專利名稱：：治療新血管眼病的方法治療新血管眼病的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及抑制不希望的眼組織血管生成的組合物和方法，并且因此用于預防和/或治療涉及血管生成過程的眼病。更特別的是，本發(fā)明涉及應用抑制VEGF的物質(zhì)與第二種療法組合預防和/或治療眼組織的新血管生成的纟且合物和方法。血管生成，也稱為新血管生成，是新血管藉此形成的基本過程。在正常生理條件下，血管生成受到高度調(diào)節(jié)，并且在生殖、胚胎發(fā)育、組織修復和創(chuàng)傷愈合中是必不可少的(綜述參見Carmeliet，2005，Nature,438，932-936)。但是，血管生成也在多種病理條件下發(fā)生，所述病理條件包括腫瘤生長和轉(zhuǎn)移；炎性障礙，例如類風濕性關節(jié)炎、4艮屑病、骨關節(jié)炎、炎性腸病、克隆病、潰瘍性結腸炎以及其它炎性障礙；以及眼新血管生成，例如在糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關的黃斑變性(AMD)以及多種其它眼病中的目艮新血管生成(參見例如Folkman，1995，Nat.Med.，1，27-31)。實際上，血管生成是響應于多種前血管生成刺激物而發(fā)生的，所述的刺激物例如生長因子、細胞因子和其它生理學分子，以及其它因素例如缺氧和低pH(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。新血管發(fā)育的血管生成的級聯(lián)需要多種分子的協(xié)作，這種作用調(diào)節(jié)必要的細胞過程例如細胞外基質(zhì)(ECM)重塑、侵襲、遷移、增殖、分化和小管形成(Brooks，1996，Eur.J.Cancer,32A，2423)。在起始相后，前血管生成分子例如VEGF、bFGF、PDGF以及其它分子通過刺激它們的細胞表面受體來活化內(nèi)皮細胞(例如VEGFR1/Flt-1和VEGFR2/FIk-I/KDR;綜述見Ferrara,2004，Endocr.Rev.,25，581-611)。這些被活化的細胞經(jīng)過細胞增殖過程，提高細胞粘附分子的表達，增加蛋白水解酶的分泌，增加細胞遷移和侵襲。許多不同的分子參與了促進增殖和侵襲，包括用于粘附的整聯(lián)蛋白、選擇蛋白和免疫球蛋白基因超家族的成員以及蛋白水解酶類，例如用于降解細胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶和絲氨酸蛋白酶(Brooks，1996,Eur.J.Cancer,32A,2423)。最終，衍生自細胞表面受體的生化信號的復雜級聯(lián)與細胞外基質(zhì)組分和可溶性因子相互作用，導致腔管形成并且分化為成熟的血管。盡管對脈絡膜和/或視網(wǎng)膜新血管生成的分子機制所知甚少，但是已發(fā)現(xiàn)所述的特別的血管生成過程是導致AMD患者和患有其它視網(wǎng)膜病變例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變或早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的患者視力嚴重喪失的主要原因。年齡相關的黃斑變性是發(fā)達國家中致盲的主要原因，在美國有約1500萬該病患者。AMD的特征在于進4于性的黃斑變性疾病。AMD有兩種形式新血管和非新血管。AMD的非新血管形式更為常見，并且導致黃斑緩'匱地退化，歷經(jīng)數(shù)年逐漸喪失視力。該疾病的新血管形式是引起視力嚴重喪失的主要原因，并且它是由于視網(wǎng)膜后異常的血管增殖導致出血和纖維化，結果引起視覺異常。目前的治療嘗試和臨床試驗的主要目的是例如應用血管生成抑制劑、激光光凝術和/或光動力療法(PDT),使AMD中新血管膜的生長停止(參見例如W02004034889)。但是，只有部分眼睛符合此類治療介入的標準，并且用這些手段治療復發(fā)率高，療效低下。因此，盡管在治療上有了逸艮，AMD仍然;I^達國家視力損傷最常見的原因。另一個使20-74歲的成年人致盲的主要原因是糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)。美國有700萬人患有糖尿病。