、貝前列素、貝前列素鈉、西前列烯鈣、伊他格雷、利法利嗪、鹽酸lotrafiban、乙酸orbofiban、氧格雷酯、fradafiban、orbofiban、tirofiban、xemilofiban)；出血?jiǎng)?己酮可可堿)；脂蛋白結(jié)合凝固抑制劑；因子VIIa抑制劑(4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮、4H-3，1-苯并噁嗪-4-硫酮、喹唑啉-4-酮、喹唑啉-4-硫酮、苯并噻嗪-4-酮、咪唑基-硼酸衍生的肽類似物、TFPI-衍生的肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸鹽、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-芐基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸鹽、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯啉-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸鹽)；因子Xa抑制劑(二取代的吡唑啉化合物、二取代的三唑啉化合物、取代的N-[(氨基甲基)苯基]丙基酰胺化合物、取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基]丙基酰胺化合物、組織因子通道抑制劑(TFPI)、低分子量肝素、磺酸脂粘多糖、苯并咪唑啉化合物、苯并噁唑啉酮化合物、苯并哌嗪酮化合物、二氫茚酮化合物、二元(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基吡咯烷化合物、脒基苯基吡咯啉化合物、脒基苯基異噁唑烷化合物、脒基吲哚化合物、脒基唑類化合物、二芳基磺?；被郊柞０费苌?、肽類因子Xa抑制劑)。
本發(fā)明組合物、治療組合或方法還可以包含一種或多種用于降低人中血糖水平的抗糖尿病劑。不同的抗糖尿病藥物包括但不限于降低能量攝取或抑制食欲的藥物，增加能量消耗的藥物和營(yíng)養(yǎng)分配劑。合適的抗糖尿病藥物包括但不限于磺酰脲類(例如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列苯脲、優(yōu)降糖、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、meglitinide(例如瑞格列奈和nateglinide)、雙胍類(例如甲福明和丁福明)、噻唑烷二酮類(例如曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮和達(dá)格列酮)、α-糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖和伏格列波糖)、一些肽(例如amlintide、pramlintide、exendin和GLP-1激動(dòng)性肽)和用于經(jīng)腸遞送的口服胰島素或胰島素組合物。上述抗糖尿病藥物的總劑量可以為0.1-1,000mg/天，每天分一次或2-4次施用。
上述任何藥理或治療劑的混合物可用于本發(fā)明這些其它實(shí)施方案的組合物和治療組合中。
本發(fā)明的組合物和治療組合可以以治療有效量施用給需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物，以治療血管性疾病例如高血壓。本發(fā)明組合物和治療可通過使得這些化合物與體內(nèi)作用位點(diǎn)例如哺乳動(dòng)物或人血漿、肝臟或小腸內(nèi)作用位點(diǎn)接觸的任何適當(dāng)手段來施用。
上述各種組合物和治療組合的日劑量可按照需要作為一次劑量或分為多個(gè)亞劑量施用給患者。亞劑量每天可施用例如2-6次?？墒褂镁忈寗┬汀．?dāng)心血管藥劑和固醇吸收抑制劑是在單獨(dú)的劑型中施用時(shí)，每一組分在每天的給藥次數(shù)可能無需相同，例如，一個(gè)組分可具有更長(zhǎng)的活性持續(xù)時(shí)間，因此不需要太頻繁地給藥。
本發(fā)明治療組合物和治療組合還可以包含一種或多種可藥用載體、一種或多種賦形劑和/或一種或多種添加劑?？伤幱幂d體的非限制性實(shí)例包括固體和/或液體例如乙醇、甘油、水等。載體在治療組合物中的量可以為占治療組合物或治療組合總重量的約5％-約99％重量。合適的可藥用賦形劑和添加劑的非限制性實(shí)例包括無毒相容的填充劑、粘合劑例如淀粉、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。賦形劑或添加劑的量可以為占治療組合物或治療組合總重量的約0.1-約90％重量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，載體、賦形劑和添加劑(如果存在的話)的量可以改變。
本發(fā)明治療組合物可以以任何常規(guī)劑型，優(yōu)選口服劑型例如膠囊、片劑、粉劑、扁囊劑、懸浮液或溶液的形式施用。制劑和藥物組合物可用常規(guī)可藥用技術(shù)制得。下面提供制備制劑的幾個(gè)實(shí)例。
下列制劑舉例說明了本發(fā)明的一些劑型。在每個(gè)制劑中，術(shù)語(yǔ)“活性化合物I”是指上述固醇吸收抑制劑，術(shù)語(yǔ)“活性化合物II”是指上述心血管藥劑。
實(shí)施例片劑序號(hào)組分mg/片1 活性化合物I 102 乳糖一水合物NF 553 微晶纖維素NF204 聚維酮(K29-32)USP 45 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF86 十二烷基硫酸鈉 27 硬脂酸鎂NF 1總共100在本發(fā)明中，可將上述片劑與含有一定劑量活性化合物II例如上述心血管藥劑的片劑、膠囊等共同給藥。
制備方法將序號(hào)4組分在合適的混合器中與純水混合以形成粘合劑溶液。在流化床加工器中將該粘合劑溶液和水依次噴霧到序號(hào)1、2、6組分和一部分序號(hào)5組分上以將各組分制粒。連續(xù)進(jìn)行流化以將濕的顆粒干燥。將干燥后的顆粒過篩并與序號(hào)3組分和剩余的序號(hào)5組分混合。加入序號(hào)7組分并混合。在合適的壓片機(jī)上將混合物壓縮至合適的尺寸和重量。
對(duì)于在分開的片劑或膠囊中共同給藥，包含固醇吸收抑制劑例如上述固醇吸收抑制劑的代表性制劑是本領(lǐng)域眾所周知的，包含心血管藥劑例如上述心血管藥劑的代表性制劑是本領(lǐng)域眾所周知的。可以理解，當(dāng)兩種活性組分是作為單一組合物給藥時(shí)，可容易地使用本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)對(duì)上面公開的關(guān)于固醇吸收抑制劑的劑型作改動(dòng)。
