專利名稱：：他汀類化合物與抗肥胖藥的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及他汀類化合物治療藥物領(lǐng)域；抗肥胖藥領(lǐng)域(如奧利司他和西布曲明)；合用它們的聯(lián)合療法，作為獨(dú)立配方的分別給藥或一起給藥；以及最優(yōu)選地，作為單一固定組合產(chǎn)品。本發(fā)明進(jìn)一步涉及降低血清甘油三酯和/或膽固醇和/或減輕體重的改進(jìn)方法，以及特別是相比較于使用單一藥物能夠達(dá)到血清甘油三酯和/或血清膽固醇中的一種或兩者的增強(qiáng)的降低。本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)合療法，其允許單一藥物的劑量降低至低于它們?cè)趩为?dú)療法中為達(dá)到相同或?qū)嵸|(zhì)相同結(jié)果的使用水平。
背景技術(shù)：
：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種他汀類化合物是有效的HMG-CoA還原酶抑制劑。目前可用于治療高脂血癥和/或高膽固醇血癥的他汀類化合物包括，阿托伐他汀(輝瑞公司的立普妥⑧)，辛伐他汀(默克公司的舒降之@)，普伐他汀(百時(shí)美施貴寶公司的普拉固《)，氟伐他汀(諾瓦提斯公司的來適可《)，洛伐他汀(默克公司的美降脂②)，以及羅舒伐他汀(阿斯利康公司的可定@)?？狗逝只衔铮瑠W利司他(羅氏公司的賽尼可⑧)通過抑制脂肪從胃腸道的吸收(并因此防止身體在多種過程中，包括膽固醇的生物合成中利用未吸收的脂肪和減輕體重)來起效，或者西布曲明(雅培公司的Meridia⑧)主要通過去甲腎上腺素、多巴胺和血清素的再吸收抑制來起效。他汀類化合物由于它們是HMG-CoA還原酶抑制劑，并因此干擾膽固醇生物合成路徑中的一個(gè)中間體至另一個(gè)中間體的轉(zhuǎn)化，故具有非常不同的作用機(jī)制。發(fā)明目的因此，本發(fā)明的目的是提供一種增強(qiáng)他汀類化合物效率的方法，該方法是通過給予需要的患者包括至少一種聯(lián)合了至少一種抗肥胖藥物的他汀類化合物的聯(lián)合治療。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有至少一種他汀類化合物和至少一種抗肥胖藥的組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有(a)至少一種他汀類化合物和(b)至少一種抗肥胖藥的協(xié)同作用組合物。而本發(fā)明的另一目的是提供一種達(dá)到使需要的患者中膽固醇和/或甘油三酯的降低，其超過用他汀類化合物或至少一種抗肥胖藥的單獨(dú)療法可到達(dá)的此種降低的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種他汀類化合物與一種抗肥胖藥的聯(lián)合療法，其中他汀類化合物是阿托伐他汀或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一目的是提供一種他汀類化合物與一種抗肥胖藥的聯(lián)合療法，其中抗肥胖藥是奧利司他或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一目的是提供一種他汀類化合物與一種抗肥胖藥的聯(lián)合療法，其中抗肥胖藥是西布曲明或其可藥用鹽。甚至本發(fā)明進(jìn)一步的目的對(duì)于那些本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。發(fā)明概述本發(fā)明的這些或其他目的是通過聯(lián)合療法治療下述患者，所述患者需要降低膽固醇和/或血清甘油三酯和/或減輕或控制體重。所述聯(lián)合療法包括使用至少一種他汀類化合物和至少一種抗肥胖藥。優(yōu)選地，聯(lián)合療法是通過在一個(gè)單一劑量形式中同時(shí)含有這兩類藥物的劑量形式實(shí)現(xiàn)的。對(duì)圖的某些認(rèn)識(shí)的概述未申請(qǐng)發(fā)明詳述本發(fā)明是至少一種他汀類化合物和至少一種抗肥胖藥的組合，無論在一個(gè)單一劑量形式中還是在每個(gè)含有兩種活性藥物(他汀類化合物和抗肥胖藥)中的一種的分開劑量形式中，同時(shí)、順序或在每天的不同時(shí)間給藥。除了上述這些藥物以外，可選地添加其他活性藥物至聯(lián)合療法中，無論作為任何一種的或所有的其他他汀類化合物和/或抗肥胖藥的附加單獨(dú)產(chǎn)品還是固定組合產(chǎn)品。每當(dāng)這里提及一種活性藥物，其包括所稱為的單體化合物及其多種可藥用鹽。在提及一種化合物時(shí)未涉及多晶型形式或結(jié)晶度或沒有描述它的情況下，包括無定形和任何種類的晶體。參考于11/18/2005提交的美國(guó)申請(qǐng)11/282，507，為非結(jié)晶型的一種生產(chǎn)方式而整體參考引入。未涉及溶劑合物或非溶劑合物的化合物名的提及，包括水合物、非水合物、其他溶劑合物、非溶劑合物，以及混合溶劑合物(在溶劑分子是水的情況下，水合物為溶劑合物)。