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      具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的制作方法

      文檔序號(hào):1280761閱讀:316來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種作為藥物有用的具有噁二唑環(huán)或噻二唑環(huán)的新型化合物或它們的鹽。上述化合物作為與血管新生有關(guān)的疾病的治療劑有用,特別是作為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等的治療劑有用。

      背景技術(shù)
      所謂血管新生是由原有的血管形成新的血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象,主要出現(xiàn)在細(xì)小血管中。血管新生原本是一種生理現(xiàn)象,對(duì)于胚胎期的血管形成是必須的,但對(duì)于成人來(lái)說(shuō)通常只能在子宮內(nèi)膜、卵泡等特定部位及創(chuàng)傷治愈過(guò)程等特定時(shí)期被觀察到。但是,在癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等疾病中可以觀察到病態(tài)的血管新生,與上述疾病的病情進(jìn)展密切相關(guān)。血管新生可以通過(guò)其促進(jìn)因子和抑制因子的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié),一般認(rèn)為上述平衡破壞導(dǎo)致血管新生發(fā)生(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2)。
      血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(以下記作“VEGF”)是一種特異性地作用于存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1、KDR/Flk-1等)、促進(jìn)由血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、移行、管腔形成所引起的毛細(xì)血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑的因子,在血管新生的發(fā)生中起著非常重要的作用。因此,報(bào)道了很多通過(guò)抑制該VEGF、控制血管新生的發(fā)生、來(lái)治療與血管新生有關(guān)的疾病的嘗試。作為用于上述治療的藥物,例如可以舉出吲哚滿-2-酮(indolin-2-one)衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1)、2,3-二氮雜萘衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)2)、喹唑啉衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)3)、2-氨基苯甲酰胺衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)4)、2-氨基煙酸衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)5)、4-吡啶基烷基硫基(4-pyridylalkylthio)衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)6)等。
      另一方面,由于具有噁二唑環(huán)或噻二唑環(huán)的化合物顯示出有用的生理活性,所以人們正嘗試著將其應(yīng)用于多種藥物等。其中專利文獻(xiàn)7及非專利文獻(xiàn)3、4中報(bào)道的噁二唑衍生物均通過(guò)抑制VEGF受體酪氨酸激酶而顯示出具有血管新生抑制活性。上述文獻(xiàn)記載的化合物的特征在于均具有4-吡啶基烷基氨基或4-吡啶基乙基。但是,具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的化合物的合成和其血管新生抑制活性,完全沒(méi)有記載。
      非專利文獻(xiàn)1Molecular Medicine vol.35臨時(shí)增刊號(hào)《癥候·病態(tài)的分子機(jī)理》,中山書(shū)店,73-74(1998) 非專利文獻(xiàn)2蛋白質(zhì)核酸酶增刊《最先端創(chuàng)藥》,共立出版,1182-1187(2000) 非專利文獻(xiàn)3Bioorg.Med.Chem.Lett.,16(5),1440-1444(2006) 非專利文獻(xiàn)4Bioorg.Med.Chem.Lett.,16(7),1913-1919(2006) 專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)WO98/50356號(hào)說(shuō)明書(shū) 專利文獻(xiàn)2國(guó)際公開(kāi)WO98/35958號(hào)說(shuō)明書(shū) 專利文獻(xiàn)3國(guó)際公開(kāi)WO97/30035號(hào)說(shuō)明書(shū) 專利文獻(xiàn)4國(guó)際公開(kāi)WO00/27819號(hào)說(shuō)明書(shū) 專利文獻(xiàn)5國(guó)際公開(kāi)WO01/55114號(hào)說(shuō)明書(shū) 專利文獻(xiàn)6國(guó)際公開(kāi)WO04/078723號(hào)說(shuō)明書(shū) 專利文獻(xiàn)7國(guó)際公開(kāi)WO04/052280號(hào)說(shuō)明書(shū)

      發(fā)明內(nèi)容
      具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的合成研究及上述化合物的藥理作用的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)非常有趣的課題。
      本發(fā)明人等進(jìn)行了具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的合成研究,成功創(chuàng)制了多種新型化合物。
      進(jìn)而,研究了多種上述化合物的藥理作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述化合物具有血管新生抑制作用,作為與血管新生有關(guān)的疾病的治療劑、特別是作為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等的治療劑有用,從而完成了本發(fā)明。
      即,本發(fā)明涉及通式(I)表示的化合物或其鹽(以下,若無(wú)特殊聲明則記作“本發(fā)明化合物”)及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明化合物的藥物用途時(shí),本發(fā)明涉及以本發(fā)明化合物為有效成分的與血管新生有關(guān)的疾病的治療劑,例如涉及癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等的治療劑。

      [式中,環(huán)A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán); Ra表示氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基; 環(huán)B表示吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)或喹啉環(huán); 環(huán)C表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)或異喹啉環(huán); X和Y相同或不同,表示氧原子或硫原子(但是,X為硫原子且Y為氧原子的情況除外); R1表示氫原子、鹵原子、氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族雜環(huán)基; R2和R2’相同或不同,表示氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基。] 本發(fā)明提供作為藥物有用的具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物及它們的鹽。本發(fā)明所述新型環(huán)式化合物具有優(yōu)異的血管新生抑制作用,作為與血管新生有關(guān)的疾病、例如癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等的治療劑有用。
      另外,可以確認(rèn)本發(fā)明化合物與作為上述通式(I)表示的化合物的X原子為硫原子且Y為氧原子的化合物相比,具有顯著優(yōu)異的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制作用。即,本發(fā)明化合物與具有類似結(jié)構(gòu)的化合物相比具有顯著優(yōu)異的血管新生抑制作用。
      可以確認(rèn)本發(fā)明化合物具有顯著優(yōu)異的血管新生抑制作用。

      具體實(shí)施例方式 權(quán)利要求及說(shuō)明書(shū)中使用的各基團(tuán)在整個(gè)權(quán)利要求書(shū)及說(shuō)明書(shū)中具有下述意義。
      所謂“鹵原子”,表示氟、氯、溴或碘。
      所謂“烷基”表示碳原子數(shù)1~6個(gè)的、直鏈或支鏈的烷基。作為具體例可以舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基等。
      所謂“環(huán)烷基”表示碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基。作為具體例可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
      所謂“烷氧基”表示碳原子數(shù)1~6個(gè)的、直鏈或支鏈的烷氧基。作為具體例可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基等。
      所謂“非芳香族雜環(huán)”表示環(huán)內(nèi)具有1個(gè)或多個(gè)雜原子(氮原子、氧原子、硫原子)的單環(huán)式非芳香族雜環(huán)或2環(huán)式或3環(huán)式的稠合多環(huán)式非芳香族雜環(huán)。
      作為單環(huán)式非芳香族雜環(huán)的具體例,可以舉出吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、高哌嗪等環(huán)內(nèi)具有1個(gè)雜原子的飽和非芳香族雜環(huán);咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高嗎啉(homomorpholine)等環(huán)內(nèi)具有2個(gè)雜原子的飽和非芳香族雜環(huán);吡咯啉、二氫呋喃、二氫噻吩、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫吡喃、吡喃等環(huán)內(nèi)具有1個(gè)雜原子的不飽和非芳香族雜環(huán);咪唑啉、噁唑啉、噻唑啉、吡唑啉等具有2個(gè)雜原子的不飽和非芳香族雜環(huán)等,作為2環(huán)式或3環(huán)式的稠合多環(huán)式非芳香族雜環(huán)的具體例,可以舉出色滿、吲哚啉、異吲哚啉、黃嘌呤等。
      所謂“環(huán)烷基氨基”表示碳原子數(shù)3~8個(gè)的單環(huán)烷基氨基或碳原子數(shù)6~16個(gè)的二環(huán)烷基氨基。作為單烷基氨基的具體例,可以舉出環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)己基氨基等,作為二環(huán)烷基氨基的具體例可以舉出二環(huán)丙基氨基、二環(huán)丁基氨基、二環(huán)己基氨基等。
      所謂“烷基羰基”表示碳原子數(shù)2~7個(gè)的、直鏈或支鏈的烷基羰基。作為具體例可以舉出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、異戊基羰基等。
      所謂“烷基氧基羰基”表示碳原子數(shù)2~7個(gè)的、直鏈或支鏈的烷基氧基羰基。作為具體例可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、異戊氧基羰基等。
      所謂“烷基羰基氨基”表示具有1個(gè)或、相同或不同的多個(gè)烷基羰基作為取代基的氨基。
      所謂“烷基氧基羰基氨基”表示具有1個(gè)或、相同或不同的多個(gè)烷基氧基羰基作為取代基的氨基。
      所謂“烷基氨基羰基”表示碳原子數(shù)2~7個(gè)的單烷基氨基羰基或碳原子數(shù)3~13個(gè)的二烷基氨基羰基。作為單烷基氨基羰基的具體例可以舉出甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、己基氨基羰基等,作為二烷基氨基羰基的具體例可以舉出二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二己基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基等。
      所謂“鹵代烷基”表示具有1個(gè)或、相同或不同的多個(gè)鹵原子作為取代基的烷基。
      所謂“鹵代烷氧基”表示具有1個(gè)或、相同或不同的多個(gè)的鹵原子作為取代基的烷氧基。
      本發(fā)明化合物具有游離的氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基或烷基氨基羰基作為取代基時(shí),所述取代基可以用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。另外,非芳香族雜環(huán)具有游離的氮原子時(shí),該氮原子也可以被保護(hù)基保護(hù)。
      所謂“游離的氨基、游離的環(huán)烷基氨基、游離的烷基羰基氨基、游離的烷基氧基羰基氨基、游離的烷基氨基羰基或具有游離的氮原子的非芳香族雜環(huán)基的保護(hù)基”,是指烯丙基等無(wú)取代鏈烯基;甲?;葰漪驶?hydro carbonyl group);乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙?;?、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、吡啶甲?;热〈驘o(wú)取代烷基羰基、取代或無(wú)取代芳基羰基、或無(wú)取代芳香族雜環(huán)羰基;甲氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、芐基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、苯氧基羰基、間硝基苯氧基羰基等取代或無(wú)取代烷基氧基羰基、或取代或無(wú)取代芳基氧基羰基;甲基磺?;⑵S基磺?;?、苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、甲苯磺?;?、2,4,6-三甲基苯磺?;热〈驘o(wú)取代烷基磺酰基、或取代或無(wú)取代芳基磺?;瘸S玫淖鳛橛坞x的氨基、游離的環(huán)烷基氨基、游離的烷基羰基氨基、游離的烷基氧基羰基氨基或具有游離氮原子的非芳香族雜環(huán)基的保護(hù)基的基團(tuán)。
      上述取代烷基、取代烷基羰基、取代芳基羰基、取代烷基氧基羰基、取代芳基氧基羰基、取代烷基磺酰基或取代芳基磺?;?,分別表示被選自鹵原子、烷氧基、烷基、芳基、鹵代芳基、烷氧基芳基及硝基中的一種或多種基團(tuán)取代的烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺?;?。
      本發(fā)明中所謂的“多個(gè)基團(tuán)”中各基團(tuán)可以相同或不同,另外優(yōu)選表示2或3個(gè)基團(tuán),較優(yōu)選表示2個(gè)基團(tuán)。
      另外,本發(fā)明中所謂的“基團(tuán)”還包括氫原子、鹵原子及氧配體。
      本發(fā)明化合物中的“鹽”,只要是允許作為藥物的鹽即可,沒(méi)有特別限定,可以舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽,與乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對(duì)苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機(jī)酸形成的鹽,與溴代甲烷、碘甲烷等季銨鹽、溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子形成的鹽,與鋰、鈉、鉀等堿金屬形成的鹽,與鈣、鎂等堿土金屬形成的鹽,與鐵、鋅等形成的金屬鹽,與氨形成的鹽,與三亞乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亞氨基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有機(jī)胺形成的鹽等。
      本發(fā)明化合物中存在幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體時(shí),上述異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的范圍之中。
      另外,本發(fā)明化合物也可以為水合物或溶劑合物的狀態(tài)。
      進(jìn)而,本發(fā)明化合物中存在質(zhì)子互變異構(gòu)性時(shí),上述互變異構(gòu)體也包含在本發(fā)明之中。
      (a)作為本發(fā)明化合物中的優(yōu)選例,可以舉出在通式(I’)表示的化合物中各基團(tuán)為下述的基團(tuán)的化合物或其鹽。

      (a1)環(huán)A表示

      及/或 (a2)Ra表示氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基;及/或 (a3)環(huán)B’表示

      及/或 (a4)X和Y相同或不同,表示氧原子或硫原子(但是,X為硫原子且Y為氧原子的情況除外);及/或 (a5)R2和R2’相同或不同,表示氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基;及/或 (a6)R3表示氫原子、鹵原子、氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族雜環(huán)基;及/或 (a7)R4表示氫原子、鹵原子、氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族雜環(huán)基。
      即,通式(I’)表示的化合物中,由選自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)及(a7)中的一種或兩種以上的各組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
      (b)作為本發(fā)明化合物中的較優(yōu)選例,可以舉出上述(a)中定義的通式(I’)表示的化合物中各基團(tuán)為下述基團(tuán)的化合物或其鹽。
      (b1)環(huán)A表示