盡管糖尿病性視網(wǎng)膜病變的處理由于里程碑式的臨床試驗而有了進步，但其并發(fā)癥例如視敏度喪失、夜間視力喪失和周邊視力喪失的風險仍然顯著，并且治療有時失敗。糖尿病性視網(wǎng)膜病變的特征在于視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中異常的新血管生成伴有血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)的水腫和石皮裂，導致出血、黃斑水肺、組織損傷和視網(wǎng)膜瘢痕形成。不幸的是，目前的治療選擇(例如激光光凝術)不能完全令人滿意，并且疾病常繼續(xù)選艮。越來越多的證據(jù)顯示，抑制血管生成的級聯(lián)過程中所涉及的不同分子提供了通過阻斷疾病進程中關鍵的介導步驟來治療這些新血管生成相關障礙、包括腫瘤和眼組織的新血管生成相關障礙的可能的病因的潛力(參見例如Shibuya,2003，NipponYakurigakuZasshi，122，498-503;Ferrara，2004，EndocrineReviews,25，581-611;或US20060030529)。血管生成抑制劑的實例、包括其相關受體的抑制劑的實例是本領域公知的，并且包括例如ZD6474(TucciUo等人，2005，ClinCancerRes"11，1268-1276);可溶性的Tie2和VEGF-1受體(分別參見Hangai等人，2001,HumGeneTher.，12，1311-1321和Honda等人，2000,GeneTher.,7，978-985)、血管生成素(特別是Ang-2)和PGDF抑制劑；色素上皮衍生因子(PEDF)(Rasmussen等人，2001，HumGeneTher.，12，2029-2032)、內(nèi)皮抑制素(Mori等人，2001，AmJPathol"159，313-320)和制管張素(Lai等人，2001，InvestOphthalmolVisSci.，42，2401-2407);金屬蛋白酶-3的組織抑制劑(Takahashi等人，2000，AmJOphthalmol.,130，774-781);VEGF抑制性適配體，例如Macugen⑧(培加尼布(pegaptanib)，輝瑞公司(Pfizer));抗體或其片段，例如抗VEGF抗體例如貝伐單抗(Avastin紙基因泰克公司(Genentech))，或其片段例如雷珠單抗(ranibizumab)(Lucentis⑧，基因泰克公司)；可溶性的fins樣酪氨酸激酶l(sFltl)多肽或多核苦酸(Harris等人，ClinCancerRes.2001年7月；7(7):1992-7;美國專利號5,861,484);PTK/ZK，其通過阻斷酪氨酸激酶抑制VEGF信號轉(zhuǎn)導(Maier等人，2005，GraefesArch.Clin.Exp.Ophthalmol.,243，593-600);KRN633(Nakamura等人,2004,MolCancerTher.,3,1639-1649);整聯(lián)蛋白抑制劑(例如av卩3和a5pi);VEGF-Trap⑧(雷杰納榮/^司(Regeneron));以及a2-抗纖溶酶(Matsuno等人，Blood2003;120:3621-3628)。這些血管生成抑制劑大多數(shù)定向于阻斷由血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)誘導的通過最初的生長因子介導的活化步驟。因此，VEGF已被認為是抗癌治療的一個有吸引力的靶點，特別是與化療、放療或其它抗血管生成劑組合治療(參見Ferrara，2005，Oncology,69:11-16)。類似地，多項研究表明應用多種類型的抗VEGF劑使某些動物才莫型的多種血管床的新血管生成發(fā)生退行或得到預防(例如Gragoudas等人，2004，N.Engl.J.Med.，351，2805-2816;Rothen等人，2005，OphthalmolClinNorthAm"18，561-567或者Ng等人，2006，NatRevDrugDiscov"5，123-132)，說明抗VEGF治療是視網(wǎng)膜和/或脈絡膜新血管生成相關障礙例如CNV、AMD、糖尿病性視網(wǎng)膜病變的有希望的療法(關于VEGF及其抑制劑的綜述，參見例如Campochiaro，2004,ExpertOpinBiolTher.,4，1395-1402;Ferrara,2004，E油cr.Rev.