專利名稱：：23取代的膽汁酸作為tgr5調(diào)節(jié)劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)TGR5的化合物以及能夠被有效的用于各種疾病的治療和/或預(yù)防方法中的組合物。
背景技術(shù)：
：TGR5受體是一類G-蛋白偶聯(lián)受體，其被鑒定為是一種對(duì)膽汁酸作出應(yīng)答的細(xì)胞表面受體。在人類、牛、兔、大鼠、以及小鼠的TGR5中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TGR5的一級(jí)結(jié)構(gòu)及其對(duì)膽汁酸的應(yīng)答是高度保守的，并且因此提出TGR5具有重要的免疫學(xué)功能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TGR5不^5U又廣泛的分布于淋巴組織中，并且也廣泛分布于其他組織中。已經(jīng)在胎盤、脾、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中才僉測(cè)到高水平的TGR5mRNA。已經(jīng)表明，膽汁酸能夠誘導(dǎo)所述的TGR5融合蛋白從所述細(xì)胞膜至所述細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)化作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TGR5等同于Takeda等人于2002年在FEBSLett.520,97-101中所才艮道的hGPCR19。膽汁酸是膽固醇的代謝物，它在肝內(nèi)形成并且在腸內(nèi)的十二指腸部分進(jìn)行分泌。膽汁酸是一類在飲食油脂的吸收作用以及膽汁酸合成的調(diào)節(jié)作用中起到實(shí)質(zhì)性作用的4匕合物。例如，近來已經(jīng)將法尼酯X受體(FXR)以及孕烷X受體(PXR)鑒定為膽汁酸的特異性核受體。通過法尼酯X受體的活化，膽汁酸抑制膽汁酸合成作用中的所述限速酶的表達(dá)，其中所述的限速酶是膽固醇7a-羥化酶(Cyp7a)。月旦汁酸對(duì)孕烷X受體的活4b同時(shí)引發(fā)了所述月旦固醇7a-羥4匕酶的表達(dá)以及所述膽汁酸^^射酶細(xì)月包色素P4503a的專爭(zhēng)錄"i秀導(dǎo)(transcriptionalinduction)。還已4口在高；農(nóng)度下的膽汁酸對(duì)于細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性以及巨噬細(xì)胞的功能會(huì)表現(xiàn)出免疫抑制作用。月旦汁酸包4舌脫氧^旦酸(DCA)以及鵝脫氧月旦酸(CDCA),已經(jīng)證明它們對(duì)于存在于巨嗟細(xì)胞中的細(xì)胞因子的脂多糖(LPS)誘導(dǎo)型升高具有抑制活性，其中所述的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(IL)-l,白細(xì)胞介素-6,以及肺瘤壞死因子a(TNFa)。能夠調(diào)節(jié)TGR5的"旦汁酸4b合物已經(jīng);故用于各種疾病的治療當(dāng)中，包4舌中才區(qū)神經(jīng)性疾病以及炎性疾病(參見WO01/77325以及WO02/84286)。具體的，在WO02/072598、WO2004/0007521、以及EP1568706中已經(jīng)公開了作為法尼酯X受體激動(dòng)劑的膽汁酸化合物，所述的膽汁酸化合物是膽甾烷酸的位置6處的烷基化產(chǎn)物。所述的膽汁酸化合物23-曱基-熊脫氧膽酸(3-a,7-P-二羥基-5-p-膽甾烷-24-酸)也被公開(參見Hepatology《肝臟病學(xué)》，1998年，8(6),1571-1576)可以用于膽汁郁積性肝病的治療當(dāng)中。TGR5調(diào)節(jié)劑才是供了用于調(diào)節(jié)月旦汁酸以及月旦固醇的動(dòng)態(tài)平衡、脂肪酸吸收、以及蛋白和碳水化合物消化的方法。目前需要研究TGR5調(diào)節(jié)劑在各種疾病的治療和/或預(yù)防方法中的應(yīng)用。本發(fā)明已經(jīng)鑒定出能夠調(diào)節(jié)TGR5的化合物以及使用這些化合物治膽甾烷酸8療疾病的方法，所述的疾病是例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，炎性疾病，以及代i射類疾病例如肥胖癥以及胰島素敏感。使用本發(fā)明所述化合物的方法還包括:予頁(yè)防疾病的方法，所述的疾病是例如中才區(qū)神經(jīng)性疾病，炎'I"生疾病，以及4、i射類疾病，例3口，代r浙綜合癥，2型糖尿病，肥胖癥，等等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及TGR5調(diào)節(jié)劑以及所述調(diào)節(jié)劑用于治療和/或預(yù)防各種疾病的用途。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式A所示的化合物物，水合物，或者前體藥物，其中Ri是氫，羥基，被取代的或者未被取代的烷基，或者卣素；R2是氫或者是a-羥基；113是氬，羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;R4是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者卣素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氫，未被取代的或者被取代的烷基，或者R5與R6通過將它們連接在一起的碳原子共同形成具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；R7是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者羥基；Rs是氫，被取代的或者未被取代的烷基；R9是氫，被取代的或者未被取代的烷基或者Rs與R9共同形成了一個(gè)要炭基；R!o是R3，S03H;m是整凄tO，1,2，3，4,或者5，并且n是整凄史O，1,2,3，4，或者5。在一個(gè)方面，(A)或其藥物可接受性鹽，溶劑化當(dāng)Rs是甲基，Ri是羥基，并且R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。在本發(fā)明中的一個(gè)方面，R！是氫或者羥基。R！是羥基。是氫。R2是ct-羥基。&是羥基并且R2是a-羥基。&是羥基并且R2是氫。Ri是羥基并且R2是氫。Ri或者R2中的至少一個(gè)是羥基。&或者R2中的至少一個(gè)是氫。R！以及R2是相同的。R！以及R2分別是oc畫羥基。R!以及R2分別是氫。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，Rk)是R3。R3是羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H。113是羥基。R3不是羥基。R3是NH(CH2)mS03H。R3是NH(CH2)mS03H并且m是2。R3是NH(CH2)nC02H。R3是NH(CH2)nC02H并且n是1。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，R4是氫或者未被取代的烷基。R4是氫。R4是未被取代的烷基。R4是未被取代的烷基。R4是曱基或者乙基。R4是曱基。R4是乙基。R3以及R4是相同的。R3與R4是不同的。R3以及R4分別是氫。R3是羥基并且R4是氫。R3是NH(CH2)mS03H并且R4是氬。R3是NH(CH2)mS03H，R4是氫，并且m是2。R3是NH(CH2)nC02H并且R4是氬。R3是NH(CH2)nC02H，R4是氫，并且n是l。113是氫并且114是未被取代的烷基。R3是羥基并且R4是曱基。R3是羥基并且R4是乙基。R3是羥基并且R4是甲基。在另外一個(gè)方面，R5是未凈皮取代的或者凈皮耳又代的烷基。R5是S-構(gòu)型的。Rs是R構(gòu)型的。Rs是曱基或者乙基。R5是S-曱基。R5是R-曱基。Rs是S-乙基。Rs是R-乙基。R5是利用苯基取代的被取代的烷基。Rs是苯曱基。Rs是S-苯甲基。Rs是R-苯曱基。Rs是芳基。Rs是苯基。R4以及Rs分別是未被取代的烷基。R4以及Rs分別是未被取代的烷基，其中Rs是S-構(gòu)型的并且R4是ct-10構(gòu)型的。R4以及R5分別是未被取代的烷基并且是羥基。R4以及R5分別是未^皮耳又代的烷基并且R2是氫。114以及Rs分別是未被取代的烷基，R!是羥基，并且R2是氫。在本發(fā)明中的一個(gè)方面，Ri、R2、R3、以及R4是氫。R2、R3、以及R4是氬。112以及Rs是氫。R!、R2、R3、R4、或者R5中的至少一個(gè)是氫。R!、R2、R3、R4、或者R5中的至少兩個(gè)是氫。R2、R3、R4、或者R5中的至少三個(gè)是氫。R!、R2、R3、R4、或者R5中的至少四個(gè)是氫。在本發(fā)明中的一個(gè)方面，R!、R2、以及R4是氫并且R3是羥基。R2以及R4是氫并且R3是羥基。R2是氫并且R3是羥基。R卜R2、R4、或者R5中的至少一個(gè)是氫并且R3是羥基。Ri、R2、R4、或者Rs中的至少兩個(gè)是氫并且R3是羥基。R2、R4、或者Rs中的至少三個(gè)是氫并且R3是羥基。R卜R2、R4、以及Rs全部是氫并且Rs是羥基。R,、R2以及R4是氫并且R3是羥基。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，或者R7中的至少一個(gè)是未4皮取代的烷基。R!或者R7中的至少一個(gè)是曱基。Rt或者R7中的至少一個(gè)是乙基。&或者R7中的至少一個(gè)是丙基。Ri是曱基。Rj是乙基，Ri是丙基。R7是曱基。R7是乙基。R7是丙基。Ri以及R"7都是未祐:取代的烷基。R4以及R7都是曱基。Ri以及R7都是乙基。R7是氫。R7是羥基。R!是氫。R!是羥基。R4或者R7中的一個(gè)是未被取代的烷基并且或者R7中的另外一個(gè)是氫。&或者R7中的一個(gè)是未^皮耳又代的烷基并且&或者R7中的另外一個(gè)是羥基。R!或者R7中的至少一個(gè)是未一皮耳又代的烷基并且R5是未被取代的或者被耳又代的烷基。R^或者R7中的至少一個(gè)是曱基并且R5是曱基。R7是羥基并且以及Rs都是未被取代的烷基。R,是羥基并且R7以及R5都是未被取代的烷基。或者R7中的至少一個(gè)是未一皮取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，進(jìn)一步的其中R5是S-構(gòu)型的。J^或者R7中的至少一個(gè)是未被取代的烷基并且R5是未被取代或者被取代的烷基，進(jìn)一步的其中Rs是R-構(gòu)型的。在另外一個(gè)方面，Ri是羥基并且R7是曱基。Ri是甲基并且R7是羥基。R6是未被取代的烷基。R6是曱基。R6是乙基。R6是丙基。在另外一個(gè)方面，Rs是氬。Rs是未被取代的烷基。R8是甲基。Rs是乙基。Rs是丙基。R2是a-羥基并且R8是未被取代的烷基。在另外一個(gè)方面，Rs與R9形成一個(gè)羰基。在一個(gè)方面，Rk)是R3。Rs是羥基。R8或者R9中的至少一個(gè)是氫。Rg以及R9都是氫。Rs或者R9中的至少一個(gè)是未被取代的烷基。Rs或者R9中的至少一個(gè)是曱基。Rs或者R9中的至少一個(gè)是乙基。在另外一個(gè)方面，R。是S03H。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，當(dāng)R2、R4、R5、以及R6分另'J是氫，R3是羥基，并且R^以及R7中的一個(gè)是氫或者是羥基時(shí)，那么R!或者R7中的另外一個(gè)不是曱基。在另外一個(gè)方面，當(dāng)R2是a-羥基；R3是羥基；R4、R5、以及116分別是氫；并且R^以及R7中的一個(gè)是氫或者是羥基時(shí)，那么R!或者R7中的另外一個(gè)不是曱基。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明并不包括下述化合物3oc，7a-二羥基-7(3-甲基-5P-膽甾烷酸，3a,7P-二羥基-7a-曱基-5P-月旦甾步克酉交，3a-羥基-7s-曱基-5(3畫月旦甾》克酸，3oc,7(3,12a-三羥基-7a-曱基-5|3-膽甾烷-24-酸；3a，7a，12a-三羥基-7p-曱基-5(3-膽甾烷-24-酸；以及3a，12oc-二羥基-7s-曱基誦5P-月旦甾步克-24-酉臾。在本發(fā)明中的另夕l、~"^個(gè)方面，當(dāng)R3是羥基并且Ri以及R7中的一個(gè)是甲基而以及R7中的另外一個(gè)是氫或者是羥基時(shí)，那么R2、R4、R5、以及R6不全都是氫。在另外一個(gè)方面，當(dāng)R2是cc-羥基，R3是羥基，并且Ri以及R7中的一個(gè)是甲基而R！以及R7中的另外一個(gè)是氫或者是羥基時(shí)，那么R4、R5、以及Rs不全都是氫。本發(fā)明包括一種治療宿主的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的宿主施用式A所示的化合物。本發(fā)明包4舌式A所示的化合物或其藥物可接受性鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物的用途，用于制備治療和/或予貞防疾病的藥物制劑，其中所述的疾病涉及所述TGR5受體的調(diào)節(jié)，所述的用途包括向有此需要的宿主施用所述的化合物。本發(fā)明包括一種組合物，所述的組合物包括式A所示的化合物或其藥物可接受性鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，以及至少一種藥物可4妄受'性貞武形劑。在本發(fā)明中的一個(gè)方面，涉及式I所示的化合物化物，水合物，或者前體藥物，其中R^是氫，羥基，或者囟素；R2是氫或者是oc-羥基；R3是氫，羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;R4是氬，未被取代的或者祐Jf又代的烷基，或者卣素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氫或者R5與R6通過將它們連接在一起的碳原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子.、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；m是整ltO，1，Q)或其藥物可接受性鹽，溶劑132，3，4，或者5;并且n是整HO,1，2，3,4,或者5。在一個(gè)方面，當(dāng)Rs是曱基，Ri是羥基，并且R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。在本發(fā)明中的一個(gè)方面，Ri是氫或者是羥基。R4是oc-羥基。Rj是(3-羥基。R2是oc-羥基。是l3-羥基并且R2是a-羥基。Ri是(3-羥基并且R2是氫。R！是a-羥基并且R2是氫。以及R2分別是a-羥基。Ri以及R2分別是氫。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，R3是氫，羥基，NH(CH2)mS03H,或者NH(CH2)nC02H。R3是羥基。R3不是羥基。R3是NH(CH2)mS03H。R3是NH(CH2)mS03H并且m是2。R3是NH(CH2)nC02H。R3是NH(CH2)nC02H并且n是1。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，R4是氫或者未被取代的烷基。R4是氫。R4是未被取代的烷基。R4是甲基或者乙基。R3以及R4是相同的。R3與R4是不同的。R3以及R4分別是氪。R3是羥基并且R4是氫。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，Rs是NH(CH2)mS03H并且R4是氫。R3是NH(CH2)mS03H,R4是氫，并且m是2。R3是NH(CH2)nC02H并且R4是氬。R3是NH(CH2)nC02H,R4是氬，并且n是l。R3是羥基并且R4是烷基。Rs是羥基并且R4是未被取代的烷基。R3是羥基并且R4是甲基。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，R5是未被取代的或者被取代的烷基。Rs是S-構(gòu)型的。Rs是R構(gòu)型的。Rs是甲基或者乙基。R5是S-甲基。Rs是R-曱基。Rs是S-乙基。R5是R-乙基。115是利用芳基取代的烷基。R5是利用苯基取代的烷基。Rs是苯曱基。Rs是S-苯曱基。Rs是R-苯甲基。Rs是芳基。Rs是苯基。14在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，PU以及Rs分別是未被取代的烷基。R4以及R5分別是未被取代的烷基并且Rs是S-構(gòu)型。R4是未被取代的烷基并且Rs是被取代的烷基。R4以及Rs分別是未被耳又代的烷基并且是ct-羥基。R4以及R5分別是未^皮取代的烷基并且R2是氫。R4以及Rs分別是未被取代的烷基，Ri是a-羥基，并且R2是氫。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，R!、R2、R3、以及R4是氫。R2、R3、以及R4是氫。R2以及Rs是氫。R2、以及114是氬并且R3是羥基。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，R2、R3、R4、或者Rs中的至少一個(gè)是氫。R!、R2、R3、R4、或者R5中的至少兩個(gè)是氫。R4、R2、R3、R4、或者R5中的至少三個(gè)是氫。R2、R3、R4、或者R5中的至少四個(gè)是氫。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，R4、R2、R4、或者Rs中的至少一個(gè)是氫并且R3是羥基。R2、R4、或者Rs中的至少兩個(gè)是氫并且R3是羥基。R2、R4、或者R5中的至少三個(gè)是氫并且R3是羥基。Ri、R2、R4、或者Rs全部是氫并且R3是羥基。本發(fā)明的另外一個(gè)方面包括一種組合物或者藥物制劑，其包括式I所示的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其藥物可接受性鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物，以及至少一種藥物可接受性賦形劑，其中&是氫，羥基，或者鹵素；R2是氫或者是a-羥基；R3是羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;114是氬，未被取代的烷基，或者囟素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氫或者R5與R6通過將它們連接在一起的碳原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；m是整凌史0，1,2,3,4,或者5;并且n是整l史0，1，2，3，4，或者5。在本發(fā)明中的一個(gè)方面，包4舌一種ia合物或者藥物制劑，其包括具有下述條件的式I所示的化合物，當(dāng)R5是曱基，Ri是羥基，并且Rs是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面包4舌一種治療宿主的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的宿主施用治療有效劑量的式I、式IA、式II、以及式A所示的化合物。