因?yàn)楸景l(fā)明涉及通過用活性組分的組合治療來降低血漿固醇(尤其是膽固醇)濃度或水平或治療血管性疾病、中風(fēng)或肥胖癥，其中活性組分可分別給藥，所以本發(fā)明還涉及將分別的藥物組合物以藥盒的形式組合起來。也就是說，本發(fā)明涉及藥盒，其中組合了兩個(gè)單獨(dú)的單位包含至少一種心血管藥劑的藥物組合物與包含至少一種如上所述的固醇吸收抑制劑的另一單獨(dú)的藥物組合物。藥盒優(yōu)選包括施用單獨(dú)組分的說明書。當(dāng)單獨(dú)的組分必須以不同劑型(例如口服和非胃腸道給藥劑型)給藥或者以不同給藥間隔施用時(shí)，藥盒形式是特別有利的。
如下述實(shí)施例所示，本發(fā)明治療組合物和治療組合可抑制哺乳動(dòng)物中膽固醇的腸吸收，并且可用于在哺乳動(dòng)物、特別是人中治療和/或預(yù)防血管性疾病例如血管炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥和谷固醇血癥、中風(fēng)、肥胖癥和降低血漿膽固醇水平。
在另一個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物和治療組合可抑制固醇吸收或降低至少一種選自下列的固醇的血漿濃度植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和avenosterol)、5α-stanols(例如膽甾烷醇、5α-campestanol、5α-sitostanol)、膽固醇及其混合物?？赏ㄟ^給需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的包含至少一種上述心血管藥劑和至少一種固醇吸收抑制劑的至少一種治療組合物或治療組合來降低血漿濃度。固醇血漿濃度的降低可以為約1-約70％、優(yōu)選約10-約50％。測(cè)定血清總血液膽固醇和總LDL膽固醇的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且包括例如在PCT WO 99/38498第11頁(yè)中描述的那些，將其引入本發(fā)明以作參考。測(cè)定血清中其它固醇的水平的方法公開在H.Gylling等人，“在輕度高膽固醇血癥人群中在食用Stanol酯期間的血清固醇”，J.Lipid Res.40593-600(1999)，將其引入本發(fā)明以作參考。
下述實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明，然而，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為其將本發(fā)明限制為它們的詳細(xì)內(nèi)容。除非另有說明，否則在下述實(shí)施例以及整個(gè)說明書中所有份數(shù)和百分比都是按重量計(jì)的。
實(shí)施例制備式(II)化合物步驟1)向(S)-4-苯基-2-噁唑烷二酮(41g，0.25mol)在CH2Cl2(200ml)內(nèi)的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.5g，0.02mol)和三乙胺(84.7ml，0.61mol)，并將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃。用1小時(shí)滴加4-(氯甲?；?丁酸甲酯(50g，0.3mol)在CH2Cl2(375ml)中的溶液，并將該反應(yīng)溫?zé)嶂?2℃。17小時(shí)后，加入水和H2SO4(2N，100ml)，并分離各層，依次用NaOH(10％)、NaCl(飽和)和水洗滌有機(jī)層。用硫酸鎂將有機(jī)層干燥，并濃縮，獲得了半結(jié)晶產(chǎn)品。
步驟2)在0℃向TiCl4(18.2ml，0.165mol)在CH2Cl2(600ml)內(nèi)的溶液中加入異丙醇鈦(16.5ml，0.055mol)。15分鐘后，加入步驟1產(chǎn)物(49.0g，0.17mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液。5分鐘后，加入二異丙基乙胺(DIPEA)(65.2ml，0.37mol)，將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，將該反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，加入固體形式的4-芐氧基亞芐基(4-氟)苯胺(114.3g，0.37mol)。將該反應(yīng)混合物在-20℃劇烈攪拌4小時(shí)，然后用15分鐘滴加乙酸在CH2Cl2中的溶液，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，加入H2SO4(2N)。將該反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，分離各層，用水洗滌，分離，將有機(jī)層干燥。將粗產(chǎn)物從乙醇/水中結(jié)晶，以獲得純的中間體。
步驟3)在50℃向步驟2產(chǎn)物(8.9g，14.9mmol)在甲苯(100ml)內(nèi)的溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.50ml，30.3mmol)。0.5小時(shí)后，加入固體TBAF(0.39g，1.5mmol)，將該反應(yīng)混合物在50℃再攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至22℃，加入CH3OH(10ml)。將該反應(yīng)混合物用HCl(1N)、NaHCO3(1N)和NaCl(飽和)洗滌，用MgSO4干燥有機(jī)層。
步驟4)向步驟3產(chǎn)物(0.94g，2.2mmol)在CH3OH(3ml)內(nèi)的溶液中加入水(1ml)和LiOH·H2O(102mg，2.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在22℃攪拌1小時(shí)，然后再加入LiOH·H2O(54mg，1.3mmol)。總共2小時(shí)后，加入HCl(1N)和EtOAc，分離各層，將有機(jī)層干燥，并真空濃縮。在22℃向所得產(chǎn)物(0.91g，2.2mmol)在CH2Cl2內(nèi)的溶液中加入ClCOCOCl(0.29ml，3.3mmol)，將該混合物攪拌16小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)。