      及/或 (b2)Ra表示氫原子、鹵原子或烷氧基;及/或 (b3)環(huán)B’表示

      及/或 (b4)X和Y相同或不同,表示氧原子或硫原子(但是,X為硫原子且Y為氧原子的情況除外);及/或 (b5)R2和R2’相同或不同,表示氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基;及/或 (b6)R3表示氫原子、鹵原子、氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族雜環(huán)基;及/或 (b7)R4表示氫原子或氨基。
      即,在上述(a)所定義的通式(I’)表示的化合物中,由選自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)及(b7)的一種或兩種以上的各組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
      (c)作為本發(fā)明化合物中的較優(yōu)選例,可以舉出上述(b)中定義的通式(I’)表示的化合物中各基團(tuán)為下述基團(tuán)的化合物或其鹽。
      (c1)環(huán)A表示

      及/或 (c2)Ra表示氫原子、溴原子或甲氧基;及/或 (c3)環(huán)B’表示

      及/或 (c4)X和Y相同或不同,表示氧原子或硫原子(但是,X為硫原子且Y為氧原子的情況除外);及/或 (c5)R2和R2’相同或不同,表示氫原子、溴原子、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基;及/或 (c6)R3表示氫原子、氟原子、氨基、環(huán)丙基氨基、甲基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基氨基羰基或嗎啉-4-基;及/或 (c7)R4表示氫原子或氨基。
      即,在上述(b)定義的通式(I’)表示的化合物中,由選自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)及(c7)中的一種或兩種2以上的各組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
      (d)作為本發(fā)明化合物中的特別優(yōu)選例的具體例,可以舉出下述化合物或其鹽。
      ·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·N-(3-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-氨基嘧啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·N-(3-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-環(huán)丙基氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-嗎啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺鹽酸鹽、 ·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺鹽酸鹽 ·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺鹽酸鹽、 ·5-(5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-(2-(5-苯基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基氧基)甲基吡啶-2-基)乙酰胺、 ·N-(4-(2-(5-(3-三氟甲基苯基)氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基)氧基甲基吡啶-2-基)乙酰胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(3-(吡啶-4-基甲基)硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、 ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 ·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、及 ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。
      本發(fā)明化合物可以通過(guò)以下三種常用方法A、B及C進(jìn)行制備。需要說(shuō)明的是,對(duì)于各具體的制備方法,在下述的實(shí)施例[制備例項(xiàng)]中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。另外,下述合成途徑中使用的Ralkyl表示甲基或乙基等烷基,Hal表示溴等鹵原子。
      本發(fā)明化合物(I)可以根據(jù)R1基及R2基的種類根據(jù)常用的合成途徑A進(jìn)行合成。以下給出常用的合成途徑A的具體方法(A-1~7)。
      常用的合成途徑A 本發(fā)明化合物(I)可以根據(jù)合成途徑A-1進(jìn)行制備。即,X為氧原子時(shí),在二氯甲烷等有機(jī)溶劑中,使用三苯基膦、四氯化碳、和有機(jī)堿如三乙胺等,使化合物(II;X=O)在室溫~100℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(I;X=O)。另外,X為硫原子時(shí),在乙醇等有機(jī)溶劑中,使化合物(II;X=S)和濃硫酸在室溫~100℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(I;X=S)。
      合成途徑A-1
      化合物(II)可以根據(jù)合成途徑A-2制備。即,在甲醇等有機(jī)溶劑中,在室溫~100℃下,使化合物(III)與異氰酸酯(IV;X=O)或異硫氰酸酯(IV;X=S)反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(II)。
      合成途徑A-2
      化合物(III)可以根據(jù)合成途徑A-3制備。即,在二氯甲烷、甲醇等有機(jī)溶劑中,在室溫或回流條件下,使化合物(V)和肼水合物(VI)反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí)反應(yīng),由此可以得到化合物(III)。
      合成途徑A-3
      化合物(V)可以根據(jù)合成途徑A-4制備。即,在四氫呋喃等有機(jī)溶劑中,在碳酸鉀等堿存在下,在室溫~100℃下,使化合物(VII)和化合物(VIII)反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí)反應(yīng),由此可以得到化合物(V)。
      合成途徑A-4
      另外,在合成途徑A-1中使用的化合物(II)也可以根據(jù)合成途徑A-5制備。即,在N,N-二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中,使用EDC-HCl等水溶性碳二亞胺和三乙胺等堿,使化合物(IX)和氨基脲(X;原子X(jué)=O)或氨基硫脲(X;原子X(jué)=S)脫水縮合1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(II)。
      合成途徑A-5
      化合物(IX)可以根據(jù)合成途徑A-6制備。即,在乙醇等有機(jī)溶劑中,在氫氧化鈉水溶液等堿存在下,在室溫~100℃下,使在合成途徑A-4中制備得到的化合物(V)水解1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(IX)。
      合成途徑A-6
      另外,在合成途徑A-5中使用的化合物(IX)也可以根據(jù)合成途徑A-7制備。即,在N,N-二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中,使用三乙胺等堿,使化合物(XI)和化合物(VIII)反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(IX)。
      合成途徑A-6
      常用的合成途徑B 本發(fā)明化合物(I)的一部分可以根據(jù)R1基和R2基的種類,根據(jù)常用的合成途徑B合成。以下給出常用的合成途徑B的具體的方法(B-1~4)。
      本發(fā)明化合物(I)可以根據(jù)合成途徑B-1制備。即,在四氫呋喃等有機(jī)溶劑中,在碳酸鉀等堿存在下,使化合物(XII)和化合物(VIII)在室溫~100℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(I)。
      合成途徑B-1
      化合物(XII)可以根據(jù)合成途徑B-2制備。即,X為氧原子時(shí),在二氯甲烷等有機(jī)溶劑中,使用三苯基膦、四氯化碳、和有機(jī)堿如三乙胺等,使化合物(XIII;X=O)在室溫~100℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(XII;X=O)。另外,X為硫原子時(shí),在乙醇等有機(jī)溶劑中,使化合物(XIII;X=S)和濃硫酸在室溫~100℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(XII;X=S)。
      合成途徑B-2
      化合物(XIII)可以根據(jù)合成途徑B-3制備。即,在甲醇等有機(jī)溶劑中,使化合物(XIV)與異氰酸酯(IV;X=O)或異硫氰酸酯(IV;X=S)在室溫~100℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(XIII)。
      合成途徑B-3
      化合物(XIV)可以根據(jù)合成途徑B-4制備。即,在甲醇等有機(jī)溶劑中,在室溫或回流條件下,使化合物(VII)和肼水合物(VI)反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(XIV)。
      合成途徑B-4
      常用的合成途徑C 本發(fā)明化合物(I;Y=S)的一部分,也可以根據(jù)R1基和R2基的種類根據(jù)常用的合成途徑C合成。以下給出常用的合成途徑C的具體的方法(C-1~6)。
      本發(fā)明化合物(I;Y=S)可以根據(jù)合成途徑C-1制備。即,在四氫呋喃等有機(jī)溶劑中,在叔丁醇鈉等堿存在下,使化合物(XV)與化合物(VIII)在冰冷下~室溫下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(I;Y=S)。
      合成途徑C-1
      化合物(XV)可以根據(jù)合成途徑C-2制備。即,在二氧雜環(huán)己烷等有機(jī)溶劑中,使用4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)等配體和雙(二亞芐基丙酮)鈀(Pd(dba)2)等過(guò)渡金屬催化劑,在二異丙基乙基胺(DIEA)等有機(jī)堿存在下,使化合物(XVI)和3-巰基丙酸2-乙基己基酯(XVII)在室溫~150℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(XV)。
      合成途徑C-2
      另外,本發(fā)明化合物(I;Y=S)也可以根據(jù)合成途徑C-3制備。即,在二氧雜環(huán)己烷等有機(jī)溶劑中,使用4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)等配體和雙(二亞芐基丙酮)鈀(Pd(dba)2)等過(guò)渡金屬催化劑,在二異丙基乙基胺(DIEA)等有機(jī)堿存在下,使化合物(XVI)和化合物(XVIII)在室溫~150℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(I;Y=S)。
      合成途徑C-3
      化合物(XVI)可以根據(jù)合成途徑C-4制備。即,X為氧原子時(shí),在二氯甲烷等有機(jī)溶劑中,使用三苯基膦、四氯化碳、和有機(jī)堿如三乙胺等,使化合物(XIX;X=O)在室溫~100℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(XVI;X=O)。另外,X為硫原子時(shí),在乙醇等有機(jī)溶劑中,使化合物(XIX;X=S)和濃硫酸在室溫~100℃下反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(XVI;X=S)。
      合成途徑C-4
      化合物(XIX)可以根據(jù)合成途徑C-5制備。即,在甲醇等有機(jī)溶劑中,在室溫~100℃下,使化合物(XX)和異氰酸酯(IV;X=O)或異硫氰酸酯(IV;X=S)反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí)反應(yīng),由此可以得到化合物(XIX)。
      合成途徑C-5
      化合物(XX)可以根據(jù)合成途徑C-6制備。即,在甲醇等有機(jī)溶劑中,在室溫或回流條件下,使化合物(XXI)和肼水合物(VI)反應(yīng)1小時(shí)~24小時(shí),由此可以得到化合物(XX)。
      合成途徑C-6
      根據(jù)上述合成途徑制備的本發(fā)明化合物,也可以根據(jù)常用的技術(shù),制成上述鹽、水合物或溶劑合物的狀態(tài)。
      為了確認(rèn)本發(fā)明化合物的有用性,使用通過(guò)作為評(píng)價(jià)藥物的血管新生抑制效果的方法的ELISA法進(jìn)行的激酶(KDR)抑制活性的評(píng)價(jià)體系,進(jìn)行本發(fā)明化合物的酪氨酸激酶(KDR)抑制效果試驗(yàn),評(píng)價(jià)其血管新生抑制效果。其詳細(xì)情況在下述實(shí)施例[藥理試驗(yàn)項(xiàng)]中說(shuō)明,可以確認(rèn)本發(fā)明化合物顯示優(yōu)異的酪氨酸激酶(KDR)抑制作用,具有血管新生抑制效果。
      如上所述,已有報(bào)道指出血管新生與癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等疾病關(guān)系密切。因此,本發(fā)明化合物作為與血管新生有關(guān)的上述疾病的治療劑是非常值得期待的。
      本發(fā)明化合物可以口服給藥也可以非口服給藥。作為給藥劑型,可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、軟膏、滴眼劑、眼藥膏等,上述劑型可以使用常用的技術(shù)進(jìn)行制劑化。
      例如,片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服制劑,可以根據(jù)需要使用下述物質(zhì)進(jìn)行配制,即乳糖、甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、碳酸鈣、磷酸氫鈣等賦形劑;硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉等潤(rùn)滑劑、淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑;羧甲基纖維素、低取代羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣等崩解劑;羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、有機(jī)硅樹(shù)脂等包衣劑;對(duì)羥基苯甲酸乙酯、芐醇等穩(wěn)定劑;甜味料、酸味料、香料等除味除臭劑等。
      另外,注射劑、滴眼劑等非口服制劑,可以根據(jù)需要使用下述物質(zhì)進(jìn)行配制,即氯化鈉、濃甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化鉀、山梨醇、甘露醇等等滲劑;磷酸鈉、磷酸氫鈉、乙酸鈉、檸檬酸,冰醋酸、氨丁三醇等緩沖劑;聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油等表面活性劑;檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩(wěn)定劑;苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯、芐索氯銨(benzethonium chloride)、對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、氯丁醇等防腐劑;鹽酸、檸檬酸、磷酸、冰醋酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等pH調(diào)節(jié)劑;芐醇等鎮(zhèn)痛劑(soothing agent)等。
      本發(fā)明還涉及與血管新生有關(guān)的疾病的治療方法,所述治療方法向患者(特別是對(duì)人)給與治療上有效量的本發(fā)明化合物或其鹽。
      本發(fā)明化合物的給藥量可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)?shù)剡x擇使用。例如,口服制劑通常每1日0.01~1000mg、優(yōu)選1~100mg,1次或分成數(shù)次給與。另外,滴眼劑通常1次或分成數(shù)次給與濃度為0.0001%~10%(w/v)、優(yōu)選為0.01%~5%(w/v)的制劑。
      [制備例] 參考例1 2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(參考化合物1-1) 在冰冷下,向水楊酸甲酯(10g、66mmol)和4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(11g、67mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(150mL)中,加入碳酸鉀(19g、140mmol),升溫至室溫?cái)嚢枰灰?。將反?yīng)液倒入冰水中,用乙酸乙酯(150mL、2次)萃取。用飽和食鹽水(200mL)清洗乙酸乙酯層,用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑,將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,使其干燥得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物12g(75%)。

