專利名稱：采用超臨界流體輔助噴霧制備微粒的設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑的制造設(shè)備，主要涉及制造一種采用超臨界流體輔助噴 霧制造微粒的設(shè)備。
背景技術(shù)：
微粒化技術(shù)一直是藥物制劑領(lǐng)域的一種重要的工藝過程。經(jīng)微粒化后的藥 物可極大地增加藥物的比表面積，提高藥物在體液中的溶出度，從而顯著提高
藥物的生物利用度，減少個(gè)體差異，降低毒副作用；將藥物包裹于載體材料中 制成的載藥微粒，根據(jù)所使用材料的性質(zhì)具有控制藥物釋放優(yōu)點(diǎn)；而一些粒徑 小于1微米的亞微粒子還促進(jìn)藥物吸收與靶向給藥等多種功能。同時(shí)，具有適 宜大小的藥物微粒也是一些制劑形式的基本要素，例如呼吸道給藥的吸入制 劑，當(dāng)其用于產(chǎn)生全身性治療作用時(shí)，藥物必須能夠達(dá)到呼吸道的深部，即肺 泡的部位，受到呼吸道生理結(jié)構(gòu)的影響，只有粒徑在1~6微米的粒子能夠有效 地達(dá)到并停留于肺泡部位。制備微細(xì)粒子的方法目前普遍使用的有粉碎法、高 壓乳勻法、微乳化法和溶劑擴(kuò)散法等，這些方法在制備微粒時(shí)尚存在制備周期 長、工藝過程復(fù)雜、粒子的粒度分布不均勻和制備過程中藥物穩(wěn)定性下降等缺 點(diǎn)。
用超臨界流體制備微細(xì)顆粒和結(jié)晶是近十幾年來國際上積極開發(fā)的引人 注目的新技術(shù)。與傳統(tǒng)的粉碎及結(jié)晶技術(shù)相比,使用超臨界流體可避免大量使用 有機(jī)溶劑及由此而造成的環(huán)境污染和除去產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑的繁瑣步驟,并 可用于熱敏感、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定及易失活變性的蛋白質(zhì)、多肽類藥物，因此近年來 受到人們的廣泛關(guān)注。以超臨界流體技術(shù)為基礎(chǔ)的微粒化技術(shù)大致上可將其分 為4類(1)超臨界溶液快速膨脹法；(2)氣體飽和溶液沉析技術(shù)；(3)超臨 界流體抗溶劑沉淀(結(jié)晶)法；(4)超臨界流體輔助霧化法。其中超臨界溶液 快速膨脹法要求使用的藥物或載體材料能夠溶解于超臨界流體中，氣體飽和溶 液沉析技術(shù)為將超臨界流體溶解于熔融的藥物液體中，這兩種方法在應(yīng)用時(shí)均 受到藥物本身理化性質(zhì)與穩(wěn)定性的限制；而超臨界流體抗溶劑沉淀(結(jié)晶)法 周期較長、制備量小，無法滿足工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)的要求。超臨界流體輔助霧化 法是將超臨界流體溶解或乳化于藥物溶液中，在混合液噴出后，在超臨界流體膨脹作用下形成微細(xì)的液滴，液滴在經(jīng)干燥得到微粒；其超臨界流體與藥物溶 液的混合可采用飽和器或微型三通的方式。該制備方法目前主要應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研 究，對(duì)于連續(xù)制備條件下，粒子的收集與溶劑的排除尚缺乏有效的手段，而其 應(yīng)用也主要在于藥物微粒的制備，并未對(duì)含載體的載藥微粒有深入的研究。 發(fā)明內(nèi)容
本實(shí)用新型的一個(gè)目的是提供超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備，由二氧 化碳鋼瓶l、冷卻水槽2、閥門3、柱塞泵4、加熱器5、氣液混合室6、壓力 監(jiān)控7、加熱套8、閥門9、噴嘴基座IO、干燥箱ll、閥門12、恒流泵13、溶 劑儲(chǔ)液罐14、加熱套15、旋風(fēng)分離器16、收集罐17、抽氣機(jī)18、空氣加熱器 19、超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐20、空氣過濾器21和噴嘴22組成。