步驟5)在4℃向由4-氟苯基溴化鎂(1M的THF溶液，4.4ml，4.4mmol)和ZnCl2(0.6g，4.4mmol)制得的4-氟苯基氯化鋅(4.4mmol)的充分?jǐn)嚢璧膽腋∫褐屑尤胨?三苯基膦)鈀(0.25g，0.21mmol)，然后加入步驟4產(chǎn)物(0.94g，2.2mmol)在THF(2ml)中的溶液。將該反應(yīng)在0℃攪拌1小時(shí)，然后在22℃攪拌0.5小時(shí)。加入HCl(1N，5ml)，用EtOAc萃取該混合物。將有機(jī)層濃縮至油狀物，通過硅膠色譜純化，獲得了1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羥基苯基)-3(R)-(3-氧代-3-苯基丙基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮HRMSC24H19F2NO3的計(jì)算值＝408.1429，實(shí)測(cè)值為408.1411。
步驟6)向在THF(3ml)內(nèi)的步驟5產(chǎn)物(0.95g，1.91mmol)中加入(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]氧雜氮雜硼雜環(huán)戊二烯(oxazaborole)(120mg，0.43mmol)，將該混合物冷卻至-20℃。5分鐘后，用0.5小時(shí)滴加氫硼化物-二甲基硫醚配合物(2M的THF溶液，0.85ml，1.7mmol)。總共1.5小時(shí)后，加入CH3OH，然后加入HCl(1N)，用EtOAc萃取該混合物，獲得了1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氮雜環(huán)丁烷酮(化合物6A-1)，為油狀物。1H(CDCl3)d H3＝4.68。J＝2.3Hz。Cl(M+H)500。
使用(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]氧雜氮雜硼雜環(huán)戊二烯，獲得了相應(yīng)的3(R)-羥基丙基氮雜環(huán)丁烷酮(化合物6B-1)。1H(CDCl3)d H3＝4.69。J＝2.3Hz。Cl(M+H)500。
向化合物6A-1(0.4g，0.8mmol)在乙醇(2ml)內(nèi)的溶液中加入10％Pd/C(0.03g)，將該反應(yīng)混合物在一定壓力(60psi)的氫氣氛下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，將溶劑濃縮，獲得了化合物6A。Mp 164-166℃；Cl(M+H)410。[a]25D＝-28.1°(c3，CH3OH)。元素分析C24H22F2NO3的計(jì)算值C 70.41；H 5.17；N 3.42；實(shí)測(cè)值C 70.25；H 5.19；N 3.54。
按照類似方法處理6B-1，獲得了化合物6B。Mp 129.5-132.5℃；Cl(M+H)410。元素分析C24H21F2NO3的計(jì)算值C 70.41；H 5.17；N3.42；實(shí)測(cè)值C 70.30；H 5.14；N 3.52。
步驟6′(供選擇的)向步驟5產(chǎn)物(0.14g，0.3mmol)在乙醇(2ml)內(nèi)的溶液中加入10％Pd/C(0.03g)，將該反應(yīng)混合物在一定壓力(60psi)的氫氣氛下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，將溶劑濃縮，獲得了化合物6A與6B的1∶1混合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的情況下，可對(duì)上述實(shí)施方案作各種改變。因此應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于所公開的特定實(shí)施方案，而是包括在如通過權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的改變。
權(quán)利要求
1.組合物，其中包含(a)至少一種固醇吸收抑制劑或其可藥用鹽或溶劑化物，或者該至少一種固醇吸收抑制劑或其鹽或溶劑化物的前藥；和(b)至少一種不同于上述組分(a)的用于治療血管性疾病的心血管藥劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種固醇吸收抑制劑由式(I)代表 或其異構(gòu)體，或式(I)化合物或其異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(I)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R和R2獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；條件是q和r當(dāng)中至少有一個(gè)是1，且m、n、p、q和r的總和為1、2、3、4、5或6；以及條件是當(dāng)p是0，且r是1時(shí)，m、q和n的總和為1、2、3、4或5；R4是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R5是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基-取代的低級(jí)烷基；且R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述固醇吸收抑制劑由下(II)代表 或其可藥用鹽或溶劑化物，或者式(II)化合物或其鹽或溶劑化物的前藥。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的至少一種固醇吸收抑制劑由式(III)代表 或其異構(gòu)體，或式(III)化合物或其異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(III)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；A選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2選自氫、低級(jí)烷基和芳基；R1與R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低級(jí)烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、鄰位鹵素、間位鹵素、鄰位低級(jí)烷基、間位低級(jí)烷基、-(低級(jí)亞烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4獨(dú)立地為1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基R5、氫、對(duì)位低級(jí)烷基、芳基、-NO2、-CF3和對(duì)位鹵素；R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基-取代的低級(jí)烷基；且R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的至少一種固醇吸收抑制劑由式(IV)代表 