      1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ3.93(s,3H),5.19(s,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),7.04(t,J=7.5Hz,1H),7.43-7.50(m,3H),7.87(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.63(d,J=6.1Hz,2H) 以下,使用選自已知化合物、4-氯甲基喹啉(CAS#5632-17-7;WO2006/093253)及2-乙酰氨基-4-甲磺?;趸谆拎?CAS#864461-12-1;WO2005/085201)及市售化合物中的化合物,按照參考化合物1-1的制備方法,得到參考化合物1-2~8。
      2-(喹啉-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(參考化合物1-2)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ3.84(s,3H),5.78(s,2H),7.10(m,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.58-7.71(m,2H),7.77(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.81(m,1H),7.84(d,J=4.4Hz,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),8.96(d,J=4.2Hz,1H) 2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(參考化合物1-3)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.10(s,3H),3.85(s,3H),5.26(s,2H),7.06(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),7.21(m,2H),7.54(m,1H),7.71(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.31(d,J=5.1Hz,1H),10.50(s,1H) 3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(參考化合物1-4)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ3.77(s,3H),5.36(s,2H),7.15(d,J=5.5Hz,1H),7.46(d,J=5.3Hz,2H),7.84(d,J=5.5Hz,1H),8.59(dd,J=5.3,1.5Hz,2H) 5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲基(參考化合物1-5)
      1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ3.93(s,3H),5.17(s,2H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),7.44(d,J=6.1Hz,2H),7.55(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H),8.64(d,J=6.1Hz,2H) 5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(參考化合物1-6)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ3.74(s,3H),3.84(s,3H),5.20(s,2H),7.10-7.24(m,3H),7.48(d,J=5.1Hz,2H),8.59(d,J=5.1Hz,2H) 3-(吡啶-4-基)甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(參考化合物1-7)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ3.88(s,3H),5.34(s,2H),7.43(d,J=5.3Hz,2H),7.54-7.63(m,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),8.22(d,J=4.2Hz,1H),8.60(d,J=5.3Hz,2H) 3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(參考化合物1-8)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.09(s,3H),3.79(s,3H),5.34(s,2H),7.13-7.18(m,2H),7.83(d,J=5.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.30(d,J=5.1Hz,1H),10.52(s,1H) 參考例2 2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰肼(參考化合物2-1) 在室溫下,在2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(5.8g、24mmol、參考化合物1-1)的甲醇溶液(20mL)中加入肼一水合物(4.6g、92mmol),加熱回流7小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液,用甲醇使得到的殘?jiān)鼞腋。瑸V取固體。在減壓下干燥固體,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物3.7g(63%)。

      1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ4.17(brs,2H),5.27(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),7.33(d,J=5.9Hz,2H),7.43(m,1H),8.22(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.67(d,J=5.9Hz,2H),8.78(brs,1H) 以下,使用選自參考化合物1-2、1-4-7、已知化合物及市售化合物中的化合物,按照參考化合物2-1的制備方法,得到參考化合物2-2~8。
      2-(喹啉-4-基)甲氧基苯甲酰肼(參考化合物2-2)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.52(s,2H),5.78(s,2H),7.06(m,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),7.44(m,1H),7.56(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.82(m,1H),8.08(d,J=7.5Hz,1H),8.22(d,J=7.5Hz,1H),8.91(d,J=4.0Hz,1H),9.32(s,1H) 3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-甲酰肼(參考化合物2-3)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.50(brs,2H),5.38(s,2H),7.05(d,J=5.5Hz,1H),7.46(d,J=5.3Hz,2H),7.84(d,J=5.5Hz,1H),8.58-8.60(m,3H) 5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰肼(參考化合物2-4)
      1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ4.16(d,J=4.0Hz,2H),5.25(s,2H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=5.9Hz,2H),7.50(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.33(d,J=2.6Hz,1H),8.68(d,J=5.9Hz,2H),8.72(br s,1H) 5-甲氧基-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲酰肼(參考化合物2-5)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ3.72(s,3H),4.54(s,2H),5.23(s,2H),6.45-7.05(m,2H),7.13(m,1H),7.44(d,J=4.2Hz,2H),8.56(d,J=4.2Hz,2H),9.33(s,1H) 3-(吡啶-4-基)甲氧基2-吡啶甲酰肼(參考化合物2-6)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.51(s,2H),5.29(s,2H),7.42-7.48(m,3H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),8.16(d,J=4.2Hz,1H),8.58(d,J=5.9Hz,2H),9.53(s,1H) 3-溴噻吩-2-甲酰肼(參考化合物2-7)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.44(1H,s),7.77(1H,d,J=5.1Hz),7.16(1H,d,J=5.1Hz),4.55(2H,s) 2-溴噻吩-3-甲酰肼(參考化合物2-8)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.54(1H,s),7.63(1H,d,J=5.7Hz),7.20(1H,d,J=5.7Hz),4.58(2H,s) 參考例3 2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸(參考化合物3-1) 在冰冷下,在2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(1.1g,3.7mmol、參考化合物1-3)的四氫呋喃溶液(10mL)中,加入1M氫氧化鈉水溶液(8.0mL、8.0mmol),升溫至室溫?cái)嚢枰灰?。在冰冷下,在反?yīng)溶液中加入1M鹽酸(8.0mL、8.0mmol),濾取析出的固體,在減壓下干燥,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物510mg(48%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.09(s,3H),5.25(s,2H),7.04(m,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=6.6Hz,1H),7.47(m,1H),7.68(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),10.49(s,1H),12.69(brs,1H) 以下,使用選自參考化合物1-8及市售化合物中的化合物,按照參考化合物3-1的制備方法,得到參考化合物3-2。
      3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-甲酸(參考化合物3-2)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.09(s,3H),5.31(s,2H),7.08(d,J=5.5Hz,1H),7.18(d,J=6.0Hz,1H),7.74(d,J=5.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.29(d,J=6.0Hz,1H),10.51(s,1H),12.60(br s,1H) 參考例4 2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基煙酸(參考化合物4-1) 在冰冷下,在2-乙酰氨基-4-甲磺?;趸谆拎?CAS#864461-12-1;WO2005/085201)(2.2g、9.0mmol)和2-巰基煙酸(1.5g、9.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)懸浮液中,加入三乙胺(3.8mL、27mmol),在40度下攪拌一夜。用乙酸乙酯(80mL)稀釋反應(yīng)液,用0.1M氫氧化鈉水溶液(200mL)萃取。在水層中加入1M鹽酸使pH變?yōu)?,濾取析出的固體。減壓下使固體干燥,得到為褐色固體的標(biāo)題參考化合物1.8g(收率66%)。