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面包括一種預(yù)防宿主的疾病的方法，所述方法包4"舌向有此需要的宿主施用預(yù)防有歲文劑量的式I、式IA、式II、以及式A所示的〗匕合物。本發(fā)明包括針對(duì)涉及TGR5受體的調(diào)節(jié)的疾病的治療和/或預(yù)防。本發(fā)明包括式A、式I、式IA、以及式II所示的化合物用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物制劑中的用途，其中所述的疾病涉及到TGR5受體的調(diào)節(jié)。在一個(gè)方面，所述的疾病是一種^-射類疾病，包4舌月巴胖癥以及月夷島素每丈感。在另外一個(gè)方面，所述的疾病是一種炎性疾病，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及過4丈癥。在另外一個(gè)方面，所述的疾病是3旦汁郁積或者爿旦汁脫々包和。本發(fā)明包括所述宿主是人類的情況。本發(fā)明還涉及式IA以及式II所示的化合物:上述式IA中的RpR2，R3,R4,R5,R6,R7，和R8，以及上述式II中的RpR2，R4,R5,R6，R7,和Rg如下文中所述。本發(fā)明涉及式IA或者式II所示〗t合物的纟且合物或者藥物制劑。本發(fā)明包括式I、式IA、式A、以及式II所示的化合物用于制備治療對(duì)疾病狀態(tài)進(jìn)行治療和/或預(yù)防的藥物制劑組合物中的用途，其中所述的疾病狀態(tài)涉及到TGR5的調(diào)節(jié)。上述說明相當(dāng)寬泛的列出了本發(fā)明所述的較為重要的特征，其目的是為了使下面進(jìn)行的更加詳細(xì)的描述能夠被理解，并且是為了使本發(fā)明對(duì)于本領(lǐng)域的貢獻(xiàn)可以被更好的認(rèn)知。通過下面的詳細(xì)描述并結(jié)合所述的實(shí)施例進(jìn)行考慮，本發(fā)明的其他目的以及特征將變得顯而易見。具體實(shí)施例方式本發(fā)明中所述的一種或者多種實(shí)施方式中的詳細(xì)內(nèi)容將在下面的描述中呈現(xiàn)。盡管在本發(fā)明的實(shí)踐或者試-驗(yàn)中可以<吏用與這里所描述的方法以及材并+類似或者等<介的任意方法以及材料，但現(xiàn)在將對(duì)所述的方法以及材料進(jìn)行描述。通過下述的說明，本發(fā)明的其他特;f正、目的、以及優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。在所述的i兌明書中，所述的單凄t形式同樣包括其復(fù)凄t，除非文章中明確的指明。除非另外定義，這里所4吏用的4支術(shù)術(shù)語以及^牛學(xué)術(shù)語全部與存在矛盾，將以本i兌明書為準(zhǔn)。定義出于〗更利的目的，在此處總結(jié)所述說明書、實(shí)施例以及后附的權(quán)利要求中所使用到的某些術(shù)語。這里所使用的所述術(shù)語"治療"，指的是緩解、減輕、降低、消除、調(diào)節(jié)、或者改善所述的疾病狀態(tài)或者狀況，即，引起所述疾病狀態(tài)或者狀況的減退。這里所^f吏用的所述術(shù)語"預(yù)防"，指的是，徹底終止或者基本上徹底終止疾病狀態(tài)或者狀況在患者或者宿主身上發(fā)生，特別是在所述的患者或者宿主被預(yù)先暴露于所述的疾病狀態(tài)或者狀況之中，或所述的患者或者宿主具有感染所述疾病狀態(tài)或者狀況的危險(xiǎn)時(shí)。預(yù)防同才羊可以包^^中制，即纟冬止疾病4犬態(tài)或者一犬況的發(fā)展，以及》爰解或者改善所述的疾病狀態(tài)或者狀況，即，引起所述的疾病狀態(tài)或者狀況的減退，例如在當(dāng)所述的疾病狀態(tài)或者狀況已經(jīng)存在時(shí)。"烷基"包括々包和的脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷基基團(tuán)(例如，曱基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基)，支鏈烷基基團(tuán)(例如，異丙基，叔丁基，異丁基)，環(huán)烷基(例如，脂環(huán)族)基團(tuán)(例如，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基)，烷基取代的環(huán)烷基基團(tuán)，以及環(huán)烷基取代的烷基基團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)直鏈烷基或者支鏈烷基在其主鏈上具有六個(gè)或者更少的-友原子(例如，對(duì)于直鏈而言是crc6,18對(duì)于支鏈而言是C3-C6)。在一些實(shí)施例中，一個(gè)直鏈烷基或者支鏈烷基在其主鏈上具有四個(gè)或者更少的碳原子。進(jìn)一步的，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有三個(gè)至八個(gè)碳原子。所述的術(shù)語"被耳又代的烷基"指的是具有耳又代基的烷基半族，所述的取代發(fā)生在所述碳?xì)渲麈溕系闹辽僖粋€(gè)或者多個(gè)碳原子上的一個(gè)或者多個(gè)氬原子上。這樣的耳又代基可以包括，例如，烷基，烯基，炔基，卣素，羥基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸鹽，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫基羰基，烷氧基，磷酸鹽，酸鹽(phosphonato)，亞fee鹽(phosphinato)，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，以及烷基芳基氨基)，?；被?包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基曱?；约磅ｋ?，脒基，亞氨基，巰基，烷基硫基，芳基硫基，硫基羧酸鹽，硫酸鹽，烷基亞硫?；?，磺酸基，氨磺?；?，磺酰胺基，硝基，三氟曱基，氰基，疊氮，雜環(huán)，烷基芳基，或者芳香半族或者異芳香半族。"芳基"包括帶有芳香性的基團(tuán)，包括五元或者六元的"非共軛的"、或者單環(huán)的芳香基團(tuán)，所述的芳香基團(tuán)可以包括零至四個(gè)雜原子，還包括"共軛的"、或者具有至少一個(gè)芳香環(huán)的多環(huán)體系。芳基基團(tuán)的例子包括苯，苯基，吡咯基，呔喃基，p塞吩基，p塞p坐基，異p塞口坐基，口米p坐基，三p坐基，四p坐基，p比口坐基，惡唑基，異惡哇基，吡啶基，吡。秦基，噠嗪基，以及嗜咬基，以及類似基團(tuán)。此外，所述的術(shù)語"芳基"包括多環(huán)芳基基團(tuán)，例如，三環(huán)基團(tuán)，雙環(huán)基團(tuán)，例如，萘基，苯并惡唑，苯并二惡唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噻吩，亞甲二氧基苯基，喹啉基，異喹啉基，萘啶基，吲哚基，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，氮雜。票呤，或者中氮茚(indolizine)。那些在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有雜原子的芳基19基團(tuán)還可以被稱為"芳基雜環(huán)"，"雜環(huán)"，"異芳基"或者"異芳香力矣"。所述的芳香環(huán)可以在至少一個(gè)環(huán)〗立置處^皮如上所述的取代基進(jìn)行取代，所述的取代基是例如，卣素，羥基，烷氧基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸鹽，烷基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基硫基羰基，磷酸鹽，膦酸鹽(phosphonato)，亞膦酸鹽(phosphinato),氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，以及烷基芳基氨基)，?；被?包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基曱?；约磅ｋ?，脒基，亞氨基，巰基，烷基疏基，芳基硫基，硫基羧酸鹽，疏酸鹽，烷基亞硫?；撬峄?，氨磺酰基，磺酰胺基，硝基，三氟曱基，氰基，疊氮，雜環(huán)，烷基芳基，或者芳香半族或者異芳香半族。芳基基團(tuán)還可以與不屬于芳香族的脂肪環(huán)或者雜環(huán)進(jìn)行稠和或者橋4妄，乂人而形成一個(gè)多環(huán)體系(例如，四氬化萘，亞甲二氧基苯基)。除非另外具體規(guī)定了所述碳原子的數(shù)量，"低級(jí)烷基"包括如上所述的烷基基團(tuán)，^旦其在所述的主4連結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)至十個(gè)>^原子，例如，具有一個(gè)至六個(gè)^^原子。所述的術(shù)語"烷氧基"包括與氧原子發(fā)生共價(jià)連接的烷基，烯基，以及炔基基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)(或者烷氧基自由基)的例子包括曱氧基，乙氧基，異丙氧基，丙氧基，丁氧基，以及戊氧基基團(tuán)。所述的術(shù)語"醚"包括這樣的化合物或者半族其含有與兩種不同的石友原子或者雜原子相結(jié)合的氧原子。例如，所述的術(shù)語包括"烷氧基烷基"，其指的是與氧原子發(fā)生共價(jià)結(jié)合的烷基，晞基，或者炔基基團(tuán)，其中所述的氧原子還與另外一個(gè)烷基基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合。所述的術(shù)語"酯"包括這樣的化合物或者半族其含有與氧原子相結(jié)合的碳原子或者雜原子，其中所述的氧原子是與羰基基團(tuán)中的碳原子相結(jié)合的。所述的術(shù)語"酯"包括烷氧基羧基基團(tuán)例如曱氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，等等。所述的烷基，烯基，或者炔基基團(tuán)如上文中所定義。所述的術(shù)^吾"羥基"包括帶有-OH或者-CT的基團(tuán)。所述的術(shù)語"囟素"包括氟，溴，氯，碘，等等。所述的術(shù)語"全鹵化的"通常指的是所有的氫原子均被卣素原子進(jìn)行取代的半力矣。這里所使用的"陰離子基團(tuán)"指的是在生理學(xué)pH下帶負(fù)電荷的基團(tuán)。陰離子基團(tuán)包括羧酸根，硫酸根，磺酸根，亞磺酸根，氨基石黃酸根，四唑基，石粦酸才艮，膦酸才艮(phosphonate),亞膦酸根(phosphinate)，或者硫代磷酸根或者是上述基團(tuán)的功能等價(jià)物。陰離子基團(tuán)的"功能等價(jià)物，，意在包括生物等排物，例如，羧酸根基團(tuán)的生物等排物。生物等排物包括經(jīng)典的生物等排等價(jià)物以及非經(jīng)典的生物等^非等〗介物。經(jīng)典的生物等^t非物以及非經(jīng)典的生物等排物是本領(lǐng)域已知的(參見，例如，Silverman,R.B.于1992年在TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction《藥物i殳i十與藥物4亍為的有才;M匕學(xué)》，AcademicPress(學(xué)術(shù)出片反牙土)Inc.:SanDiego(圣》也亞哥)，Calif.(力口利3畐尼亞)，pp.19-23中發(fā)表的文獻(xiàn))。另外一種陰離子基團(tuán)是羧酸根。所述的術(shù)語"不穩(wěn)定的官能度"指的是一種含有不穩(wěn)定的連才妾的取氏類型，例如，在生理學(xué)條件下(例如，在中性pH范圍內(nèi)的水溶液)易發(fā)生水解或者斷裂的官能度或者鍵。不穩(wěn)定的官能度的例子包4舌乙縮醛以及酮縮醇。所述的術(shù)語"晶體多形體"或者"多形體"指的是一種化合物、或其鹽或者溶劑化物存在多于一種的晶體形式。在不同的條件下通過結(jié)晶作用可以制備所述的膽汁酸類似化合物的晶體多形體。此外，本發(fā)明中所述的化合物，例如，所述化合物的鹽，能夠以水合物的形式或者非水合物(無水)的形式存在，或者以溶劑化物的形式與其他溶劑分子一同存在。水合物的非限制性例子包括一水合物，二水合物，等等。溶劑化物的非限制性例子包括乙醇的;容劑化物，丙酮的;容劑化物，等等。"溶劑化物"指的是含有化學(xué)計(jì)量或者非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加成形式。某些化合物具有在其結(jié)晶固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比率的溶劑分子的趨向，因此形成了溶劑化物。如果所述的溶劑是水，則形成的所述溶劑化物是一種水合物，當(dāng)所述的溶劑是酒精時(shí)，則形成的所述溶劑化物是一種醇化物。水合物是由于一個(gè)或者多個(gè)水分子與一種底物發(fā)生結(jié)合而形成的，其中在所述的底物之中所述的水保持著它的分子狀態(tài)H20,這才羊的結(jié)合能夠形成一種或者多種7jC合物。值得說明的是，在本發(fā)明所述的一些化合物的結(jié)構(gòu)中包括對(duì)稱的碳原子。因此應(yīng)當(dāng)理解的是，除非另外指明，起因于這種對(duì)稱性的所述的異構(gòu)體(例如，所有的對(duì)映異構(gòu)體以及非對(duì)映異構(gòu)體)被包括在本發(fā)明所述的范圍之內(nèi)?？梢酝ㄟ^經(jīng)典的分離技術(shù)以及通過立體化學(xué)受控合成獲得本質(zhì)上純的形式的這類異構(gòu)體。才艮據(jù)由R.S.Cahn,C.Ingold以及V.Prelog建立的所述體系對(duì)對(duì)映異構(gòu)體(R-構(gòu)型以及S-構(gòu)型)進(jìn)行命名。進(jìn)一步的，本申請(qǐng)中所討i侖的所述結(jié)構(gòu)以及其他化合物包括它們?nèi)康陌⑼挟悩?gòu)體。阿托異構(gòu)體是立體異構(gòu)體的一種類型，其中所述的兩種異構(gòu)體的原子具有不同的空間排列。阿托異構(gòu)體的存在歸因于阻礙旋轉(zhuǎn)作用，所述的阻礙旋轉(zhuǎn)作用是由大基團(tuán)沿中心鍵的旋轉(zhuǎn)發(fā)生的阻礙而引發(fā)的。這樣的阿托異構(gòu)體通常以混合物的形式存在，然而由于色譜技術(shù)近來的發(fā)展，在選定的情形下分離兩種阿4乇異構(gòu)體的混合物已經(jīng)成為可能。"穩(wěn)定的化合物"以及"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"意在表明一種化合物是足夠穩(wěn)固的，其能夠經(jīng)受住以一種有效程度的純度從反應(yīng)混合液中^皮分離出來，并且一皮配制成為一種有效的治療試劑。這里所使用的所述術(shù)語"類似物"指的是這樣的化學(xué)化合物其在結(jié)構(gòu)上與另外一種化學(xué)化合物類似，但在組成上存在些許的區(qū)別(其原因在于利用一種不同元素的原子對(duì)一個(gè)原子進(jìn)行了取代，或者存在特定的官能團(tuán)，或者利用另外一個(gè)官能團(tuán)對(duì)一個(gè)官能團(tuán)進(jìn)行了取代)。因此，類似物指的是與對(duì)照化合物在功能上以及外觀上相似或者相當(dāng)?shù)幕衔铩＿@里所使用的所述術(shù)語"衍生物"，例如，在所述的術(shù)語"膽汁酸4汙生物"中，指的是具有一個(gè)共同的核心四元環(huán)結(jié)構(gòu)，并且被這里所描述的不同的基團(tuán)進(jìn)行取代了的化合物。所述的術(shù)語"生物等排物"指的是這樣的化合物其是由一個(gè)原子或者原子中的一個(gè)基團(tuán)與另外一個(gè)廣泛類似的原子或者原子中的一個(gè)基團(tuán)發(fā)生的交換而產(chǎn)生的。所述的生物等排替換可以是以物理化學(xué)為基礎(chǔ)或者以拓樸為基礎(chǔ)的。羧酸的生物等排物的例子包括?；S酰亞胺，四唑基，磺酸鹽，以及磷酸鹽。參見，例如，Patani與LaVoie(于1996年)在Chem.Rev.《化學(xué)綜述》96，3147-3176中發(fā)表的文獻(xiàn)。"組合治療"(或者"共同治療")包括作為一個(gè)具體的治療方案而施用本發(fā)明所述的化合物以及至少一種第二試劑，意在通過這些治療試劑(即，本發(fā)明所述的化合物以及至少一種第二試劑)的共同作用來提供有益的效果。上述組合的有益效果包括，但不局限于，上述治療試劑的組合所產(chǎn)生的藥物動(dòng)力方面或者藥效方面的共同作用。這些治療試劑的組合施用通常是在一賴j見定的時(shí)間段內(nèi)完成的(通常是分鐘，小時(shí)，天或者周，這取決于所選擇的組合)。"組合治療"可以，但通常并不，意在包括作為分別的單一治療方案的一部分來施用兩種或者更多種這類治療試劑，從而順便的以及隨意的形成本發(fā)明所述的組合。"組合治療"意在包4舌以一種4姿順序的方式施用這些治療^式劑，即，其中的每一種治療試劑在不同的時(shí)間被施用，也包括以一種基本上同時(shí)的方式施用這些治療試劑，或者施用這些治療i式劑中的至少兩種?？梢酝ㄟ^例如下述方式來完成基本上同時(shí)的施用向所述的宿主施用單一的月交嚢，所述的月交嚢中裝有固定比例的每種治療試劑，或者向所述的宿主施用多個(gè)膠嚢，每個(gè)膠嚢中裝有一種所述的治療試劑。每種治療試劑的4姿順序施用或者基本上同時(shí)施用可能會(huì)受到任何適合的路徑的影響，所述的途徑包括，但不局限于，口服途徑，靜脈內(nèi)途徑，肌肉內(nèi)途徑，以及經(jīng)由祐膜組織的直4妄吸收。所述的治療試劑可以通過同才羊的途徑或者不同的途徑進(jìn)4亍施用。例如，所選定的組合中的第一種治療試劑可以通過靜脈內(nèi)注射的方式進(jìn)行施用，而所述組合中的其他治療試劑可以通過口服的方式進(jìn)行施用?；蛘?，例如，所有的治療試劑均可以通過口服的方式進(jìn)行施用，或者所有的治療試劑均可以通過靜脈內(nèi)注射的方式進(jìn)4于施用。所述這些治療試劑的施用順序并不受到嚴(yán)才各的限制。"組合治療"還包括將上文中所描述的治療試劑進(jìn)一步的與其他生物活性成分以及非藥物治療(例如，外科手術(shù)治療或者機(jī)24械治療)進(jìn)4亍組合施用。當(dāng)所述的組合治療中進(jìn)一步包括非藥物治療時(shí)，所述的非藥物治療可以在任意適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行，只要能夠達(dá)到所述的治療試劑以及非藥物治療的組合的共同作用所產(chǎn)生的有益效果即可。例如，在適當(dāng)?shù)那樾沃?，?dāng)乂人所述的治療試劑的施用中臨時(shí)停止所述的非藥物治療后，仍舊能夠達(dá)到所述的有益效果，其中所述的停止可能是幾天或者甚至是幾周。