或其異構(gòu)體，或式(IV)化合物或其異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(IV)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(IV)中A選自R2-取代的雜環(huán)烷基、R2-取代的雜芳基、R2-取代的苯并稠合的雜環(huán)烷基和R2-取代的苯并稠合的雜芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是一個(gè)鍵，或者與氮雜環(huán)丁烷酮的3-位環(huán)碳原子一起形成螺合基團(tuán) 且R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺合環(huán)時(shí)，q還可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5，且r是0-5，條件是e和r的總和是1-6；-(C2-C6亞鏈烯基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1-5，且g是0-5，條件是f和g的總和是1-6；R5選自 或 R6和R7獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R5與相鄰的R6一起，或者R5與相鄰的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是二者不能同時(shí)為0；條件是當(dāng)R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；條件是當(dāng)R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時(shí)，R6可相同或不同；以及條件是當(dāng)b是2或3時(shí)，R7可相同或不同；并且當(dāng)Q是一個(gè)鍵時(shí)，R1還可以選自 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R12獨(dú)立地選自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10與R11一起是＝O，或者R12與R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立地為0-4；條件是s和t當(dāng)中至少有一個(gè)是1，并且m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0，且t是1時(shí)，則m、s和n的總和為1-5；以及條件是，當(dāng)p是0，且s是1時(shí)，m、t和n的總和為1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立地為1-5，條件是j、k和v的總和為1-5；R2是1-3個(gè)選自下列的在環(huán)碳原子上的取代基氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的芐基、R17-取代的芐氧基、R17-取代的芳氧基、鹵素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亞烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亞烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亞烷基)COOR14；當(dāng)R2是在雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基時(shí)，R2如上所定義，或者是＝O或 并且，當(dāng)R2是在可取代的環(huán)氮原子上的取代基時(shí)，其是氫、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羥基、-(CH2)1-6CONR18R18， 或 其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；R3和R4獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10-CONR14R15、-(C1-C6亞烷基)-COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R8是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17獨(dú)立地為1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和鹵素；R14和R15獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基；R18是氫或(C1-C6)烷基；且R19是氫、羥基或(C1-C6)烷氧基。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的至少一種固醇吸收抑制劑由式(V)代表 或其異構(gòu)體，或式(V)化合物或其異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(V)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(V)中Ar1是芳基、R10-取代的芳基或雜芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氫、低級(jí)烷基或芳基；或者R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5；條件是m、n和q的總和為1、2、3、4或5；R4是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、鹵素、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基-取代的低級(jí)烷基；R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基；且R10是1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和鹵素。