專利名稱：：具有基于細(xì)胞生化機(jī)制的抗凋亡和/或促凋亡特性，并具有神經(jīng)保護(hù)、抗癌、抗轉(zhuǎn)移以及...的制作方法具有基于細(xì)胞生化機(jī)制的抗凋亡和/或促凋亡特性，并具有神經(jīng)保護(hù)、抗癌、抗轉(zhuǎn)移以及抗(慢性)炎癥作用的新型CT-受體配體本發(fā)明涉及一種新型且原始的cj-受體配體(單-或二-烷基氨基烷基)丁內(nèi)酉旨(AL)，它們的類似物氨基四氫呋喃類(AE),具有不同的取代基苯基-、二苯基-、笨氧曱基、芴基或金剛烷基，(1-金剛烷基)苯基烷基胺(AdBAA),N,N二烷基a-[(金剛烷基-l)節(jié)氧基-2]烷基胺(AdBOAA)與3-環(huán)戊基-金剛烷基-胺或3-環(huán)戊基-金剛烷基烷基胺或3-環(huán)戊基-金剛烷基烷基笨胺(AdCP)，它們的取代基的卣化物或曱氧基化物，以及其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，其可根據(jù)文獻(xiàn)WO97/30983，l和2中公開的方法來合成，這些o-受體配體具有抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移、抗('隄性)炎癥、神經(jīng)保護(hù)、抗驚厥、抗抑郁、促醒(nooanaleptic)與抗焦慮作用。本發(fā)明通過新型與原始o(jì)受體配體AL、AE、AdBAA、AdBOAA和AdCP明確了生物調(diào)節(jié)藥物的概念，這些cj受體配體表現(xiàn)出具有基于功能性生化反應(yīng)的原構(gòu)(orthosteric)、(o-l和/或cr-2誘導(dǎo)的)變構(gòu)以及(cr-l和/或o-2誘導(dǎo)的)偽變構(gòu)調(diào)節(jié)作用的多組分藥理學(xué)特性。體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)清晰地證實(shí)了AL、AE、AdBAA、AdBOAA和AdCP在低納摩爾到低于微摩爾水平的親和力下基于cj-1，(7-2受體或基于異構(gòu)cj-樣位點(diǎn)的主要相互作用，以及它們基于G蛋白偶if關(guān)受體(GPCRs)與Na+ZCa十+離子通道的調(diào)控作用。、體外研究證實(shí)了AL、AE、AdBAA、AdBOAA與AdCP的抗癌特性，體現(xiàn)為通過特異性發(fā)展于肺瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡機(jī)制產(chǎn)生的cj-2激動(dòng)作用和/或拮抗作用。上述分子可用作抗癌藥物，單獨(dú)使用或與常規(guī)抗癌藥物聯(lián)合使用。他們也可用作診斷試劑(cj受體在大多數(shù)不同種類腫瘤細(xì)胞中漸增的)和抗轉(zhuǎn)移藥，因它們通過腫瘤細(xì)胞膜重組與Na+離子通道的抑制作用(特別是AL和AE化合物)抑制腫瘤細(xì)胞的粘合與轉(zhuǎn)移。最后，他們能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程的能力，通過細(xì)胞膜與線粒體(J-l和/或a-2受體，與抑制自免疫反應(yīng)的傾向相關(guān)聯(lián)，賦予這些分子新的可能作為用于抗神經(jīng)退行性疾病(cj-l激動(dòng)和Na+/Ca++離子通道抑制)或抗慢性炎性疾病(cj-1拮抗作用，cj-2激動(dòng))的治療藥物的機(jī)會(huì)(而不僅是針對(duì)這些癥狀的藥物，如先前聲明的其中一些藥物如AL、AE)。實(shí)施例A)o-l激動(dòng)劑，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)具有生物調(diào)節(jié)作用和對(duì)細(xì)胞凋亡過程具有拮抗作用。AE14:四氬-N,N-二曱基-5,5-二苯基-3-呋喃曱基胺AE14是對(duì)o-l受體有納摩爾親和力(pKi=7,6)的選擇性配體，而對(duì)(j-2受體的親和力則比其低100倍以上[大于IO微摩爾(lOpM):pKi<5]。