這里所使用的所述術(shù)語"腸胃外施用，，以及"腸胃外給藥"指的是不同于腸內(nèi)施用以及局部施用的給藥形式，通常通過注射形式施用，并且包括，但不局限于，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，鞘內(nèi)，莢膜內(nèi)，眼窩內(nèi)，心臟內(nèi)，皮內(nèi)，腹膜內(nèi)，透氣管，皮下，角質(zhì)層下，關(guān)節(jié)內(nèi)，嚢下，蟲朱網(wǎng)月莫下，脊柱內(nèi)注射以及融合的形式。這里所使用的所述術(shù)語"肺部的"指的是首要的功能是與外部環(huán)境進(jìn)行氣體交換的患者體內(nèi)的任意部分，組織或者器官，所述的氣體交4奐是例如氧氣/二氧化^友的交4奐。"肺部的"通常指的是所述的呼吸道中的組織。因此，所述的術(shù)語"肺部施用"指的是將本發(fā)明中所描述的所述制劑施用至其首要功能是與外部環(huán)境進(jìn)行氣體交換的任意部分、組織或者器官中(例如，口，鼻，咽腔，口咽，咽門，喉口，氣管，隆凸，支氣管，細(xì)支氣管，肺泡)。為了達(dá)到本發(fā)明所述的目的，"肺部的"還包4舌與所述的呼吸道偶然相連(contingentto)的組織或者腔，具體的，是一種竇。所述的術(shù)語"有效劑量"指的是一種"治療有效劑量"和/或一種"預(yù)防有^:劑量"。本發(fā)明所述化合物或者所述化合物的組合物的"治療有效劑量"指的是化合物的劑量(質(zhì)量或者濃度)。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)將化合物以治療有效劑量施用給需要接受治療的宿主后，由所述的疾病所引起的癥習(xí)犬立即;得到改善或者在施用過所述化合物一次或者多次之后，由所述的疾病所引起的癥狀得到改善。需要施用《會(huì)宿主的所述化合物的劑量將耳又決于具體的疾病，施用的方式，共同施用的化合物，如果存在的話，以及所述宿主的特^正，例如一般健康狀況，其他疾病，年齡，性別，基因型，體重以及對(duì)藥物的耐受性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將有能力根據(jù)這些因素以及其他因素確定合適的劑量。所述的術(shù)語"預(yù)防有效劑量"指的是本發(fā)明所述化合物或者所述化合物的組合物的劑量(質(zhì)量或者濃度)，施用所述的劑量能夠預(yù)防或者減輕患病的危險(xiǎn)——換句話-說，所述的"預(yù)防有效劑量"指的是需要提供防止性或者預(yù)防性效果的劑量。需要施用給宿主的本發(fā)明所述化合物的劑量將耳又決于具體的疾病，施用的方式，共同施用的化合物，如果存在的話，以及所述宿主的特征，例如一般健康狀況，其他疾病，年齡，性別，基因型，體重以及對(duì)藥物的耐受性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將有能力根據(jù)這些因素以及其他因素確定合適的劑量。這里所使用的所述術(shù)語"降低……的危險(xiǎn)"指的是減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎性疾病和/或代i射類疾病在患者身上發(fā)生的可能性或者概率，特別是當(dāng)所述的患者或者宿主—皮預(yù)先暴露于這樣的環(huán)境中時(shí)。本發(fā)明所述化合物的"藥物可接受性鹽"或者"鹽"指的是含有一個(gè)離子4建的所述化合物的產(chǎn)物，并且所述的鹽通常是通過將所述化合物與一種酸或者石威發(fā)生反應(yīng)而制得的，其中所述的酸或者石咸是適合施用給宿主的。"組合物，，指的是一種以適合施用給宿主的形式含有本發(fā)明所述化合物的制劑。在另外一種實(shí)施方式中，所述的藥物組合物26是散裝的(inbulk)或者是以單元?jiǎng)┝啃问酱嬖诘摹Ｋ龅膯卧獎(jiǎng)┝啃问绞歉鞣N不同形式中的任意一種，包括，例如，膠嚢，靜^K(IV)llT液袋，片劑，氣霧劑噴霧上的單流向泵，或者藥水并瓦。在單元?jiǎng)┝康摹肚液衔镏械幕钚猿煞值牧?例如，本發(fā)明所述的4匕合物或其鹽的制劑)是一種有效的劑量并且^^艮據(jù)所涉及的具體治療而存在變化。本領(lǐng)域沖支術(shù)人員將能夠認(rèn)識(shí)到，有些時(shí)候才艮據(jù)所述患者的年齡以及狀況對(duì)所述的劑量進(jìn)4于常的改變是必要的。所述的劑量同樣耳又決于施用的路徑?？梢灶A(yù)期各種不同的路徑，包括口服，肺部，直腸，腸胃夕卜，透皮，皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，鼻內(nèi)，以及類似路徑。用于進(jìn)4亍局部施用或者透皮施用的本發(fā)明所述化合物的劑量形式包括粉末，噴霧，藥膏，貼劑，霜?jiǎng)?，洗液，凝月交，溶液，片劑以及吸入劑。在另外一種實(shí)施方式中，在無菌條件下將所述的活性化合物與一種藥物可接受性載體、以及所需要的任意的防腐劑、緩沖劑、或者推進(jìn)劑一同進(jìn)行混合。所述的術(shù)語"閃釋劑量(flashdose)"指的是以快速分散的劑量形式存在的化合物制劑。所述的術(shù)語"立即釋放，，定義的是化合物能夠在一段相對(duì)短暫的時(shí)間內(nèi)乂人一種劑量形式中釋》文出來，通常共計(jì)大約60分鐘的時(shí)間。所述的術(shù)語"調(diào)節(jié)釋放"的定義包括延遲釋放，延長(zhǎng)釋放，以及脈沖釋力文。所述的術(shù)語"脈沖釋放，，定義的是藥物從一種劑量形式中發(fā)生一連串的釋放。所述的術(shù)語"持續(xù)釋放"或者"延長(zhǎng)釋放，，定義的是化合物在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)從一種劑量形式中發(fā)生連續(xù)的釋放。"宿主"包4舌哺乳動(dòng)物，例如，人類，伴倡型動(dòng)物(例如，狗，貓，鳥，以及類似動(dòng)物)，農(nóng)場(chǎng)型動(dòng)物(例如，牛，羊，豬，馬，家禽，以及類似動(dòng)物)以及實(shí)-驗(yàn)室動(dòng)物(例如，大鼠，小鼠，月豕鼠，鳥，以及類似動(dòng)物)。通常情況下，所述的宿主是人類。本發(fā)明所述的化合物還包括前體藥物或者生理學(xué)等價(jià)的衍生物。"前體藥物"或者"生理學(xué)等價(jià)的衍生物"包括所述藥物的前體形式，所述的前體形式在體內(nèi)發(fā)生代i射性轉(zhuǎn)化以生成所述的活性藥物。本發(fā)明進(jìn)一步預(yù)期到所述前體藥物的用途，所述的前體藥物能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成用于本發(fā)明所述的方法中的TGR5調(diào)節(jié)性化合物(參見，例如，R.B.Silverman于1992年在"TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction《藥物設(shè)計(jì)與藥物行為的有機(jī)化學(xué)》"，AcademicPress(學(xué)術(shù)出版社)第8章(Chp.8)中記載的內(nèi)容)。這樣的前體藥物可以被用來改變所述的TGR5調(diào)節(jié)性化合物的生物分布(例如，可以允許那些通常情況下不能穿越血-腦屏障的化合物穿越血-腦屏障)或者藥物動(dòng)力學(xué)特性。例如，一種陰離子基團(tuán)可以與例如一種烷基基團(tuán)(例如，甲基基團(tuán))或者苯基基團(tuán)進(jìn)行酯化，/人而生成一種酯，其中所述的陰離子基團(tuán)是例如羧酸才艮，碌u酸才艮或者石黃酸才艮。當(dāng)將所述的酯施用給宿主時(shí)，所述的酯通過酶作用或者非酶作用、還原性的或者水解性的^皮切斷，乂人而暴露出所述的陰離子基團(tuán)。這樣的酯可以是環(huán)狀的，例如，是環(huán)狀的石克酸酯或者石黃酸酯，或者兩種或多種陰離子半力矣可以經(jīng)由一個(gè)連4妄基團(tuán)4皮酯化。陰離子基團(tuán)可以與半族發(fā)生酯化反應(yīng)(例如，乙酰氧基曱基酯)，其發(fā)生斷裂從而暴露出中間產(chǎn)物TGR5調(diào)節(jié)性化合物，所述的中間產(chǎn)物隨后發(fā)生分解，從而生成所述的活性TGR5調(diào)節(jié)性化合物。在一種實(shí)施方式中，所述的前體藥物是一種以還原物形式存在的羧酸鹽，石克酸鹽或者磺酸鹽，例如，是一種醇或者硫醇，其在體內(nèi)發(fā)生氧化從而形成所述的TGR5調(diào)節(jié)性化合物。此外，可以將陰離子半族酯化成這樣的基團(tuán)所述的基團(tuán)能夠在體內(nèi)進(jìn)行活躍的轉(zhuǎn)運(yùn)，或者所述的基團(tuán)能夠一皮目標(biāo)器官進(jìn)行選擇性的吸收。28這里所使用的所述術(shù)語"氨基酸共軛物"指的是式I、式IA、以及式A所示的化合物與任意適合的氨基酸形成的共軛產(chǎn)物。?；撬?NH(CH2)S03H)以及甘氨酸(NHCH2C02H)是氨基酸共輒物的例子。上述式I、式IA、以及式A所示的化合物的適合的氨基酸共車厄物具有增強(qiáng)月旦汁流體或者腸內(nèi)流體的完整性的額外優(yōu)點(diǎn)。適合的氨基酸不局限于牛磺酸以及甘氨酸。本發(fā)明包括上述式I、式IA、以及式A所示的化合物的氨基酸共軛物。所述的術(shù)語"TGR5調(diào)節(jié)劑，，指的是能夠與所述的TGR5受體發(fā)生反應(yīng)的任何的化合物。所述的反應(yīng)不局限于所述化合物擔(dān)任所述TGR5受體的拮抗劑、激動(dòng)劑、局部激動(dòng)劑、或者反向激動(dòng)劑的反應(yīng)。在一個(gè)方面，本發(fā)明所述的化合物擔(dān)任所述TGR5受體的拮抗劑。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明所述的化合物4a任所述TGR5受體的激動(dòng)劑。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明所述的化合物才旦任所述TGR5受體的局部激動(dòng)劑。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明所述的化合物擔(dān)任所述TGR5受體的反向激動(dòng)劑。傳統(tǒng)意義上，一個(gè)內(nèi)源性配位體或者合成性配位體的概況(profile)是由它的內(nèi)在效能'e，所定義的，所述的內(nèi)在效肖fe'e，最初是由Furchgott在1966年描述的。它被用來表述不同的配位體在占有同樣數(shù)量的受體時(shí)所產(chǎn)生的不同的生物應(yīng)答的程度。一^:而言，所述的術(shù)語"激動(dòng)劑"指的是能夠增強(qiáng)另外一個(gè)分子或者受體位點(diǎn)的活性的化合物。在經(jīng)典的定義中，無i侖是正構(gòu)激動(dòng)劑、變構(gòu)激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑或是協(xié)同激動(dòng)劑，激動(dòng)劑都具有結(jié)合所述受體、改變其受體狀態(tài)以及引發(fā)生物反應(yīng)的性質(zhì)。因此，激動(dòng)作用被定義為激動(dòng)劑或者配位體產(chǎn)生生物反應(yīng)的一種性質(zhì)。與此相反，"拮抗劑"是一種本質(zhì)上對(duì)同樣的受體大分子具有高親合力的激動(dòng)劑，j旦其具有4交弱的或者可以忽略不計(jì)的內(nèi)在效能，并且因此能夠立體的(sterically)阻止激動(dòng)劑的生物作用。作為一種性質(zhì)，拮抗作用可以是官能化的或者是生理學(xué)的，在該作用中激動(dòng)劑先是對(duì)所述的受體位點(diǎn)具有直4妄的竟?fàn)幾饔?，在此之后?jīng)由不同的受體-信使體系產(chǎn)生相反的作用。更具體的，TGR5激動(dòng)劑是一種結(jié)合于TGR5的受體配位體或者化合物，并且將表達(dá)所述受體的細(xì)胞中的環(huán)磷酸腺普(cAMP)的濃度增加了至少20%。相反的，TGR5拮抗劑可以是一種拮抗或者阻滯所述激動(dòng)劑的活性的化合物，從而導(dǎo)致了環(huán)磷酸腺苦濃度的降低。所述的術(shù)語"代謝類疾病"包括但不局限于血脂異常，動(dòng)脈石更4匕癥，月巴胖癥，冠心病，腦卒中，月爽島素抗性/每丈感，以及4唐尿病。所述的術(shù)語"炎性疾病"指的是一種能夠引發(fā)對(duì)自身同源性組織的傷害的炎性應(yīng)答。炎性疾病包括但不局限于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，頸稚病，積累性損傷疾病，過敏癥，子宮內(nèi)膜異位癥，骨盆炎性疾病，粘連性腹力莫炎，闌尾炎，心包炎，以及肋膜炎。本發(fā)明涉及具有TGR5受體調(diào)節(jié)活性的化合物以及這些化合物用于治療和/或預(yù)防各種疾病的用途，其中所述的疾病包4舌，中沖區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，炎性疾病，以及^Ci射類疾病例如月巴胖癥以及月炱島素敏感。進(jìn)一步的，本發(fā)明涉及式A、式I、式IA、以及式II所示的化合物。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I所示的化合物或其藥物可接受性鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物，其中Ri是氫，羥基，或者卣素；R2是氫或者是a-羥基；R3是羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;114是氫，未^皮取代的或者^皮耳又代的烷基，或者囟素；Rs是未^皮耳又代的或者纟皮耳又代的烷基，或者芳基；R6是氫或者Rs與R6通過將它們連接在一起的>^原子共同形成具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；m是整凄史0，1，2，3，4，或者5;并且n是整凄t0，1，2,3，4,或者5。在一個(gè)方面，當(dāng)Rs是甲基，R!是羥基，并且R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供的化合物中的Ri是氫或者是羥基。Rt是羥基。Ri是氫。Ri是a-羥基。Ri是(3-羥基。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明提供的化合物中的R!是卣素。Rj是氟。Ri是a-氟。Ri是l3-氟。所述的a-構(gòu)型以及(3-構(gòu)型的Rj的立體化學(xué)構(gòu)象如下所示在另外一個(gè)方面，本發(fā)明4是供的化合物中的R2是a-羥基。R2是氫。R!是(3-羥基并且R2是a-羥基。R^是P-羥基并且R2是氬。Ri是a-羥基并且R2是氫。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明^是供的化合物中的R!或者R2中的至少一個(gè)是羥基。在另外一個(gè)方面，Ri或者R2中的至少一個(gè)是氫。Ri以及R2是相同的。R！以及R2分別是a-羥基。R!以及R2分別是氫。R4R，beta(W構(gòu)型R4R，,alpha(a-)構(gòu)型31在另外一個(gè)方面，本發(fā)明提供的化合物中的R3是氫，羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H。R3是羥基。R3不是羥基。R3是NH(CH2)mS03H。在另外一個(gè)方面，R3是NH(CH2)mS03H并且m是2。R3是NH(CH2)nC02H。在另夕卜一個(gè)方面，R3是NH(CH2)nC02H并且n是1。在另外一個(gè)方面，R4是氫或者是烷基。R4是氫。R4是低級(jí)烷基。R4是低級(jí)烷基并且所述的低級(jí)烷基是ot構(gòu)型的。R4是a構(gòu)型的指的是R4具有如下所示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。在另外一個(gè)方面，R4是卣素。R4是氟。R4是卣素并且所述的囟素是a構(gòu)型的。R4是a-氟。在另外一個(gè)方面，R4是甲基或者乙基。R4是曱基。是乙基。R4是a畫曱基。R4是OC-乙基。R3以及R4是相同的。R3與R4是不同的。R3以及R4分別是氫。R3是NH(CH2)mS03H并且R4是氫。R3是羥基并且R4是氫。在另外一個(gè)方面，R3是NH(CH2)mS03H,R4是氫，并且m是2。R3是NH(CH2)nC02H并且R4是氬。在另外一個(gè)方面，R3是NH(CH2)nC02H，R4是氫，并且n是l。在另外一個(gè)方面，R3是羥基并且R4是烷基。R3是羥基并且R4是低級(jí)烷基。低級(jí)烷基是a構(gòu)型的。R3是羥基并且R4是曱基。R3是羥基并且R4是乙基。R3是羥基并且R4是a-曱基。113是羥基并且R4是a-乙基。R4alpha(a-)構(gòu)型32在另外一個(gè)方面，Rs不是氫。Rs是未被取代或者被取代的烷基。R5是未被取代或者被取代的低級(jí)烷基。R5是S-構(gòu)型的。R5是R-構(gòu)型的。Rs是甲基或者乙基。Rs是S-曱基，R-曱基。Rs是S-乙基，R-乙基。Rs是被苯基取代了的烷基。Rs是被苯基取代了的低級(jí)烷基。Rs是苯曱基。Rs是S-苯甲基。Rs是R-苯曱基。在另外一個(gè)方面，Rs是芳基。Rs是苯基。在另外一個(gè)方面，R4以及Rs分別是未被取代的烷基。R4以及R5分別是低級(jí)的未被取代的烷基。R4以及R5分別是低級(jí)的未被取代的烷基并且R5是S-構(gòu)型的。R4以及R5分別是低級(jí)的未被取代的烷基并且R4是OC構(gòu)型的。在另外一個(gè)方面，R4以及Rs不是氫。在另外一個(gè)方面，R4以及R5分別是低級(jí)的未^皮取代的烷基并且是a-羥基。R4以及R5分別是低級(jí)的未被取代的烷基并且R2是氫。R4以及R5分別是低級(jí)的未被取代的烷基，是a-羥基，并且R2是氫。在另外一個(gè)方面，R5與R6通過將它們連4妻在一起的^^原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)。Rs與R6通過將它們連4妄在一起的碳原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子的環(huán)。所述的三元環(huán)具有下述的立體^b學(xué)結(jié)構(gòu).所述的三元環(huán)具有下述的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在另夕卜一個(gè)方面，Ri、R2、R3、以及R4是氫。R2、R3、以及R4是氬。R2以及Rs是氫。在另外一個(gè)方面，R2、以及R4是氫并且R3是羥基。R2以及R4是氫并且R3是羥基。R2是氫并且R3是羥基。在另外一個(gè)方面，RpR2、R3、R4、或者Rs中的至少一個(gè)是氫。在另外一個(gè)方面，Ri、R2、R3、R4、或者Rs中的至少兩個(gè)是氫。在另外一個(gè)方面，Ri、R2、R3、R4、或者Rs中的至少三個(gè)是氬。在另外一個(gè)方面，R2、R3、R4、或者Rs中的至少四個(gè)是氫。在另外一個(gè)方面，R2、R4、或者R5中的至少一個(gè)是氫并且R3是羥基。在另外一個(gè)方面，R2、R4、或者Rs中的至少兩個(gè)是氫并且R3是羥基。在另外一個(gè)方面，R2、R4、或者R5中的至少三個(gè)是氫并且Rs是羥基。在另外一個(gè)方面，R2、R4、或者Rs全部是氫并且R3是羥基。