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的至少一種固醇吸收抑制劑由下式(VI)代表 或其異構(gòu)體，或式(VI)化合物或其異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(VI)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中R1是 或 R2和R3獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-、-C(二低級(jí)烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級(jí)烷基)＝CH-；或者R1與相鄰的R2一起，或者R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級(jí)烷基)-；u和v獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是二者不能同時(shí)為0；條件是當(dāng)R2是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，v是1；條件是當(dāng)R3是CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，u是1；條件是當(dāng)v是2或3時(shí)，R2可相同或不同；以及條件是當(dāng)u是2或3時(shí)，R3可相同或不同；R4選自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5，且r是0、1、2、3、4或5，條件是e和r的總和為0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亞鏈烯基)-；B-(C4-C6亞鏈二烯基)-；B-(CH2)r-Z-(C2-C6亞鏈烯基)-，其中Z如上所定義，并且其中t是0、1、2或3，條件是t與亞鏈烯基鏈中的碳原子數(shù)目的總和為2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1、2、3、4或5，且g是0、1、2、3、4或5，條件是f與g的總和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亞鏈烯基)-或B-(C2-C6亞鏈烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所定義，條件是t與亞鏈烯基鏈中的碳原子數(shù)目的總和為2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所定義，且a、b和d獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6，條件是a、b和d的總和為0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，且s是0、1、2、3、4、5或6；或者R1和R4一起形成 B選自二氫茚基、茚基、萘基、四氫萘基、雜芳基或W-取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，以及對(duì)于含氮雜芳基，其N-氧化物，或 對(duì)于在環(huán)碳原子上的取代，W是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低級(jí)烷氧基亞氨基)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷二?；⒌图?jí)烷基低級(jí)烷二?；?、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、芐基、R7-芐基、芐氧基、R7-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧雜環(huán)戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基-、N(R8)(R9)-低級(jí)鏈烯氧基-、OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低級(jí)亞烷基-C(O)R12、R10C(O)(低級(jí)鏈烯氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低級(jí)鏈烯氧基)-和 以及當(dāng)存在時(shí)，在取代的雜芳基環(huán)氮原子上的取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基-、N(R8)(R9)-低級(jí)鏈烯氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和鹵素；R8和R9獨(dú)立地選自H或低級(jí)烷基；R10選自低級(jí)烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；R11選自O(shè)H、低級(jí)烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；R12選自H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -N(R8)(R9)、低級(jí)烷基、苯基或R7-苯基；R13選自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級(jí)烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17獨(dú)立地選自H和對(duì)W定義的基團(tuán)；或者R15是氫，且R16和R17與它們所連接的相鄰碳原子一起形成二氧雜環(huán)戊烷基環(huán)；R19是H、低級(jí)烷基、苯基或苯基低級(jí)烷基；且R20和R21獨(dú)立地選自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、雜芳基、W-取代的雜芳基、苯并稠合的雜芳基、W-取代的苯并稠合的雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基如上所定義。