上述分子活性是AE14對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的調(diào)節(jié)作用及其藥理學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)抗健忘作用(對(duì)東莨菪堿與地佐環(huán)平(MK-801)誘導(dǎo)性健忘癥或淀粉樣蛋白多肽卩25-35(A卩25-35)的拮抗作用，低劑量(每次口服0.03mg/kg,小鼠)。AE14這種獨(dú)特的新活性通過激動(dòng)cr-1對(duì)容積調(diào)節(jié)性膽堿通道(VRCC)調(diào)節(jié)作用的抗細(xì)胞凋亡作用，通過激動(dòng)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的d-l受體產(chǎn)生的抗氧化應(yīng)激作用，通過cj-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對(duì)微星形膠質(zhì)細(xì)胞過度反應(yīng)性與GPCRs的調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生的抗微炎性效應(yīng)，賦予了這個(gè)分子假定的治療作用-如此前聲明，不僅針對(duì)這些癥狀-抗神經(jīng)退行性疾病的藥學(xué)應(yīng)用，特別是并發(fā)硬化阿爾茲海默癥、帕金森氏癥和所有來自上述神經(jīng)元失調(diào)的神經(jīng)退4亍'f生病變。由于其通過a-l受體，在濃度高于10|iM時(shí)亦通過a-2受體與Na+通道產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用，AE14在小鼠的強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抗抑郁作用(口服30-100mg/kg時(shí)有非常強(qiáng)烈的抗固定作用)，和根據(jù)對(duì)小鼠的相關(guān)實(shí)驗(yàn)方案(開放場，強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(Porsolt))發(fā)現(xiàn)的有助益的中樞興奮作用(由于對(duì)大鼠的神經(jīng)化合物研究排除了多巴胺樣活性，因此并不會(huì)上癮)、抗疲勞與抗抑郁特性。AE14通過凋亡機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用，僅在高劑量時(shí)顯現(xiàn)(高4于200(iM,由所使用的細(xì)胞系決定)，因?yàn)樵跐舛雀哂趌OpM時(shí)，AE14對(duì)cj-l的部分激動(dòng)作用在這種濃度下被轉(zhuǎn)換成拮抗o-l作用，并同時(shí)顯示出對(duì)a-2的激動(dòng)作用。這些結(jié)果是代表了上述發(fā)明的基本概念，(見上文最后兩段)。AE14表現(xiàn)出抗細(xì)胞凋亡作用(在低(j-l激動(dòng)劑量時(shí)的神經(jīng)保護(hù)性與抗神經(jīng)退行性疾病的抗健忘作用)和ct-1拮抗的促凋亡作用，和cj-2激動(dòng)高劑量時(shí)(小鼠口服200nM相當(dāng)于200mg/kg)的抗胂瘤活性與抗慢性炎性疾病活性。關(guān)于最后的作用(促凋亡)，在高劑量AE14時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，使得我AE37:四氫-N，N-二曱基-2,2-二苯基-3-呋喃曱基胺與AE14相似的藥理活性:對(duì)a-l受體更低的親和力(pKi=6.3)，且對(duì)o-2受體無親和力。因此，AE37作為一種具有抗細(xì)胞凋亡作用的cj-1選擇性激動(dòng)劑，是一種新的假定治療藥物-如此前聲明，不僅針對(duì)這些癥狀-抗神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)出優(yōu)異的(0.03-lmg/kg,腹腔注射)抗A(325-35誘導(dǎo)性神經(jīng)毒性與氧化應(yīng)激。AE37亦是一種原始的抗驚厥藥物(通過其對(duì)Na+與Ca十+離子通道的調(diào)節(jié)作用與其在腦部的弱抗谷氨酸能作用)。