，25，581-611;和Verheul和Pinedo,2003，DrugsToday,39增刊C:81-93)。但是，盡管這些結果十分令人鼓舞，但目前并沒有標準和有效的療法用于治療眼組織的新血管生成和血管通透性過高。實際上，由于對于抗VEGF治療的耐藥性的出現(xiàn)，對于通過抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)通路的抗血管生成療法來治療癌癥的興趣已經(jīng)減弱。因此，現(xiàn)有的治療新血管眼病的方法需要對其抑制或消除多種形式的新血管生成、包括碎見網(wǎng)膜和/或脈絡膜的新血管生成的能力以及治療相關障礙的能力進行改善。未來努力的目標在于鑒定新的療法以改善抗血管生成療法的效能。本發(fā)明滿足了這些需求，并且進一步提供了其它相關的優(yōu)點。本發(fā)明旨在提供應用抑制VEGF的化合物與第二種療法組合治療眼新血管生成的改善的組合物和方法。在本發(fā)明的一方面中，本發(fā)明提供了預防和治療以下疾病的組合物和方法脈絡膜和/或浮見網(wǎng)膜新血管生成及相關的眼部障礙，并且更特別的是AMD、CNV、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、外傷性眼損傷、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、某些炎性眼部障礙(例如鳥槍視網(wǎng)膜脈絡膜病變或多灶性脈絡膜炎)等。才艮據(jù)本發(fā)明第一個實施方案，本發(fā)明提供了組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含治療有效量的(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇，它們同時或順序施用或者錯開時間交替施用。本發(fā)明的組合產(chǎn)品被特別感興趣用于治療和/或預防與新血管生成有關的眼病。根據(jù)一個特別的實施方案，所述的組合產(chǎn)品進一步包含眼用可相容的溶劑組分。除非上下文另有說明，貫穿本申請通篇所用的術語"一種"的含義是指"至少一種"、"至少第一種"、"一種或多種"或"多種"所述的化合物或步驟。更特別的是，"至少一種"和"一種或多種"是指一或大于一的數(shù)，其特別優(yōu)選一、二或三。本文所用的術語"和/或"包括以下含義"和"、"或"以及"所有或任何其它通過所述術語連接的要素的組合"。7本文所用的術語"約"是指在給定數(shù)值或范圍的20%以內(nèi)，優(yōu)選10%以內(nèi)并且更優(yōu)選5%以內(nèi)。本文所用的術語"包含"、"包括"，當它們用于定義產(chǎn)品、組合物和方法時，其旨在表示產(chǎn)品、組合物和方法包括所述的化合物或步驟，但并不排除其它化合物或步驟。術語"患者"指的是脊推動物，特別是哺乳動物物種成員并且包括但不限于家畜、寵物、靈長類動物，包括人類。術語"患者"絕不限于特別的疾病狀態(tài)，它包括已經(jīng)t艮為所述疾病的患者和尚未得病的患者。本文所用的術語"治療"包括預防和/或治療。因此，本發(fā)明的組合物和方法不限于治療用途，并且可以用于預防用途。因此，狀態(tài)、障礙或病癥的"治療"包括(i)預防或者延遲個體中t艮的狀態(tài)、障礙或病癥的臨床癥狀的出現(xiàn)，所述個體可以患有這種狀態(tài)、障礙或病癥，或者易感于這種狀態(tài)、障礙或病癥但還未經(jīng)歷或者顯現(xiàn)出這種狀態(tài)、障礙或病癥的臨床或亞臨床癥狀，(ii)抑制狀態(tài)、障礙或病癥，即阻止或減少疾病的t艮或者至少一種疾病的臨床或亞臨床癥狀，或者(iii)減輕疾病，即引起狀態(tài)、障礙或病癥或者至少一種其臨床或亞臨床癥狀的消退。術語"皮質(zhì)類固醇"指的是任何天然存在或合成的化合物，其特征在于氫化的環(huán)戊?；珰?菲環(huán)系并且具有免疫抑制和/或抗炎活性。天然存在的皮質(zhì)類固醇通常是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的。合成的皮質(zhì)類固醇可以是囟化的。