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的至少一種固醇吸收抑制劑由式(VIIA)或(VIIB)代表 和 或其異構(gòu)體，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或其異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(VIIA)或(VIIB)中A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；B是 B’是 D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m是1、2、3或4，且q是2、3或4；E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵；R是氫、飽和或含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈C1-C15烷基或B-(CH2)r-，其中r是0、1、2或3；R1、R2、R3、R1’、R2，和R3，獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵素、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2；R4是 其中n是0、1、2或3；R5是低級(jí)烷基；且R6是OH、低級(jí)烷基、苯基、芐基或取代的苯基，其中取代基是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵素、低級(jí)烷基氨基和二低級(jí)烷基氨基。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的至少一種固醇吸收抑制劑由式(VIII)代表 或其異構(gòu)體，或式(VIII)化合物或其異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(VIII)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(VIII)中R26是H或OG1；G和G1獨(dú)立地選自H， 和 條件是當(dāng)R26是H或OH時(shí)，G不是H；R、Ra和Rb獨(dú)立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；W獨(dú)立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31選自H和(C1-C4)烷基；T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共價(jià)鍵，并且R31、其所連接的氮與R32一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或者(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是一個(gè)鍵，或者與氮雜環(huán)丁烷酮的3-位環(huán)碳原子一起形成螺合基團(tuán) 且R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時(shí)，q還可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5，且r是0-5，條件是e與r的總和是1-6；-(C2-C6)亞鏈烯基-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f是1-5，且g是0-5，條件是f與g的總和是1-6；R12是 或 R13和R14獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起，或R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是二者不能同時(shí)為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時(shí)，R13可相同或不同；以及條件是當(dāng)b是2或3時(shí)，R14可相同或不同；并且當(dāng)Q是一個(gè)鍵時(shí)，R1還可以是 或 M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R11獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；R15和R17獨(dú)立地選自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20；R16和R18獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和芳基；R15和R16一起是＝O，或者R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立地為0-4；條件是s和t當(dāng)中至少有一個(gè)是1，且m、n、p、s和t的總和是1-6；條件是當(dāng)p是0，且t是1時(shí)，m、s和n的總和是1-5；以及條件是當(dāng)p是0，且s是1時(shí)，m、t和n的總和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立地為1-5，條件是j、k和v的總和是1-5；并且當(dāng)Q是一個(gè)鍵時(shí)，且R1是 時(shí)，Ar1還可以是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立地為1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素；且R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的至少一種固醇吸收抑制劑由式(IX)代表 或其異構(gòu)體，或式(IX)化合物或其異構(gòu)體的可藥用鹽或溶劑化物，或式(IX)化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的前藥，其中在上式(IX)中R26選自a)OH；b)OCH3；c)氟和d)氯；R1選自 -SO3H；天然和非天然氨基酸；R、Ra和Rb獨(dú)立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30；W獨(dú)立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30獨(dú)立地選自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)鏈烯基、R32-取代的-(C-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和R32-取代的(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R31獨(dú)立地選自H和(C1-C4)烷基；T獨(dú)立地選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基H、鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共價(jià)鍵，并且R31、其所連接的氮原子和R32一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是-(CH2)q-，其中q是2-6，或者與氮雜環(huán)丁烷酮的3-位環(huán)碳原子一起形成螺合基團(tuán) R12是 