二氧化碳鋼瓶l、閥門3、超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐20、柱塞泵4、氣液混合 室6之間通過管道以螺紋聯(lián)接，超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐20置于冷卻水槽2內(nèi)， 柱塞泵4和氣液混合室6之間的中間的部分管道置于加熱器5內(nèi)(加熱器可采 用水浴加熱的形式)，通過加熱器對(duì)管道內(nèi)的超臨界二氧化碳加溫，氣液混合 室6、閥門9和噴嘴基座10之間采用焊接聯(lián)接，加熱套8包裹于氣液混合室6、 閥門9和噴嘴基座IO外周，以電加熱的形式控溫；以螺紋聯(lián)接的方式將氣液 混合室6、閥門9和噴嘴基座10連接置于干燥箱11的頂部；溶劑儲(chǔ)液罐14、 恒流泵13和氣液混合室6之間通過管道以螺紋聯(lián)接，加熱套15包裹于溶劑儲(chǔ) 液罐14外周，以電加熱的形式控溫，空氣過濾器21采用高效過濾器(HEPA)、 空氣加熱器19和干燥箱11之間通過管道以螺紋聯(lián)接，利用空氣加熱器19電 加熱對(duì)引入的空氣加熱，并輸送至干燥箱11內(nèi)，也可將高純氮直接與空氣加 熱器19聯(lián)接，用高純氮?dú)獯鏉崈艨諝?，干燥?1的底部、旋風(fēng)分離器16 與抽氣機(jī)17通過管道以螺紋聯(lián)接，收集罐17通過螺紋與旋風(fēng)分離器16聯(lián)接， 設(shè)備中的閥門采用旋塞閥。噴嘴(22)的直徑在0.08 1.0mm之間， 一端通過 螺紋與噴嘴基座(10)活動(dòng)連接，另一端設(shè)有噴射氣液混合物的小孔。
本實(shí)用新型的應(yīng)用通過以下方式實(shí)現(xiàn)首先開啟抽氣機(jī)，引入空氣或氮?dú)猓?經(jīng)過濾與加熱形成潔凈的熱空氣(氮?dú)?，進(jìn)入干燥箱。液體二氧化碳經(jīng)冷卻 后，通過柱塞泵升壓，經(jīng)加熱后送入預(yù)熱至40 9(TC的氣液混合室；藥物(或 藥物與載體)的溶液在儲(chǔ)罐中經(jīng)加熱器加熱后，通過恒流泵輸送進(jìn)入氣液混合 室。溶劑與超臨界二氧化碳在氣液混合室中混合均勻，從壓力監(jiān)控上觀察氣液 混合室中的壓力達(dá)到二氧化碳的臨界壓力以上時(shí)，打開閥門，氣液混合物通過 噴嘴噴入干燥箱，在干燥箱中熱氣流的作用下，溶劑與二氧化碳揮發(fā)、藥物(或
4藥物與載體)以微粒形式析出，粒子隨氣流運(yùn)動(dòng)至旋風(fēng)分離器，產(chǎn)生氣固分離， 粒子落入收集罐中。汽化的溶劑與二氧化碳通過抽氣機(jī)排出。藥物(或藥物與 載體)溶液的流速與超臨界流體的流速比為1: 0.5~1: 5。
通過溶劑中藥物或載體材料的濃度、超臨界二氧化碳的泵入速度、氣液混 合室的壓力與噴嘴孔徑的大小可對(duì)形成粒子的大小進(jìn)行調(diào)節(jié)。
采用氣液混合室與噴嘴的一體化的保溫設(shè)計(jì)，可減少二氧化碳與溶劑的混 合液噴出時(shí)引起的噴嘴降溫，可保證噴霧的順利進(jìn)行，并減少因溫度波動(dòng)而引 起的粒子大小變化。
本實(shí)用新型的創(chuàng)新之處在于將超臨界流體輔助噴霧制粒的裝置與特殊設(shè) 計(jì)的干燥收集裝置相連接，可連續(xù)、高效、方便地制備與收集微粒，適合于工 業(yè)化的連續(xù)生產(chǎn)。

圖1是超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備的剖面圖。
圖2是制備液濃度對(duì)藥物粒徑的影響。
圖3是二氧化碳流速對(duì)硬脂酸微粒粒徑的影響。
圖4是噴嘴孔徑對(duì)載藥微粒粒徑的影響。
具體實(shí)施方式