在本發(fā)明最簡(jiǎn)單的形式中，抗肥胖成分，他汀類化合物成分，以及任何可選附加藥物，各自是在不同的劑量形式中。在此方面，這些藥物的目前市場(chǎng)形式是適合的，并且它們可以以從低于其各自在從本申請(qǐng)的申請(qǐng)日時(shí)起(例如，受益于本發(fā)明的協(xié)同結(jié)果)的標(biāo)簽上所展示的最低有效量至其相對(duì)最大耐受劑量的最大量，通常不超過在其各自在從本申請(qǐng)的申請(qǐng)日時(shí)起的標(biāo)簽上所提示的最大推薦量的兩倍的量使用。本發(fā)明的聯(lián)合療法能產(chǎn)生甚至超過活性藥物的最大耐受劑量的單一療法整體所不能達(dá)到的效果。優(yōu)選地，不使用單一藥物的最大耐受劑量，并且每種藥物的優(yōu)選最大量在其各自在從本申請(qǐng)的申請(qǐng)日時(shí)起的標(biāo)簽上的最大推薦劑量之內(nèi)。上述范圍內(nèi)沒有一種成分與另一種之間的設(shè)定比例不被或不應(yīng)被考慮應(yīng)用，其全部在本發(fā)明之內(nèi)。對(duì)于各個(gè)目前沒有上市的化合物，本發(fā)明所考慮的劑量范圍應(yīng)是那種量，該量在從本申請(qǐng)的申請(qǐng)日時(shí)起的其最接近的市場(chǎng)相關(guān)化合物的至少一個(gè)適應(yīng)癥中提供與其最接近的市場(chǎng)相關(guān)化合物大致相同的平均治療效應(yīng)。這樣，如果一種未上市"阿托伐他汀_類似藥物"作為他汀被使用，其本發(fā)明的劑量范圍應(yīng)基于阿托伐他汀(目前在美國(guó)上市)或一種更接近相關(guān)的目前在世界其他地方上市的他汀。當(dāng)然，如果化合物從本申請(qǐng)的申請(qǐng)日時(shí)起在其他地方上市(例如，除了美國(guó))而沒有在美國(guó)上市，那么劑量應(yīng)基于那種上市的標(biāo)簽計(jì)算。當(dāng)美國(guó)劑量范圍和其他國(guó)家的標(biāo)簽的劑量范圍是不同時(shí)，最低最小量和最高最大量(不必是在同一標(biāo)簽上)應(yīng)被當(dāng)成"目前上市劑量范圍"來考慮。類似指導(dǎo)原則應(yīng)被用于抗肥胖藥的劑量計(jì)算。當(dāng)作為獨(dú)立療法另外使用那些附加活性藥物時(shí)，在聯(lián)合給藥中有需求的并被聯(lián)合療法或聯(lián)合配方所包括的附加活性藥物通常應(yīng)以其各自標(biāo)簽上的推薦劑量范圍來使用。他汀類化合物屬于具有如下式I的一組化合物其中X是直鏈或支鏈的_(CH2)m-或-CH=CH-，優(yōu)選_(CH2)m-;其中m為0_4(優(yōu)選l)或其相應(yīng)的式II的內(nèi)酯其中在每個(gè)單體化合物中R是5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)基團(tuán)，其可被多種取代基所取代。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語"他汀也包括(除非另外特別地限制或上下文需要限制)上面式I中所顯示的酸基團(tuán)的可藥用鹽和酯。商業(yè)上可得到的典型的他汀類化合物包括阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，羅舒伐他汀，和辛伐他汀。式I中的R可以選自式III，IV，V，和VI基團(tuán)的組；其中式III是其中Rl-鍵x-鍵y-鍵z-Rl代表Rl-OH-CH=C*_CH=C*-R1，Rl-OH-CH=C*-CH2C*H_R1，R1-C*H_CH2-C*=CH_C*H_R1，或R1-C*H-CH2-C*H_CH=C*-R1;其中*表示結(jié)構(gòu)剩余部分上的一個(gè)鍵(換言之(1)鍵x，y，和z中的一個(gè)是雙鍵或(2)y是單鍵以及x和z二者都是雙鍵)；每個(gè)Rl獨(dú)立地選自H，0H，或1-4個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選1個(gè)碳原子)；R2選自H或1-4，優(yōu)選1個(gè)碳原子的烷基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H和1-4個(gè)碳原子，優(yōu)選1個(gè)碳原子的烷基；其中式IV是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R7和R8中的一個(gè)是可選地含有1_3個(gè)取代基的苯環(huán)，該取代基獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳的烷基，1-4個(gè)碳的烷氧基，鹵素(優(yōu)選氟或氯)，苯氧基，和苯甲氧基；R7和R8中的另一個(gè)是1-5個(gè)碳的伯或仲烷基；并且每個(gè)R12和R13獨(dú)