或 R13和R14獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起，或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是二者不能同時(shí)為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；條件是當(dāng)a是2或3時(shí)，R13可相同或不同；以及條件是當(dāng)b是2或3時(shí)，R14可相同或不同；R10和R11獨(dú)立地選自1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、CN、-NO2和鹵素；R19和R20獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨(dú)立地為1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素；且R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述至少一種用于治療血管性疾病的心血管藥劑選自通道阻斷劑、腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能刺激劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、抗高血壓劑、血管緊張素II受體拮抗劑、抗心絞痛劑、冠狀血管舒張劑、利尿劑及其組合。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是腎上腺素能阻斷劑。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述腎上腺素能阻斷劑是選自下列的α-受體抑制劑鹽酸芬司匹利、鹽酸拉貝洛爾、普羅克生、鹽酸阿夫唑嗪及其組合。
14.權(quán)利要求12的組合物，其中所述腎上腺素能阻斷劑是選自下列的β-受體抑制劑醋丁洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸阿普洛爾、阿替洛爾、鹽酸布諾洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸塞利洛爾、鹽酸塞他洛爾、鹽酸環(huán)丙洛爾、鹽酸右普萘洛爾、鹽酸二醋洛爾、鹽酸地來洛爾、鹽酸艾司洛爾、鹽酸己丙洛爾、硫酸fiestolol、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸左倍他洛爾、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸美他洛爾、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、納多洛爾、硫酸帕馬洛爾、硫酸噴布洛爾、普拉洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸索他洛爾、噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸替普洛爾、妥拉洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、萘必洛爾及其組合。
15.權(quán)利要求12的組合物，其中所述腎上腺素能阻斷劑選自托西溴芐銨、甲磺雙氫麥角胺、甲磺酸酚妥拉明、酒石酸索立哌汀、鹽酸佐勒汀、卡維地洛、鹽酸拉貝洛爾及其組合。
16.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是鈣通道阻斷劑。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述鈣通道阻斷劑選自馬來酸克侖硫、苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、鹽酸替魯?shù)仄?、鹽酸地爾硫、貝磷地爾、鹽酸維拉帕米、福司地爾及其組合。
18.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自鹽酸貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、鹽酸地拉普利、福辛普利鈉、賴苯普利、鹽酸莫昔普利、噴托普利、培哚普利、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、替普羅肽、馬來酸依那普利、賴諾普利、佐芬普利鈣、培哚普利erbumine及其組合。
20.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是腎上腺素能刺激劑。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述腎上腺素能刺激劑選自氯噻嗪與甲基多巴的組合產(chǎn)品、氫氯噻嗪與甲基多巴的組合產(chǎn)品、鹽酸可樂定、可樂定、氯噻酮與鹽酸可樂定的組合產(chǎn)品、胍法辛鹽酸鹽及其組合。
22.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是抗高血壓劑。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述抗高血壓劑選自阿爾噻嗪、芐噻嗪、卡托普利、卡維地洛、氯噻嗪鈉、鹽酸可樂定、環(huán)噻嗪、鹽酸地拉普利、鹽酸地來洛爾、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利鈉、胍法辛鹽酸鹽、甲基多巴、琥珀酸美托洛爾、鹽酸莫昔普利、馬來酸莫那匹爾、鹽酸培蘭色林、鹽酸酚芐明、鹽酸哌唑嗪、普米洛爾、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、鹽酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、鹽酸貝凡洛爾及其組合。