本實(shí)用新型結(jié)合附圖和具體實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。 實(shí)施例1:超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備
參見圖1，超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備由二氧化碳儲(chǔ)罐1、冷卻水 槽2、閥門3、柱塞泵4、加熱器5、氣液混合室6、壓力監(jiān)控7、加熱套8、閥 門9、噴嘴基座IO、干燥箱ll、閥門12、恒流泵13、溶劑儲(chǔ)液罐14、加熱套 15、旋風(fēng)分離器16、收集罐17、抽氣機(jī)18、空氣加熱器19、超臨界二氧化碳 儲(chǔ)罐20、空氣過濾器21和噴嘴22組成。
二氧化碳鋼瓶l、閥門3、超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐20、柱塞泵4、氣液混合 室6之間通過管道以螺紋聯(lián)接，將超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐20置于冷卻水槽2內(nèi)， 柱塞泵4和氣液混合室6之間的部分管道置于加熱器5內(nèi)(加熱器可采用水浴 加熱的形式)，通過加熱器對(duì)管道內(nèi)的超臨界二氧化碳加溫，氣液混合室6、閥 門9和噴嘴基座10之間采用焊接聯(lián)接，加熱套8包裹于氣液混合室6、閥門9 和噴嘴基座10外周，以電加熱的形式控溫；通過噴嘴外周的螺紋，以螺紋聯(lián) 接的方式，將氣液混合室6、閥門9和噴嘴10連接置于干燥箱11的頂部；溶 劑儲(chǔ)液罐14、恒流泵13和氣液混合室6之間通過管道以螺紋聯(lián)接，加熱套15包裹于溶劑儲(chǔ)液罐14外周，以電加熱的形式控溫，空氣過濾器21采用高效過 濾器(HEPA)、空氣加熱器19和干燥箱11之間通過管道以螺紋聯(lián)接，禾lj用空 氣加熱器19電加熱對(duì)引入的空氣加熱，并輸送至干燥箱內(nèi)，也可將高純氮直 接與空氣加熱器聯(lián)接，用高純氮?dú)獯鏉崈艨諝猓稍锵?1的底部、旋風(fēng)分 離器16與抽氣機(jī)17通過管道以螺紋聯(lián)接，收集罐17通過螺紋與旋風(fēng)分離器 16聯(lián)接，設(shè)備中的閥門采用旋塞閥。噴嘴22的直徑在0.08 1.0mm之間，一 端通過螺紋與噴嘴基座10活動(dòng)連接，另一端設(shè)有小孔，以噴射氣液混合物。
設(shè)備在使用中，首先開啟抽氣機(jī)，從空氣過濾器21處引入潔凈空氣或直 接通入氮?dú)猓?jīng)加熱形成潔凈的熱空氣(氮?dú)?，進(jìn)入干燥箱11，來源于二氧 化碳儲(chǔ)罐1的液體二氧化碳進(jìn)入超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐20，經(jīng)冷卻水槽2冷卻后， 通過柱塞泵4升壓，經(jīng)過加熱器5加熱后送入預(yù)熱至40 9(TC的氣液混合室6; 藥物(或藥物與載體)的溶液在溶劑儲(chǔ)液罐14中經(jīng)加熱套15加熱后，通過恒 流泵13輸送進(jìn)入氣液混合室6;溶劑與超臨界二氧化碳在氣液混合室6中混合 均勻，從壓力監(jiān)控上觀察氣液混合室6中的壓力達(dá)到二氧化碳的臨界壓力 7.28Mpa以上時(shí)，打開閥門9，氣液混合物通過噴嘴22噴入干燥箱11，在干燥 箱11中熱氣流的作用下，溶劑與二氧化碳揮發(fā)、藥物(或藥物與載體)以微 粒形式析出，粒子隨氣流運(yùn)動(dòng)至旋風(fēng)分離器16，產(chǎn)生氣固分離，粒子落入收集 罐17中，汽化的溶劑與二氧化碳通過抽風(fēng)機(jī)18排出。 實(shí)施例2:采用超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備制備藥物微粒