立地選自H，1-4個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基，1-4個(gè)碳的直鏈或支鏈烷氧基，3-6個(gè)碳的環(huán)烷基，三氟甲基，氟，氯，苯氧基和苯甲氧基；其中式V是R1S其中A是S，_S02-，或N，該N可任選地被1_5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(優(yōu)選甲基)所取代；R14選自(1)1-3個(gè)碳的烷基(優(yōu)選甲基)，可任選地被1-3個(gè)選自鹵素，氨基，和/或氰基的取代基所取代，(2)可任選地被1-3個(gè)選自1-3個(gè)碳的烷基，卣素，氨基，或氰基的取代基所取代的6-12個(gè)碳的芳香基，或(3)1-3個(gè)碳的烷基(優(yōu)選甲基)，可任選地被1-3個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自6-12個(gè)碳的芳香基，該芳香基進(jìn)一步可任選地被1-3個(gè)選自l-3個(gè)碳的烷基，卣素，氨基，或氰基的取代基所取代每個(gè)R15獨(dú)立地選自(l)H，(2)可任選地被鹵素，氨基，和/或氰基所取代的1_3個(gè)碳的烷基，以及(3)可任選地被烷基，鹵素(優(yōu)選氟)，和/或氨基所取代的6-12個(gè)碳的芳香基(優(yōu)選苯基)；其中式VI是R5R6、—VIR9l4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R4選自1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基，3-6個(gè)碳的環(huán)烷基，以及三氟甲基；R5選自l-萘基，2-萘基，環(huán)己基，去甲冰片基(norbornyl)，或苯基(可任選地用氟，氯，溴，羥基，三氟甲基，1-4個(gè)碳的烷基，1-4個(gè)碳的烷氧基，或2-8個(gè)碳的烷酰氧基(alkanoyloxy)取代；R6或R9的任一個(gè)是-CON(RIO)(R11)，其中每個(gè)R10和Rll獨(dú)立地選自氫，1-6個(gè)碳的烷基，或可任選地被氟，氯，溴，氰基，三氟甲基和/或3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基(carboalkoxy)所取代的苯基；并且R6和R9中的另一個(gè)選自氫，1-6個(gè)碳原子的烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或苯基，其中苯基可任選地用氟，氯，溴，羥基，三氟甲基，1-4個(gè)碳的烷基，1-4個(gè)碳的烷氧基，和/或2-8個(gè)碳的烷酰氧基(alkanoyloxy)所取代；阿托伐他汀和阿托伐他汀類似藥物是上述的式VI，并在美國(guó)專利4，681，893;5，273，995;5，686，104;5，969，156;禾口6，126，971的一篇或更多篇中被更具體的描述，包括制備和使用它們的方法，這里整體上參考引入其全部?jī)?nèi)容。在一些具體實(shí)施方式中，阿托伐他汀和阿托伐他汀類似藥物是以其鈣鹽的形式存在的。作為游離化合物的"阿托伐他汀"具體是指化合物(PR，SR)-2-(4-氟苯基)-P，3-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸。辛伐他汀和辛伐他汀類似藥物屬于上述式III，并且在美國(guó)專利4，444，784;RE36481;和RE36520的一篇或更多篇中被更具體的描述，包括制備和使用它們的方法，這里整體上參考引入其全部?jī)?nèi)容。普伐他汀和普伐他汀類似藥物屬于上述式III，并且在美國(guó)專利4，346，227;5，030，447;5，180，589;和5，622，985的一篇或更多篇中被更具體的描述，包括制備和使用它們的方法，這里整體上參考引入其全部?jī)?nèi)容。氟伐他汀和氟伐他汀類似藥物屬于上述式IV，并且在美國(guó)專利5，354，772;和5，356，896的一篇或更多篇中被更具體的描述，包括制備和使用它們的方法，這里整體上參考引入其全部?jī)?nèi)容。洛伐他汀和洛伐他汀類似藥物屬于；上述式III，并且在美國(guó)專利4，231，938中被更具體的描述，包括制備和使用它們的方法，這里整體上參考引入其全部?jī)?nèi)容。羅舒伐他汀和羅舒伐他汀類似藥物屬于上述式V，并且在美國(guó)專利6，316，460;6，589，959;和RE37，314的一篇或更多篇中被更具體的描述，包括制備和使用它們的方法，這里整體上參考引入其全部?jī)?nèi)容。本發(fā)明所使用的抗肥胖藥選自?shī)W利司他和西布曲明類化合物。奧利司他是(3S，4S)-3-己基_4_[(2S)_2_羥基十三烷基]_2_氧雜環(huán)丁酮的N-甲酰-L-亮氨酸酯，并具有結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其商業(yè)上以賽尼可的名稱可從羅氏公司獲得，并在US4，598，089中被詳述，包括制備和使用它的方法，這里整體上參考引入其全部?jī)?nèi)容。