皮質(zhì)類固醇的非限制性實例是l，-a,17-a，21-三羥基孕-4-烯-3，20-二酮；11-(3，16-a，17，21-四羥基孕-4-烯-3，20-二酮；11-P，16-a,17,21-四羥基孕-l,4誦二烯-3，20-二酮；11-(3，17-a，21-三羥基-6-a-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-脫氬皮質(zhì)酮；ll-脫氧皮質(zhì)醇；11-羥基-1，4-雄二烯-3,17-二酮；ll-酮基睪酮；14-羥^-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羥基孕酮；16-甲基氫化可的術>;17,21-二羥基-16-a-曱基孕-l，4，9(ll)-三烯-3,20-二酮；17-a-羥基孕-4-烯-3，20-二酮；17-a-羥基孕烯醇酮；17-羥基-16-P-甲基-5-P-孕-9(ll)-烯-3,20-二酮；17-羥基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羥基孕-4，9(11)-二烯-3,20-二酮；18-羥基皮質(zhì)酮；18-羥基可的木》；18-氧代皮質(zhì)醇；21-乙酰氧基孕烯醇酮；21-脫氧醛固酮；21-脫氧可的松；2-脫氧蛻皮激素；2-甲基可的松；3-脫氫蛻皮激素；4-孕烯-17-a，20-P，21-三醇-3，ll-二酮；6，17，20-三羥基孕-4-烯-3-酮；6-a-羥基皮質(zhì)醇；6-a-氟潑尼松龍、6-a-曱基潑尼松龍、6-a-甲基潑尼松龍21-乙酸酯、6-a-甲基潑尼松龍21-半琥珀酸鈉鹽、6-P-羥基皮質(zhì)醇、6-a，9-a-二氟潑尼松龍21-乙酸酯17-丁酸酯、6-羥基皮質(zhì)酮；6-羥基地塞米松；6-羥基潑尼松龍；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛固酮；阿爾孕酮；alphaderm;阿馬地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；乙酸阿奈可他；倍氯米松；丙酸倍氯米松；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松乙酸鈉；倍他米松磷酸鈉；戊酸倍他米松；勃拉睪酮；布地奈德；卡普睪酮；氯地孕酮；氯潑尼^S乙酸氯潑尼松；膽固醇；環(huán)索奈德；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龍；新戊酸氯可托龍；氯孕酮；氯潑尼醇；皮質(zhì)酮；皮質(zhì)醇；乙酸皮質(zhì)醇；丁酸皮質(zhì)醇；環(huán)戊丙酸皮質(zhì)醇；辛酸皮質(zhì)醇；皮質(zhì)醇磷酸鈉；皮質(zhì)醇琥珀酸鈉；戊酸皮質(zhì)醇；可的松；乙酸可的松；可的伐唑；可托多木>;曼陀羅萜醇酮(daturaolone);地夫可特、21-脫氧皮質(zhì)醇、脫氫表雄酮；地馬孕酮；脫氧皮質(zhì)酮；地潑羅酮；地西龍；地奈德；去羥米;^;dexafen;地塞米木>;地塞米松21-乙酸酯；乙酸地塞米松；地塞米松磷酸鈉；二氯松；二氟拉松；二乙酸二氟拉松；二氟可龍；二氟潑尼酯；dihydroelatericina;多潑尼酯；多倍他索；蛻皮激素；蛻皮甾酮；emoxolone;恩曱羥爭>;甘草次酸；氟扎可特；flucinolone;氟氯奈德；氟氫可的松；乙酸氟氫可的松；氟孕酮；氟米松；新戊酸氟米松；氟莫奈德；氟尼縮松；膚輕松；氟輕松；乙酸氟輕松；氟可丁酯；9-氟可的松；氟可龍；氟羥基雄烯二酮；氟米龍；乙酸氟米龍；氟曱睪酮；乙酸氟培龍；氟潑尼定；氟潑尼龍；氟氬縮^s氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龍；福美坦；福莫可他；孕諾酮；glyderinine;哈西奈德；丙酸卣倍他索；囟米+>;卣潑尼松；卣孕酮；氬可他酯；環(huán)戊丙酸氫化可的松；氫化可的松；氬化可的松21-丁酸酯；乙丙酸氫化可的松；乙酸氫化可的松；丁丙酸氫化可的松；丁酸氬化可的術>;環(huán)戊丙酸氫化可的爭>;半琥珀酸氫化可的松；丙丁酸(probutate)氫化可的松；氫化可的松磷酸鈉；氫化可的松琥珀酸鈉；戊酸氫化可的松；羥基孕酮；牛膝甾酮；異氟潑尼龍；乙酸異氟潑尼龍；異潑尼定；氯替潑諾碳酸乙酯；甲氯松；強的松龍?zhí)匚焖狨?mecortolon);美屈孕酮；曱羥孕酮；甲羥;f^;曱地孕酮；乙酸甲地孕酮；美侖孕酮；甲潑尼松；美雄酮；曱潑尼龍；乙丙酸甲潑尼龍；乙酸甲潑尼龍；半琥珀酸曱潑尼龍；甲潑尼龍琥珀酸鈉；曱睪酮；美曲勃龍；莫米松；糠酸莫米松；一7jc合糠酸莫米水^;nisone;諾美孕酮；諾孕美特；諾乙烯酮；羥甲睪酮；帕拉米松；乙酸帕拉米松；松齒酮(ponasterone);潑尼卡酯；潑尼索酯；潑尼爭〉龍；潑尼松龍21-二乙基氨基乙酸酯；潑尼松龍21-半琥珀酸酯；乙酸潑尼松龍；法呢酸潑尼松龍；半琥珀酸潑尼松龍；潑尼松龍-21(P-D-葡糖普酸)；曱磺?