      1H-NMR(500MHz,DMSO-d6) δ2.07(s,3H),4.36(s,2H),7.11(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.23(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.63(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.41(s,1H),13.47(brs,1H) 以下,使用選自已知化合物、4-溴甲基-2-甲基氨基羰基吡啶(CAS#872706-94-0;WO2006/002383)及市售化合物中的化合物,按照參考化合物4-1的制備方法,得到參考化合物4-2。
      2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基煙酸(參考化合物4-2)
      1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.80(d,J=5.1Hz,3H),4.47(s,2H),7.26(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.61(m,1H),8.06(d,J=0.7Hz,1H),8.23(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),8.50(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.60(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.72(q,J=5.1Hz,1H),13.40(brs,1H) 參考例5 1-(2-溴苯甲酰基)-4-苯基氨基脲(參考化合物5-1) 在2-溴苯肼(500mg、2.3mmol)的甲醇溶液(5mL)中在室溫下加入異氰酸苯酯(280mg、2.4mmol),加熱回流1小時(shí)。室溫下冷卻,濾取析出的固體,在減壓下干燥,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物370mg(48%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ6.70(t,J=7.3Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz,2H),7.40-7.55(m,5H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.75(s,1H),10.19(s,1H) 以下,使用選自參考化合物2-1~8、已知化合物及市售化合物中的化合物,按照參考化合物5-1的制備方法,得到參考化合物5-2~22、6-1~16。
      1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)氨基脲(參考化合物5-2)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.38-7.56(m,5H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),8.41(s,1H),8.92(s,1H),10.19(s,1H) 1-(2-溴苯甲?;?-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(參考化合物5-3)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.38-7.60(m,4H),7.62-7.74(m,2H),8.01(s,1H),8.55(s,1H),9.18(s,1H),10.20(s,1H) 1-(2-溴苯甲?;?-4-(4-叔丁基苯基)氨基脲(參考化合物5-4)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.26(s,9H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.55(m,3H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.64(s,1H),10.17(s,1H) 1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)氨基脲(參考化合物5-5)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.28(d,J=9.0Hz,2H),7.38-7.56(m,3H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.99(s,1H),10.19(s,1H) 1-(2-溴苯甲酰基)-4-苯基氨基硫脲(參考化合物5-6)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,2H),7.39-7.50(m,4H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),9.70(brs,1H),9.86(brs,1H),10.46(s,1H) 1-(2-溴苯甲?;?-4-(4-氯苯基)氨基硫脲(參考化合物5-7)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.36-7.60(m,6H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.78(m,1H),9.70(brs,1H),9.97(s,1H),10.48(s,1H) 1-(2-溴苯甲?;?-4-(3-氯苯基)氨基硫脲(參考化合物5-8)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.38(t,J=8.1Hz,1H),7.42-7.54(m,3H),7.68-7.80(m,3H),9.80(brs,1H),10.04(s,1H),10.49(s,1H) 1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-叔丁基苯基)氨基硫脲(參考化合物5-9)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.29(s,9H),7.35-7.55(m,6H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),9.58(brs,1H),9.80(brs,1H),10.45(s,1H) 1-(2-溴苯甲?;?-4-(4-三氟甲基苯基)氨基硫脲(參考化合物5-10)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.40-7.55(m,2H),7.68-7.86(m,6H),9.80(brs,1H),10.13(s,1H),10.53(brs,1H) 1-(2-溴苯甲?;?-4-(4-三氟甲氧基苯基)氨基硫脲(參考化合物5-11)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.38-7.46(m,2H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),9.80(br s,1H),9.99(s,1H),10.48(s,1H) 2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-苯基肼基甲酰胺(參考化合物5-12)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.00(1H,s),8.83(1H,s),8.29(1H,s),7.86(1H,d,J=5.1Hz),7.46(2H,d,J=7.8Hz),7.29-7.22(3H,m),6.90(1H,t,J=7.2Hz) 2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-氯苯基)肼基甲酰胺(參考化合物5-13)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.00(1H,s),9.02(1H,s),8.39(1H,s),7.86(1H,d,J=5.1Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=5.1Hz) 2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)肼基甲酰胺(參考化合物5-14)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.02(1H,s),9.07(1H,s),8.42(1H,s),7.87(1H,d,J=5.1Hz),7.58(2H,d,J=9.0Hz),7.26(2H,d,J=9.0Hz),7.24(1H,d,J=5.1Hz) 2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(3-三氟甲基苯基)肼基甲酰胺(參考化合物5-15)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.00(1H,s),9.25(1H,s),8.53(1H,s),7.87(1H,d,J=5.1Hz),7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,d,J=7.5Hz),7.23(1H,d,J=5.1Hz) 2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-苯基肼基硫代甲酰胺(參考化合物5-16)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.52(1H,s),9.83(2H,s),7.88(1H,d,J=5.1Hz),7.47(2H,d,J=7.2Hz),7.33(2H,d,J=7.2Hz),7.23(1H,d,J=5.1Hz),7.15(1H,t,J=7.2Hz) 2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-氯苯基)肼基硫代甲酰胺(參考化合物5-17)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.25(1H,s),9.93(2H,s),7.88(1H,d,J=5.1Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,d,J=5.1Hz) 2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)肼基硫代甲酰胺(參考化合物5-18)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.27(1H,s),9.93(2H,s),7.83(1H,d,J=5.2Hz),7.60(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,d,J=5.2Hz) 2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-三氟甲基苯基)肼基硫代甲酰胺(參考化合物5-19)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.27(1H,s),10.04(2H,s),7.90-7.82(3H,m),7.57-7.54(2H,m),7.24(1H,d,J=5.1Hz) 2-(2-溴噻吩-3-羰基)-N-(4-氯苯基)肼基甲酰胺(參考化合物5-20)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.09(1H,s),9.04(1H,s),8.36(1H,s),7.68(1H,d,J=5.7Hz),7.51(2H,d,J=8.9Hz),7.38(1H,d,J=5.7Hz),7.31(2H,d,J=8.9Hz) 2-(2-溴噻吩-3-羰基)-N-(3-三氟甲基苯基)肼基硫代甲酰胺(參考化合物5-21)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.11(1H,s),9.22(1H,s),8.47(1H,s),7.99(1H,s),7.71-7.64(2H,m),7.50(1H,t,J=7.8Hz),7.40(1H,d,J=5.7Hz),7.30(1H,d,J=7.8Hz) 1-(2-溴苯甲酰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基硫脲(參考化合物5-22)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.50(1H,s),10.11(1H,s),9.90(1H,brs),8.00-7.40(8H,m) 4-苯基-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)氨基脲(參考化合物6-1)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.33(s,2H),6.97(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.08(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),7.24-7.29(m,2H),7.44-7.50(m,3H),7.55(d,J=5.9Hz,2H),7.68(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.32(d,J=1.7Hz,1H),8.55(dd,J=4.6,1.7Hz,2H),8.76(s,1H),9.94(d,J=1.8Hz,1H) 4-(4-氯苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲?;?氨基脲(參考化合物6-2)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.33(s,2H),7.07(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.45-7.55(m,5H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.55(d,J=5.7Hz,2H),8.94(brs,1H),9.95(s,1H) 1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲?;?-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(參考化合物6-3)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.34(s,2H),7.08(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.45-7.56(m,4H),7.65-7.70(m,2H),8.01(s,1H),8.50-8.60(m,3H),9.18(s,1H),9.96(s,1H) 4-苯基-1-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯甲?;?氨基脲(參考化合物6-4)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.82(s,2H),6.97(dd,J=7.5,7.0Hz,1H),7.11(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,7.5Hz,2H),7.38-7.54(m,4H),7.68(m,2H),7.81(m,1H),7.87(d,J=4.4Hz,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),8.30(d,J=1.7Hz,1H),8.77(s,1H),8.87(d,J=4.4Hz,1H),9.97(d,J=1.8Hz,1H) 4-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-羰基)氨基脲(參考化合物6-5)
      δ5.45(s,2H),6.96(dd,J=7.0,7.0Hz,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),7.26(dd,J=7.3,7.1Hz,2H),7.45-7.53(m,4H),7.76(d,J=5.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.58(d,J=5.8Hz,2H),8.86(s,1H),9.20(d,J=1.8Hz,1H) 4-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)氨基脲(參考化合物6-6)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.33(s,2H),7.08(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.39-7.41(m,1H),7.50(m,1H),7.54(d,J=5.7Hz,2H),7.63(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),8.54-8.59(m,4H),9.25(s,1H),10.16(s,1H) 4-(4-叔丁基苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲?;?氨基脲(參考化合物6-7)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.26(s,9H),5.33(s,2H),7.08(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.45-7.50(m,1H),7.54(d,J=5.9Hz,2H),7.67(d,J=5.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.55(d,J=6.1Hz,2H),8.67(s,1H),9.93(s,1H) 1-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(參考化合物6-8)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.45(s,2H),7.10(d,J=5.5Hz,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.47-7.52(m,3H),7.77(d,J=5.5Hz,2H),7.99(s,1H),8.49(s,1H),8.57(dd,J=4.4,1.7Hz,2H),9.25(s,2H) 2-(5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)-N-苯基肼基甲酰胺(參考化合物6-9)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.33(s,2H),6.97(t,J=7.7Hz,1H),7.14(d,J=9.0Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,2H),7.46(d,J=7.7Hz,2H),7.52(d,J=4.6Hz,2H),7.65(m,1H),7.74(br s,1H),8.35(br s,1H),8.55(d,J=4.6Hz,2H),8.80(br s,1H),10.05(br s,1H) 2-(5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)基甲氧基苯甲?;?-N-苯基肼基甲酰胺(參考化合物6-10)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ3.75(s,3H),5.28(s,2H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),7.05(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.10(t,J=9.2Hz,1H),7.23(d,J=3.1Hz,1H),7.27(t,J=7.3Hz,2H),7.46(d,J=7.7Hz,2H),7.53(d,J=5.5Hz,2H),8.33(s,1H),8.55(d,J=5.5Hz,2H),8.79(s,1H),9.96(s,1H) N-苯基-2-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶甲?;?肼基甲酰胺(參考化合物6-11)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.32(s,2H),6.81(t,J=7.3Hz,1H),7.27(t,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=7.7Hz,2H),7.53-7.57(m,3H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),8.23-8.32(m,2H),8.55(d,J=5.7Hz,2H),8.73(s,1H),10.19(s,1H) 1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶甲?;?-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(參考化合物6-12)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.32(s,2H),7.30(br d,J=8.1Hz,1H),7.47-7.60(m,4H),7.65-7.70(m,2H),8.02(br s,1H),8.24(d,J=4.6Hz,1H),8.50-8.60(m,3H),9.16(br s,1H),10.20(s,1H) 參考例6 1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲?;?-4-苯基氨基脲(參考化合物6-13) 在冰冷下,在2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸(500mg、1.8mmol、參考化合物3-1)和4-苯基氨基脲(265mg、1.8mmol)和二異丙基胺(450μL、2.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5.0mL)中,加入HCTU(940mg、2.3mmol),在室溫下,攪拌8小時(shí)。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應(yīng)溶液,加入0.1M氫氧化鈉水溶液(20mL),用飽和食鹽水清洗乙酸乙酯層,用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑,在得到的殘?jiān)屑尤胍掖?,濾取析出的固體。減壓下干燥固體,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物250mg(46%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.09(s,3H),5.33(s,2H),6.96(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.07(m,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.29(m,3H),7.42-7.49(m,3H),7.69(dd,J=7.3,1.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.26(d,J=5.0Hz,1H),8.28(d,J=2.0Hz,1H),8.74(brs,1H),9.90(d,J=2.0Hz,1H),10.52(s,1H) 以下,使用選自參考化合物3-2、4-1,4-2、2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基煙酸(CAS#864460-87-7;WO2005/085201)、2-(吡啶-4-基)甲硫基煙酸(CAS#312921-84-9;WO2004/078723)、2-(2-喹啉-4-基)甲硫基煙酸(CAS#909007-26-7;WO2006/093253)及市售化合物中的化合物,按照參考化合物6-13的制備方法,得到參考化合物6-14~31。
      1-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-苯基氨基脲(參考化合物6-14)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.43(s,9H),4.28(s,2H),6.83(t,J=7.3Hz,1H),7.08-7.23(m,7H),7.95(s,1H),8.15-8.25(m,3H),8.35(m,1H),8.65(s,1H),9.76(s,1H) 1-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(4-氯苯基)氨基脲(參考化合物6-15)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.44(s,9H),4.32(s,2H),7.10(m,1H),7.14-7.24(m,1H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.94(m,1H),8.04-8.28(m,2H),8.45(brs,1H),8.65(m,1H),9.25(brs,1H),9.81(brs,1H) 1-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(參考化合物6-16)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.46(s,9H),4.35(s,2H),7.03(brd,J=5.0Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),7.49(t,J=8.3Hz,1H),7.68(m,1H),7.87(s,1H),7.98(brs,1H),8.05(m,1H),8.10(d,J=5.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.60(brd,J=5.0Hz,1H),9.20(s,1H),9.69(s,1H),10.65(s,1H) 4-苯基-1-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(參考化合物6-17)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.36(s,2H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),7.26(t,J=7.3Hz,2H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),7.40(d,J=5.9Hz,2H),7.45(d,J=7.3Hz,2H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),8.27(brs,1H),8.46(d,J=5.9Hz,2H),8.59(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.81(brs,1H),10.32(s,1H) 4-(4-氯苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(參考化合物6-18)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.39(s,2H),7.28(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=5.9Hz,2H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),8.02(m,1H),8.36(brs,1H),8.45(d,J=5.9Hz,2H),8.59(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.97(brs,1H),10.32(brs,1H) 1-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(參考化合物6-19)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.39(s,2H),7.26-7.32(m,2H),7.40(d,J=5.9Hz,2H),7.49(t,J=7.5Hz,1H),7.69(t,J=7.9Hz,1H),7.97(s,1H),8.05(m,1H),8.45(d,J=5.9Hz,2H),8.52(s,1H),8.60(m,1H),9.26(s,1H),10.35(s,1H) 4-苯基-1-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(參考化合物6-20)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.91(s,2H),6.94(t,J=7.3Hz,1H),7.23(t,J=7.3Hz,2H),7.30(dd,J=7.7,5.0Hz,1H),7.42(d,J=7.3Hz,2H),7.62(d,J=4.2Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),8.22-8.28(m,2H),8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.77(brs,1H),8.79(d,J=4.2Hz,1H),10.32(s,1H) 4-(4-氯苯基)-1-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(參考化合物6-21)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.91(s,2H),7.25-7.34(m,3H),7.46(t,J=8.8Hz,2H),7.60-7.70(m,2H),7.78(m,1H),8.01-8.07(m,2H),8.25(d,J=7.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.64(m,1H),8.79(d,J=4.4Hz,1H),8.94(brs,1H),10.32(brs,1H) 1-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(參考化合物6-22)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.91(s,2H),7.26-7.34(m,2H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.54(dd,J =7.9,4.6Hz,1H),7.60-7.70(m,2H),7.77(m,1H),7.95(s,1H),8.00-8.14(m,3H),8.25(d,J=7.9Hz,1H),8.47(s,1H),8.80(d,J=5.1Hz,1H),9.22(brs,1H),10.35(brs,1H) 1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-苯基氨基脲(參考化合物6-23)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H),4.36(s,2H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),7.10(d,J=5.1Hz,1H),7.21-7.31(m,3H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),8.03(d,J=7.0Hz,1H),8.14-8.20(m,2H),8.29(s,1H),8.58(d,J=4.8H z,1H),8.85(s,1H),10.32(s,1H),10.41(s,1H) 4-(4-氯苯基)-1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(參考化合物6-24)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.07(s,3H),4.36(s,2H),7.09(brd,J=6.4Hz,1H),7.25-7.32(m,3H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),8.02(brd,J=6.8Hz,1H),8.14-8.18(m,2H),8.37(brs,1H),8.58(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),8.96(brs,1H),10.32(s,1H),10.40(s,1H) 1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(參考化合物6-25)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H),4.37(s,2H),7.09(brd,J=5.1Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),7.69(brd,J=8.6Hz,1H),7.97(brs,1H),8.05(m,1H),8.14-8.20(m,2H),8.51(s,1H),8.59(m,1H),9.21(brs,1H),10.34(s,1H),10.40(s,1H) 1-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-苯基氨基脲(參考化合物6-26)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.79(d,J=4.8Hz,3H),4.48(s,2H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),7.22-7.32(m,3H),7.46(d,J=7.5Hz,2H),7.60(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),8.00-8.08(m,2H),8.28(brs,1H),8.51(d,J=5.1Hz,1H),8.57(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.72(q,J=4.8Hz,1H),8.82(brs,1H),10.33(s,1H) 4-(4-氯苯基)-1-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(參考化合物6-27)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.80(d,J=4.8Hz,3H),4.48(s,2H),7.25-7.34(m,3H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.60(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),8.00-8.08(m,2H),8.38(s,1H),8.51(d,J=4.8Hz,1H),8.58(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.73(q,J=4.8Hz,1H),8.99(brs,1H),10.34(s,1H) 1-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(參考化合物6-28)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.79(d,J=4.8Hz,3H),4.48(s,2H),7.26-7.34(m,2H),7.50(d,J=7.91z,1H),7.60(m,1H),7.70(m,1H),7.98(brs,1H),8.04-8.10(m,2H),8.50(d,J=5.0Hz,1H),8.53(brs,1H),8.58(m,1H),8.73(q,J=4.8Hz,1H),9.23(brs,1H),10.37(s,1H) 1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)氨基脲(參考化合物6-29)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H ),4.36(s,2H),7.10(d,J=5.1Hz,1H),7.23-7.32(m,3H),7.57(d,J=9.0Hz,2H),8.03(d,J=7.3Hz,1H),8.14-8.20(m,2H),8.40(br s,1H),8.57-8.61(m,1H),9.03(s,1H),10.33(s,1H),10.41(s,1H) 2-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-羰基)-N-苯基肼基甲酰胺(參考化合物6-30)