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明并不包括當(dāng)Rs是甲基，R4是氫，并且R2是氫或者羥基的化合物。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，所述的化合物選自化合物Ia，IbIc，Ig,Ih，Ii,Io,Ip,Iq,Ial,Ibl，Icl，Igl，Ihl，Iil,111,Iml,Inl，Iol，Ipl，Iql,Ia2,Ib2,Ic2，Id2，Ie2,If2，Ig2,Ih2，Ii2，112,Im2,In2,Io2，Ip2，Iq2,Ia3，Ib3,Ic3，Id3，Ie3,If3，Ig3,Ih3，Ii3,113，Im3,In3，Ia4,Ib4,Ic4，Id4，Ie4,If4，Ig4,Ih4,1Ii4,114,Im4，In4，Ia5,Ib5,Ic5,Id5，Ie5,If5,Ig5，Ih5，Ii5，115，Im5以及In5。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，所述的化合物并不選自化合物Id,Ie，If,Idl，II,Im,以及In。在另外一個(gè)方面，所述的化合物并不選自Iel以及Ifl。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，所述的化合物能夠調(diào)節(jié)所述TGR5受體的活性。本發(fā)明包括屬于所述TGR5受體激動(dòng)劑的化合物。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括那些相4交于所述的法尼酯X受體(FXR)受體而言，對(duì)于所述的TGR5受體具有高度選4奪性的化合物。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面包括含有式I所示的化合物的組合物或者藥物制劑物，水合物，或者前體藥物，以及至少一種藥物可接受性賦形劑，其中R^是氫，羥基，或者卣素；R2是氫或者是a-羥基；R3是羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;R4是氫，未被取代的或者被取代的烷基，或者卣素；Rs是未被取代的或者被取代的低級(jí)烷基，或者芳基；R6是氫或者Rs與R6通過將它們連接在一①，或其藥物可接受性鹽，溶劑化起的-灰原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；m是整HO,1,2,3，4,或者5;并且n是整凄t0，1，2，3,4,或者5。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明包4舌含有式I所示的化合物的組合物或者藥物制劑，所述的式I所示的化合物的前提是當(dāng)Rs是曱基，R,是羥基，并且Rs是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面包4舌治療和/或預(yù)防宿主的疾病的方法，包括向有此需要的宿主施用有效劑量的式I所示的化合物物，水合物，或者前體藥物，其中R^是氬，羥基，或者卣素；R2是氬或者a-羥基；R3是羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;R4是氬，未^皮耳又^的或者^皮耳又^的烷基，或者卣素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；PU是氬或者Rs與R6通過將它們連接在一起的碳原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；m是整凄tO，1，2，3,4,或者5;并且n是整凄tO,1,2,3,4,或者5。本發(fā)明包4舌治療和/預(yù)防疾病或者狀況的方法，其中所述的疾病或者狀況涉及到對(duì)于所述TGR5受體的調(diào)節(jié)。本發(fā)明包括一種方法，所述的方法包4舌施用式I所示的化合物。本發(fā)明包括一種方法，所述的方法包4舌施用治療有效劑量的式I所示的4匕合物。本發(fā)明包括一種方法，所述的方法包纟舌施用預(yù)防有效劑量的式I所示的化合物。(I)或其藥物可接受性鹽，溶劑化36在本發(fā)明中的一個(gè)方面，所述的化合物是一種生理機(jī)能調(diào)節(jié)劑，其中所述的生理才幾能涉及到TGR5，或者所述的化合物是一種預(yù)防或者治療病^里或者疾病的i式劑，其中所述的病理或者疾病涉及到TGR5。在另外一個(gè)方面，所述的化合物是一種胰高血糖素樣肽(GLP-1)分泌促進(jìn)劑或者是一種胰島素促分泌素。在另外一個(gè)方面，所述的化合物是一種抑制食欲的試劑，胰腺再生器(pancreaticregenerator)，月夷&泉P纟田月包分4匕促進(jìn)劑，月夷月泉(3纟田月包生長(zhǎng)促進(jìn)劑或者胰島素感光劑。在另外一個(gè)方面，所述的化合物是一種用于預(yù)防或者治療心力衰竭，心力幾梗塞，急性腎衰竭，心絞痛，心#:不齊，支氣管哞喘，'隄性阻塞性肺病，動(dòng)樂:M更^1癥，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病，月巴胖癥，月夷島素分泌不足，胰腺疲勞(pancreaticfatigue),胃潰瘍，潰癡性結(jié)腸炎，過壽文癥，骨關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘙，移一直后的過量免疫反應(yīng)，或者傳染病的試劑，或者是一種免疫承卩制劑。本發(fā)明包才舌一種7t感染疾病的宿主進(jìn)4于治療的方法，其中所述的疾病中涉及到TGR5受體，其中所述的方法包括向宿主施用式I所示的化合物。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明包括一種治療或者預(yù)防代r謝類疾病的方法，所述的方法通過施用本發(fā)明所述的化合物來完成。在一個(gè)方面，所述的代謝類疾病是肥胖癥。在另外一個(gè)方面，所述的代謝類疾病是月夷島素壽丈感。在另外一個(gè)方面，所述的代j射類疾病是泮唐尿病。在另外一個(gè)方面，所述的代i射類疾病是力爽島素分泌不足。在另外一個(gè)方面，所述的代謝類疾病是力爽腺疲勞(pancreaticfatigue)。本發(fā)明包4舌一種治療或者預(yù)防炎性疾病的方法，所述的方法通過施用本發(fā)明所述的化合物來完成。在一個(gè)方面，所述的炎性疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在另外一個(gè)方面，所述的炎性疾病是過銅:癥。本發(fā)明包括所述的宿主是人類的情況。本發(fā)明包括所述化合物的用途，用于已知的膽汁酸的傳統(tǒng)用途。所述的膽汁酸的傳統(tǒng)用途包括治療膽石病，膽汁脫飽和，月旦固醇代謝，以及作為抗氧化劑，自由基清除劑，抗膽汁郁積劑，enduretic，^t^^射紊^L劑(anti-dyslipemic),以及肝細(xì)月包^f呆4戶劑的用途。在另外一個(gè)方面，所述的方法包4舌施用式I所示的4匕合物，其中如果R5是曱基；是羥基；并且R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。在另外一個(gè)方面，所述的方法包括施用一種化合物，其中所述的4匕合物選自下述的^f匕合物中Ia,Ib，Ic，Id，Ie,If,Ig，Ih,Ii，Il,Im,In,Io，Ip,Iq,Ial，Ib1，Ic1,Id1,Ie1，If1,Ig1，Ih1，Ii1，111，Im1，In1,Io1,Ip1，Iq1，Ia2,Ib2,Ic2，Id2，Ie2,If2，Ig2,Ih2,Ii2,112，1m2，In2，Io2，Ip2，Iq2,Ia3，Ib3,Ic3，Id3，Ie3，If3,Ig3，Ih3，Ii3，I13,Im3，In3,Ia4，Ib4,Ic4，Id4,Ie4,If4，Ig4，Ih4,Ii4,I14,Im4,In4，Ia5，Ib5，Ic5,Id5，Ie5,If5,Ig5，Ih5，Ii5,I15,Im5以及In5。在另外一個(gè)方面，所述的方法包4舌施用一種化合物，其中所述的4匕合物選自下述的^f匕合物中Ia，Ib,Ic,Ig，Ih，Ii,Io，Ip，Iq,Ial，Ibl,Icl,Igl,Ihl,Iil,111,Iml,Inl,Io1,Ipl，Iq1,Ia2，Ib2，Ic2，Id2，Ie2,If2，Ig2,Ih2，Ii2，I12,Im2,In2，Io2，Ip2,Iq2，Ia3,Ib3,1C3,ld3,le3,lf3,lg3,lh3，li3,113,lm3,ln3,la4,lb4,lc4,ld4，le4,lf4，lg4,lh4,Ii4,I14,Im4,In4，Ia5，Ib5,Ic5,Id5,Ie5，If5，Ig5,Ih5,Ii5,I15,Im5以及In5。在一個(gè)方面，本發(fā)明中所述的方法并不包4舌施用選自下述化合物中的化合物Id,Ie,If，Idl,II，Im以及In。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明中戶斤述的方法并不包4舌施用Iel以及Ifl。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面是式I所示的化合物物，水合物，或者前體藥物，以及至少一種藥物可4妄受性賦形劑用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物制劑中的應(yīng)用，在所述的疾病中期望對(duì)TGR5進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中R^是氫，羥基，或者鹵素；R2是氫或者cc-羥基；R3是羥基，NH(CH2)mS03H,或者NH(CH2)nC02H;114是氫，烷基，或者卣素；Rs是未被取代的或者被取代的低級(jí)烷基，或者芳基；R6是氬或者Rs與R6通過將它們連^妻在一起的》友原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；m是整HO,1,2,3,4，或者5;并且n是整凄史O，1，2,3,4,或者5。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明包括用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物制劑的應(yīng)用，在所述的疾病中期望只于TGR5進(jìn)4亍調(diào)節(jié)，在上述的應(yīng)用中4吏用到式I所示的化合物，所述的式I所示的化合物的前提是當(dāng)Rs是甲基，Rj是羥基，并且R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。本發(fā)明還才是供了經(jīng)過力文射性標(biāo)記的式I所示的化合物?？梢岳贸！芬姷?支術(shù)制備》丈射性標(biāo)記的式I所示的化合物。例如，可以通過下述方法在存在適合的催化劑的條件下，將式I所示的(1)或其藥物可接受性鹽，溶劑化化合物與氚氣進(jìn)行反應(yīng)，從而制成放射性標(biāo)記的式I所示的化合物。在一種實(shí)施方式中，所述的式I所示的化合物是含氚的。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面包括式IA所示的化合物化物，水合物，或者前體藥物，其中Ri是氫，羥基，被取代的或者未被取代的烷基，或者卣素；R2是氫或者是oc-羥基；R3是羥基，氫，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;R4是氫，#L取代的或者未被取代的烷基，或者卣素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；Re是氫，未被取代的或者被取代的烷基，或者Rs與R6通過將它們連接在一起的碳原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；R7是氫，#皮耳又代的或者未祐:耳又代的烷基，或者羥基；m是整凄tO，1,2，3,4,或者5;并且n是整凄t0，1，2,3,4,或者5。在一個(gè)方面，當(dāng)Rs是曱基，R!是羥基，并且R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。在一個(gè)方面，Ri是氫或者羥基。&是羥基。Ri是氫。Ri是羥基并且R2是ot-羥基。R^是羥基并且R2是氫。Ri是羥基并且R2是氫。R!或者R2中的至少一個(gè)是羥基。R^或者R2中的至少一個(gè)是氫。R^以及R2是相同的。Ri是羥基并且R2是oc-羥基。以及R2分別是氬。丁R(IA)或其藥物可接受性鹽，溶劑40在一個(gè)方面，113是氫，羥基，NH(CH2)mS03H,或者NH(CH2)nC02H。R3是羥基。R3不是羥基。R3是NH(CH2)mS03H。R3是NH(CH2)mS03H并且m是2。R3是NH(CH2)nC02H。R3是NH(CH2)nC02H并且n是1。在另外一個(gè)方面，R4是氫或者未被取代的烷基。R4是氫。R4是未被取代的烷基。R4是未被取代的烷基。R4是曱基或者乙基。R4是甲基。R4是乙基。R3以及R4是相同的。R3與R4是不同的。R3以及R4分別是氫。R3是羥基并且R4是氫。在另外一個(gè)方面，Rs是NH(CH2)mS03H并且R4是氫。R3是NH(CH2)mS03H，R4是氫，并且m是2。R3是NH(CH2)nC02H并且R4是氫。R3是NH(CH2)nC02H,R4是氫，并且n是l。R3是羥基并且R4是未被取代的烷基。R3是羥基并且R4是未被取代的烷基。R3是羥基并且R4是曱基。R3是羥基并且R4是乙基。R3是羥基并且R4是曱基。在一個(gè)方面，R5是未被取代的或者被取代的烷基。R5是S-構(gòu)型的。Rs是R構(gòu)型的。Rs是曱基或者乙基。Rs是S-甲基。R5是R-曱基。Rs是S-乙基。Rs是R-乙基。Rs被苯基進(jìn)行了取代。Rs是苯曱基。Rs是S-苯曱基。Rs是R-苯甲基。在另外一個(gè)方面，Rs是芳基。例如，R5是苯基。R4以及R5分別是未被取代的烷基。R4以及R5分別是未被取代的烷基，進(jìn)一步的，其中Rs是S-構(gòu)型的。R4以及Rs分別是未被取代的烷基。R4以及R5分別是未被取代的烷基并且R:是羥基。R4以及Rs分別是未被取代的烷基并且R2是氫。R4以及Rs分別是未被取代的烷基，R^是羥基，并且R2是氫。在一個(gè)方面，R!、R2、R3、以及R4是氬。R2、R3、以及R4是氫。R2以及R3是氫。Ri、R2、R3、R4、或者Rs中的至少一個(gè)是氫。Ri、R2、R3、R4、或者R5中的至少兩個(gè)是氫。Ri、R2、R3、R4、或者R5中的至少三個(gè)是氫。R!、R2、R3、R4、或者R5中的至少四個(gè)是氪。在一個(gè)方面，R2、以及R4是氬并且R3是羥基。R2以及R4是氫并且R3是羥基。R2是氫并且R3是羥基。RpR2、R4、或者R5中的至少一個(gè)是氫并且R3是羥基。R2、R4、或者R5中的至少兩個(gè)是氫并且R3是羥基。R2、R4、或者Rs中的至少三個(gè)是氫并且R3是羥基。R2、R4、以及Rs全部是氫并且R;是羥基。在另外一個(gè)方面，A或者R7中的至少一個(gè)是未被取代的烷基。R^或者R7中的至少一個(gè)是曱基。R^或者R7中的至少一個(gè)是乙基。Ri或者R7中的至少一個(gè)是丙基。Rt以及R7都是未被取代的烷基。R!以及R7都是甲基。Ri以及R7都是乙基。Ri以及R7是相同的。&與R7是不同的。R7是氫。R7是羥基。&或者R7中的一個(gè)是未被取代的烷基并且R！或者R7中的另外一個(gè)是氬。Rj或者R7中的一個(gè)是未^皮耳又4戈的烷基并且&或者R7中的另外一個(gè)是羥基。Ri或者R7中的至少一個(gè)是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基。R!或者R7中的至少一個(gè)是曱基并且Rs是曱基。以及Rs都是未被取代的烷基并且R是羥基。R7以及R5都是未^皮取代的烷基并且R,是羥基?；蛘逺7是未被取代的烷基并且Rs是未^皮耳又代的或者被取代的烷基，進(jìn)一步的其中Rs是S-構(gòu)型的。&或者R7是未被取代的烷基并且R5是未被取代或者被取代的烷基，進(jìn)一步的其中Rs是R-構(gòu)型的。42在另外一個(gè)方面，&是羥基并且R7是甲基。Ri是曱基并且R7是羥基。R6是未被取代的烷基。R6是甲基。Re是乙基。R2,R6以及Rs分另'J是氬。R2以及R6是氬并且R5是未被耳又代的烷基。R2以及R6是氫，Rs是未被取代的烷基，并且R!或者R7中的至少一個(gè)是未被取代的烷基。在一個(gè)方面，所述的化合物選自下述的化合物中Ia6,Ib6，Ic6，Ig6，Ih6，Ii6,Io6，Ip6,Iq6，Ia7,Ib7,Ic7，Ig7,Ih7，Ii7，I17,Im7，In7,Io7，Ip7,Iq7，Ia8,Ib8，Ic8，Id8,Ie8,If8,Ig8,Ih8，Ii8，I18,Im8,In8,108,Ip8，Iq8，Ia9，Ib9，Ic9,Id9，Ie9,If9，Ig9，Ih9，Ii9，I19，Im9,In9，IalO，Ib1O，Ic1O，IdlO，IelO,IflO，IglO，IhlO，IilO,IllO，ImlO,InlO，Iall，IMl，Icll,Idll,Iell，Ifll，Igll,Ihll,Iill,Illl，Imll以及Inll。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，當(dāng)R2,R4,R5，以及R6分別是氫，R3是羥基，并且Ri以及R7中的一個(gè)是氫或者是羥基時(shí)，那么R!或者R7中的另外一個(gè)不是甲基。在另外一個(gè)方面，當(dāng)R2是oc-羥基；R3是羥基；R4,R5，以及R6分別是氫；并且Ri以及R7中的一個(gè)是氫或者是羥基時(shí)，那么&或者117中的另外一個(gè)不是曱基。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明并不包括如下所述的化合物3a,7a誦二y至基國(guó)7P-曱基-5(3國(guó)月旦甾-克酉臾，3a,7(3-二幾基國(guó)7a-曱基-5(3-膽甾烷酸，3a-羥基-7s-甲基-5(3-膽甾烷酸，3a,7P,12a誦三羥基-7a畫曱基-5P-膽甾烷-24畫酸；3a，7a，12a-三羥基-7P-甲基-5(3-膽甾烷-24-酸；以及3a，12a-二羥基-7s-曱基-5(3-膽甾烷-24-酸。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，當(dāng)R3是羥基并且以及R7中的一個(gè)是曱基而以及R7中的另外一個(gè)是氫或者是羥基時(shí)，那么R2、R4、R5、以及R6不全都是氫。在另外一個(gè)方面，當(dāng)R2是a-羥基，R3是羥基，并且以及R7中的一個(gè)是曱基而Ri以及R7中的另外一個(gè)是氫或者是羥基時(shí)，那么R4、R5、以及116不全都是氫。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面包4舌一種組合物或者藥物制劑，所述的組合物或者藥物制劑中包4舌式IA所示的4匕合物劑4匕物，？K合物，或者前體藥物，以及至少一種藥物可4妄受性貝武形劑，其中R!是氫，羥基，被取代的或者未被取代的烷基或者鹵素；R2是氫或者oc-羥基；R3是羥基，NH(CH2)mS03H,或者NH(CH2)nC02H;R4是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者鹵素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氬，未被取代的或者被取代的烷基，或者Rs與R6通過將它們連接在一起的^友原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；R7是氫，纟皮耳又代的或者未一皮耳又^的烷基，或者羥基；而m是整數(shù)0，1,2，3,4，或者5;并且n是整數(shù)O,1,2，3，4,或者5。