開啟抽風(fēng)機(jī)18，從空氣加熱器19處引入空氣或氮?dú)?，?jīng)過濾與加熱形成 潔凈的熱空氣(氮?dú)?，進(jìn)入干燥箱ll，控制干燥箱ll的進(jìn)風(fēng)口溫度為8(TC， 稱取藥物尼莫地平lg，溶解于100ml的無水乙醇，加入至溶劑儲(chǔ)液罐14中， 調(diào)節(jié)溶劑儲(chǔ)液罐14加熱溫度為65"C，通過恒流泵13輸送至氣液混合室6，流 速10ml/min;液體二氧化碳經(jīng)冷卻后，通過柱塞泵4升壓，加熱至65"C后， 送入預(yù)熱至65'C的氣液混合室6， 二氧化碳的輸送速度分別控制在30ml/min， 當(dāng)氣液混合室6的壓力達(dá)到9Mpa時(shí)，開啟閥門9，使混合液通過噴嘴22噴入 干燥箱ll，噴嘴22孔徑為0.2mm，噴霧完成后，在收集罐17中收集粒子。
另分別稱取尼莫地平0.1、 0.2、 0.5、 2、 5、 10、 20g，同上操作，收集制 備得到的粒子。
取收集得到的粒子，通過超聲分散于0.1%的泊洛沙姆溶液中，通過Marvdn Zetasize 3000粒徑與表面電位分析儀或庫爾特計(jì)數(shù)器測定微粒的粒徑。結(jié)果參 見圖2。實(shí)施例3:采用超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備制備載藥微粒
開啟抽風(fēng)機(jī)18，從空氣加熱器19處引入空氣或氮?dú)猓?jīng)過濾與加熱形成 潔凈的熱空氣(氮?dú)?，進(jìn)入干燥箱ll，控制干燥箱ll的進(jìn)風(fēng)口溫度為80'C， 稱取硬脂酸0.5g，溶解于100ml的無水乙醇，加入至溶劑儲(chǔ)液罐14中，調(diào)節(jié) 溶劑儲(chǔ)液罐14加熱溫度為65°C，通過恒流泵13輸送至氣液混合室6，流速 10ml/min;液體二氧化碳經(jīng)冷卻后，通過柱塞泵4升壓，加熱至65。C后，送入 預(yù)熱至65'C的氣液混合室6， 二氧化碳的輸送速度分別控制在5、 10、 20、 30、 50ml/min。當(dāng)氣液混合室6的壓力達(dá)到9Mpa時(shí)，開啟閥門9，使混合液通過 噴嘴22噴入干燥箱11，噴嘴22孔徑為0.2mm，噴霧完成后，在收集罐17中 收集粒子。
取收集得到的粒子，通過超聲分散于0.1%的泊洛沙姆溶液中，通過Marvdn Zetasize 3000粒徑與表面電位分析儀或庫爾特計(jì)數(shù)器測定微粒的粒徑。結(jié)果參 見圖3。
實(shí)施例4:采用超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備制備載藥微粒
開啟抽風(fēng)機(jī)18，從空氣加熱器19處引入空氣或氮?dú)?，?jīng)過濾與加熱形成 潔凈的熱空氣(氮?dú)?，進(jìn)入干燥箱ll，控制干燥箱ll的進(jìn)風(fēng)口溫度為8(TC， 稱取單硬脂酸甘油酯0.5 g、尼莫地平0.05g，溶解于100ml的無水乙醇，加入 至溶劑儲(chǔ)液罐14中，調(diào)節(jié)溶劑儲(chǔ)液罐14加熱溫度為65°C,通過恒流泵13輸 送至氣液混合室6，流速10ml/min;液體二氧化碳經(jīng)冷卻后，通過柱塞泵4升 壓，加熱至65'C后，送入預(yù)熱至65'C的氣液混合室6， 二氧化碳的輸送速度分 別控制在30ml/min，當(dāng)氣液混合室6的壓力達(dá)到9Mpa時(shí)，開啟閥門9，使混 合液通過噴嘴22噴入干燥箱11，噴嘴22孔徑為0.2mm，噴霧完成后，在收集 罐17中收集粒子。
另分別稱取單硬脂酸甘油酯0.5 g、尼莫地平0.05g，同上操作，分別采用 孔徑為0.08、 0.5、 lmm的噴嘴噴霧，收集制備得到的粒子。
取收集得到的粒子，通過超聲分散于0.1%的泊洛沙姆溶液中，通過Marvein Zetasize 3000粒徑與表面電位分析儀或庫爾特計(jì)數(shù)器測定微粒的粒徑。結(jié)果參 見圖4。