      1H-NMR(300M Hz,DMSO-d6) δ2.08(s,3H),5.44(s,2H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=5.5Hz,1H),7.20-7.30(m,3H),7.46(d,J=7.7Hz,2H),7.76(d,J=5.5Hz,1H),8.17(br s,1H),8.24(br s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.85(br s,1H),9.16(br s,1H),10.54(s,1H) 2-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-羰基)-N-(3-三氟甲基苯基)肼基甲酰胺(參考化合物6-31)
      1H -NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.07(s,3H),5.44(s,2H),7.08(d,J=5.5Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.49(t,J=8.3Hz,1H),7.70(m,1H),7.77(d,J=5.5Hz,1H),7.98(br s,1H),8.17(br s,1H),8.29(d,J=5.0Hz,1H),8.46(br s,1H),9.20(brs,1H),9.24(br s,1H),10.55(s,1H) 參考例7 5-(2-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(參考化合物7-1) 在冰冷下,在1-(2-溴苯甲?;?-4-苯基氨基脲(330mg、0.98mmol、參考化合物5-1)、三苯基膦(390mg、1.5mmol)和三乙胺(0.20mL、9.7mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中,加入四氯化碳(2.5mL、1.4mmol)和四氫呋喃(5mL),加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫,加入乙酸乙酯(20mL)用飽和食鹽水(10mL)清洗2次。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層,減壓下蒸餾除去溶劑,將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物260mg(82%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.38(dd,J=7.9,7.3Hz,1H),7.49-7.64(m,4H),7.86(d,J=7.9Hz,2H),11.00(brs,1H) 以下,使用選自參考化合物5-2~5、5-12~15、5-20、5-21及市售化合物中的化合物,按照參考化合物7-1的制備方法,得到參考化合物7-2~11。
      5-(2-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(參考化合物7-2)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.44(d,J=9.0Hz,2H),7.48-7.64(m,3H),7.65(d,J=9.0Hz,2H),7.87(m,1H),10.90(s,1H) 5-(2-溴苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(參考化合物7-3)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.53(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.58-7.66(m,2H),7.80-7.90(m,3H),8.10(s,1H),11.16(s,1H) 5-(2-溴苯基)-N-(4-叔丁基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(參考化合物7-4)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.28(s,9H),7.27-7.45(m,6H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.07(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),10.90(brs,1H) 5-(2-溴苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(參考化合物7-5)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.40(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.63(m,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.84-7.90(m,2H),10.97(s,1H) 5-(3-溴噻吩-2-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(參考化合物7-6)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.78(1H,s),7.92(1H,d,J=5.4Hz),7.61(2H,d,J=8.0Hz),7.37-7.33(3H,m),7.03(1H,t,J=7.2Hz) 5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(參考化合物7-7)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.95(1H,s),7.90(1H,d,J=5.2Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=5.2Hz) 5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(參考化合物7-8)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ11.02(1H,s),7.93(1H,d,J=5.2Hz),7.71(2H,d,J=8.8Hz),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=5.2Hz) 5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(參考化合物7-9)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ11.20(1H,s),8.08(1H,s),7.94(1H,d,J=5.2Hz),7.79(1H,d,J=7.9Hz),7.62(1H,t,J=7.9Hz),7.38(1H,d,J=7.9Hz),7.34(1H,d,J=5.2Hz) 5-(2-溴噻吩-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-10)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) 67.81(1H,d,J=5.7Hz),7.64(2H,d,J=9.0Hz),7.46-7.40(3H,m) 5-(2-溴噻吩-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-11)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ11.10(1H,s),8.08(1H,s),7.82(1H,d,J=6.0Hz),7.65-7.58(2H,m),7.40(1H,d,J=5.7Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz) 參考例8 5-(2-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-12) 在室溫下,在1-(2-溴苯甲酰基)-4-苯基氨基硫脲(250mg、0.71mmol、參考化合物5-6)的乙醇溶液(2.5mL)中,加入濃硫酸(0.5mL),加熱回流30分鐘。將反應(yīng)溶液倒入冰水中,濾取析出的固體。減壓下在60℃下干燥固體,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物210mg(87%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.04(t,J=7.3Hz,1H),7.32-7.62(m,4H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.95(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),10.57(s,1H) 以下,使用選自參考化合物5-7~11、5-16~19、5-22及市售化合物中的化合物,按照參考化合物7-12的制備方法,得到參考化合物7-13~22。
      5-(2-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-13)
      1H -NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.32-7.68(m,4H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.83(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.95(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),10.71(s,1H) 5-(2-溴苯基)-N-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-14)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.09(d,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.44-7.52(m,2H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.94-7.99(m,2H),10.79(s,1H) 5-(2-溴苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-15)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.48(td,J=7.5,1.8Hz,1H),7.57(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,2H),7.85(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,2H),7.97(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),10.99(s,1H) 5-(2-溴苯基)-N-(4-叔丁基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-16)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.33(s,9H),7.27-7.45(m,6H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.07(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),10.61(s,1H) 5-(2-溴苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-17)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.38(m,1H),7.48(m,1H),7.53-7.65(m,2H),7.78-7.88(m,2H),7.98(m,1H),8.27(br s,1H),10.94(s,1H) 5-(2-溴苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-18)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.39(d,J=9.0Hz,2H),7.47(m,1H),7.56(t,J=7.7Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,2H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.96(d,J=7.7Hz,1H),10.77(s,1H) 5-(3-溴噻吩-2-基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-19)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.62(1H,s),7.82(1H,d,J=5.4Hz),7.64(2H,d,J=7.8Hz),7.38(2H,d,J=7.8Hz),7.29(1H,d,J=5.4Hz),7.04(1H,t,J=7.2Hz) 5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-20)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.95(1H,s),7.83(1H,d,J=5.4Hz),7.71(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=5.4Hz) 5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-21)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.79(1H,s),7.83(1H,d,J=5.3Hz),7.76(2H,d,J=8.9Hz),7.39(2H,d,J=8.9Hz),7.30(1H,d,J=5.3Hz) 5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(參考化合物7-22)
      1H-NMR(30)0MHz,DMSO-d6) δ8.24(1H,s),7.84(1H,d,J=5.3Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,t,J=8.0Hz),7.36(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,d,J=5.3Hz) 參考例9 3-(2-(5-苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-1) 將裝有5-(2-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(2.9g、9.3mmol、參考化合物7-1)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(130mg、0.23mmol)、Xantphos(260mg、0.46mmol)的容器用氮?dú)庵脫Q。室溫下在容器中依次加入二氧雜環(huán)己烷(60mL)、二異丙基乙基胺(5.0mL、29mmol)和3-巰基丙酸2-乙基己基酯(4.2mL、19mmol),加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫,減壓下濃縮,將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?100mL)稀釋,用飽和食鹽水(30mL)清洗。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙酸乙酯溶液,減壓下濃縮,將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物2.8g(97%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.75-0.83(m,6H),1.19-1.28(m,8H),1.49(m,1H),2.67(t,J=6.8Hz,2H),3.26(t,J=6.8Hz,2H),3.94(d,J=5.7Hz,2H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),7.32-7.42(m,3H),7.50-7.60(m,2H),7.62(d,J=7.7Hz,2H),7.78(d,J=7.3Hz,1H),10.68(s,1H) 以下,使用選自參考化合物7-2~22(不包括7-4、7-16)及市售化合物中的化合物,按照參考化合物8-1的制備方法,得到參考化合物8~2~20。
      3-(2-(5-(4-氯苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-2)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.75-0.83(m,6H),1.15-1.30(m,8H),1.50(m,1H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),3.26(t,J=6.8Hz,2H),3.93(d,J=5.7Hz,2H),7.38(m,1H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.54-7.60(m,2H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),10.87(s,1H) 3-(2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-3)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.75-0.83(m,6H),1.17-1.30(m,8H),1.47(m,1H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),3.26(t,J=6.8Hz,2H),3.93(d,J=5.9Hz,2H),7.35-7.42(m,2H),7.52-7.65(m,3H),7.77-7.84(m,2H),8.11(s,1H),11.11(s,1H) 3-(2-(5-苯基氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-4)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.75-0.85(m,6H),1.15-1.25(m,8H),1.43(m,1H),2.60(t,J=6.6Hz,2H),3.17(t,J=6.6Hz,2H),3.90(d,J=5.9Hz,2H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.30-7.45(m,3H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.62(t,J=8.1Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),10.51(s,1H) 3-(2-(5-(4-氯苯基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-5)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.70-0.90(m,6H),1.10-1.15(m,8H),1.23(m,1H),2.60(t,J=6.6Hz,2H),3.17(t,J=6.6Hz,2H),3.90(d,J=5.7Hz,2H),7.38-7.46(m,3H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),10.64(s,1H) 3-(2-(5-(3-氯苯基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-6)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.75-0.83(m,6H),1.16-1.25(m,8H),1.45(m,1H),2.60(t,J=6.6Hz,2H),3.17(t,J=6.6Hz,2H),3.90(d,J=5.5Hz,2H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),7.34-7.55(m,4H),7.64(d,J=7.7Hz,1H),7.93-8.00(m,2H),10.73(s,1H) 3-(2-(5-(4-三氟甲基苯基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-7)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.74-0.80(m,6H),1.15-1.25(m,8H),1.46(m,1H),2.60(t,J=6.6Hz,2H),3.18(t,J=6.6Hz,2H),3.90(d,J=5.9Hz,2H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.97(d,J=7.7Hz,1H),10.94(s,1H) 3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-8)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.87(m,6H),1.20-1.40(m,9H),2.72(t,J=7.3Hz,2H),3.28(t,J=7.3Hz,2H),3.98-4.10(m,2H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),7.34(t,J=7.7Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,2H),7.85(br s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H) 3-(2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-9)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.74-0.82(m,6H),1.10-1.30(m,8H),1.43(m,1H),2.60(t,J=6.6Hz,2H),3.18(t,J=6.6Hz,2H),3.90(d,J=5.7Hz,2H),7.36(br d,J=8.1Hz,1H),7.42(t,J=5.5Hz,1H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),7.60(t,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.97(br d,J=7.5Hz,1H),8.28(br s,1H),10.88(s,1H) 3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-10)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.70-0.82(m,6H),1.16-1.25(m,8H),1.43(m,1H),2.60(t,J=6.6Hz,2H),3.17(t,J=6.6Hz,2H),3.90(t,J=5.7Hz,2H),7.35-7.46(m,3H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=7.7Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,2H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),10.70(s,1H) 3-(2-(5-苯基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-11)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.68(1H,s),7.92(1H,d,J=5.4Hz),7.60(2H,d,J=7.8Hz),7.38-7.31(3H,m),7.01(1H,t,J=7.2Hz),3.93(2H,d,J=5.7Hz),3.41-3.33(2H,m),2.69(2H,t,J=6.6Hz),1.48(1H,m),1.30-1.19(8H,m),0.82-0.77(6H,m) 3-(2-(5-(4-氯苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-12)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.87(1H,s),7.91(1H,d,J=5.3Hz),7.62(2H,d,J=8.6Hz),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,d,J=5.3Hz),3.93(2H,d,J=5.5Hz),3.33-3.29(2H,m),2.67(2H,t,J=6.8Hz),1.448(1H,m),1.29-1.19(8H,m),0.79(6H,m) 3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-13)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.94(1H,s),7.91(1H,d,J=5.3Hz),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.38(2H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,d,J=5.3Hz),3.93(2H,d,J=5.3Hz),3.32-3.28(2H,m),2.69(2H,t,J=6.7Hz),1.48(1H,m),1.30-1.19(8H,m),0.81-0.78(6H,m) 3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-14)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ11.13(1H,s),8.07(1H,s),7.92(1H,d,J=5.1Hz),7.78(1H,d,J=8.1Hz),7.59(1H,t,J=8.1Hz),7.35-7.33(2H,m),3.92(2H,d,J=5.7Hz),3.32-3.29(2H,m),2.67(2H,t,J=6.7Hz),1.48(1H,m),1.29-1.18(8H,m),0.81-0.78(6H,m) 3-(2-(5-苯基氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-15)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.51(1H,s),7.78(1H,d,J=5.1Hz),7.63(2H,d,J=7.8Hz),7.39-7.30(3H,m),7.02(1H,t,J=7.2Hz),3.88(2H,d,J=5.7Hz),3.19(2H,t,J=6.6Hz),2.56(2H,t,J=6.6Hz),1.42(1H,m),1.25-1.15(8H,m),0.78-0.73(6H,m) 3-(2-(5-(4-氯苯基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-16)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.64(1H,s),7.79(1H,d,J=5.1Hz),7.68(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=5.1Hz),3.88(2H,d,J=5.9Hz),3.19(2H,t,J=6.6Hz),2.56(2H,t,J=6.6Hz),1.41(1H,m),1.25-1.14(8H,m),0.79-0.74(6H,m) 3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-17)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.70(1H,s),7.78-7.76(3H,m),7.37(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=5.3Hz),3.87(2H,d,J=5.7Hz),3.19(2H,t,J=6.5Hz),2.56(2H,t,J=6.5Hz),1.42(1H,m),1.27-1.18(8H,m),0.84-0.75(6H,m) 3-(2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-18)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.88(1H,s),8.25(1H,s),7.81(1H,d,J=5.2Hz),7.75(1H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,m),7.36-7.33(2H,m),3.87(2H,d,J=5.8Hz),3.20(2H,t,J=6.4Hz),2.57(2H,t,J=6.4Hz),1.40(1H,m),1.24-1.12(8H,m),0.75-0.73(6H,m) 3-(3-(5-(4-氯苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-2-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-19)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.84(1H,s),7.76(1H,d,J=4.7Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.46-7.42(3H,m),3.92(2H,d,J=5.7Hz),3.28-3.26(2H,m),2.70(2H,t,J=6.6Hz),1.48(1H,m),1.28-1.20(9H,m),0.82-0.79(6H,m) 3-(3-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(參考化合物8-20)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.10(1H,s),7.80-7.77(2H,m),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.46(1H,d,J=5.7Hz),7.35(1H,d,J=7.6Hz),3.92(2H,d,J=5.7Hz),3.29-3.24(2H,m),2.70(2H,t,J=6.7Hz),1.49(1H,m),1.25-1.22(8H,m),0.81-0.79(6H,m) 參考例10 2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚(參考化合物9-1) 在冰冷下,在1-(2-溴苯甲酰基)-4-苯基氨基脲(CAS#904425-30-5)(2.9g、8.5mmol)、三苯基膦(3.3g、1.5mmol)和三乙胺(1.3g、13mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中,加入四氯化碳(5.2g、34mmol),加熱回流一夜。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫,加入乙酸乙酯(20mL)用飽和食鹽水(10mL)清洗2次。用無(wú)水硫酸鈉水溶液干燥乙酸乙酯層,減壓下蒸餾除去溶劑,將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題參考化合物1.5g(53%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.01(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),7.38(d,J=7.5,1H),7.44(m,1H),7.63(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.69(m,1H),7.82(m,1H),8.10(m,1H),10.23(m,1H),11.18(m,1H) 實(shí)施例1 N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-1) 在4-苯基-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲?;?氨基脲(110mg、0.47mmol、參考化合物6-1)和三苯基膦(190mg、0.71mmol)的二氯甲烷(3.0mL)-四氫呋喃(3.0mL)混合溶液中,加入四氯化碳(290mg、1.9mmol)和三乙胺(70mg、0.71mmol),加熱回流一夜。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫,加入乙酸乙酯,用飽和食鹽水清洗。向乙酸乙酯層中加入1M鹽酸,萃取水層。向水層中加入1M氫氧化鈉,濾取在pH8時(shí)析出的固體。減壓下干燥固體,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物65mg(40%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.38(s,2H),7.02(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.16(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.33(m,3H),7.58(m,5H),7.80(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.57(dd,J=4.1,1.5Hz,2H),10.61(s,1H) 以下,使用選自參考化合物6-2~31、已知化合物及市售化合物中的化合物,按照化合物1-1的制備方法,得到化合物1-2~31。