在本發(fā)明中的一個(gè)方面，當(dāng)Rs是甲基，Ri是羥基，并且R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面包4舌一種治療和/或預(yù)防宿主的疾病的方法，所述的方法包4舌向有ot匕需要的宿主施用式IA所示的化合物(A)，或其藥物可接受性鹽，溶(A)或其藥物可接受性鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物，其中Ri是氫，羥基，被取代的或者未^皮取代的烷基，或者卣素；R2是氫或者oc-羥基；R3是羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;R4是氫，^皮耳又代的或者未被取代的烷基，或者卣素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氫，未被取代的或者被取代的烷基，或者Rs與R6通過將它們連4妄在一起的-友原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；R7是氫，祐:耳又^C的或者未祐:耳又代的烷基，或者羥基；而m是整lt0，1，2，3,4，或者5;并且n是整凄丈O,1，2,3,4，或者5。在一個(gè)方面，只于于所述疾病的治療和/或預(yù)防涉及到對(duì)宿主體內(nèi)的TGR5受體進(jìn)4亍調(diào)節(jié)。所述的疾病是月巴胖癥。所述的疾病是力夷島素壽丈感。所述的疾病是炎癥。所述的宿主是人類。在一個(gè)方面，當(dāng)Rs是甲基；Ri是羥基；并且113是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。在另外一個(gè)方面，所述的方法涉及施用一種化合物，所述的化合物選自下述化合物中Ia6，Ib6,Ic6,Id6,Ie6,If6,Ig6,Ih6,Ii6，I16,Im6,In6，106,Ip6，Iq6,Ia7,Ib7,Ic7,Id7,Ie7,If7，Ig7,Ih7，Ii7,I17，Im7,In7，Io7，Ip7，Iq7，Ia8,Ib8，Ic8,Id8，Ic8,If8,Ig8，Ih8，Ii8,I18,Im8，In8,Io8，Ip8，Iq8,Ia9,Ib9，Ic9,Id9，Ie9，If9,Ig9,Ih9,Ii9,I19，Im9,In9,IalO,Ib1O，Ic1O，Id1O，Ic10,If10,IglO,Ih1O，Ii10,111O，ImlO,InlO,IolO,IplO,IqlO,Iall,Ibll，Icll,Idll，Iell,Ifll,Igll,Ihll,Iill,Illl,Imll以及Inll。在另外一個(gè)方面，所述的方法涉及施用一種化合物，所述的化合物選自下述化合物中Ia6,Ib6，Ic6，Ig6,Ih6，Ii6,lo6，Ip6，Iq6，Ia7，Ib7,Ic7，Ig7，Ih7,Ii7，I17，Im7，In7,Io7，Ip7,Iq7,Ia8,Ib8，Ic8,Id8,Ie8，If8,Ig8,Ih8,Ii8，I18,Im8，In8,Io8,Ip8，Iq8,Ia9,Ib9,Ic9,Id9，Ie9，If9,Ig9，Ih9，Ig9,I19,Im9，In9,IalO，Ib1O，Ic10,Id1O,Ie10,If1O，IglO,Ih1O，Ii10,1110,Im1O，In10,Iall,Ib1l,Ic11，Id11，Ie11，Ifll，Igll，Ihll，Iill,Illl,Imll以及Inll。在另外一個(gè)方面，所述的方法涉及施用一種式IA所示的4匕合物，其中所述的化合物的前提是當(dāng)Rs是曱基，R!是羥基，并且R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。本發(fā)明包4舌一種治療和/或予貞防宿主的疾病的方法，所述的方法包4舌向有此需要的宿主施用式IA所示的4t合物。所述的疾病選自膽汁郁積或者膽汁脫飽和。本發(fā)明涉及式IA所示的化合物用于制備或者制造治療和/或預(yù)防疾病的藥物制劑的用途，其中所述的用途涉及到對(duì)于宿主體內(nèi)的TGR5受體的調(diào)節(jié)，所述的用途包括向有此需要的宿主施用所述的化合物。本發(fā)明還提供了經(jīng)過放射性標(biāo)記的式IA所示的化合物?？梢岳贸Ｒ?guī)的技術(shù)制備放射性標(biāo)記的式IA所示的化合物。例如，可以通過下述方法在存在適合的催化劑的條件下，將式IA所示的化合物與氚氣進(jìn)行反應(yīng)，從而制成放射性標(biāo)記的式IA所示的化合物。在一種實(shí)施方式中，所述的式IA所示的化合物是含氚的。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面包括式II所示的化合物(n)或其藥物可接受性鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物，其中Ri是氫，羥基，被取代的或者未^皮取代的烷基，或者卣素；R2是氫或者是oc-羥基；R4是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者卣素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氫，未被取代的或者被取代的烷基，或者Rs與R6通過將它們連纟妄在一起的碳原子共同形成具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；117是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者羥基；并且Rs是氬，被取代的或者未被取代的烷基。在一個(gè)方面，當(dāng)Rs是甲基并且Rj是羥基時(shí)，那么R4不是氫。在一個(gè)方面，Ri是氫或者羥基。F^是羥基。&是氫。A是P-羥基。R2是oc-羥基。Ri是羥基并且R2是a-羥基。&是羥基并且R2是氫。R!或者R2中的至少一個(gè)是羥基。Ri或者R2中的至少一個(gè)是氫。R!以及R2是相同的。Ri是羥基并且R2是a-羥基。Ri以及R2分別是氫。在另外一個(gè)方面，R4是氫或者未^皮取代的烷基。114是氬。R4是未被取代的烷基。R4是未被取代的烷基。R4是甲基或者乙基。R4是甲基。R4是乙基。在一個(gè)方面，R5是未被取代的或者被取代的烷基。Rs是S-構(gòu)型的。Rs是R構(gòu)型的。Rs是曱基或者乙基。Rs是S-曱基。R5是R-曱基。R5是S-乙基。Rs是R-乙基。Rs被苯基進(jìn)行了取代。R5是苯曱基。Rs是S-苯甲基。Rs是R-苯曱基。Rs是芳基。R5是苯基。R4以及Rs分別是未被取代的烷基。R4以及Rs分別是未被取代的烷基，進(jìn)一步的，其中Rs是S-構(gòu)型的。R4以及Rs分別是未被耳又代的烷基并且Ri是羥基。R4以及R5分別是未被取代的烷基并且R2是氫。R4以及R5分別是未被耳又代的烷基，是羥基，并且R2是氫。在一個(gè)方面，R!、R2、以及R4是氫。R2以及R4是氫。R2是氫。RpR2、R4、或者R5中的至少一個(gè)是氫。R^、R2、R4、或者Rs中的至少兩個(gè)是氫。R!、R2、R4、或者Rs中的至少三個(gè)是氫。R2、R4、或者R5中的至少四個(gè)是氫。在一個(gè)方面，Ri或者R7是未一皮耳又代的烷基。R!或者R7是曱基。Ri或者R7是乙基。Ri或者R是丙基。R!以及R7都是未尋皮取代的烷基。R7是氫。R7是羥基。R!或者R7中的一個(gè)是未被取代的烷基并且&或者R7中的另外一個(gè)是氫。Ri或者R7中的一個(gè)是未被取代的烷基并且或者R7中的另外一個(gè)是羥基?；蛘逺7中的至少一個(gè)是未被取代的烷基并且Rs是未被取代的或者被取代的烷基。Ri或者R7中的至少一個(gè)是甲基并且Rs是甲基。R是羥基并且&以及R5都是未被取代的烷基。Rt是羥基并且R7以及Rs都是未^皮取代的烷基。Ri或者R7中的至少一個(gè)是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，進(jìn)一步的其中Rs是S-構(gòu)型的。R,或者R7中的至少一個(gè)是未被取代的烷基并且R5是未被耳又代或者被取代的烷基，進(jìn)一步的其中Rs是R-構(gòu)型的。R7是羥基并且Ri以及Rs都是未被取代的烷基，進(jìn)一步的其中Rs是S-構(gòu)型的。R7是羥基并且以及Rs都是未被取代的烷基，進(jìn)一步的其中Rs是R-構(gòu)型的。Ri是羥基并且R7以及Rs都是未被取代的烷基，進(jìn)一步的其中Rs是S-構(gòu)型的。&是羥基并且R以及Rs都是未被取代的烷基，進(jìn)一步的其中Rs是R-構(gòu)型的。Ri是羥基并且R7是甲基。Ri是甲基并且R7是羥基。在另外一個(gè)方面，R6是未被取代的烷基。R6是曱基。R6是乙基。Rs是氫。R8是未被取代的烷基。R8是甲基。R8是乙基。R2是Ot-羥基并且Rs是未被取代的烷基。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面，所述的化合物選自下述化合物中Ial2，Ibl2,Icl2,Igl2，Ihl2,Iil2，Iol2,Ipl2,Iql2，Ial3,IM3，Icl3，Igl3，Ih13，Iil3,I113,Iml3，Inl3，Iol3，Ipl3，Iql3,Ial4,Ibl4，Icl4，Idl4,Iel4，If14，Igl4，Ihl4，Iil4,m4，Iml4,Inl4，Iol4，Ipl4,Iql4，Ial5,Ibl5，Icl5,Id15,1el5,Ifl5,Igl5，Ihl5,Iil5，I115,Iml5,Inl5,Ial6,Ibl6,Icl6，Idl6，Iel6,Ifl6，Igl6，Ihl6，Iil6，I116，Iml6,Inl6,Ial7,Ibl7，Icl7，Idl7,Iel7,Ifl7，Ig17,Ihl7，Iil7，I117，Im17以及Inl7。本發(fā)明中的另外一個(gè)方面包括一種組合物或者藥物制劑，所述的組合物或者藥物制劑中包4舌式II所示的化合物劑化物，水合物，或者前體藥物，以及至少一種藥物可4妾受性貝武形劑，其中R,是氫，羥基，被取代的或者未被取代的烷基或者囟素；R2是氫或者a-羥基；R4是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者由素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氫，未被取代的或者被取代的烷基，或者Rs與R6通過將它們連^妻在一起的^友原子共同形成具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；R7是氫，^皮耳又代的或者未纟皮耳又代的烷基，(°)，或其藥物可接受性鹽，溶或者羥基；并且R8是氫或者是^皮取代的或者未一皮耳又代的烷基。在一個(gè)方面，當(dāng)Rs是曱基，是羥基，并且R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么R4不是氫。本發(fā)明中的一個(gè)方面包4舌一種治療和/或預(yù)防宿主的疾病的方法，所述的方法包4舌向有:t匕需要的宿主施用式II所示的〗匕合物或其藥物可4妻受性鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物，其中R,是氫，羥基，被取代的或者未被取代的烷基，或者卣素；R2是氫或者oc-羥基；R4是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者卣素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氫，未纟皮耳又代的或者纟皮耳又代的烷基，或者Rs與R6通過將它們連才妄在一起的-灰原子共同形成一個(gè)具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；R7是氫，被取代的或者未纟皮取代的烷基，或者羥基；并且Rs是氫，被取代的或者未被取代的烷基。本發(fā)明包"fe—種治療疾病的方法，所述的方法涉及到對(duì)宿主體內(nèi)的TGR5受體進(jìn)4亍調(diào)節(jié)。本發(fā)明包括一種預(yù)防疾病的方法，所述的方法涉及到對(duì)宿主體內(nèi)的TGR5受體進(jìn)行調(diào)節(jié)。所述的疾病是肥胖癥。所述的疾病是胰島素敏感。所述的疾病是炎癥。所述的宿主是人類。在一個(gè)方面，當(dāng)Rs是曱基；Ri是羥基；R3是羥基或者NHCH2CH2S03H時(shí)，那么114不是氫。在本發(fā)明中的一個(gè)方面涉及一種方法，在所述的方法中施用一種化合物，所述的化合物選自下述化合物中Ial2，Ibl2，Icl2,Idl2,Iel2，Ifl2,Igl2，Ihl2，Iil2，I112,Iml2,Inl2,Iol2,Ip12,Iql2,Ial3，Ibl3，Icl3，Idl3，Iel3,Ifl3，Igl3，Ihl3，Iil3,I113，Iml3，In13，Iol3,Ipl3,Iql3，Ial4,Ibl4,Icl4，Idl4,Iel4,Ifl4，Igl4,Ihl4,Iil4,I114,Iml4，Inl4，Iol4,Ipl4，Iql4,Ial5,IM5,Icl5，Idl5，Iel5,Ifl5，Igl5,Ihl5，Ii15,1115，Iml5，Inl5，Ial6,Ibl6，Icl6，Idl6，Iel6，Ifl6,Igl6，Ihl6,Iil6,Iml6,In16，Ial7，Ib17,1c17,Id17,Ie17,If17，Ig17,Ih17，Ii17,1117，Im17以及Inl7。在本發(fā)明中的另外一個(gè)方面涉及一種方法，在所述的方法中施用一種化合物，所述的化合物選自下述化合物中Ial2，Ibl2,Icl2,Igl2，Ihl2,Iil2,Iol2，Ipl2，Iql2,Ial3,Ibl3,Icl3,Igl3,Ih13,Iil3,I113，Iml3，Inl3,Iol3,Ipl3,Iql3，Ial4，Ibl4，Icl4，Idl4，Iel4，If14，Igl4，Ihl4,Iil4,I114，Iml4，Inl4，Iol4，Ipl4,Iql4,Ial5，Ibl5，Icl5，Id15,1el5,Ifl5,Igl5，Ihl5,Iil5，I115,Iml5,Inl5，Ial6，Ibl6，Icl6,Idl6,Iel6,Ifl6，Igl6,Ihl6，Iil6,I116，Iml6,Inll6,Ial7,Ibl7，Icl7，Idl7，Iel7，Ifl7，Ig17，Ihl7,Iil7,I117,Im17以及Inl7。本發(fā)明中的另夕|、一個(gè)方面包括一種方法，所述的方法涉及施用一種式II所示的化合物，其中所述的化合物的前^是是當(dāng)R5是曱基，并且&是羥基時(shí)，那么R4不是氫。本發(fā)明包4舌一種治療宿主的疾病的方法，所述的方法包4舌向有此需要的宿主施用治療有效劑量的式II所示的化合物。本發(fā)明包4舌一種予貞防宿主的疾病的方法，所述的方法包4舌向有;t匕需要的宿主施用預(yù)防有效劑量的式II所示的化合物。所述的疾病選自膽汁郁積或者月旦汁脫々包和。本發(fā)明涉及式II所示的化合物用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物制劑的用途，其中所述的用途涉及到對(duì)于宿主體內(nèi)的TGR5受體進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述的用途包括向有此需要的宿主施用有效劑量的所述化合物，其中所述的有效劑量即，治療有效劑量或者預(yù)防有效劑量。本發(fā)明還提供了經(jīng)過放射性標(biāo)記的式II所示的化合物?？梢岳贸Ｒ?guī)的技術(shù)制備放射性標(biāo)記的式II所示的化合物。例如，可以通過下述方法在存在適合的催化劑的條件下，將式n所示的化合物與氚氣進(jìn)4于反應(yīng)，從而制成^:射性標(biāo)記的式n所示的化合物。在一種實(shí)施方式中，所述的式II所示的化合物是含氖的。下面所表示出的是本發(fā)明中某些代表性的化合物。下述4匕合物Ia-In5至少屬于式I的結(jié)構(gòu)Ia:R尸a-幾基，112=氫，113=羥基，&=氫，R5=(S,R)曱基，=氫Ib:R尸oc-羥基，112=氫，113=羥基，&=氫，R5=(S)曱基，&=氫Ic:R尸a-羥基，112=氫，&=羥基，114=氫，R5=(R)曱基，116=氫Id:R產(chǎn)l3-羥基，112=氫，113=羥基，114=氫，R5=(S，R)曱基，116=氫Ie:R尸P-羥基，112=氫，113=羥基，114=氫，R5=(S)曱基，&=氫If:R尸p-羥基，112=氫，113=羥基，114=氫，R5=(R)曱基，Re-氫Ig:R尸a-羥基，112=0(-羥基，Rf羥基，114=氫，R5=(S,R)曱基，&=氫Ih:R尸a-羥基，R2-a-羥基，113=羥基，1^=氬，R5=(S)曱基，R6=ILIi:R尸a-輕基，R^a-輕基，113=羥基，R^氫，R5=(R)曱基，116=氫II:R尸(3-羥基，R2-ot-羥基，113=羥基，R4-氫，R5=(S,R)曱基，&=氫Im:R尸P-羥基，112="-羥基，113=羥基，&=氫，R5=(S)曱基，&=氫In:RrP-羥基，112=0(-羥基，113=羥基，114=氫，R5=(R)曱基，R^氫Io:R尸氫，112=氳，113=羥基，&=氫，R5=(S，R)甲基，&=氫Ip:Rf氫，R,氫，113=羥基，&=氫，R5=(S)曱基，Rg-氫Iq:R尸氫，112=氫，113=羥基，R4-氫，R5=(R)曱基，116=氫Ial:R尸a-羥基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,114=氫，R5=(S,R)曱基，=氫，116=氫Icl:R產(chǎn)oc-羥基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H，R4-氫，R5=(R)曱基，116=氫Idl:R尸(3-羥基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,114=氬，R5=(S,R)曱基，Re二氫Iel:R產(chǎn)p-羥基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H，114=氫，R5=(S)曱基，R=氫Ifl:R尸P陽輕基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,114=氫，R5=(R)曱基，116=氫Igl:R產(chǎn)a-輕基，R2-oc-羥基，R3=NHCH2CH2S03H，1^=氫，R5=(S，R)曱基，&=氫Ihl:R產(chǎn)a-羥基，112=01-輕基，R3=NHCH2CH2S03H,R4-氫，R5=(S)曱基，1^=氫Iil:R尸a-羥基，R2-a-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,114=氫，R5=(R)曱基，116=氬111:R尸(3-羥基，R2-a-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,&=氫，R5=(S,R)曱基，116=氫Iml:R尸f3-輕基，112=0(-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,114=氫，R5=(S)曱基，Re=氫Inl:R產(chǎn)(3-羥基，112=0(-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,R4-氫，R5=(R)甲基，116=氫Iol:R尸氫，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,114=氫，R5=(S,R)曱基，Re=氫Ipl:R尸氫，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,1^=氫，R5=(S)曱基，116=氫Iql:R尸氫，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,&=氫，R5=(R)曱基，Re=氫Ia2:R產(chǎn)a-羥基，&-氫，R3=NHCH2C02H,R^氫，R5=(S,R)甲基，1^=氫Ib2:R尸a-羥基，112=氫，R3=NHCH2C02H，R4-氫，R5=(S)曱基，&=氫Ic2:R尸ct-羥基，112-氳，R3=NHCH2C02H,&=氫，R5=(R)曱基，Re=氫Id2:R尸P-羥基，112-氫，R3=NHCH2C02H,&=氫，R5=(S,R)甲基，1^=氫Ie2:R尸P-羥基，&-氫，R3=NHCH2C02H,R^氫，R5=(S)曱基，116=氪If2:R尸P-雍基，112=氫，R3=NHCH2C02H,&=氫，R5=(R)曱基，116=氫Ig2:R產(chǎn)a-羥基，112="-羥基，R3=NHCH2C02H,1^=氫，R5=(S,R)甲基，1^=氫Ih2:R尸a-羥基，112=01-羥基，R3=NHCH2C02H,1^=氫，R5=(S)甲基，116=氫Ii2:R產(chǎn)a-羥基，112="陽羥基，R3=NHCH2C02H,R4-氫，R5=(S)曱基，116=氫112:R產(chǎn)P-羥基，R2-oc-羥基，R3=NHCH2C02H，114=氫，R5=(S，R)甲基，116=氫Im2:R尸P-羥基，112=0^幾基，R3=NHCH2C02H,114=氬，R5=(S)曱基，&=氬In2:Rfp-羥基，112=0^羥基，R3=NHCH2C02H,114=氫，R5=(R)曱基，&=氫Io2:Rf:氫，R2=氨,R3=NHCH2C02H,R4-氫，R5=(S,R)甲基，1^=氫Ip2:Ri==氫，R2=氨，R3=NHCH2C02H,R4-氫，R5=(S)曱基，116=氫Iq2:Rf:氫，R2=:氬，R3=NHCH2C02H,R4-氫，R5=(R)曱基，116=氫Ia3:R〗=:CC陽錄,R2=氫，113=幾基，114=0(-曱基，R5=(S,R)曱基，116=氫Ib3:Ri=:a-鞋基,R2=氫，113=羥基，114="-甲基，R5=(S)甲基，&=氫Ic3:Ri=:oc-輕基,R2=氫，113=羥基，R4-oc-曱基，R5=(R)曱基，&=氫Id3:R!