西布曲明類化合物是下面式VIII其中R28是多達(dá)6個(gè)碳的支鏈烷基，R29是H或1_3個(gè)碳的烷基，R30和R31是相同或不同的，并選自H，，1-4個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基，3-6個(gè)碳的烯基，3-6個(gè)碳的炔基，3-7個(gè)環(huán)元子的環(huán)烷基(cycloakyl)，或甲酰基，并且R32和R33是相同或不同的并選自H，鹵素，三氟甲基，1-3個(gè)碳的烷基，1-3個(gè)碳的硫烷(alkylthio)，和苯基，或R32和R33與其所連接的碳原子一起構(gòu)成第二苯環(huán)，第二苯環(huán)可任選地被(a)至少一個(gè)鹵素，烷基，或含有1-4個(gè)碳的烷氧基基團(tuán)取代，或(b)第二苯環(huán)的取代基與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成第三苯環(huán)及其可藥用鹽。西布曲明其本身具有結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>西布曲明類化合物在US4，746，680，US4，929，629，和US5，436，272的一篇或更多篇中被詳細(xì)討論，包括制備和使用它們的方法，這里整體上參考引入其全部?jī)?nèi)容。在西布曲明類化合物中，優(yōu)選西布曲明及其可藥用鹽。西布曲明可以在5mg，10mg，和15mg口服膠囊中獲得并推薦以5mg到15mg每天一次的劑量被使用。為了本發(fā)明的目的，西布曲明可以以約lmg每天一次到約30mg每天一次的劑量被使用。在上述他汀類化合物中，優(yōu)選阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀和羅舒伐他汀，或其可藥用鹽(或其能應(yīng)用的內(nèi)酯或非內(nèi)酯變體)，部分由于它們應(yīng)用于商業(yè)醫(yī)療。這當(dāng)中，更優(yōu)選阿托伐他汀，其可藥用鹽，及其內(nèi)酯型。在阿托伐他汀鹽中，優(yōu)選氨基酸，鈉鹽和鈣鹽，其中更優(yōu)選鈣鹽。奧利司他，為了減輕體重的目的，在目前被認(rèn)可的標(biāo)簽上以120mg—天三次的量伴隨含有脂肪的飲食被使用。對(duì)于本發(fā)明，奧利司他以從30mg每天一次高至480mg每天以均分劑量的量被使用，一般高至120mg每天三次。本發(fā)明的聯(lián)合療法中奧利司他的目的不是減輕體重本身，而是體重減輕能成為一種附加益處。更準(zhǔn)確地說，奧利司他的預(yù)期目的是減少被另外吸收的整體吸收脂肪水平，從而出于膽固醇生物合成的目的從飲食中限制生物可用脂肪，并因此補(bǔ)充和提高所討論的他汀的有效率。阿托伐他汀在其當(dāng)前美國(guó)用于膽固醇降低的標(biāo)簽中目前以10mg到80mg每天一次的劑量被推薦。為了本發(fā)明的目的，其可以以，低至2.5mg至160mg每天一次或以均分劑量，一般高至80mg每天一次或以均分劑量，的劑量被使用。洛伐他汀在其當(dāng)前美國(guó)標(biāo)簽中目前以10mg到80mg每天一次或以2均分劑量的量被推薦給藥。為了本發(fā)明的目的，洛伐他汀可以以，低至2.5mg高至160mg每天一次或以均分劑量，一般高至80mg每天一次或以均分劑量，的劑量被使用。氟伐他汀在其當(dāng)前美國(guó)標(biāo)簽中以20mg到80mg每天一次或以均分劑量的劑量被推薦給藥。本發(fā)明允許氟伐他汀是5mg每天高至160mg每天一次或以均分劑量，一般高至80mg每天以單一或均分劑量的劑量使用。普伐他汀在其當(dāng)前美國(guó)上市標(biāo)簽中以10mg到80mg每天一次的劑量被推薦給藥。本發(fā)明允許普伐他汀以低至2.5mg每天高至160mg每天一次或以均分劑量，一般高至80mg每天的劑量使用。辛伐他汀在其當(dāng)前美國(guó)標(biāo)簽中以5-80mg每天一次的劑量被推薦。本發(fā)明允許辛伐他汀的1.25mg每天160mg每天一次或以均分劑量，一般高至80mg每天的劑量使用。羅舒伐他汀，當(dāng)用于高膽固醇血癥的控制時(shí)，以5mg到40mg，每天一次，給藥。本發(fā)明允許羅舒伐他汀的約lmg每天到約80mg每天一次或以均分劑量，一般高至40每天一次或以均分劑量的劑量使用。抗肥胖藥與他汀類化合物的比例可以是允許抗肥胖藥和他汀類化合物在上述范圍內(nèi)被給藥的任意比例；但是，為了當(dāng)前上市單獨(dú)產(chǎn)品的使用方便，最優(yōu)選使用每種活性物質(zhì)的當(dāng)前上市劑量形式的比例。因此，例如，在每天的基礎(chǔ)上，在一個(gè)具體實(shí)施方式中優(yōu)選120mg奧利司他，并且其與上市他汀類化合物之一的當(dāng)前上市劑量形式，以及如果需要，另一種活性藥物的當(dāng)前上市劑量形式，來配對(duì)。