；郊姿釢娔崴升垼粷娔崴升埩姿徕c；司替潑尼松龍；潑尼松龍叔丁乙酯；潑尼松龍四氫鄰苯二曱酸酯；潑尼松；強的松龍戊酸酯；潑尼立定；孕烯醇酮；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏,齒酮(rhapontisterone);利美索龍；羅昔勃龍；紅莧齒酮(rubrosterone);stizophyllin;替可的松；托普雄酮；曲安西龍；曲安奈德；曲安奈德21-棕櫚酸酯；苯曲安奈德；二乙酸曲安西龍；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；和渥曼青霉素。本文可以互換應用的術語"抗血管生成化合物"、"血管生成抑制劑，，指的是抑制血管生成(即新血管生長)的化合物。根據(jù)一個特別的實施方案，所述的抗血管生成化合物是免疫抑制化合物。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，所述的免疫抑制化合物選自鉤依賴磷酸酶抑制劑和mTOR抑制劑。根據(jù)另一個特別的實施方案，所述的抗血管生成化合物是抑制VEGF的化合物。本文所用的"化合物"指的是任何物質(zhì)、化學物質(zhì)或底物，不管它是有機的還是無機的，或者任何蛋白質(zhì)，包括抗體及其功能性片段、肽、多肽、類肽、核酸、寡核苷酸等。本發(fā)明應用的化合物包括在本文中以任何它們的可藥用形式描述的那些化合物，所述的可藥用形式包括其異構體例如非對映異構體和對映異構體、鹽、酯、溶劑化物和多晶型物，以及外消旋體混合物和本文描述的化合物的純異構體本文所用的"抑制VEGF的化合物"指的是抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)的活性或生成的化合物。其涉及例如能夠結合VEGF的化合物，包括對VEGF有特異性的有機小分子、抗體或抗體片段，在核酸水平抑制VEGF表達的肽、環(huán)肽、核酸、反義核酸、RNAi和核酶。抑制VEGF的化合物的實例是VEGF的核酸配體，例如US6，168，778或US6，147，204中描述的那些化合物，EYE001(以前,皮稱為NX1838),它是與主要的可溶性人VEGF同種型以高親和力結合的經(jīng)過修飾的聚乙二醇化的適配體；VEGF多肽(例如US6,270,933和WO99/47677);在核酸水平抑制VEGF表達的寡核苷酸，例如反義RNA(例如US5,710,136;US5,661,135;US5,641,756;US5,639,872和US5,639,736)。其它本4頁域已知的VEGF信號抑制劑的實例(參見對本發(fā)明的介紹)包括，例如ZD6474(TucciUo等人，2005，ClinCancerRes"11，1268-76);COX-2抑制劑、Tie2受體抑制劑、血管生成素抑制劑和神經(jīng)氈蛋白抑制劑；色素上皮細胞衍生因子(PEDF)、內(nèi)皮抑制素和制管張素、可溶性的fms樣酪氨酸激酶l(sFltl)多肽或多核苷酸(Harris等人，2001，ClinCancerRes"7,1992-1997;US5,861，484);PTK787/ZK222584;KRN633(Maier等人，2004,MolCancerTher"3，1639-1649);VEGF-Trap⑧(雷杰納榮公司)；以及a2-抗纖溶酶(Matsuno等人，2003，Blood,120，3621-3628)。VEGF及其抑制劑的綜述參見例如Campochiaro，2004，ExpertOpiiiBiolTher.，4,1395-1402;Ferr歸,2004，Endocr.Rev"25，581-611;將其內(nèi)容并入本文作為參考。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，抑制VEGF的化合物是VEGF或者相關的家族成員例如(VEGFB.IC，D;PDGF)的抗體或其抗體片段或適配體。