=R2=氫，113=羥基，R4-a-曱基，R5=(S,R)曱基，&=氫Ie3:R產(chǎn):P-羥基，R2=氫，113=羥基，R4二oc-曱基，R5=(S)曱基，&=氫If3:R尸P-羥基，R2:=氫，113=羥基，R4二a-曱基，R5=(R)曱基，116=氫Ig3:Ri=:OC陽羥基，R2二cc-羥基，113=羥基，R4二a-曱基，R5=(S，R)曱基，116=氫Ih3:R產(chǎn)R2二cx-輕基，113=羥基，R4-a-曱基，R5=(S)曱基，116=氫Ii3:R尸oc-羥基，R2=:a-羥基，113=羥基，IL^a-曱基，R5=(R)曱基，1^=氫113:R尸3-羥基，R2==00-羥基，113=羥基，R4:a-曱基，R5=(S，R)甲基，&=氫Im3:=(3-羥基，R2二cc-輕基，113=羥基，IL^a-曱基，R5=(S)曱基，=氫In3:Ri=:P-羥基,R2-a-羥基，113=羥基，R4二a陽曱基，R5=(R)曱基，&=氫Ia4:Ri=a-輕基，R2:=氫，R3=NHCH2CH2S03H,R4二a-曱基，R5=(S,R)曱基，Re=氫Ib4:Ri=a-錄,R2=氫，R3=NHCH2CH2S03H,R4:cc-曱基，R5=(S)曱基，Re=急Ic4:R尸a-羥基，=氫，R3=NHCH2CH2S03H,R4二oc-甲基，R5=(R)甲基，&=:氫Id4:R,=P-羥基,R2:=氫，R3=NHCH2CH2S03H,IL^a-曱基，R5=(S，R)曱基，Re=氫Ie4:R尸P-羥基,=氫，R3=NHCH2CH2S03H,R4二cc-曱基，R5=(S)曱基，&=氫If4:R=P-羥基，R2==氫，R3=NHCH2CH2S03H,R4二a-曱基，R5=(R)曱基，Rs=氫Ig4:R尸:a-幾基,R2="-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,R4-a-曱基，R5=(S,R)曱基，Ih4:R尸oc-羥基，112="-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,R4-a-曱基，R5=(S)曱基，R=氫Ii4:R產(chǎn)a-羥基，112=00國(guó)幾基，R3=NHCH2CH2S03H,R4-a-曱基，R5=(R)曱基，1^=114:R尸(3-輕基，R2-oc-羥基，R3=NHCH2CH2S03H，R4-cc-甲基，R5=(S,R)曱基，R6-氫Im4:R尸p-羥基，112=0(-羥基，R3=NHCH2CH2S03H，R4二cx-甲基，R5=(S)甲基，R6=氫In4:R尸P-輕基，112="-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,&="-甲基，R5=(R)曱基，Re=氫Ia5:R尸a-幾基，112=氫，R3=NHCH2C02H,R4-ot-曱基，R5=(S,R)曱基，116=氫Ib5:R尸a-羥基，112=氫，R3=NHCH2C02H,R4-cc隱曱基，R5=(S)曱基，&=氫Ic5:R尸a-羥基，112=氫，R3=NHCH2C02H,R4-a-曱基，R5=(R)曱基，&=氫Id5:R尸P-幾基，112=氫，R3=NHCH2C02H,R4-a-甲基，R5=(S,R)曱基，Re=氫Ie5:R產(chǎn)(3-鞋基，112=氫，R3=NHCH2C02H,R4-cc-曱基，R5=(S)曱基，116=氫If5:R尸P-羥基，112=氫，R3=NHCH2C02H，R4-a-曱基，R5=(R)曱基，1^=氫Ig5:R尸cx-羥基，R2-a-羥基，R3=NHCH2C02H,R4-a-曱基，R5=(S,R)甲基，Rg=氫Ih5:R尸a-羥基，112=01-幾基，R3=NHCH2C02H,R4二C(-曱基，R5=(S)曱基，116=氬Ii5:R尸a-羥基，112=00-羥基，R3=NHCH2C02H，R4二oc-曱基，R5=(S)曱基，&=氫115:R嚴(yán)(3-羥基，R2-a-羥基，R3=NHCH2C02H,114="-曱基，R5=(S，R)曱基，R6=氫Im5:R尸P-羥基，R2="-羥基，R3=NHCH2C02H,114=0(-曱基，R5=(S)曱基，=氫In5:R產(chǎn)(3-羥基，R2-a-幾基，R3=NHCH2C02H，R4二a-曱基，R5=(R)曱基，&=氫下述化合物In6-Inl1至少屬于式IA的結(jié)構(gòu)Ia6:R2=氬,R3=羥基,R4:Rs=(S,R)甲基，&=氬，R產(chǎn)甲基Ib6:=羥基，R2=氬，R3=羥基，R4=氪,Rs=(S)甲基，&=氫，R產(chǎn)曱基Ic6:=羥基,R2=氬,R3=羥基,R4:=氬,Rs=(R)甲基，116=氫，R產(chǎn)甲基Id6:=曱基,R2=氬,R3=羥基,=氫,R5=(S,R)曱基，&=氫,Rf羥基Ie6:=曱基,R2=氬,R3=羥基,=fe,R5=(S)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基If6:Ri=:曱基，R2:=氫，R3:=羥基，R4==氫，R5=(R)曱基，&=氫，R產(chǎn)羥基Ig6:R尸羥基，R2二a-羥基，尺3=輕基，114=氫，R5=(S,R)曱基，1^=氬，R產(chǎn)曱基Ih6:R尸羥基，112="-羥基，113=羥基，&=氫，R5=(S)甲基，&=氫，R產(chǎn)曱基Ii6:R產(chǎn)羥基，112=00-羥基，113=羥基，114=氫，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基116:R尸曱基，112=(1-羥基，113=羥基，114=氫，R5=(S，R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基Im6:R尸曱基，R2-oc-羥基，113=羥基，1^=氫，R5=(S)曱基，1^=氫，Rf羥基In6:R產(chǎn)曱基，112=(1-羥基，&=羥基，114=氫，R5=(R)甲基，116=氫，R產(chǎn)羥基Io6:R尸氫，112=氫，113=羥基，R4-氫，R5=(S,R)曱基，1^=氫，Rf曱基Ip6:R尸氫，112=氫，113=羥基，&=氫，R5=(S)甲基，&=氫，R尸曱基Iq6:R尸氫，112=氫，113=羥基，&=氫，R5-(R)曱基，1^=氫，R產(chǎn)曱基Ia7:R尸羥基，R2=氫，R3=NHCH2CH2S03H,114=氫，R5=(S,R)曱基，Re=氫，R7=甲基Ib7:R尸羥基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,1^=氫，R5=(S)曱基，Rg-氫，R產(chǎn)曱基Ic7:R產(chǎn)羥基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,1^=氫，R5=(R)甲基，Re=氫，R產(chǎn)甲基Id7:R產(chǎn)曱基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H，114=氫，R5=(S,R)曱基，=氫，R7=羥基Ie7:R^曱基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,&=氫，R5=(S)曱基，1^=氫，Rf羥基If7:R尸曱基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,&=氫，R5=(R)甲基，R^-氫，R產(chǎn)幾基Ig7:R尸羥基，R2-a-羥基，R3=NHCH2CH2S03H，114=氫，R5=(S，R)曱基，1^=氫，R產(chǎn)曱基Ih7:R產(chǎn)羥基，112="-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,R4-氫，R5=(S)曱基，1^=氳，R7=曱基Ii7:R尸羥基，R2:a-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,&=氫，R5=(R)甲基，116=氫，R7=曱基117:R尸曱基，R2-a-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,&=氫，R5=(S,R)甲基，1^=氫，R產(chǎn)羥基Im7:R尸甲基，112="-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,114=氫，R5=(S)曱基，Re=氫，R產(chǎn)羥基In7:R產(chǎn)甲基，112=0:-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,114=氫，R5=(R)曱基，R6=氬，R產(chǎn)羥基Io7:R尸氫，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,114=氫，R5=(S，R)曱基，&=氫，R產(chǎn)曱基Ip7:R尸氫，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,&=氫，R5=(S)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基Iq7:R尸氫，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,1^=氫，R5=(R)曱基，116=氫，Rf曱基Ia8:R尸羥基，112=氫，R3=NHCH2C02H,1^=氫，R5=(S,R)曱基，1^=氫，R產(chǎn)曱基Ib8:R尸羥基，112=氫，R3=NHCH2C02H,&=氫，R5=(S)曱基，&=氬，R產(chǎn)曱基Ic8:R產(chǎn)羥基，112=氫，R3-NHCH2C02H,1^=氫，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基Id8:R尸曱基，112=氫，R3=NHCH2C02H,&=氫，R5=(S,R)甲基，尺6=氬，Rf羥基Ie8:Rf甲基，112=氫，R3=NHCH2C02H,&=氫，R5=(S)甲基，&=氫，R產(chǎn)羥基If8:R尸曱基，112=氫，R3=NHCH2C02H,114=氫，R5=(R)曱基，116=氫，R尸羥基Ig8:R尸羥基，R2二a-羥基，R3=NHCH2C02H，114=氫，R5=(S,R)曱基，&=氫，R7=曱基Ih8:R尸羥基，112=0^羥基，R3=NHCH2C02H,114=氫，R5=(S)曱基，116=氫，R產(chǎn)甲基Ii8:R產(chǎn)羥基，112=00-羥基，R3=NHCH2C02H,&=氫，R5=(R)曱基，1^=氬，Rf曱基118:R產(chǎn)曱基，R2二a-羥基，R3=NHCH2C02H，1^=氫，R5=(S,R)曱基，R6=氫，R產(chǎn)羥基Im8:R產(chǎn)曱基，112="-羥基，R3=NHCH2C02H，&=氫，R5=(S)曱基，&=氫，R7=羥基In8:R產(chǎn)曱基，R2="-羥基，R3=NHCH2C02H,1^=氫，R5=(R)曱基，R6=氬，R7=羥基Io8:R尸氫，112=氫，R3=NHCH2C02H,1^=氫，R5=(S,R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基Ip8:R產(chǎn)氫，112=氫，R3=NHCH2C02H,114=氫，R5=(S)甲基，1^=氬，R產(chǎn)曱基Iq8:R尸氫，112=氫，R3=NHCH2C02H,&=氫，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基Ia9:R尸羥基，112=氫，113=羥基，R4-cx-甲基，R5=(S,R)曱基，R6-氫，R產(chǎn)曱基Ib9:R尸羥基，112=氫，113=羥基，R4^cc-曱基，R5=(S)曱基，1^=氬，R產(chǎn)曱基Ic9:R尸羥基，Rf氫，R^羥基，R4:oc-曱基，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基Id9:R尸曱基，112=氫，113=羥基，114="-曱基，R5=(S，R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基Ie9:R尸曱基，112=氫，Rf羥基，R4-a-曱基，R5=(S)甲基，&=氫，R產(chǎn)羥基If9:R尸甲基，112=氫，113=羥基，R4二cc陽甲基，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基Ig9:R尸羥基，Rfa-羥基，113=羥基，&="-曱基，R5=(S，R)曱基，R^氫，R產(chǎn)曱基Ih9:R產(chǎn)羥基，R2-a-羥基，113=羥基，114="-曱基，R5=(S)甲基，1^=氫，R產(chǎn)曱基K9:R尸羥基，112=0(-羥基，113=羥基，R4-a-曱基'R5=(R)曱基，116=氫，Rf曱基119:R尸甲基，112="-羥基，113=羥基，IL^a-曱基，R5=(S，R)甲基，1^=氫，R產(chǎn)羥基Im9:R尸曱基，！12=0^羥基，113=羥基，R4:a-曱基，R5=(S)曱基，1^=氫，R產(chǎn)輕基In9:R產(chǎn)曱基，112=01-羥基，113=羥基，1^="-曱基，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基Ial0:R產(chǎn)羥基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,&="-曱基，R5=(S,R)曱基，&=氫，R產(chǎn)曱基Ibl0:R產(chǎn)羥基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,R4-a-曱基，R5=(S)曱基，Rs=氫，R產(chǎn)曱基Icl0:R尸羥基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,R4^cc-曱基，R5=(R)曱基，116=氫，R尸曱基Idl0:R尸曱基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H，R4:a-曱基，R5=(S,R)曱基，1^=氫，R產(chǎn)羥基Iel0:R尸曱基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H,!