      N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-2)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.38(s,2H),7.17(m,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.53-7.58(m,3H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.80(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.58(d,J=5.9Hz,2H),10.80(s,1H) 5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-3)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.39(s,2H),7.17(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.55-7.63(m,4H),7.81(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.87(m,1H),8.08(s,1H),8.58(dd,J=4.4,1.7Hz,2H),11.05(s,1H) N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-4)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.88(s,2H),7.01(m,1H),7.19(m,1H),7.36(dd,J=8.4,7.3Hz,2H),7.58-7.68(m,5H),7.77-7.84(m,2H),8.00(d,J=4.8Hz,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),8.91(d,J=4.4Hz,1H),10.62(s,1H) N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-5)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.42(s,2H),7.00(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.21(d,J=5.7Hz,1H),7.32(dd,J=8.3,7.5Hz,2H),7.50(d,J=5.5Hz,2H),7.59(d,J=7.9Hz,2H),7.76(d,J=5.5Hz,1H),8.58(d,J=5.9Hz,2H),10.60(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-6)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.37(s,3H),5.37(s,2H),7.01(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.16(m,1H),7.28-7.38(m,4H),7.52-7.64(m,3H),7.82(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.21(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),10.50(s,1H),10.55(s,1H) 5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-7)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.45(s,9H),4.48(s,2H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),7.62(d,J=7.7Hz,2H),7.91(s,1H),8.08-8.16(m,2H),8.63(m,1H),9.71(s,1H),10.78(s,1H) 5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-8)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.45(s,9H),4.48(s,2H),7.08(m,1H),7.38(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.91(s,1H),8.09-8.14(m,2H),8.63(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),9.72(s,1H),10.96(s,1H) 5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-9)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.45(s,9H),4.48(s,2H),7.08(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.82(m,1H),7.91(s,1H),8.08-8.16(m,3H),8.64(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),9.72(s,1H),11.21(s,1H) N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-10)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.51(s,2H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.34-7.40(m,3H),7.45(d,J=5.9Hz,2H),7.62(d,J=7.3Hz,2H),8.11(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.48(d,J=5.9Hz,2H),8.63(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.76(s,1H) N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-11)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.51(s,2H),7.38(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.41-7.46(m,4H),7.64(d,J=9.0Hz,2H),8.11(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.47(d,J=5.9Hz,2H),8.63(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),10.95(s,1H) 5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-12)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.51(s,2H),7.36-7.42(m,2H),7.45(d,J=6.0Hz,2H),7.61(t,J=8.2Hz,1H),7.82(brd,J=8.2Hz,1H),8.09(brs,1H),8.12(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.48(d,J=6.0Hz,2H),8.64(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),11.20(s,1H) N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-13)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.03(s,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),7.35(t,J=7.3Hz,2H),7.40(dd,J=7.9,5.0Hz,1H),7.59(d,J=7.3Hz,2H),7.64-7.72(m,2H),7.79(m,1H),8.05(d,J=8.3Hz,1H),8.13(d,J=7.7Hz,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H),8.69(d,J=5.0Hz,1H),8.81(d,J=4.6Hz,1H),10.74(s,1H) N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-14)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.03(s,2H),7.38-7.44(m,3H),7.58-7.70(m,5H),7.79(m,1H),8.05(brd,J=7.5Hz,1H),8.13(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.29(brd,J=8.3Hz,1H),8.69(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.82(d,J=4.4Hz,1H),10.93(s,1H) 5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-15)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.03(s,2H),7.36(m,1H),7.42(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.59(m,1H),7.64-7.70(m,2H),7.75-7.82(m,2H),8.02-8.10(m,2H),8.14(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.29(m,1H),8.70(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.81(d,J=4.4Hz,1H),11.18(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-16)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H),4.49(s,2H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.14(d,J=5.1Hz,1H),7.34-7.42(m,3H),7.62(d,J=7.3Hz,2H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),8.18-8.22(m,2H),8.62(d,J=4.6Hz,1H),10.43(s,1H),10.77(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-17)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H),4.49(s,2H),7.14(brd,J=6.6Hz,1H),7.38(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.43(d,J=8.9Hz,2H),7.64(d,J=8.9Hz,2H),8.11(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.17-8.22(m,2H),8.62(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.42(s,1H),10.94(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-18)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H),4.49(s,2H),7.14(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.82(m,1H),8.08-8.14(m,2H),8.18-8.22(m,2H),8.64(dd,J =4.6,1.7Hz,1H),10.44(s,1H),11.22(s,1H) 5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-19)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.80(d,J=4.8Hz,3H),4.60(s,2H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),7.34-7.42(m,3H),7.60-7.80(m,3H),8.10-8.12(m,2H),8.53(d,J=5.0Hz,1H),8.61(m,1H),8.74(q,J=4.8Hz,1H),10.79(s,1H) N-(4-氯苯基)-5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-20)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.80(d,J=5.0Hz,3H),4.60(s,2H),7.38(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.60-7.68(m,3H),8.08-8.14(m,2H),8.53(d,J=5.0Hz,1H),8.61(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.74(q,J=5.0Hz,1H),10.97(s,1H) 5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-21)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.80(d,J=4.8Hz,3H),4.61(s,2H),7.36-7.42(m,2H),7.58-7.66(m,2H),7.82(m,1H),8.08-8.15(m,3H),8.53(d,J=5.0Hz,1H),8.62(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.75(q,J=4.8Hz,1H),11.23(s,1H) N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-22)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.37(s,2H),7.18(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),7.56(d,J=5.5Hz,2H),7.80(dd,J=8.6,8.6Hz,2H),8.56(m,3H),10.41(s,1H) N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-23)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.27(s,9H),5.38(s,2H),7.15(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.50-7.57(m,5H),7.79(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.55(dd,J=5.9,1.5Hz,2H),10.49(s,1H) 5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-24)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.43(s,2H),7.21(d,J=6.5Hz,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=6.1Hz,2H),7.59(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.77-7.83(m,2H),8.07(s,1H),8.59(dd,J=4.6,1.7Hz,2H),10.49(s,1H) 5-(5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-25)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.39(s,2H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=9.0Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.56(d,J=6.1Hz,2H),7.62(d,J=4.7Hz,2H),7.74(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),8.58(d,J=6.1Hz,2H),10.67(s,1H) 5-(5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-26)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ3.78(s,3H),5.30(s,2H),7.00(t,J=7.3Hz,1H),7.12(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.23(d,J=9.0Hz,1H),7.31(d,J=3.1Hz,1H),7.34(t,J=7.3Hz,2H),7.55(d,J=5.3Hz,2H),7.62(d,J=7.3Hz,2H),8.56(d,J=5.3Hz,2H),10.04(s,1H) N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-27)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.45(s,2H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.54-7.66(m,5H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),8.35(d,J=4.2Hz,1H),8.62(d,J=5.9Hz,2H),10.82(s,1H) 5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-28)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.46(s,2H),7.39(br d,J=8.1Hz,1H),7.58-7.68(m,4H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.36(d,J=4.6Hz,1H),8.62(d,J=5.1Hz,2H),11.26(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-29)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H),4.49(s,2H),7.14(d,J=5.3Hz,1H),7.35-7.43(m,3H),7.71(d,J=9.0Hz,2H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),8.18-8.22(m,2H),8.63(d,J=5.3Hz,1H),10.43(s,1H),11.02(s,1H) N-(4-(2-(5-苯基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基氧基)甲基吡啶-2-基)乙酰胺(化合物1-30)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.13(s,3H),5.40(s,2H),7.00(t,J=7.2Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),7.34(t,J=8.1Hz,2H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=5.5Hz,1H),8.28-8.30(m,2H),10.50(s,1H),10.63(s,1H) N-(4-(2-(5-(3-三氟甲基苯基)氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基)氧基甲基吡啶-2-基)乙酰胺(化合物1-31)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.12(s,3H),5.41(s,2H),7.18(m,1H),7.22(d,J=5.5Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=5.5Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.28(s,1H),8.31(d,J=5.3Hz,1H),10.63(s,1H),10.92(s,1H)) 實(shí)施例2 N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-32) 將裝有5-(2-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-氨基(220mg、0.70mmol、參考化合物7-1)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(33mg、0.035mmol)、Xantphos(81mg、0.14mmol)的容器用氮?dú)庵脫Q。在室溫下向容器中依次加入二氧雜環(huán)己烷(5.0mL)、二異丙基乙基胺(0.43mL、2.5mmol)和4-吡啶甲硫醇鹽酸鹽(210mg、1.3mmol),加熱回流一夜。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫,用乙酸乙酯(15mL)稀釋,用飽和食鹽水(20mL)清洗。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙酸乙酯溶液,在減壓下濃縮,向得到的殘?jiān)屑尤胍掖迹瑸V取析出的固體,干燥,得到為淡褐色固體的標(biāo)題化合物180mg(70%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.37(s,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.34-7.40(m,3H),7.43(d,J=5.9Hz,2H),7.44-7.57(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=6.8Hz,1H),8.50(d,J=5.9Hz,2H),10.70(s,1H) 以下,使用選自參考化合物7-3、7-4、7-12~16、已知化合物及市售化合物中的化合物,按照化合物1-32的制備方法,得到化合物1-33~39。
      5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-33)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.61(s,2H),7.36-7.44(m,2H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.56-7.66(m,2H),7.77-7.86(m,2H),7.88-7.95(m,2H),8.12(s,1H),8.75(d,J=5.7Hz,2H),10.20(s,1H) N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-34)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.28(s,9H),4.37(s,2H),7.32-7.57(m,9H),7.77(d,J=7.6Hz,1H),8.49(d,J=5.9Hz,2H),10.58(s,1H) N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-35)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.27(s,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.31(d,J=5.9Hz,2H),7.34-7.46(m,4H),7.56(d,J=7.2Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,2H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),8.46(d,J=5.9Hz,2H),10.51(s,1H) N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-36)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.26(s,2H),7.29(d,J=5.9Hz,2H),7.35-7.46(m,4H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),8.46(d,J=5.9Hz,2H),10.65(s,1H) N-(3-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-37)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.26(s,2H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=6.1Hz,2H),7.34-7.52(m,4H),7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.88(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.96(t,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=6.1Hz,2H),10.73(s,1H) 5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-38)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.27(s,2H),7.29(d,J=5.9Hz,2H),7.39(t,J=7.3Hz,1H),7.46(t,J=7.3Hz,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.84-7.93(m,3H),8.46(d,J=5.9Hz,2H),10.93(s,1H) N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-39)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.28(s,9H),4.26(s,2H),7.30(d,J=6.1Hz,2H),7.35-7.43(m,4H),7.52-7.60(m,3H),7.86(d,J=7.5Hz,1H),8.45(d,J=6.1Hz,2H),10.43(s,1H) 實(shí)施例3 N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-40) 在冰冷下,在3-(2-(5-苯基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(110mg、0.22mmol、參考化合物8-1)的四氫呋喃溶液(1.0mL)中,加入叔丁醇鈉(32mg、0.33mmol),在室溫下攪拌50分鐘。再次將反應(yīng)溶液置于冰冷卻下,加入4-氯甲基喹啉(48mg、0.27mmol),在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷下,向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液(5.0mL)和水(5.0mL),用乙酸乙酯(15mL)萃取。用飽和食鹽水清洗乙酸乙酯層,用無(wú)水硫酸鈉干燥,在減壓下濃縮,用氯仿濾取所得的殘?jiān)?,干燥,得到為淡褐色固體的標(biāo)題化合物35mg(38%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.86(s,2H),7.00(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.42(m,3H),7.49-7.60(m,4H),7.62-7.69(m,2H),7.76-7.82(m,2H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),8.31(d,J=7.3Hz,1H),8.81(d,J=4.4Hz,1H),10.65(s,1H) 以下,使用選自參考化合物8-1~20、4-氯甲基喹啉(CAS#5632-17-7;WO2006/093253)、2-乙酰氨基-4-甲磺酰基氧基甲基吡啶(CAS#864461-12-11;WO2005/085201)、2-氨基-4-甲磺?;趸谆奏?CAS#912470-43-0;WO2006/106914)、4-氯甲基-2-氟吡啶(CAS#864461-12-1;WO2005/085201)及市售化合物中的化合物,按照化合物1-40的制備方法,得到化合物1-41~86。
      N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-41)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.37(s,2H),7.32-7.60(m,7H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),8.49(d,J=5.7Hz,2H),10.88(s,1H)N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-42)
      δ4.85(s,2H),7.35-7.43(m,3H),7.50-7.70(m,6H),7.74-7.82(m,2H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),8.30(d,J=7.7Hz,1H),8.81(d,J=4.4Hz,1H),10.84(s,1H) 5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-43)