優(yōu)選的實例是抗VEGF抗體，例如AvastinTM(也稱為貝伐單抗，基因泰克公司)或其片段，例如LucentisTM(也稱為rhuFAbV2或AMD-Fab;雷珠單抗，基因泰克公司)和其它抗VEGF化合物，例如VEGF抑制性適配體，例如MacugenTM(也稱為培加尼布鈉，抗VEGF適配體或EYEOOl，輝瑞7>司)。才艮據(jù)更優(yōu)選的實施方案，抑制VEGF的化合物可以進一步是免疫抑制化合物，并且更優(yōu)選選自鈣依賴磷酸酶抑制劑和mTOR抑制劑。本文所用的"抗體"包括多克隆和單克隆抗體制劑、CDR-移植抗體制劑以及與抗體的母體分子顯示免疫結合性質(zhì)的包括雜交抗體、改造抗體，F(xiàn)(AB)，2片段，F(xiàn)(AB)分子、Fv片段、單域抗體、嵌合抗體及其功能性片段的制劑。抗體也可以被人源化。術語"單克隆抗體"不限于通過雜交瘤技術產(chǎn)生的抗體。術語"單克隆抗體"指衍生自單一克隆(包括任何真核、原核或噬菌體的克隆)的抗體或其功能性片段和不通過所述方法產(chǎn)生的抗體或其功能性片段。釣依賴磷酸酶抑制劑的非限制性實例是他克莫司(也稱為FK-506-藤澤制藥7〉司(FujisawaPharma，co))、LX211(也稱為ISAtx247驛IsoTeknika，Inc)、子嚢霉素、吡美莫司和環(huán)孢菌素及其衍生物，包括在以上化合物定義中列出的那些。根據(jù)最優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的鈣依賴磷酸酶抑制劑是環(huán)孢菌素A。參見例如Wilasrusmee等人，2005(Int.Angiol.;24，372-379)說明了環(huán)孢菌素的抗血管生成性質(zhì)。mTOR抑制劑的非限制性實例是雷帕霉素(也稱為西羅莫司，惠氏公司)、坦西莫司(temsirolimus)(CCI-779，惠氏公司)、依維莫司(RAD001，諾華制藥公司)和AP23573(Ariad制藥公司)以及它們的衍生物，包括在以上化合物定義中列出的那些。才艮據(jù)另一個實施方案，所述的組合產(chǎn)品進一步包含有效量的生物可相容的聚合物或纖維蛋白膠組分，以使所述的抑制VEGF的化合物和/或所述皮質(zhì)類固醇延遲釋放，特別是當該組合產(chǎn)品施用于眼內(nèi)之后能延遲釋放進入眼內(nèi)部。根據(jù)另一個特別的實施方案，所述組合產(chǎn)品進一步包含有效量的眼用可相容的溶劑組分，以溶解所述聚合物或纖維蛋白膠組分，當組合產(chǎn)品被施用于眼內(nèi)后，可以有效地使所述抑制VEGF的化合物和/或所述皮質(zhì)類固醇相對于不含聚合物或纖維蛋白膠組分的基;M目同的組合物的眼內(nèi)施用而言形成在眼中的延遲釋放。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以進一步包含選自下列的化合物雌激素(例如雌二醇)、雄激素(例如睪酮)、視黃酸衍生物(例如9-順式-視黃酸、13-反式-視黃酸、全-反式-視黃酸)、維生素D衍生物(例如卡泊三醇、卡泊三烯)、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺重4聶取抑制劑(SSRl;例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀)、三環(huán)抗抑郁藥(TCA;例如馬普替林、12阿莫沙平)、苯氧基苯酚(例如三氯生)、抗組胺藥(例如氯雷他定、依匹斯汀)、磷酸二酯酶抑制劑(例如異丁司特)、抗感染藥、蛋白激酶C抑制劑、MAP激酶抑制劑、抗凋亡藥、生長因子、營養(yǎng)性維生素、不飽和脂肪酸和/或眼用抗感染藥，用于治療本文所述的眼障礙(參見例如US2003/0119786;WO2004/073614;WO2005/051293;US2004/0220153;WO2005/027839;WO2005/037203;WO03/0060026公開的化合物)。在本發(fā)明另一個實施方案中，可以應用這些藥物的混合物。