^=01-曱基，R5=(S)曱基，Re=氫，R產(chǎn)羥基Ifl0:R尸曱基，112=氫，R3=NHCH2CH2S03H，R4:cx-曱基，R5=(R)曱基，Re=氫，R產(chǎn)羥基Igl0:R尸羥基，R2-a-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,114="-曱基，R5=(S,R)曱基，&=氫，R產(chǎn)曱基Ihl0:R尸羥基，112="-羥基，R3=NHCH2CH2S03H，R4二a-曱基，R5=(S)曱基，R6=氫，R產(chǎn)曱基Iil0:R尸羥基，112="-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,IL^a-曱基，R5=(R)曱基，=氫，R產(chǎn)曱基1110:R尸曱基，R2-oc-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,R4二oc-甲基,R5=(S,R)曱基，R6=氫，R產(chǎn)羥基ImlO:R嚴(yán)曱基，R2:a-羥基，R3=NHCH2CH2S03H,R4二a-曱基，R5=(S)甲基，=氫，R產(chǎn)羥基Inl0:R尸曱基，R2-a-幾基，R3=NHCH2CH2S03H,R4^a-曱基，R5=(R)曱基，R6=氫，R產(chǎn)幾基Iall:R「輕基，112=氫，R3=NHCH2C02H,R4二a-曱基，R5=(S,R)甲基，1^=氫，R7=曱基Ibll:R尸羥基，&=氫，R3=NHCH2C02H，R4二a-曱基，R5=(S)甲基，1^=氫，R產(chǎn)曱基Icll:Rf輕基，112=氫，R3=NHCH2C02H，R^a-曱基，R5=(R)曱基，=氬，R7=曱基Idll:R尸曱基，112=氫，R3=NHCH2C02H,&="-曱基，R5=(S,R)曱基，&=氫，R產(chǎn)羥基Iell:R尸曱基，112=氫，R3=NHCH2C02H，R4:oc陽曱基，R5=(S)曱基，=氫，R7=羥基Ifll:R尸甲基，&=氫，R3=NHCH2C02H,R4:a-曱基，R5=(R)曱基，Re=氫，R7=羥基Igll:R產(chǎn)羥基，R2-a-羥基，R3=NHCH2C02H,FL^a-曱基，R5=(S，R)甲基，=氫，Rf曱基Ihll:R尸輕基，112=0(-羥基，R3=NHCH2C02H,R4-a-甲基，R5=(S)曱基，1^=氬，R產(chǎn)曱基Iill:R尸羥基，112="-羥基，R3=NHCH2C02H>R4-0(-曱基，R5=(R)甲基，1^=氫，R產(chǎn)曱基1111:R尸甲基，R2二oc隱羥基，R3=NHCH2C02H,R4-a-曱基，R5=(S,R)曱基，116=氫，Rf羥基Imll:R尸曱基，112="-羥基，R3=NHCH2C02H，R4^a-曱基，R5=(S)曱基，1^=氫，R產(chǎn)羥基Inll:R產(chǎn)甲基，R2:a隱羥基，R3=NHCH2C02H,R4-oc-曱基，R5=(R)曱基，&=氫，Rf羥基下述化合物Ial2-In17至少屬于式II的結(jié)構(gòu)Ial2:R^羥基，R「氫，1^=氫，R5=(S，R)曱基，116=氫，Rf曱基，Rf氫Ibl2:R產(chǎn)羥基，112=氫，R4-氫，R5=(S)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，R『氫Icl2:R^羥基，112=氫，&=氫，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Idl2:R^曱基，112=氫，R4-氫，R5=(S,R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基，118=氫Iel2:R產(chǎn)曱基，112=氫，114=氫，R5=(S)曱基，&=氫，R產(chǎn)羥基，R『氫Ifl2:R產(chǎn)曱基，R,氫，114=氫，R5=(R)曱基，116=氬，R尸羥基，Rg-氫Igl2:R產(chǎn)羥基，112="-羥基，R4二氫，R5=(S,R)甲基，1^=氫，R尸甲基，R^氫Ihl2:R嚴(yán)羥基，112="-羥基，&=氫，R5=(S)曱基，116=氫，Rf曱基，118=氫Iil2:R尸羥基，112="-羥基，114=氫，R5=(R)曱基，Rs-氫，R產(chǎn)曱基，118=氫1112:R尸曱基，112="-羥基，114=氫，R5=(S,R)甲基，1^=氫，R尸羥基，R『氫Iml2:R產(chǎn)曱基，112=00-羥基，114=氫，R5=(S)曱基，1^=氫，R產(chǎn)羥基，R『氫Inl2:R產(chǎn)曱基，R2二a-羥基，114=氫，R5=(R)甲基，&=氫，R產(chǎn)羥基，R『氫Iol2:R產(chǎn)氫，112=氫，114=氫，R5=(S,R)曱基，R6-氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Ipl2:R產(chǎn)氫，尺2=氫，&=氫，R5=(S)曱基，1^=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Iql2:R,-氫，112=氫，&=氫，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，Rf氫Ial3:R尸羥基，112=氫，&=氫，R5=(S，R)曱基，116=氬，R產(chǎn)曱基，Rf氫Ibl3:R尸羥基，112=氫，114=氫，R5=(S)甲基，&=氫，R產(chǎn)曱基，Rf氫Icl3:R產(chǎn)羥基，112=氫，114=氫，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，Rf氫Idl3:R產(chǎn)曱基，112=氫，114=氫，R5=(S,R)曱基，R6-氫，R產(chǎn)羥基，118=氫Iel3:R產(chǎn)甲基，112=氫，R4-氫，R5=(S)曱基，Re-氫，R產(chǎn)羥基，Rf氫Ifl3:R產(chǎn)曱基，112=氫，R4-氫，R5=(R)曱基，R6-氫，R產(chǎn)羥基，118=氫Igl3:R產(chǎn)羥基，112="-羥基，&=氫，R5=(S,R)曱基，1^=氫，R產(chǎn)甲基，Rg-氫Ihl3:R產(chǎn)羥基，112=00-鞋基，114=氫，R5=(S)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Iil3:R尸輕基，R2-a-羥基，R^氫，R5=(R)甲基，1^=氫，Rf曱基，Rf氫1113:R尸甲基，112=0(-羥基，114=氫，R5=(S,R)曱基，1^=氮，R產(chǎn)羥基，Rf氫Iml3:R尸曱基，112=01-羥基，114=氫，R5=(S)曱基，1^=氫，Rf羥基，118=氫Inl3:R產(chǎn)甲基，112=01-羥基，&=氫，R5=(R)甲基，116=氫，117=羥基，Rf氫Iol3:R尸氫，112=氫，114=氬，R5=(S,R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，Rf氫Ipl3:R產(chǎn)氫，112=氫，&=氫，R5=(S)曱基，116=氫，R產(chǎn)甲基，R『氫Iql3:R尸氫，112=氫，114=氫，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，R『氫Ial4:R尸羥基，Rf氫，R4-氫，R5=(S,R)甲基，116=氫，R產(chǎn)曱基，R『氫Ibl4:R尸羥基，112=氫，&=氫，R5=(S)甲基，116=氫，R尸曱基，118=氫Icl4:R尸羥基，112=氫，&=氫，R5=(R)曱基，116=氫，117=曱基，尺8=氫Idl4:R產(chǎn)曱基，112=氫，114=氫，R5=(S,R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基，Rf氫Iel4:R尸曱基，112=氫，1^=氫，R5=(S)曱基，1^=氫，R產(chǎn)羥基，R『氫Ifl4:R尸曱基，112=氫，R4-氫，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基，R『氫Igl4:R尸羥基，112=01-羥基，R4-氫，R5=(S,R)曱基，R6-氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Ihl4:R尸羥基，112=01-羥基，114=氫，R5=(S)甲基，116=氫，R產(chǎn)曱基，Rf氫Iil4:R產(chǎn)羥基，R2-a-羥基，&=氫，R5=(R)甲基，116=氫，R產(chǎn)曱基，R『氫1114:R尸曱基，R2-a-羥基，1^=氫，R5=(S,R)曱基，1^=氫，Rf羥基，Rf氫Iml4:R產(chǎn)曱基，112=00-羥基，&=氫，R5=(S)甲基，1^=氫，R產(chǎn)雍基，118=氫Inl4:R尸曱基，R2-a-羥基，&=氫，R5=(R)曱基，116=氫，R尸羥基，Rf氬Iol4:R尸氫，112=氫，114=氬，R5=(S,R)甲基，1^=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Ipl4:R尸氫，112=氫，&=氫，R5=(S)甲基，Re-氫，R產(chǎn)曱基，R^氫Iql4:R尸氫，112=氫，1^=氫，R5=(R)曱基，&=氫，R產(chǎn)甲基，Rf氫Ial5:R尸幾基，R2=氫Ibl5:R尸輕基，112=氫Icl5:R尸羥基，112=氫Idl5:R尸曱基，112=氫Iel5:R尸曱基，112=氫Ifl5:R尸甲基，112=氫,R4-a-曱基，R5=(S,R)曱基，Re-氫，R產(chǎn)曱基，R『氫,R4二cc陽甲基，R5=(S)甲基，516=氪，R產(chǎn)甲基，Rf氬,R4:a陽曱基，R5=(R)曱基，116=氫，R尸曱基，Rf氫,&=00-曱基，R5=(S,R)甲基，R6-氫，R產(chǎn)羥基，Rf氫,R4-a-曱基，R5=(S)曱基，&=氫，Rf羥基，118=氫,R4-a-曱基，R5=(R)曱基，R6-氫，R產(chǎn)羥基，Rf氫Igl5:R產(chǎn)羥基，112="-羥基，R4二a-甲基，R5=(S,R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Ihl5:R尸羥基，R2-a-羥基，1^="隱曱基，R5=(S)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Iil5:R尸羥基，112=0(-羥基，114="-曱基，R5=(R)曱基，1^=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫1115:R嚴(yán)曱基，R2-a-羥基，R4二a-曱基，R5=(S,R)曱基，1^=氫，R產(chǎn)羥基，Rf氫Iml5:R尸曱基，112=^羥基，R4-a-曱基，R5=(S)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基，118=氫Inl5:R尸甲基，112=0(-羥基，R4二a-曱基，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基，Rf氫Ial6:R尸羥基，&=氫，114="-曱基，R5=(S,R)曱基，116=氫，Rf甲基，118=氫Ibl6:R尸羥基，112=氫，114="-曱基，R5=(S)甲基，！16=氫，R產(chǎn)曱基，Rf氫Icl6:R產(chǎn)羥基，Rf氫，R4-oc-曱基，R5=(R)甲基，116=氫，R產(chǎn)曱基，R『氫Idl6:R尸曱基，112=氫，R4二a-曱基，R5=(S，R)曱基，1^=氫，R尸羥基，118=氫Iel6:R產(chǎn)曱基，112=氫，R4二a-曱基，R5=(S)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基，118=氫Ifl6:R產(chǎn)曱基，112=氫，R4-oc-曱基，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基，R『氫Igl6:R產(chǎn)羥基，Rfa-羥基，R4-a-曱基，R5=(S,R)甲基，116=氫，R產(chǎn)曱基，R『氫IW6:R尸羥基，R2-a-羥基，！^="-曱基，R5=(S)曱基，&=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Iil6:R尸羥基，R^cx-羥基，R4-a-曱基，R5=(R)曱基，&=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫1116:R尸曱基，R2-a-羥基，R4二a-曱基，R5=(S,R)曱基，R^氫，R產(chǎn)羥基，Rf氫Iml6:R尸甲基，112=00-羥基，&="-甲基，R5=(S)曱基，&=氫，R產(chǎn)羥基，118=氫Inl6:R尸曱基，112="-羥基，1^="-曱基，R5=(R)甲基，1^=氫，R產(chǎn)羥基，118=氫Ial7:R尸羥基，112=氫，R4-a-曱基，R5=(S,R)甲基，R^氫，R尸曱基，R『氫Ibl7:R尸羥基，112=氫，&=0(-曱基，R5=(S)曱基，&=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Icl7:R尸羥基，112=氫，R4-a-曱基，R5=(R)曱基，1^=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Idl7:R尸曱基，112=氫，114="-曱基，R5=(S,R)曱基，Rg-氫，R產(chǎn)羥基，Rf氫Iel7:R尸曱基，112=氫，R4二oc-曱基，R5=(S)曱基，&=氫，Rf羥基，Rf氫Ifl7:R產(chǎn)曱基，112=氫，R4-a-甲基，R5=(R)曱基，&=氫，Rf羥基，118=氫Igl7:R尸羥基，112="-羥基，R4-cc-曱基，R5=(S,R)曱基，1^=氫，R產(chǎn)曱基，Rf氫Ihl7:R尸羥基，R2-oc-羥基，IL^a-曱基，R5=(S)曱基，1^=氫，R產(chǎn)曱基，118=氫Iil7:R尸羥基，112=00-羥基，R4-cc-曱基，R5=(R)曱基，116=氫，R產(chǎn)曱基，Rf氫1117:R尸曱基，R2二a-鞋基，1^="-曱基，R5=(S,R)曱基，116=氫，R產(chǎn)羥基，R『氫Iml7:R尸甲基，R2=a-^_4，R4-a曙曱基，R5=(S)曱基，Rfi-氫，R產(chǎn)羥基，R『氫Inl7:R產(chǎn)曱基，112=01-輕基，R4-a-曱基，R5=(R)曱基，&=氫，Rf羥基，R『氫本發(fā)明中所引用的全部出版物以及專利文獻(xiàn)在此引入作為參考，就如同每一篇這樣的出版物或者文獻(xiàn)都被具體的并且分別的表明在此引入作為參考。對(duì)于出版物以及專利文獻(xiàn)的引用并不意在認(rèn)可它們中的任何一篇是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，也不構(gòu)成對(duì)于其中的內(nèi)容或者日期的任何認(rèn)可。本發(fā)明現(xiàn)在通過撰寫說明書的方式進(jìn)行描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明可以以各種不同的實(shí)施方式進(jìn)行實(shí)踐，并且前述的說明書以及下述的實(shí)施例的目的在于描述，并不構(gòu)成對(duì)于隨后的權(quán)利要求的限制。實(shí)施例1:TGR5調(diào)節(jié)劑的合成可以利用本領(lǐng)域:技術(shù)人員已知的方法，對(duì)本發(fā)明中所述的化合物及其相關(guān)的衍生物進(jìn)行合成。用于合成這些化合物的詳細(xì)方法將在下面進(jìn)^f亍描述。同才羊可以參見，WO02/072598,WO2004/0007521,EP1568706以及EP135782。當(dāng)戶斤述的^f匕合凈勿中的Ri是氫，R2以及R3是羥基并且R4是低級(jí)烷基基團(tuán)時(shí)，在這種情況下，可以才艮據(jù)下述的方案獲得式(I)所示的化合物方案1方案1(i)3,4-二羥基吡喃(DHP)，對(duì)曱苯石黃酸(p-TSA),二氧雜環(huán)己烷，室溫(r.t.);(ii)a)二異丙基氨基鋰(LDA)，石典曱烷，-78。C;b)鹽酸，曱醇，室溫；(iii)氫氧化鈉，曱醇，回流。在存在催化劑量的對(duì)甲苯磺酸(p-TSA)的情況下，在二氧雜環(huán)己烷中利用3，4-二氫-2H-p比喃對(duì)鵝脫氧膽酸曱酯(1)的3-以及7-位置上進(jìn)行保護(hù)，從而生成相應(yīng)的3oc，7a-四氫吡喃氧基類似物(2)。在-78。C下，使用二異丙基氨基鋰作為堿并且使用四氫呋喃(THF)作為溶劑，將2與碘曱烷(或者與一種適合的烷基鹵化物)進(jìn)行反應(yīng)，隨后利用鹽酸曱醇(methanolicHC1)進(jìn)行處理，從而獲得相應(yīng)的23-甲基-3oc，7a-二羥基-5P-膽甾烷-24-酸曱酯(3)。利用堿對(duì)上述的曱基酯3進(jìn)行水解，并且通過快速色譜進(jìn)行純化，得到期望的23(S)-曱基-301,7a-二羥基-5(3-膽甾烷-24-酸(Ib)以及23(R)-曱基-3",7a-二羥基-5(3-膽甾烷-24-酸(Ic)。23(R)畫甲基畫3oc，7oc-二羥基-5P畫月旦甾》克-24-酸以及23(S)隱甲基-3oc，7cc-二羥基畫5(3-膽甾烷陽24-酸(Ib,Ic)的制備a)3a，7oc-二四氫吡喃氧基-513-膽甾烷-24-酸甲酯(2)向3a,7a-二羥基-5|3-膽甾步克-24-酸曱酉旨(1)(2.0克，4.9毫摩)的二氧雜環(huán)己烷溶液(6亳升)中加入對(duì)曱苯磺酸(78毫克，0.41毫摩)，3,4-二氫-2H-p比喃(20.1毫升，0.098摩)。^奪所述的反應(yīng)混合液在室溫下攪:拌15分鐘。之后向其中加入水(50毫升)并且在真空條件下對(duì)所述的混合液進(jìn)行部分濃縮，并且利用乙酸乙酯(EtOAc)(3x50毫升)進(jìn)刊^是耳又。利用鹽水(1x50毫升)對(duì)得到的合并的有機(jī)餾分進(jìn)行洗滌，干燥(硫酸鈉)并且在真空條件下蒸發(fā)。將得到的殘余物通過色i普法在硅膠柱上進(jìn)行純化。利用80/20的石油醚/乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，從而獲得2.5克所述的純凈的化合物2(產(chǎn)率90%)。iH-NMR(氘4戈氯仿)S:0.64(s，3H，CH3-18),0.89(s,3H，CH3-19),0.92(d,3H,CH3-21),3.31-3.67(m,4H，-CH2OCH-)，3.65(s，3H,C02CH3),3.67(m,1H，CH-3)，3.88(brs,1H,CH-7)，4.67(brs，1H，-O誦CH-O畫)，4.73(brs，1H，-O畫CH-O-)。b)23(R.S)-甲基-3a,7a-二羥基-5(3-膽甾烷-24-酸曱酯(3)在-78。C下，向二異丙基胺(1.4毫升，10.1毫摩)的無水四氫呋喃(THF)溶液(50毫升)中逐滴加入正丁基鋰(4.3毫升，2.2M的己烷溶液)。將上述體系在-78。C下再保持30分鐘并且之后，向上述混合液中逐滴加入溶解于無水四氫呋喃中(14毫升)65(2)(1.8克，3.2毫摩)。20分4中過后，》爰'f曼的加入;容解于無水四氫吹喃中(7毫升)的石典曱》克(1.4毫升，22.0毫摩)并且將所述的混合液在室溫下回暖過4復(fù)。在真空條件下除去其中的溶劑并且利用10%的鹽酸進(jìn)4亍酸4匕并且利用乙酸乙酯(5x50毫升)進(jìn)4亍4是耳又，利用5%的硫代硫酸鈉溶液(2x50毫升)進(jìn)行洗滌，干燥(通過無水^危酸鈉)，過濾，并且在真空條件下蒸發(fā)。之后利用2N的鹽酸的甲醇;容液(50毫升)對(duì)所述的凈且殘余物進(jìn)4亍12小時(shí)的處理。在真空條件下蒸發(fā)所述的殘余物并且利用乙酸乙酯(100毫升)進(jìn)行吸收，利用飽和的碳酸氬鈉溶液(2x50毫升)進(jìn)行洗滌，干燥(硫酸鈉)并且在真空條件下蒸發(fā)。通過硅膠快速色語法對(duì)所述的殘余物進(jìn)4亍純化。利用70/30的石油醚/乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，乂人而獲得1.1克(2.7毫摩)所述的純凈的化合物3(產(chǎn)率84%)。1H-NMR(氖^f戈氯仿)S:0.62(s，3H，CH3-18)，0.87(s,3H，CH3-19)，0.92(d，3H，CH3-21),2.38(m，1H,CH-23),3.27-3.40(m，1H，CH畫3),3.55(brs，1H，CH-7),3.63(s,3H，C02CH5)。c)23(R)-曱基-3(1，7a-二羥基-513-月旦甾烷-24-酸(Ib)以及23(S)-曱基-3(1,7a-二羥基-5(3-膽甾烷-24-酸(Ic)將0.97克(2.3毫摩)23-曱基-3a，7a-二羥基-5P-膽甾烷-24-酸曱酯〉容解于曱醇(25毫升)中并且加入10%的氫氧化鈉的曱醇溶液(5.7毫升，14.2毫摩)。將所述的混合液回流16小時(shí)。利用3N的鹽酸對(duì)所述的混合液進(jìn)行酸化并且利用乙酸乙酯(3x20毫升)進(jìn)行提取。將合并的有機(jī)餾分利用鹽水(1x50毫升)進(jìn)行洗滌，干燥(辟u酸鈉)并且在真空條件下蒸發(fā)。通過硅膠快速色鐠法對(duì)所述的殘余物進(jìn)行純化。利用三氯曱烷甲醇(95/5)進(jìn)4亍;先脫，乂人而獲4尋1.5克(65%)的23(S)-曱基-30^7oc-二羥基-5P-膽甾烷-24-酸以及330毫克的23(R)-甲基-3",7a-二羥基-5P-膽甾》克-24-酉臾。23(S)-甲基-3a,7a-二羥基-5(3-膽甾烷-24-酸(Ib):熔點(diǎn)125畫126。C。力-NMR(氖代氯仿+氖代曱醇)S:0.44(s,3H，CH3-18)，0.69(s,3H，CH3-19),0.73-0.76(d,3HCH3-21),0.93-0.97(d,3H,-CH3),2.36(m,1H，CH-23),3.15-3.38(m，1H,CH一3)，3.62(brs,1H，CH-7).13C-NMR(氖代氯仿+氖代甲醇)S:11.55，18.43，18.87,20.49,22.69,28.15，28.57，30.14，32.65,34.43,34.61，34.94,35.23，37.06，39.17，39.60,40.81,41.40,42.57，46.54，50.29,56.63,68.24，71.62,179.99。