24.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是血管緊張素II受體拮抗劑。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述血管緊張素II受體拮抗劑選自坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦鉀、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦及其組合。
26.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是抗心絞痛劑。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述抗心絞痛劑選自苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、倍他洛爾鹽酸鹽、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸布托丙茚、卡維地洛、馬來酸桂哌酯、琥珀酸美托洛爾、嗎多明、馬來酸莫那匹爾、普米洛爾、鹽酸雷諾嗪、托西芬、維拉帕米鹽酸鹽及其組合。
28.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是冠狀血管舒張劑。
29.權(quán)利要求28的組合物，其中所述冠狀血管舒張劑選自福司地爾、鹽酸氮氯嗪、鹽酸卡波羅孟、氯硝甘油、鹽酸地爾硫、雙嘧達(dá)莫、鹽氫普拉明、丁四硝酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、利多氟嗪、鹽酸米氟嗪、米克昔定、嗎多明、尼可地爾、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、氧烯洛爾鹽酸鹽、戊硝醇、馬來酸哌克昔林、普尼拉明、丙帕硝酯、鹽酸特羅地林、妥拉洛爾、維拉帕米及其組合。
30.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是利尿劑。
31.權(quán)利要求30的組合物，其中所述利尿劑選自氫氯噻嗪與螺內(nèi)酯的組合產(chǎn)品以及氫氯噻嗪與氨苯蝶啶的組合產(chǎn)品。
32.權(quán)利要求1的組合物，其中所述至少一種心血管藥劑是鹽酸拉貝洛爾。
33.權(quán)利要求1的組合物，其中用于治療血管性疾病的至少一種心血管藥劑是以約50-約3000毫克心血管藥劑/天的量施用給哺乳動(dòng)物。
34.權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種固醇吸收抑制劑以約0.1-約1000毫克固醇吸收抑制劑/天的量施用給哺乳動(dòng)物。
35.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含至少一種膽固醇生物合成抑制劑。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述至少一種膽固醇生物合成抑制劑包括至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中至少一種HMG CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、rosuvastatin，rivastatin、cerivastatin及其混合物。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中至少一種HMG CoA還原酶抑制劑包括辛伐他汀。
39.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含至少一種膽汁酸螯合劑。
40.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含至少一種酰基CoA膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶抑制劑。
41.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含普羅布考或其衍生物。
42.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含至少一種低密度脂蛋白受體激活劑。
43.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含至少一種ω3脂肪酸。
44.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含至少一種天然水溶性纖維。
45.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含至少一種抗氧化劑或維生素。
46.用于治療或預(yù)防血管性疾病、肥胖癥、糖尿病或降低哺乳動(dòng)物血漿固醇濃度的藥物組合物，其中包含治療有效量的權(quán)利要求1的組合物與可藥用載體。
47.治療或預(yù)防血管性疾病、肥胖癥、糖尿病或降低哺乳動(dòng)物血漿固醇濃度的方法，包括給需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物施用下列組分的步驟(a)有效量的至少一種固醇吸收抑制劑或其可藥用鹽或溶劑化物，或者所述至少一種固醇吸收抑制劑或其鹽或溶劑化物的前藥；和(b)有效量的至少一種不同于上述組分(a)的心血管藥劑。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述血管性疾病是高脂血癥。
49.治療組合，其中包含(a)第一個(gè)量的至少一種固醇吸收抑制劑或其可藥用鹽或溶劑化物或所述至少一種固醇吸收抑制劑或其鹽或溶劑化物的前藥；和(b)第二個(gè)量的至少一種不同于所述至少一種固醇吸收抑制劑的心血管藥劑，其中所述第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成治療或預(yù)防血管性疾病、肥胖癥、糖尿病或降低哺乳動(dòng)物血漿固醇濃度的治療有效量。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于治療血管性疾病、肥胖癥、糖尿病和降低血漿固醇水平的組合物、治療組合和方法，其中包括(a)至少一種固醇吸收抑制劑；和(b)至少一種不同于所述固醇吸收抑制劑的心血管藥劑。
文檔編號(hào)C07D205/08GK1582168SQ02804219
公開日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2002年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月26日
發(fā)明者T·科索格羅, R·J·雷斯, J·斯特羅尼, E·P·維爾特里, W·豪爾 申請(qǐng)人:先靈公司