確實(shí)，近來臨床使用的抗癲癇藥物被指控具促凋亡性質(zhì)并因此擴(kuò)大了因癲癇危險(xiǎn)而來的神經(jīng)元損耗，與之相比，AE37與其cj-1激動(dòng)作用相一致，近來被證實(shí)具有抗凋亡性質(zhì)，因此作為一種新的原型抗癲癇藥物，單一療法時(shí)，可保護(hù)性的抑制由癲癇危險(xiǎn)產(chǎn)生的神經(jīng)元損耗。當(dāng)AE37與上述抗癲癇藥物臨床聯(lián)用時(shí)，也可對(duì)抗因臨床使用抗癲癇藥的促凋亡效應(yīng)而產(chǎn)生的神經(jīng)元損耗。前述AE14的CNS效果(警醒，抗疲勞和推定的抗抑郁作用)證實(shí)了上述AE37新的原型抗癲癇與神經(jīng)保護(hù)活性。AE37Met:四氫-N-曱基-2,2-二苯基-3-呋喃曱基胺AE37Met是AE37的唯一代謝產(chǎn)物，具有上述性質(zhì)且比AE37活性稍高，但其主要具有神經(jīng)保護(hù)作用，特別是抗急性缺血性綜合癥(腦，心臟)，在小鼠中，與其緊接在其對(duì)抗PTZ誘導(dǎo)的強(qiáng)直危險(xiǎn)的保護(hù)作用之后，具有意想不到的拮抗由戊四唑(PTZ)引起的缺氧保護(hù)作用相關(guān)。B)弱ol激動(dòng)劑或cj-1拮抗劑并帶有激動(dòng)cj-2組分，對(duì)細(xì)胞凋亡過程有激動(dòng)作用。-下列分子為涉及本發(fā)明的化合物家族的代表1)AdAL:二氫-4-(二曱基氨曱基)螺{呋喃-2(514)，2，-三環(huán)[3.3丄13.7]癸}陽5-酮6-2)AdAE:(二氫-4-(二曱基氨曱基)螺(呋喃-2(3H)，2,-三環(huán)[3.3丄l3.7]癸烷}3)AdPhAL:5-(三環(huán)[3.3丄l3,7]癸烷-1-基)-二氫-3-[二曱基氨曱基]陽5-苯基呋喃-2(314)-酮-4)AdPhAE:5-(三環(huán)[3.3丄13.7]癸烷-1-基)-四氬-N,N-二曱基-5-苯基-3-呋喃曱基胺-5)AL142Me:(a-(二曱基氨乙基)u-二苯基t丁內(nèi)酯)6)AdBPA:y-(l-金剛烷基)苯基-n,n-二曱基丙胺7)AdBPP:y-(l-金剛烷基)苯基-丙基哌啶8)AdBOPP:[a-(金剛烷基-l)千氧基-2]丙基哌啶9)AdBOEA(Me):N,N二曱基-[a-(金剛烷基-1)二苯基曱氧基-2-乙基胺10)-Ad(Me)CP:3-環(huán)戊基-N陽曱基陽l-三環(huán)[3.3丄l3,7]癸烷曱基胺-(上述化合物家族未描述的衍生物參見附錄)所有分子對(duì)&1受體表現(xiàn)出具有拮抗作用的強(qiáng)烈化學(xué)親和力(納摩爾)(除AdAE與AdPhAE為弱激動(dòng)劑)，對(duì)cr-2受體表現(xiàn)出具有激動(dòng)作用的納摩爾、低于微摩爾或微摩爾親和力。因此，上述所有分子及其衍生物具促凋亡性質(zhì)且只在極低劑量時(shí)其中部分(AdAE,AdPhAE)具有抗凋亡作用。上述所有分子對(duì)腫瘤細(xì)胞有毒性作用，因其特異性與選擇性的促凋亡性質(zhì)與體內(nèi)極低毒性使其成為優(yōu)秀的候選藥物，因此他們也可用作對(duì)抗慢性炎性疾病(克羅恩病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性阻塞性肺病和神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)系統(tǒng)中的微炎癥)。已表明在產(chǎn)生抗癌活性的濃度或劑量(10-100mg/kg腹腔注射(ip)或口服)下，大部分上述AL、AE、AdBAA、AdBOAA和AdCP的代表性分子并不表現(xiàn)出毒性反應(yīng)，反而表現(xiàn)出有效活性如根據(jù)相關(guān)小鼠實(shí)驗(yàn)方案，AL和AE的神經(jīng)保護(hù)性、抗抑郁、提高警戒性、促醒和抗疲勞(抗疲勞綜合癥)，或者AdBAA、AdBOAA和AdCP的鎮(zhèn)4爭-抗焦慮作用。