可以應用的眼用抗感染藥包括但不限于青霉素類(氨芐西林、阿洛西林、羧千西林、雙氯西林、甲氧西林、萘夫西林、苯哇西林、青霉素G、哌拉西林和替卡西林)，頭孢菌素類(頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢瘞將、頭孢磺咬、頭孢他啶、頭孢曲+>、頭孢塞吩和拉氧頭孢)，氨基糖苷類(阿米卡星、慶大霉素、奈替米星、妥布霉素和新霉素)，其它藥物例如氨曲南、桿菌肽、環(huán)丙沙星、克林霉素、氯霉素、復方新諾明、夫西地酸、亞胺培南、曱硝唑、替考拉寧和萬古霉素)，抗真菌藥(兩性霉素B、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、奧昔康唑和特康唑)，抗病毒藥(阿昔洛韋、乙基脫氧尿苷、膦甲酸、更昔洛韋、碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷和(S)-l-(3-羥基-2-膦?；籽趸?胞嘧啶(HPMPC))，抗腫瘤藥(細胞周期非特異性藥，例如烷化劑類(苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖和白消安)、蒽環(huán)類抗生素(多柔比星、道諾霉素和放線菌素D)、順鉑和亞硝基脲)，抗代謝藥例如抗嘧啶藥(阿糖胞苷、氟尿嘧啶和5-氮雜胞苷)，抗葉酸藥(甲氨蝶呤)，抗嘌呤藥(巰嘌呤和硫鳥嘌呤)，博來霉素，長春花生物堿類(長春新堿和長^5成)，鬼臼毒素類(依托泊苷(VP-16))和亞硝基脲類(卡莫司汀，(BCNU))，和蛋白水解酶抑制劑例如纖溶酶原激活物的抑制劑。以上藥物的局部施用和結膜下施用的劑量以及玻璃體內(nèi)的劑量和玻璃體內(nèi)半衰期可以查閱IntravitrealSurgeryPrinciplesandPractice(玻璃體內(nèi)手術原理和實踐)，PeymanGA和Shulman，J編輯，第二版，1994,Appleton國Longe，其相關章節(jié)特別并入本文用作參考。根據(jù)另一個實施方案，所述的組合產(chǎn)品進一步包含可藥用載體。此類藥用載體可以是無菌的液體，例如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、豆油、礦物油等。鹽水溶液和葡萄糖水溶液、聚乙二醇(PEG)水溶液和甘油水溶液也可以用作液體載體，特別是用于可注射的溶液。適合的藥用賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油脂、甘油、丙二醇、水等。如果需要的話，組合產(chǎn)品還可以包含少量潤濕劑或乳化劑或pH緩沖劑或增粘劑。適合的藥用載體的實例在E.W.Martin的"Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物學)"中描述。在優(yōu)選的實施方案中，組合產(chǎn)品根據(jù)適用于注射入眼內(nèi)的藥物組合物的常規(guī)方法進行配制。典型的是，用于注射的組合產(chǎn)品是在無菌等滲水性緩沖液中的溶液。在必要時，組合產(chǎn)品還可以包含增溶劑。通常，成分可以單獨地或者以在單位劑型中混合的方式提供，例如，采用在密閉容器例如標有活性劑定量的安瓿或者小藥嚢中的凍干粉末或無水濃縮物的方式提供。當組合產(chǎn)品用于通過輸注施用時，可以將其用包含無菌的藥用級的水或鹽水的輸注瓶分裝。當組合產(chǎn)品通過注射施用時，可以提供注射用無菌水或鹽水的安瓿，以l更在施用前可以混合成分。根據(jù)本發(fā)明，在組合產(chǎn)品中抑制VEGF的化合物(例如環(huán)孢菌素A)以小于或等于約10%、優(yōu)選小于或等于約5%、更優(yōu)選小于或等于約2%、甚至更優(yōu)選小于或等于約1%的量存在。在有利的實施方案中，其為小于或等于約0.5%、優(yōu)選小于或等于約0.1%、更優(yōu)選小于或等于約0.05%并且甚至更優(yōu)選小于或等于0.01%。根據(jù)特別的實施方案，抑制VEGF的化合物是環(huán)孢菌素A并且其在組合產(chǎn)品中的濃度在約0.001%至約0.05%之間(例如0.049%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%和0.001%)。才艮據(jù)本發(fā)明，當施用組合產(chǎn)品用于治療眼前部疾病時，組合產(chǎn)品中皮質(zhì)類固醇以約0.01%至約4%的量存在，更優(yōu)選的是其以約0.01%至約1.0%(例如1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)的量存在。在特別的實施方案中，其以約0.01%至約0.12%的量存在。在有利的實施方案中，其是約0.012%。