      δ4.85(s,2H),7.33-7.44(m,2H),7.50-7.70(m,5H),7.73-7.83(m,3H),8.02-8.10(m,2H),8.30(d,J=8.5Hz,1H),8.80(d,J=4.4Hz,1H),9.10(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-44)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.07(s,3H),4.36(s,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.13(d,J=5.1H z,1H),7.16-7.42(m,3H),7.46-7.58(m,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),10.48(s,1H),10.72(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-45)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H),4.36(s,2H),7.13(d,J=5.1Hz,1H),7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.46-7.58(m,2H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.21(d,J=5.1Hz,1H),10.49(s,1H),10.88(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-46)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H),4.36(s,2H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.46-7.65(m,3H),7.76-7.84(m,2H),8.10(brs,1H),8.17(s,1H),8.21(d,J=5.0Hz,1H),10.47(s,1H),11.11(s,1H) 5-(2-(2-氨基嘧啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-47)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.17(s,2H),6.64-6.70(m,3H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),7.31-7.42(m,3H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.56-7.66(m,3H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),8.16(d,J=5.0Hz,1H),10.69(s,1H) 5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-48)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.43(s,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.21(s,1H),7.33-7.44(m,4H),7.46-7.68(m,4H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),10.70(s,1H) N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-49)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.73(s,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),7.56-7.66(m,4H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.88(d,J=7.3,1.8Hz,1H),8.02(d,J=8.6Hz,1H),8.26(d,J=8.6Hz,1H),8.74(d,J=4.6Hz,1H),10.48(s,1H) N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-50)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.75(s,2H),7.35(d,J=4.6Hz,1H),7.38-7.46(m,4H),7.57-7.82(m,5H),7.87(m,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),8.29(d,J=5.4Hz,1H),8.79(d,J=4.6Hz,1H),10.59(s,1H) N-(3-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-51)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.73(s,2H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),7.30-7.50(m,5H),7.56-7.66(m,2H),7.74(m,1H),7.88-7.94(m,2H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),8.73(d,J=4.4Hz,1H),10.66(s,1H 5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-52)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.73(s,2H),7.31(d,J=4.4Hz,1H),7.40-7.50(m,2H),7.58-7.66(m,2H),7.68-7.76(m,3H),7.80-7.96(m,3H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),8.73(d,J=4.6Hz,1H),10.87(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-53)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.05(s,3H),4.25(s,2H),6.96-7.06(m,2H),7.32-7.46(m,4H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),8.08(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),10.43(s,1H),10.50(s,1H) 5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-54)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.31(s,2H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.05(s,1H),7.25(m,1H),7.32-7.48(m,4H),7.57(m,1H),7.66(d,J=7.7Hz,2H),7.86(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.13(d,J=5.0Hz,1H),10.52(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-55)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.04(s,3H),4.26(s,2H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.84-7.92(m,3H),8.08(s,1H),8.16(d,J=5.1Hz,1H),10.44(s,1H),10.93(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-56)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.05(s,3H),4.25(s,2H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),7.32-7.48(m,4H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,2H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),8.08(s,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),10.65(s,1H) 5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-57)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.27(s,2H),7.29(d,J=5.9Hz,2H),7.34-7.50(m,3H),7.56-7.64(m,2H),7.80(m,1H),7.89(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),8.26(br s,1H),8.46(d,J=5.9Hz,2H),10.88(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-58)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.04(s,3H),4.25(s,2H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),7.34-7.48(m,3H),7.56-7.64(m,2H),7.80(t,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),8.08(br s,1H),8.16(d,J=5.1Hz,1H),8.25(br s,1H),10.43(s,1H),10.87(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-59)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.04(s,3H),4.25(s,2H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),7.07(br d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.50(m,4H),7.58(br d,J=7.5Hz,1H),7.87(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.95(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.16(d,J=5.1Hz,1H),10.43(s,1H),10.72(s,1H) 5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-60)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.37(s,2H),7.32-7.45(m,5H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),8.49(d,J=5.9Hz,2H),10.93(s,1H) 5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-61)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.26(s,2H),7.29(d,J=5.1Hz,2H),7.34-7.48(m,4H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,2H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),8.46(d,J=5.1Hz,2H),10.70(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-62)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.05(s,3H),4.25(s,2H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),7.33-7.48(m,4H),7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),8.08(s,1H),8.16(d,J=5.1Hz,1H),10.43(s,1H),10.70(s,1H) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-63)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.06(s,3H),4.35(s,2H),7.13(br d,J=5.1Hz,1H),7.32-7.43(m,3H),7.49(br t,J=7.7Hz,1H),7.56(br d,J=7.7Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.79(br d,J=7.8Hz,1H),8.17(br s,1H),8.21(br d,J=5.1Hz,1H),10.47(s,1H),10.93(s,1H) N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-64)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.68(1H,s),8.49(2H,d,J=5.7Hz),7.85(1H,d,J=5.4Hz),7.60(2H,d,J=8.1Hz),7.41-7.28(4H,m),7.02(1H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,s) 5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-65)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.63(1H,s),10.38(1H,s),8.16(1H,d,J=5.2Hz),8.08(1H,s),7.78(1H,d,J=5.2Hz),7.55(2H,d,J=7.9Hz),7.33(2H,t,J=7.9Hz),7.21(1H,d,J=5.2Hz),7.08-6.97(2H,m),4.35(2H,s),2.02(3H,s) N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-66)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.62(1H,s),8.80(1H,d,J=4.2Hz),8.32(1H,d,J=8.2Hz),8.03(1H,d,J=8.2Hz),7.87(1H,d,J=5.1Hz),7.77(1H,t,J=7.2Hz),7.66(1H,t,J=7.2Hz),7.58-7.52(3H,m,),7.38-7.30(3H,m,),7.00(1H,t,J=7.2Hz),4.92(2H,s) N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-67)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.73(1H,s),8.46(2H,d,J=4.8Hz),7.70(1H,d,J=5.4Hz),7.65(2H,d,J=7.8Hz),7.36(2H,t,J=7.8Hz),7.24-7.20(3H,m),7.01(1H,t,J=7.8Hz),4.26(2H,s) 5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-68)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.50(1H,s),10.41(1H,s),8.14(1H,d,J=5.2Hz),8.02(1H,s),7.72(1H,d,J=5.2Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.36(2H,t,J=7.8Hz),7.20(1H,d,J=5.2Hz),7.01(1H,t,J=7.8Hz),6.87(1H,d,J=5.2Hz),4.24(2H,s),2.03(3H,s) N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-69)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.52(1H,s),8.70(1H,d,J=4.4Hz),8.27(1H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,d,J=5.2Hz),7.72-7.63(2H,m),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.36-7.30(4H,m),7.21(1H,dd,J=5.2Hz),7.01(1H,t,J=7.2Hz),4.72(2H,s) N-(4-氯苯基)-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-70)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.90(1H,s),8.49(1H,d,J=5.3Hz),7.86(1H,d,J=5.1Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.42-7.40(5H,m),7.29(1H,d,J=5.3Hz),4.42(2H,s) 5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-71)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.90(1H,s),10.47(1H,s),8.18(1H,m),7.85(1H,d,J=5.3Hz),7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.40(2H,d,J=9.0Hz),7.19-7.02(2H,m),4.39(2H,s),2.01(3H,s) N-(4-氯苯基)-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-72)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.79(1H,s),8.80(1H,d,J=4.4Hz),8.31(1H,d,J=7.7Hz),8.03(1H,d,J=8.1Hz),7.88(1H,d,J=5.1Hz),7.76(1H,t,J=7.7Hz),7.68-7.57(3H,m),7.52(1H,d,J=4.4Hz),7.39-7.37(3H,m),4.92(2H,s) N-(4-氯苯基)-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-73)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.63(1H,s),8.44(2H,d,J=4.5Hz),7.74(1H,d,J=5.3Hz),7.67-7.66(2H,m),7.43-7.38(2H,m),7.23-7.21(3H,m),4.26(2H,s) 5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-74)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.49(2H,d,J=5.3Hz),7.78(1H,d,J=5.1Hz),7.70(2H,d,J=9.0Hz),7.39-7.29(5H,m),7.30(1H,d,J=5.1Hz),4.43(2H,s) 5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-75)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.92(1H,s),10.46(1H,s),8.20(1H,d,J=5.3Hz),8.15(1H,s),7.86(1H,d,J=5.4Hz),7.70(2H,d,J=9.3Hz),7.38(2H,d,J=9.3Hz),7.29(1H,d,J=5.4Hz),7.10(1H,d,J=4.6Hz),4.42(2H,s),2.05(3H,s) 5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-76)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.86(1H,s),8.80(1H,d,J=4.4Hz),8.32(1H,d,J=8.1Hz),8.03(1H,d,J=8.3Hz),7.91-7.89(1H,m),7.79-7.63(4H,m),7.52(1H,d,J=4.4Hz),7.39-7.32(3H,m),4.92(2H,s) 5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-77)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ11.11(1H,s),8.49(2H,t,J=5.7Hz),8.07(1H,s),7.83(1H,d,J=5.3Hz),7.78(1H,t,J=7.9Hz),7.60(1H,t,J=7.9Hz),7.41-7.36(3H,m),7.30(1H,d,J=5.3Hz),4.43(2H,s) 5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-78)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ11.11(1H,s),10.45(1H,m),8.21-8.05(3H,m),7.83(1H,d,J=5.3Hz),7.78(1H,d,J=7.9Hz),7.60(1H,t,J=7.9Hz),7.38-7.29(2H,m),7.09(1H,d,J=5.3Hz),4.42(2H,s),2.05(3H,s) 5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-79)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.79(1H,d,J=4.4Hz),8.30(1H,d,J=8.3Hz),8.04-8.01(2H,m),7.88(1H,d,J=5.3Hz),7.78-7.73(2H,m),7.65(1H,t,J=7.8Hz),7.57(1H,t,J=7.8Hz),7.51(1H,d,J=4.4Hz),7.38(1H,d,J=5.3Hz),7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.37-7.35(2H,m),4.92(2H,s) 5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-80)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.44(1H,d,J=5.3Hz),8.23(1H,s),7.76-7.74(2H,m),7.7.59(1H,t,J=7.9Hz),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.23(3H,d,J=5.1Hz),7.22(1H,d,J=5.3Hz),4.27(2H,s) 5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-81)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.85(1H,s),10.40(1H,s),8.23(1H,s),8.13(1H,d,J=5.1Hz),8.01(1H,s),7.76-7.74(2H,m),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,d,J=5.3Hz),6.87(1H,d,J=5.1Hz),4.25(2H,s),2.03(3H,s) N-(4-氯苯基)5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-82)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.44(2H,d,J=5.7Hz),7.68-7.66(3H,m),7.44-7.43(3H,m),7.26(2H,d,J=5.7Hz),4.32(2H,s) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-83)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.83(1H,s),10.44(1H,s),8.15(1H,d,J=4.6Hz),8.05(1H,s),7.68-7.64(3H,m),7.43-7.41(3H,m),6.95(1H,d,J=4.6Hz),4.30(2H,s),2.04(3H,s) 5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-84)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ11.07(1H,s),10.43(1H,s),8.14-8.07(3H,m),7.83(1H,d,J=7.7Hz),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.61(1H,t,J=8.0Hz),7.42-7.37(2H,m),6.94(1H,d,J=5.0Hz),4.31(2H,s),2.03(3H,s) 5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-85)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.69(1H,s),8.43(2H,d,J=5.1Hz),7.80-7.70(2H,m),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,d,J=5.3Hz),7.24(1H,d,J=5.3Hz),7.20(2H,d,J=5.1Hz),4.26(2H,s) 5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-86)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) 實(shí)施例4 5-(2-(2-環(huán)丙基氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-87) 在室溫下,在5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-氨基(80mg、0.19mmol、化合物1-48)中加入環(huán)丙胺(200μL),在150℃下攪拌2小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)溶液,將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯)精制,得到為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物5.0mg(6%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ0.50-0.70(m,4H),2.5(-2.70(m,1H),4.22(s,2H),6.59(d,J=5.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.76(brs,1H),7.30-7.40(m,4H),7.46-7.58(m,2H),7.62(d,J=7.7Hz,2H),7.77(d,J=6.4Hz,1H),7.90(d,J=5.1Hz,1H),10.70(s,1H) 以下,使用選自化合物1-48、1-54及市售化合物中的化合物,按照化合物1-87的制備方法,得到化合物1-88、1-89。
      5-(2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-88)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ3.35-3.42(m,4H),3.63-3.70(m,4H),4.24(s,2H),6.73(d,J=5.1Hz,1H),6.87(s,1H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.32-7.40(m,3H ),7.51(t,J=7.3Hz,1H),7.56-7.64(m,3H),7.78(d,J=7.3Hz,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),10.69(s,1H) 5-(2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(化合物1-89)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ3.30-3.36(m,4H),3.61-3.67(m,4H),4.13(s,2H),6.63(d,J=5.0Hz,1H),6.68(s,1H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.32-7.49(m,4H),7.59(t,J=7.2Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),8.01(d,J=5.1Hz,1H),10.52(s,1H) 實(shí)施例5 5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺鹽酸鹽(化合物1-90) 在室溫下,在5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-氨基(140mg、0.30mmol、化合物1-7)的二氧雜環(huán)己烷溶液(1.0mL)中加入4M氯化氫二氧雜環(huán)己烷溶液(1.0mL,4.0mmol),攪拌一夜。濾取析出的固體,得到作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物130mg(定量的)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.51(s,2H),6.93(t,J=6.6Hz,1H),7.00-7.10(m,3H),7.34-7.44(m,3H),7.63(d,J=7.7Hz,2H),7.86(d,J=6.8Hz,1H),8.00(brs,1H),8.13(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.60(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.85(s,1H),13.52(brs,1H) 以下,使用選自化合物1-8、1-9及市售化合物中的化合物,按照化合物1-90的制備方法,得到化合物1-91、1-92。
      5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺鹽酸鹽(化合物1-91)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.51(s,2H),6.92(m,1H),7.06(s,1H),7.39-7.43(m,3H),7.66(d,J=9.0Hz,2H),7.86(d,J=6.6Hz,1H),8.00(brs,2H),8.13(m,1H),8.60(m,1H),11.06(s,1H),13.48(brs,1H) 5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺鹽酸鹽(化合物1-92)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ4.52(s,2H),6.93(d,J=6.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.37-7.50(m,2H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.82-7.89(m,2H),8.00(brs,2H),8.10-8.16(m,2H),8.62(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),11.30(s,1H),13.48(brs,1H) 實(shí)施例6 5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-93) 在2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚(100mg、0.31mmol、參考化合物9-1)和4-氯甲基喹啉(55mg、0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.0mL)中,在室溫下加入碳酸鉀(86mg、0.62mmol),在60℃下攪拌一夜。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫,用乙酸乙酯(100mL)稀釋,用飽和食鹽水(30mL)清洗。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙酸乙酯溶液,減壓下濃縮,將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,得到為無(wú)色固體的目標(biāo)化合物39mg(27%)。