權(quán)利要求1. 一種超臨界流體輔助噴霧制備微粒的設(shè)備，其特征是由二氧化碳鋼瓶(1)、冷卻水槽(2)、閥門(3)、柱塞泵(4)、加熱器(5)、氣液混合室(6)、壓力監(jiān)控(7)、加熱套(8)、閥門(9)、噴嘴基座(10)、干燥箱(11)、閥門(12)、恒流泵(13)、溶劑儲(chǔ)液罐(14)、加熱套(15)、旋風(fēng)分離器(16)、收集罐(17)、抽氣機(jī)(18)、空氣加熱器(19)、超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐(20)、空氣過濾器(21)和噴嘴(22)構(gòu)成，其中二氧化碳鋼瓶(1)、閥門(3)、超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐(20)、柱塞泵(4)、氣液混合室(6)之間通過管道以螺紋連接，超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐(20)置于冷卻水槽(2)內(nèi)，柱塞泵(4)和氣液混合室(6)之間的部分管道置于加熱器(5)內(nèi)，氣液混合室(6)、閥門(9)和噴嘴基座(10)之間采用焊接連接，加熱套(8)包裹于氣液混合室(6)、閥門(9)和噴嘴基座(10)外周，以螺紋連接的方式將氣液混合室(6)、閥門9和噴嘴基座(10)連接置于干燥箱(11)的頂部，溶劑儲(chǔ)液罐(14)、恒流泵(13)和氣液混合室(6)之間通過管道以螺紋連接，加熱套(15)包裹于溶劑儲(chǔ)液罐(14)外周，空氣過濾器(21)、空氣加熱器(19)和干燥箱(11)之間通過管道以螺紋連接，干燥箱(11)的底部、旋風(fēng)分離器(16)與抽氣機(jī)(17)通過管道以螺紋連接，收集罐(17)通過螺紋與旋風(fēng)分離器(16)連接，噴嘴(22)一端通過螺紋與噴嘴基座(10)活動(dòng)連接，另一端設(shè)有噴射氣液混合物的小孔。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體輔助噴霧制備微粒的設(shè)備，其 特征是噴嘴(22)的直徑為0.08 L0mm。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體輔助噴霧制備微粒的設(shè)備，其 特征是加熱器(5)選用水浴加熱器或電加熱器。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體輔助噴霧制備微粒的設(shè)備，其 特征是闊門(9)采用旋塞閥。
專利摘要本實(shí)用新型提供一種超臨界流體輔助噴霧制造微粒的設(shè)備，由二氧化碳鋼瓶、冷卻水槽、閥門、柱塞泵、加熱器、氣液混合室、壓力監(jiān)控、加熱套、閥門、噴嘴基座、干燥箱、閥門、恒流泵、溶劑儲(chǔ)液罐、加熱套、旋風(fēng)分離器、收集罐、抽氣機(jī)、空氣加熱器、超臨界二氧化碳儲(chǔ)罐、空氣過濾器和噴嘴組成。本實(shí)用新型設(shè)計(jì)合理，成本低，采用氣液混合室與噴嘴的一體化保溫設(shè)計(jì)，可減少二氧化碳與溶劑的混合液噴出時(shí)引起的噴嘴降溫，可保證噴霧的順利進(jìn)行，并減少因溫度波動(dòng)而引起的粒子大小變化，可連續(xù)、高效、方便地制備與收集微粒，適合于工業(yè)化的連續(xù)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61J3/00GK201253348SQ20082016404
公開日2009年6月10日 申請(qǐng)日期2008年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月2日
發(fā)明者杜永忠, 胡富強(qiáng), 弘 袁 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)