參考文獻(xiàn)1)PouliN，F(xiàn)ytasG,GoscolosG,KolocourisN,MarakosP和VamvakidesA,金剛烷基-苯基丙胺和丙胺的合成和藥物研究(Syntheseetetudepharmacologiquedesadaman-tylbenzenepropanaminesetpropenamines.)2)FytasG，MarakosP,FosolosG,PouliN,VamvakidesA，IkedaS,DeClercqE.3-環(huán)戊基-金剛烷基胺和金剛烷基曱基胺，抗病毒活性和驚厥研咒(3-cyclopmtyl-l-adamantaminesandadamantanemethanamines.Antiviralactibityevaluationandconvulsionstudies),Fa簡aco/774，47，W0，淨(jìng)3)VamvakidesAlexandre:四氬-N,N-二曱基-2，2-二苯基-3-吹喃曱基胺，它的對(duì)映異構(gòu)體以及它們的藥物上可接受的加成鹽(Tetmhydro-N，N-dimethyl-2,2-dipheny1-3-fUranemethanamine，itsenantionmersandtheirpharmaceuticallyacceptableacidadditionsalts),WO97/30983以及專利腦2616(GR)。權(quán)利要求1.具有抗凋亡特性和/或促凋亡特性的新型σ受體配體(單-或二-烷基氨基烷基)-γ-丁內(nèi)酯，它們的類似物氨基四氫呋喃類，(1-金剛烷基)苯基烷基胺，N，N-二烷基α-[金剛烷基-1]芐氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或-烷基胺或-烷基苯胺，它們的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。2.所有的藥物組合物，其特征在于含有如權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。3.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用(單-或二-烷基氨基烷基)-i丁內(nèi)酯，它們的類似物氨基四氬呋喃類，和(l-金剛烷基)苯基烷基胺，N,N-二烷基-a-[(金剛烷基-l),氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或烷基胺或-烷基苯胺，它們的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抗癌、抗轉(zhuǎn)移和抗(慢性)炎癥作用的藥品。4.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用(單-或二-烷基氨基烷基)，-丁內(nèi)酯，它們的類似物氨基四氫呋喃類，和(l-金剛烷基)笨基烷基胺，N，N-二烷基-a-[(金剛烷基-l)千氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或烷基胺或-烷基苯胺，它們的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，前兩者用于制備神經(jīng)保護(hù)、抗健忘、抗驚厥、抗抑郁和促醒-提高警戒性和抗疲勞作用的藥物，后面的用于制備鎮(zhèn)靜-抗焦慮作用的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及新型且原始的σ-受體配體(單-或二-烷基氨基烷基)-γ-丁內(nèi)酯，它們的類似物氨基四氫呋喃類，(1-金剛烷基)苯基烷基胺，N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺與3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或烷基胺或-烷基苯胺，它們的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，基于細(xì)胞生化機(jī)制這些σ-受體配體具有前凋亡和/或抗凋亡特性，并具有抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移、抗(慢性)炎癥、神經(jīng)保護(hù)性、抗驚厥、抗抑郁、促醒或鎮(zhèn)靜作用。文檔編號(hào)A61K31/13GK101646430SQ200880002334公開日2010年2月10日申請(qǐng)日期2008年1月14日優(yōu)先權(quán)日2007年1月17日發(fā)明者亞歷山大·瓦姆瓦基德斯申請(qǐng)人:亞歷山大·瓦姆瓦基德斯