在2或更多上述活性藥物的特定固定組合劑量形式中的這些相同劑量，由于其允許患者的預(yù)備滴定(readytitration)并隨后轉(zhuǎn)化成固定組合，而是有利的。其他固定組合，由于其能在于劑量間改變患者或根據(jù)患者個(gè)體化治療方案所需要的劑量級(jí)中填補(bǔ)空白，是有利的。阿托伐他汀和奧利司他的固定組合劑量的例子如下面列舉。其他上市他汀類化合物和其他上市抗肥胖藥的類似比例對(duì)于那些本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，是顯而易見的。不是上面列舉的特定藥物但卻在上述配方內(nèi)的其他他汀類化合物和抗肥胖藥的劑量可以這樣計(jì)算本發(fā)明未上市他汀類化合物的最小量=與最接近的上市他汀類化合物的最小量有大致相同治療效應(yīng)的量的1/4本發(fā)明未上市他汀類化合物的最大量=該未上市他汀類化合物的最大耐受劑量本發(fā)明未上市抗肥胖化合物的最小量=與最接近的上市抗肥胖藥的最小量有大致相同治療效應(yīng)的量的1/4本發(fā)明未上市抗肥胖藥物化合物的最大量=該未上市抗肥胖藥物化合物的最大耐受劑量。代替奧利司他的西布曲明的使用主要相應(yīng)地用西布曲明5mg0D，10mgOD或5mgBID，以及15mg0D或5mgTID替換下面表格中的120mg0D，120mgBID，和120mgTID。(非限制的)組合劑量的例子(上市劑量形式的自由組合)*:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*0D=每日一次；BID=每日兩次；TID=每日三次。當(dāng)每一種成分在相同計(jì)劃表中給藥時(shí)的自由組合也可以以所有三種成分的固定組合產(chǎn)品來給藥。以低于多種產(chǎn)品的商業(yè)上可獲得劑量的劑量的組合劑量例子包括，但不限于<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>固定組合劑型可以以本領(lǐng)域公知的任何方式制備，并且用在獨(dú)立單一活性藥物相應(yīng)產(chǎn)品的配方中使用的材料特別地制備。它們可通過在單獨(dú)混合體系中將活性藥物混合在一起，或制備所有活性藥物中的一部分的預(yù)混物并將其每一個(gè)形成單獨(dú)粒以混合在一起，或活性物質(zhì)可單獨(dú)地被制成珠粒以混合并裝進(jìn)膠囊或壓制成片，來制備。在其他形式中，一種或更多活性藥物可以制成如雙層或三層片這樣的實(shí)例的劑量形式的單獨(dú)部分。那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道有關(guān)主題的進(jìn)一步變型。除了上述之外，應(yīng)注意一種或更多的活性藥物可通過替代給藥途徑給藥，如，除了奧利司他外的任意活性物質(zhì)的非口服途徑。這樣，例如聯(lián)合他汀類化合物的經(jīng)皮膚給藥的口服奧利司他也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道給予他汀類化合物和其他抗肥胖藥的進(jìn)一步替代途徑。特別地，阿托伐他汀或含有固定組合的阿托伐他汀的有益配方在下面更完整的列舉。在上述每一個(gè)具體實(shí)施方式中，無論單獨(dú)劑型中的單獨(dú)藥物，還是固定組合，也可加入一種或更多其他活性藥物到聯(lián)合治療方案中。那些其他藥物可以以與上述的自由組合的方式加入或也可以以與一種或更多其他藥物一起的固定組合的方式加入。例如，在一種三種活性藥物方案中，(a)活性藥物1，2和3的每一種可在自由組合中被使用，或(b)藥物1和2可在彼此的固定組合中并在與藥物3—起的自由組合中被使用，或藥物1和3可在彼此的固定組合中被使用并在與藥物2—起的自由組合中被使用，或藥物2和3可在彼此的固定組合中并在與藥物l一起的自由組合中被使用，或(c)藥物1，2和3全部在彼此的固定組合中。然而當(dāng)其他活性藥物被加入到聯(lián)合療法中時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解多種變型。活性藥物的任何給藥途徑都是適合的，只要該途徑與活性藥物本身和活性藥物所要釋放的活性二者都相匹配。這樣，當(dāng)使用奧利司他時(shí)，由于奧利司他作用于胃腸道，故含有奧利司他的產(chǎn)品應(yīng)口服給藥。但是，本發(fā)明聯(lián)合療法中所使用的他汀類化合物，西布曲明，和其他可選擇的藥物不被這樣限制。也可被使用的無活性物質(zhì)是那些與同其接觸的活性藥物相匹配的任意一種，并且是藥學(xué)上可接受的。這些是本領(lǐng)域公知的(成分和相對(duì)量二者，并且在多種這里列舉的專利中都被特別地指明，這里整體上參考引入其全部?jī)?nèi)容。這些典型地包括，但不限于，活性藥物穩(wěn)定劑(包括化學(xué)穩(wěn)定劑和物理穩(wěn)定劑等)，稀釋劑，粘合劑，崩解劑，表面活性劑，潤(rùn)滑劑，助流劑，和包衣材料。