      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ5.90(s,2H),6.94(t,J=7.7Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),7.39(m,1H),7.49(d,J=4.6Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.72(m,1H),7.80-7.88(m,2H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),8.17(brs,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),8.81(d,J=4.6Hz,1H),10.07(s,1H) 以下,使用選自參考化合物9-1、2-乙酰氨基-4-甲磺?;趸谆拎?CAS#864461-12-1;WO2005/085201)及市售化合物中的化合物,按照化合物1-93的制備方法,得到化合物1-94。
      5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物1-94)
      1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ2.05(s,3H),5.37(s,2H),6.94-6.98(m,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),7.09(dd,J=5.1,2.3Hz,1H),7.40(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.65(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),7.81(d,J=5.9Hz,1H),8.07(s,1H),8.11(s,1H),8.23(d,J=5.1Hz,1H),10.07(s,1H),10.50(s,1H) [制備例] 以下給出本發(fā)明化合物的代表的制備例。
      1)片劑 處方1 100mg中 本發(fā)明化合物1mg 乳糖66.4mg 玉米淀粉20mg 羧甲基纖維素鈣 6mg 羥丙基纖維素4mg 硬脂酸鎂0.6mg 使用2mg包衣劑(例如,羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、有機(jī)硅樹(shù)脂等常用的包衣劑),對(duì)上述處方的片劑進(jìn)行包衣,可得到目標(biāo)片劑。另外,還可以通過(guò)適當(dāng)?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物及添加物的種類及量,得到所期望的片劑。
      2)膠囊劑 處方2 150mg中 本發(fā)明化合物5mg 乳糖145mg 可以通過(guò)適當(dāng)?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物和乳糖的混合比,得到所期望的膠囊劑。
      3)滴眼劑 處方3 100mL中 本發(fā)明化合物100mg 氯化鈉 900mg 聚山梨酸酯80200mg 氫氧化鈉適量 鹽酸適量 滅菌精制水 適量 可以通過(guò)適當(dāng)改變本發(fā)明化合物及添加物的種類及量,得到所期望的滴眼劑。
      [藥理試驗(yàn)] 酪氨酸激酶(KDR)活性抑制效果的評(píng)價(jià)試驗(yàn) 作為評(píng)價(jià)藥物的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制效果的常用的方法之一,已知ELISA法。此處,使用市售的利用ELISA法的激酶(KDR)抑制活性測(cè)定試劑盒(CARNABIO SCIENCE公司制),評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制效果。
      (受試化合物溶液的配制) 將受試化合物(2mg)溶解于二甲基亞砜(以下,DMSO),配制2mg/ml儲(chǔ)備液。將其移至2μL容器中,用8μL的DMSO稀釋。將所述溶液(化合物濃度0.4mg/ml)用測(cè)定緩沖液(assay buffer)稀釋25倍,配制受試化合物溶液。作為對(duì)照,配制不添加化合物的孔用溶劑(4%DMSO/測(cè)定緩沖液)。
      (ATP/底物溶液的配制) 將市售ATP/底物(CARNABIO SCIENCE公司制)解凍,取出250μL,向其中加入1mL測(cè)定緩沖液,攪拌,形成ATP/底物溶液。將配制后的ATP/底物溶液在冰冷下保存,在即將使用前使其恢復(fù)至室溫進(jìn)行使用。
      (酶溶液的配制) 取出7μL市售的酪氨酸激酶(KDR)(CARNABIO SCIENCE公司制),向其中添加2.793mL測(cè)定緩沖液并攪拌作為酶溶液。配制后的酶溶液在冰冷下保存,在即將使用前使其恢復(fù)至室溫進(jìn)行使用。
      (封閉液(blocking buffer)的配制) 將BSA(Sigma,A-7030)溶解于洗滌液(wash buffer)(50mMTris-HCl(pH7.5),150mM NaCl,0.2%Tween-20)中,使其濃度為10%,配制X100BSA溶液,在-80℃下保存。取出400μL使用前解凍的X100BSA溶液,將其添加至40mL洗滌液中,作為封閉液。
      (檢測(cè)抗體溶液的配制) 將40μL市售HRP標(biāo)記抗體(CARNABIO SCIENCE公司制)添加至12mL封閉液中,作為檢測(cè)抗體溶液。
      (試驗(yàn)方法及測(cè)定方法) 1)在ELISA板(涂布有鏈親和素的96孔板、PerkinElmer,4009-0010)的規(guī)定孔中,添加10μL各受試化合物溶液、10μL ATP/底物溶液,進(jìn)而每孔各添加20μL酶溶液,開(kāi)始反應(yīng),在室溫下使其反應(yīng)1小時(shí)(化合物濃度4μg/ml、15mMTris-HCl(pH7.5),0.01%Tween-20,2mM DTT,底物濃度250nM,1μM ATP,5mM Mg)。需要說(shuō)明的是,在用于反應(yīng)對(duì)照的孔中,添加上述4%DMSO/測(cè)定緩沖液來(lái)代替受試化合物。
      2)反應(yīng)結(jié)束后,倒掉孔內(nèi)的溶液,立即用每孔200μL洗滌液將孔內(nèi)的殘留物清洗4次。
      3)在各孔中添加200μL封閉液,室溫下使其反應(yīng)30分鐘。
      4)倒掉孔內(nèi)的溶液,向各孔中添加100μL檢測(cè)抗體溶液,室溫下使其反應(yīng)30分鐘。
      5)反應(yīng)后倒掉孔內(nèi)的溶液,立即用每孔200μL洗滌液將孔內(nèi)的殘留物清洗4次。
      6)向各孔中添加100μL顯色試劑。室溫下使其反應(yīng)5分鐘,之后每孔添加100μL顯色停止液使反應(yīng)停止。
      7)盤式偵測(cè)儀(Plate Reader)測(cè)定450nm的吸光度。
      (激酶活性抑制率的計(jì)算) 將添加了酶的反應(yīng)陽(yáng)性對(duì)照孔作為0%抑制,將添加了測(cè)定緩沖液代替酶的反應(yīng)陰性對(duì)照孔作為100%抑制,由它們的吸光度計(jì)算化合物溶液添加孔的抑制率。
      (計(jì)算式) A;反應(yīng)陰性對(duì)照孔的吸光度 B;反應(yīng)陽(yáng)性對(duì)照孔的吸光度 C;化合物溶液添加孔的吸光度 激酶活性抑制率(%) =100[1-(C-A)/(B-A)] (試驗(yàn)結(jié)果及討論) 作為試驗(yàn)結(jié)果的一例,將受試化合物(化合物1-1、1-3、1-4、1-6、1-7、1-10、1-13、1-14、1-16、1-17、1-18、1-20、1-21、1-32、1-33、1-34、1-35、1-36、1-37、1-38、1-39、1-40、1-41、1-45、1-46、1-47、1-91及1-92的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制率(%抑制率)示于表1。
      [表1] 4μg/mL時(shí)的KDR抑制活性 如表1所示,本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)異的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制作用。因此,本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的血管新生抑制效果。
      產(chǎn)業(yè)上的可利用性 本發(fā)明化合物作為與血管新生有關(guān)的疾病的治療劑、特別是作為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬、粥狀動(dòng)脈硬化等的治療劑有用。
      權(quán)利要求
      1、下述通式(I)表示的化合物或其鹽,
      式中,環(huán)A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán);
      Ra表示氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基;
      環(huán)B表示吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)或喹啉環(huán);
      環(huán)C表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)或異喹啉環(huán);
      X和Y相同或不同,表示氧原子或硫原子,但是,X為硫原子且Y為氧原子的情況除外;
      R1表示氫原子、鹵原子、氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族雜環(huán)基;
      R2和R2’相同或不同,表示氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基。
      2、下述通式(I’)表示的化合物或其鹽,
      式中,環(huán)A表示
      Ra表示氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基;
      環(huán)B’表示
      X和Y相同或不同,表示氧原子或硫原子,但是,X為硫原子且Y為氧原子的情況除外;
      R2和R2’相同或不同,表示氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基;
      R3表示氫原子、鹵原子、氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族雜環(huán)基;
      R4表示氫原子、鹵原子、氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族雜環(huán)基。
      3、如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽,在通式(I’)中,
      環(huán)A表示
      Ra表示氫原子、鹵原子或烷氧基;
      環(huán)B’表示
      X和Y相同或不同,表示氧原子或硫原子,但是,X為硫原子且Y為氧原子的情況除外;
      R2和R2’相同或不同,表示氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基;
      R3表示氫原子、鹵原子、氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族雜環(huán)基;
      R4表示氫原子或氨基。
      4、如權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽,在通式(I’)中,
      環(huán)A表示
      Ra表示氫原子、溴原子或甲氧基;
      環(huán)B’表示
      X和Y相同或不同,表示氧原子或硫原子,但是,X為硫原子且Y為氧原子的情況除外;
      R2和R2’相同或不同,表示氫原子、溴原子、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基;
      R3表示氫原子、氟原子、氨基、環(huán)丙基氨基、甲基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基氨基羰基或嗎啉-4-基;
      R4表示氫原子或氨基。
      5、一種選自下述化合物的化合物或其鹽,
      ·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·N-(3-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-氨基嘧啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·N-(3-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-環(huán)丙基氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-嗎啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺鹽酸鹽、
      ·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺鹽酸鹽
      ·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺鹽酸鹽、
      ·5-(5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-(2-(5-苯基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基氧基)甲基吡啶-2-基)乙酰胺、
      ·N-(4-(2-(5-(3-三氟甲基苯基)氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基氧基)甲基吡啶-2-基)乙酰胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·N-(4-氯苯基)-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、
      ·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、
      ·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、及
      ·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。
      6、一種藥物組合物,所述藥物組合物含有權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
      7、一種與血管新生有關(guān)的疾病的治療劑,所述治療劑含有權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
      8、如權(quán)利要求7所述的治療劑,其中,與血管新生有關(guān)的疾病為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬或粥狀動(dòng)脈硬化。
      9、一種與血管新生有關(guān)的疾病的治療方法,所述治療方法是向患者給予治療上有效量的權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
      10、如權(quán)利要求9所述的治療方法,其中與血管新生有關(guān)的疾病為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、糖尿病黃斑浮腫、尋常性牛皮癬或粥狀動(dòng)脈硬化。
      全文摘要
      式(I)表示的化合物或其鹽。式中,環(huán)A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán);Ra表示氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基;環(huán)B表示吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)或喹啉環(huán);環(huán)C表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)或異喹啉環(huán);X和Y相同或不同,表示氧原子或硫原子(但是,X為硫原子且Y為氧原子的情況除外);R1表示氫原子、鹵原子、氨基、環(huán)烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族雜環(huán)基;R2或R2’相同或不同,表示氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基。
      文檔編號(hào)A61K31/4439GK101600712SQ20088000341
      公開(kāi)日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2008年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月29日
      發(fā)明者本田崇宏, 藤澤幸史, 青野浩之, 伴正和 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社
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