23(R)-甲基-3a，7a-二羥基-5(3-膽甾烷-24-酸(Ic):熔點(diǎn)163-164。C。'H-NMR(氖^氯Y方+氖^曱醇)S:0.43(s,3H,CH3-18),0.65(s，3H,CH3-19),0.65-0.69(d，3HCH3-21)，0.83-0.86(d,3H，-CH3),2.20(m，1H，CH-23),3.09-3.15(m，1H,CH-3),3.58(brs，1H,CH-7).13C-NMR(氖代氯仿+氖代甲醇)S:11.94,16.40,18.30,20.93,23.06,23.89，28.85,30.52，33.08，34.16，34.91，35.38,35.68，37.14，39.49,39.64，40.04，40.17,41.92,43.05,50.69，57.10,68.51，72.01，181,09。實(shí)施例2:23(S)畫甲基-6a-曱基-3a，7a-二羥基畫50-月旦甾烷_24-酸以及23(R)-甲基-6(1-甲基-3a，7a-二羥基-53-膽甾烷-24-酸(Ib3，Ic3)的制備下述化合物是根據(jù)實(shí)施例1中的步驟通過6cx-曱基-3a,7a-二羥基-5(3-膽甾烷-24-酸的烷基化作用制備得到的。23(S)曙曱基-6a-甲基國(guó)3a,7oc-二羥基-5|3-膽甾烷-24-酸(Ib3):熔點(diǎn)98-100°C。1H-NMR(氖^氯仿)5:0.63(s，3H，CH3-18)，0.89(s，3H,CH3-19)，0.92-1.00(m，6H，CH3-21andCH3-6)，1.15-1.19(d,3H,-CH3),2.45-2.73(m,1H,CH-23),3.31-3.52(m,1H，CH-3)，3.58(brs，1H，CH-7).13C-NMR(氘代氯仿)S:11.76,15.72，18.58,18.88,20.63，23.11，23.65,28.19,30.21，30.47，32.64，33.79,33.97，34,61，35.42，35.66，37.03,39,60，40.01,40.71，42.71,47.35，50.44，56.60,72.34，72.87,182.37。23(R)-曱基-6"-曱基-3(1，7oc-二羥基-5(3-膽甾烷-24-酸(Ic3):熔點(diǎn)89-90°C。1H-NMR(氖代氯仿+氖代曱醇)S:0.65(s，3H，CH3-18),0.88(s,3H,CH3-19)，0.88-0.92(m，3H，CH3-6),0.95-0.99(d,3H,CH3-21),1.08-1.14(d,3H-CH3),2.35(m,1H，CH-23),3.29-3.48(m，1H，CH-3)，3.57(brs,1H，CH-7).13C-NMR(氛KIU方+^U戈曱醇)5:11.70，15.66，16.02，18.00，20.61,23.09，23.60，28.51，30.39，32.61,33.72，33.92，35.38，35.65，36.33,39.57，39.94，42.77，47.30,50.39，56.53，72.22,72.83，180.50。實(shí)施例3:23(R)畫甲基-3oc,7cc，12oc-三羥基-5(3-月旦甾烷-24畫酸以及23(S)-曱基-3oc，7a，12cc畫三羥基-50-膽甾烷-24-@臾(Ih,Ii)的制備下述化合物是根據(jù)實(shí)施例1中的步驟通過3a，7a，12a-三羥基-5P-膽甾烷-24-酸的烷基化作用制備得到的。23(S)-曱基-3oc，7a，12a-三羥基-5(3-月旦甾烷畫24-酸(Ih):熔點(diǎn)237-239°C。tfi-NMR(氖代氯仿)5:0.63(s,3H,CH3-18)，0.87(s,3H，CH3-19)，0.96-0.98(m，3H，CH3-21)，1.07-1.11(d,3H，-CH3),2.44-2.73(m,1H,CH-23)，3.35-3,50(m，1H,CH-3)，3.82(brs,1H,CH-7)3.95(brs,、H，CH-12).13C-NMR(二曱基亞砜)S:12.72，17.60,19.24，19.24，23.00,23.19，26.59，27.78，28.88，30.72，34,77，35.22,35.66,37.19，41.84,46.19，47.27，49.01，66.69，70.88，71.45，178.25。23(R)-甲基-3oc,7a，12oc-三羥基-5P-膽甾烷-24-酸(Ii):熔點(diǎn)221-223。C。iH-NMR(氖代氯仿)S:0.63(s，3H，CH3-18),0.87(s，3H，CH3-19)，0.96-0.98(m,3H，CH3-21)，1.07-1.11(d,3H，匿CH3),2.44-2.73(m，1H，CH-23),3.35-3.50(m,1H,CH陽3)，3.82(brs,1H，CH-7)3.95(brs，1H,CH-12).13C-NMR(二甲基亞石風(fēng))S:12.76,16.88,17.31，23.04，23.24,26.62,28.12，28.94，30.81，33.97,34.80，35.28，35.71，37.20，41.85，46.29,47.44,66.67，70.86，71.45，178.77。實(shí)施例4:23(R)-甲基-601-甲基-3oc,7a,12a-三羥基-5|3-膽甾烷-24-酸以及23(S)-曱基-6"-甲基-3"，7a，12oc-三羥基-513-膽甾烷-24-酸(Ih3，Ii3)的制備下述化合物是才艮據(jù)實(shí)施例1中的步驟通過6a-曱基-3a，7oc，12oc-三羥基-5P-膽甾烷-24-酸的烷基化作用制備得到的。23(S)-曱基-6a-甲基-3oc,7a,12a-三羥基-5p-膽甾烷-24-酸(1113):熔點(diǎn)131-134°C。^-NMR(氖代氯仿+氖代曱醇)S:0.65(s,3H，CH3-18)，0.87(s，3H，CH3-19),0.97-1.00(m,3H，CH3-21),1.14-1.18(d,3H,畫CH3),1.23(m，1H,CH一6)，2.52(m,1H，CH-23),3.32-3.50(m,1H，CH-3)，3.55(brs，1H,CH-7)3.94(brs,1H，CH-12).13C-NMR(氘^氯仿+氖^曱醇)S:12.43，145.66，17.62，18.92,22.70，23.14,26.21,27,45，28.01,30.03,33.44，34.11，34.42,35.30,36.71，39.97,40.45，41.73，46.45,47.25,72.13，72.76，73.01，180.53。23(R)-甲基-6(1-曱基-301,7a,12a-三羥基-5(3畫膽甾烷畫24-酸(Ii3):熔點(diǎn)109-110°C。iH-NMR(氘代曱醇)S:0.72(s，3H，CH3-18),0.91(s,3H,CH3-19)，1.07-1.11(m,6H,-CH3andCH3-21),2.37-2.53(m，1H,CH-23),3.15-3.42(m,1H,CH-3)，3.53(brs，1H,CH-7)3.97(brs，1H,CH-12).13C-NMR(^^<曱醇)5:69200880006937.2.62,28.18,29.61，32.91，33.74，34.31,35.06，35.18，36.56,39.70，40.25，41.68,46.19，46.31，71.76，71.77，72.62，180.11。實(shí)施例5:23(R)-曱基-300-羥基-5(3-膽甾烷-24-酸以及23(S)-甲基-3a-羥基-5&-膽甾烷-24-酸(Ip,Ia)的制備下述化合物是根據(jù)實(shí)施例1中的步驟通過3a-羥基-5P-膽甾烷-24-酸的烷基化作用制備得到的。23(S)-曱基-3a-羥基-5(3-膽甾烷-24-酸(Ip):熔點(diǎn)161-162。C。！H-NMR(氖代氯仿+氖代甲醇)S:0.60(s，3H，CH3-I8)，0.88(s,3H,CH3-19),0.92-1.01(m，3H，CH3-21),1.13-1.16(d,3H,-CH3),2.55(m,1H，CH-23),3.60(m,1H，CH-3).13C-NMR(氖代氯仿+氖^a曱酉l)5:11.97,18.52，18.87，20.73，23.30,24.14，26.34,27.10，28.15,30.18，34.48，34.50,35.23，35.74,36.06,37.01，40.13,40.34,40.74，41.99，42.68，56.43,56.75，71.70,181.42。23(R)-曱基-3a-羥基-5|3-膽甾烷-24-酸(Iq):熔點(diǎn)152-153。CH-NMR(氖代氯仿+氖代曱醇)S:0.63(s，3H，CH3-18)，0.89(s，3H，CH3-19),0.94-1.03(m,3H，CH3-21),2.45(m,1H，CH-23),3.59(m,1H，CH-3).13C-NMR(氖^甲醇)S:11.98，15.97，18.00，20.75,23.31，24.14,26.34,27.11，28.48，30.26,33.68，34.50,35.26,35.77,36.15，36.46,39.59,40.13，40.36,42.01,42.79,56.45，56.76,71.71,181.02。實(shí)施例6:生物學(xué)活，l"生通過離體檢測(cè)評(píng)價(jià)本發(fā)明所述的化合物對(duì)于TGR5受體的效能以及效力。參見，Kawamata于2003年在J.Biol.Chem.《生物4匕學(xué)雜志、》Vol.(巻)278，No.(#月)11,p.9435-9440中發(fā)表的文獻(xiàn))。利用熒光共4展能量轉(zhuǎn)移纟支術(shù)(FRET);險(xiǎn)測(cè)對(duì)于法尼酯X受體(FXR)的活性，利用不含細(xì)月包的酶耳關(guān)免疫吸附試驗(yàn)(EliSA)向人類法尼酯X受體中補(bǔ)充SRC-1(類固醇受體輔活化因子-1)狀。參見，Blanchard等人的WO00/37077。表1:實(shí)施例化合物對(duì)于法尼酯X受體以及TGR5受體的EC值(微摩)<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>本發(fā)明所述的化合物是有效的以及選擇性的TGR5調(diào)節(jié)劑。在膽汁酸的C-23位置處導(dǎo)入的烷基基團(tuán)給予了所述的TGR受體相對(duì)于法尼酯X受體的選擇性。通過觀察表1中所示的生物學(xué)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)上述3見點(diǎn)是顯而易見的，所述的生物學(xué)結(jié)果是通過鵝脫氧膽酸(CDCA)、6-甲基鵝脫氧膽酸以及6,23-二曱基-鵝脫氧膽酸(23-R,S異構(gòu)體混合物)對(duì)法尼酯X受體(FXR)以及TGR5的作用而得到的。相對(duì)于所述的法尼酯X受體而言，6，23-二甲基-鵝脫氧月旦酸對(duì)于TGR5所產(chǎn)生的歲文能高IO(H咅。其4也實(shí)施方式盡管本發(fā)明以結(jié)合發(fā)明詳述的形式進(jìn);f于了描述，^f旦前述的說明書意在進(jìn)行說明并且不限制本發(fā)明所述的范圍，本發(fā)明所述的范圍是由后附的權(quán)利要求所定義的。其他的方面，優(yōu)點(diǎn)以及修飾均落入下述權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠理解，可以在形式上以及細(xì)節(jié)上進(jìn)行各種改變，這樣做并不背離由后附的權(quán)利要求所涵蓋的本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1.根據(jù)式A所示的化合物id="icf0001"file="A2008800069370002C1.tif"wi="76"he="39"top="40"left="41"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或其藥物可接受性鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物，其中R1是氫，羥基，被取代的或者未被取代的烷基，或者鹵素；R2是氫或者是α-羥基；R3是氫，羥基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者鹵素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氫，未被取代的或者被取代的烷基，或者R5與R6通過將它們連接在一起的碳原子共同形成具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；R7是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者羥基；R8是氫，被取代的或者未被取代的烷基；R9是氫，被取代的或者未被取代的烷基或者R8與R9共同形成了羰基；并且R10是R3，SO3H；m是整數(shù)0，1，2，3，4，或者5；并且n是整數(shù)0，1，2，3，4，或者5。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I所示的結(jié)構(gòu):溶劑化物，水合物，或者前體藥物，其中Ri是氫，羥基，或者卣素；R2是氫或者是oc-羥基；Rs是羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;R4是氫，未被取代的或者被取代的烷基，或者卣素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氫或者Rs與R6通過將它們連^妄在一起的》友原子共同形成具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；m是整數(shù)O,1,2,3,4,或者5;并且n是整凄史0,1,2，3，4，或者5。3.才艮據(jù)4又利要求1所述的化合物，其具有式IA所示的結(jié)構(gòu)(I)或其藥物可接受性鹽或其藥物可接受性鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物，其中Ri是氫，羥基，被取代的或者未被取代的烷基，或者卣素；R2是氫或者是a-羥基；R3是羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H;R4是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者鹵素；Rs是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氬，未被取代的或者被取代的烷基，或者Rs與R6通過將它們連4妄在一起的石灰原子共同形成具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；R7是氫，被取代的或者未被取代的烷基，或者羥基；m是整數(shù)O,1,2,3，4，或者5;并且n是整數(shù)O，1，2，3,4，或者5。4.才艮據(jù)4又利要求1所述的化合物，其具有式II所示的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(11)或其藥物可接受性鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物，其中R!是氫，羥基，被取代的或者未被取代的烷基，或者面素；R2是氫或者是a-羥基；R4是氫，^皮耳又代的或者未被取代的烷基，或者卣素；R5是未^皮取代的或者被取代的烷基，或者芳基；Re是氫，未被取代的或者被取代的烷基，或者Rs與R6通過將它們連4妄在一起的石友原子共同形成具有3個(gè)原子、4個(gè)原子、5個(gè)原子或者6個(gè)原子的環(huán)；R7是氫，被取代的或者未被耳又代的烷基，或者羥基；并且Rs是氫，祐:取代的或者未被取代的烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是氫或者是羥基。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是氫。7.4艮據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是羥基，NH(CH2)mS03H，或者NH(CH2)nC02H。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氬或者是未^皮耳又^的烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rs是未被取代的烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氬。11.根據(jù)權(quán)利要求1、3或者4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是氫，未^皮耳又代的烷基，或者是羥基。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rs是氬。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R9是氫。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rs與R9共同形成了一個(gè)羰基。15.根據(jù)權(quán)利要求1-3或者5-14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中m是2。16.根據(jù)權(quán)利要求1-3或者5-15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中n是1。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rs是S構(gòu)型的。18.—種《且合物，其包括4又利要求1-17中4壬意一項(xiàng)所述的^f匕合物，或者是該化合物的鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物，以及至少一種藥物可4妄受性l!武形劑。19.權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物在制備用于治療和/或預(yù)防有此需要的宿主的疾病的藥物中的應(yīng)用。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述的疾病涉及到對(duì)宿主體內(nèi)的TGR5受體進(jìn)4亍的調(diào)節(jié)。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述的疾病選自肥胖癥，胰島素每丈感，炎癥，膽汁郁積，以及膽汁脫飽和。全文摘要本發(fā)明涉及式A所示的化合物(A)或其藥物可接受性鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物。上述式A所述的化合物是能夠被有效的用于進(jìn)行各種疾病的治療的TGR5調(diào)節(jié)劑，所述的疾病包括肥胖癥，胰島素敏感，炎癥，膽汁郁積，以及膽汁的脫飽和。文檔編號(hào)A61P1/00GK101679476SQ200880006937公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2007年1月19日發(fā)明者R·佩里恰里申請(qǐng)人:英特塞普特醫(yī)藥品公司