含有各自活性物質(zhì)的當(dāng)前上市產(chǎn)品中的現(xiàn)有非活性物質(zhì)中的任意一種可用于本發(fā)明固定組合產(chǎn)品的成分，并且除非存在結(jié)果隨著本發(fā)明固定組合中的其他活性藥物的不相容性，其可以在與其他活性藥物的直接接觸中被使用。當(dāng)單一造粒含有多于一種活性藥物時(shí)，那么非活性物需要與每種活性藥物相匹配。因?yàn)榘虏牧喜恢苯咏佑|活性物質(zhì)，所以，它們可以，在某些情況下與活性藥物之間有某些不相容性，并且如果這樣，那么優(yōu)選具有一種分隔不相容包衣成分和剩余物的中間屏障包衣，但是如果在沒有這種中間屏障的情況下可以得到可允許的配方穩(wěn)定性，那么不需要使用該屏障層。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠基于簡(jiǎn)單試驗(yàn)或本領(lǐng)域公知常識(shí)選擇合適的包衣材料。典型的優(yōu)選非活性物質(zhì)包括，但不限于，填充劑(例如但不限于，單糖和二糖(例如葡萄糖，乳糖，蔗糖等)，糖醇(例如甘露醇，木糖醇，山梨醇等)以及其他填充劑(例如微晶纖維素，磷酸二鈣，磷酸三鈣等))，表面活性劑(例如聚乙二醇，聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物或無規(guī)共聚物，吐溫，維生素ETPGS，吐溫類表面活性劑，布里杰(Brij)表面活性劑，脂肪烷基硫酸，脂肪烷基磺酸，聚乙氧基化(polyethoxylated)脂肪烷基硫酸，聚乙氧基化脂肪烷基磺酸等)，粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素，羥乙基纖維素，聚維酮，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉等)，崩解劑和超崩解劑(例如聚維酮，交聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥乙酸鈉等)，堿化鹽例如(碳酸鹽或碳酸氫鹽或硅酸鹽的堿金屬或堿土金屬鹽，堿土金屬的氫氧化物(hdyoxide)，硅酸鎂鋁(magnesiumalumi皿m)，氫氧化鎂鋁等)，潤(rùn)滑劑和助流劑(例如脂肪酸的堿金屬和堿土金屬鹽，二氧化硅，滑石粉等)，以及本領(lǐng)域公知的典型包衣物質(zhì)。典型包衣物質(zhì)可以主要是不改變?nèi)艹銮€的膜包衣(例如，但不限于，那些在0PADRY名下可獲得的)，那些pH依賴或非pH依賴的延遲釋放的，那些賦予控釋或緩釋的包衣物質(zhì)。每種非活性物質(zhì)以其構(gòu)成的配方的百分?jǐn)?shù)的方式在很大范圍內(nèi)改變，并且部分依賴于所給予的活性藥物的量和所尋求的特定溶出曲線。高度優(yōu)選的配方在實(shí)施例中列舉，但是種類廣泛的其他組合物也是適合的。劑量形式的構(gòu)成可以類似于單一造粒，顆粒中含有一種或更多的活性藥物，或顆粒內(nèi)一種或更多的活性藥物并且顆粒外一種或更多活性藥物，或一種或更多的活性藥物可在載體顆粒上或內(nèi)被包衣或被吸收。備選地，一種或更多的活性藥物可被包括進(jìn)該類型的口腔滲透劑型，其已作為0R0S配方而公布于眾，該配方中的很多已于20世紀(jì)70和80年代被ALZA公司所專利化。備選地，當(dāng)活性藥物可以在相同或不同層中時(shí)，可制備雙層或多層配方，并且不同層可具有類似或不同的涉及釋放速度的物理性質(zhì)，例如為了胃中一種或更多的活性藥物的釋放而快速膨脹以允許所有或部分胃中劑型的胃潴留(例如，但不限于，被Jagotech或D印omed專利化的那些)。進(jìn)一步的備選是具有含有作為顆?；蛞孕∑问降亩喾N活性藥物膠囊劑型(無論軟硬與否)，有或沒有顆粒外非活性物質(zhì)或同樣顆粒外活性物質(zhì)。而固定組合的其他劑量形式構(gòu)成對(duì)于那些本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，他汀類化合物活性藥物于諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和可任選地微晶纖維素的超崩解劑混合。該混合物與水性溶液或如維生素ETPGS這樣的材料的表面活性劑的分散液一起制粒，顆粒隨后被過篩和干燥。隨后干燥顆粒與抗肥胖藥、諸如乳糖，微晶纖維素的載體、諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或淀粉羥乙基鈉的崩解劑，以及潤(rùn)滑劑和助流劑中的一種或全部，相混合。隨后混合物被壓成單片。備選地，抗肥胖藥可通過在制粒前將其部分或全部與其他顆粒內(nèi)成分相混合而被摻入顆粒。類似地，一部分或全部他汀類化合物可在顆粒外部分中。附加活性藥物可以作為他汀顆粒的顆粒內(nèi)成分，抗肥胖成分顆粒的顆粒內(nèi)成分，而被加入，或者如果需要，其可顆粒外地被加入。諸如各種活性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)地設(shè)計(jì)選擇將幫助指導(dǎo)選擇，但是任何安排在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。通常，大多數(shù)活性藥物將至少部分地在他汀類化合物顆粒，或抗肥胖顆粒，或含他汀類化合物和抗肥胖活性藥物顆粒的顆粒內(nèi)成分以內(nèi)。備選地，附加活性藥物可在它們自己的顆粒內(nèi)配制，該顆粒與顆?；蚝兴☆惢衔锖涂狗逝只钚运幬镏械囊环N或全部的顆粒相混合。附加過程可包括兩種藥物，或者伴隨或不伴隨表面活性劑或增溶劑并伴隨或不伴隨內(nèi)在崩解劑的任意種的共冷凍干燥(colyophilization)。隨后將凍干混合物與膨脹輔料和崩解劑，潤(rùn)滑劑相混合，并壓成片或裝進(jìn)膠囊。也可在共冷凍干燥中使用粘合劑。示例性配方在這里附加的實(shí)施例中列舉。使用實(shí)施例3中的配方，以及基本配方中作為單獨(dú)活性藥物的他汀類化合物(例如，80mg阿托伐他汀獨(dú)立配方，其中沒有實(shí)施例中的其他奧利司他)，該配方可以通過替換一部分顆粒內(nèi)和/或顆粒外微晶纖維素和/或顆粒外乳糖或簡(jiǎn)單地顆粒內(nèi)地被添加入基本組合物，而含有顆粒內(nèi)添加的其他活性藥物。通常，通過替換一部分顆粒外微晶纖維素和/或乳糖，可以備選地根據(jù)需要作為它們自己的顆?；蝾w粒外地添加附加可選擇的活性藥物。當(dāng)顆粒外地使用時(shí)，它們可以在顆粒外微晶纖維素和/或乳糖的部分替換物中被添加，或簡(jiǎn)單地不替換微晶纖維素或乳糖的任意一種地被添加。在這種方式中，每種含有80mg阿托伐他汀的組合物與其固定組合中的聯(lián)合療法的附加需要的和/或可選擇的活性藥物一起獲得。對(duì)于低劑量阿托伐他汀來說，可以以上述80mg的阿托伐他汀基本配方的成比例的量(例如，10mg配方的1/8)來開始，或者以上面列舉的除了使用更少量的阿托伐他汀以外的基本配方來開始(例如，用上述其他基本配方所提及的10mg阿托伐他汀替代80mg阿托伐他汀)，并且包括上面在關(guān)于含80mg的組合時(shí)所指明的其他活性藥物。在這些中每一種中，阿托伐他汀可被適當(dāng)量的其他他汀類化合物所替代以取得含有這些他汀類的配方。此外，在每一種情況中，微晶纖維素和乳糖整體上或部分地可被例如，但不限于，上面所列舉的那些的其他可藥用填充劑所代替，并且交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和淀粉羥乙酸鈉整體上或部分地可被例如，但不限于，上面所列舉的那些的其他可藥用崩解劑所代替，并且硬脂酸鎂整體上或部分地可被例如，但不限于，上面所列舉的那些的其他可藥用潤(rùn)滑劑和/或助流劑所代替。在每種這樣所取得的配方(其是最優(yōu)選量)中，非活性成分的范圍可以在上面所衍生出的那些中變化(以取得依然優(yōu)選，但不是最優(yōu)選的量)，如下述填充劑可以是+/_約15%的其他所取得的量；崩解劑可以是+/_約15%的其他所取得的量；潤(rùn)滑劑/助流劑可以是+/_約2%的其他所取得的量，并且TPGS成分應(yīng)是在任何配方中約5mg的最小量并且可以在其他任何所取得的配方中變至高達(dá)約40mg。盡管上述，一旦理解了本發(fā)明，甚至最寬泛的變型對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)普通人員來說都是顯而易見的。下面的實(shí)施例，舉例說明，但不限于，本發(fā)明，其僅通過這里所附加的權(quán)利要求來限制。具體實(shí)施方式實(shí)施例1發(fā)現(xiàn)一名以每天一次80mg阿托伐他汀的患者依然需要降低體重，甘油三酯和膽固醇水平。將每天120mg奧利司他加入到他的治療方案中，而該患者開始降低他的體重、血清甘油三酯和膽固醇。該患者堅(jiān)持該治療方案2個(gè)月，并且隨后阿托伐他汀劑量降至60mg每天，其中維持了先前所取得的降低。該患者隨后服用一種120mg奧利司他和60mg阿托伐他汀每天一次的固定組合劑量形式。實(shí)施例2發(fā)現(xiàn)一名以每天一次10mg阿托伐他汀的患者依然需要減輕體重和降低甘油三酯，雖然膽固醇水平被阿托伐他汀所充分地維持。將每天一次120mg奧利司他加入到治療方案中，而體重、血清甘油三酯和膽固醇中的每一種都降低了。該治療6周后，該患者服用120mg奧利司他每天一次和5mg阿托伐他汀每天一次，其驚人地維持了在高劑量阿托伐他汀下所取得的更低的體重、甘油三酯和膽固醇水平。該患者隨后服用一種120mg奧利司他和5mg阿托伐他汀的固定組合。實(shí)施例3如下述制備含有作為活性藥物的阿托伐他汀半f丐鹽(hemicalcium)和奧利司他的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>°等同于80mg的阿托伐他汀制備方法將阿托伐他汀鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(以配方2情況中的微晶纖維素為例)過篩到一起并干混。單獨(dú)地，在溫水中溶解維生素ETPGS以獲得清澈溶液，并被用來在高剪切攪拌器中制備干混物的顆粒。在45-5(TC的產(chǎn)品床溫度(productbedtemperature)下篩分并干燥濕顆粒。隨后按一定尺寸制作干顆粒并與奧利司他和除了硬脂酸鎂外的其他非活性物質(zhì)相混合，然后加入硬脂酸鎂。然后將所得混合物壓制成片，然后片用0padry包衣。溶出度對(duì)第份配方六片進(jìn)行溶出度研究，并在本發(fā)明的兩種組合物和具有相同量的本阿托伐他汀鈣的立普妥片劑(輝瑞)之間進(jìn)行比較。溶出度參數(shù)和釋放曲線如下述介質(zhì)0.INHCl(有0.2%NaCl)體積900mL裝置USPII型(Paddle)轉(zhuǎn)速50rpm定量UV<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>相比較輝瑞產(chǎn)品，O.INHC1中的阿托伐他汀的溶出度被顯著提高。因?yàn)榘⑼蟹ニ奈钢械奈仗岣吡嗽谖敢褐械娜芙舛?，轉(zhuǎn)化(transaltes)成生物利用度的提高?；谌艹龆葦?shù)據(jù)，可以預(yù)期我們新配方的生物利用度將提高至少70%。實(shí)施例4重復(fù)實(shí)施例3，除了在制粒前將奧利司他與阿托伐他汀相混合，這樣奧利司他是顆粒內(nèi)的。實(shí)施例5-10重復(fù)實(shí)施例3和4，進(jìn)一步附加作為第三活性藥物添加的非他汀類抗高血藥藥物。在實(shí)施例5和6中，作為進(jìn)一步的伴隨阿托伐他汀的顆粒內(nèi)成分加入非他汀抗高血壓藥物，但是其他方面配方與實(shí)施例3和4相同。在實(shí)施例7和8中，重復(fù)實(shí)施例3和4，除了顆粒外地附加非他汀抗高血壓藥物，這樣其與阿托伐他汀不是直接混合。在實(shí)施例9和10中，重復(fù)實(shí)施例3和4，除了在壓制前將含有非他汀抗高血壓藥物的單獨(dú)顆粒與含阿托伐他汀的顆粒和顆粒外成分相混合。權(quán)利要求一種降低患者的血清甘油三酯和/或血清膽固醇的方法，包含以聯(lián)合治療形式給予(a)至少一種他汀類化合物和(b)至少一種抗肥胖藥。2.權(quán)利要求l的方法，其中他汀類化合物選自阿托伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，羅舒伐他汀，或辛伐他汀，或其可藥用鹽，或其內(nèi)酯型。3.權(quán)利要求1的方法，其中他汀類化合物是阿托伐他汀或其可藥用鹽。4.權(quán)利要求1的方法，其中抗肥胖藥選自?shī)W利司他和西布曲明類藥物或其可藥用鹽。5.權(quán)利要求1的方法，其中抗肥胖藥選自?shī)W利司他或西布曲明或其可藥用鹽。6.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包含至少一種其他活性藥物。7.權(quán)利要求l的方法，其中所述至少一種其他活性藥物選自包含非他汀抗高血壓藥藥物的組。8.—種固定組合劑量形式，包含至少一種抗肥胖藥和至少一種他汀類化合物。9.權(quán)利要求8的固定組合劑量形式，其中抗肥胖藥選自?shī)W利司他，西布曲明，或其可藥用o10.權(quán)利要求8的固定組合劑量形式，其中他汀類化合物是阿托伐他汀或其可藥用鹽。11.權(quán)利要求7的固定組合劑量形式，包含他汀類化合物；抗肥胖藥；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；維生素ETPGS;微晶纖維素；水合乳糖；淀粉羥乙酸鈉；硬脂酸鎂；禾口膜包衣成分。12.權(quán)利要求11的固定組合劑量形式，進(jìn)一步地包含至少一種選自非他汀抗高血壓藥的另外的活性藥物。13.制備權(quán)利要求8的固定組合劑量形式的方法，包括將所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和所述淀粉羥乙酸鈉的至少一種與至少一部分(a)所述他汀類化合物和/或至少一部分(b)所述抗肥胖藥，和可任選地一部分所述微晶纖維素相混合，以形成第一混合物；用所述維生素ETPGS的水性溶液制備所述第一混合物的顆粒，以形成第一顆粒；干燥并篩分所述第一顆粒；將不包含在所述第一顆粒中的任何所述他汀類化合物和所述抗肥胖藥和所述微晶纖維素、所述水合乳糖，和不包含在所述第一顆粒中的任何所述交聯(lián)羧甲基纖維素和所述淀粉羥乙酸鈉、和所述硬脂酸鎂與第一顆粒相混合，以形成壓片混合物；壓制所述壓片混合物以形成片劑；并且膜包衣所述片劑。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述固定組合包括至少一種選自包含非他汀抗高血壓藥物的組的其他活性藥物。全文摘要披露了固定組合的抗肥胖藥、他汀類化合物的聯(lián)合療法。優(yōu)選阿托伐他汀和奧利司他作為各種成分。文檔編號(hào)A61K31/35GK101795684SQ200880010880公開日2010年8月4日申請(qǐng)日期2008年4月7日優(yōu)先權(quán)日2007年4月9日發(fā)明者N·R·帕勒普申請(qǐng)人:賽多斯有限責(zé)任公司