根據(jù)本發(fā)明，當施用組合產(chǎn)品用于治療眼后部疾病時，組合產(chǎn)品中皮質(zhì)類固醇以0.05mg至約2mg、更特別的是約0.05mg至約1mg并且甚至更特別的是約0.05至約0.5mg的量存在。對于皮質(zhì)類固醇的劑量，推薦的劑量如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(N/A=不可用)對于皮質(zhì)類固醇，例如在MerckManualofDiagnosis&Therapy(第17版,MHBeers等人,Merck&Co.)和Physicians'DeskReference2003(第57版，MedicalEconomicsStaff等人,MedicalEconomicsCo"2002)中提供了其它標準推薦劑量。在一個實施方案中，施用的皮質(zhì)類固醇的劑量是等價于如本文定義的潑尼松龍劑量的劑量。例如皮質(zhì)類固醇的低劑量可以考慮為等價于潑尼^^龍的低劑量的劑量。根據(jù)本發(fā)明，皮質(zhì)類固醇的濃度可以是最低批準濃度(參見上表)或者是最低批準濃度的95%或更低。例如，本發(fā)明的皮質(zhì)類固醇的低濃度可以是最低批準濃度的90%、85%、80%、70%、60%、50%、25%、10%、5%、2%、1%、0.5%或0.1%。例如，對于眼部施用，戊酸氯可托龍的低濃度在0.01%至0.1%之間(例如0.10/0、0.09o/o、0.08o/o、0.07o/o、0.06o/o、0.050/0和0.010/0)，氫4匕可的木>的低濃度在0.01%和1.0%之間(例如1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%),地塞米松的低濃度在0.01%和0.1%之間(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%),氟米龍的低濃度在0.01%和0.1%之間(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%),氯替潑諾碳酸乙酯的低濃度在0.01%和0.2%之間(例如0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)，曱羥松的低濃度在0.01%和1.0%之間(例如1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%),利美索龍的低濃度在0.01%和1.0%之間(例如1.0o/o、0.9o/o、0.8o/o、0.7o/o、0.6o/o、0.5o/o、0.1o/o、0.09o/o、0.08o/o、0.07o/o、0.06%、0.05%和0.01%),并且潑尼松龍的低濃度在0.01%和0.12%之間(例:ft口0.120/0、0.1o/o、0.09o/o、0.08o/o、0.07o/o、0.06o/o、0.050/0和0.01o/o)。根據(jù)一個特別的實施方案，本發(fā)明的組合產(chǎn)品包含0.012。/。的乙酸潑尼松龍和0.05%環(huán)孢菌素。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在需要該治療的患者中抑制、治療或預防眼組織的新血管生成和相關疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用本發(fā)明的組合產(chǎn)品的步驟。才艮據(jù)一個實施方案，施用(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇，能夠?qū)σ种啤⒅委熁蝾A防眼組織的新血管生成及相關障礙產(chǎn)生協(xié)同作用。根據(jù)一個特別的實施方案，施用(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇，能夠?qū)σ种?、治療或預防眼組織的新血管生成及相關障礙產(chǎn)生協(xié)同作用。才艮據(jù)另一個特別的實施方案，施用(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇，能夠?qū)σ种?、治療或預防眼組織的新血管生成及相關障礙產(chǎn)生協(xié)同作用。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，施用(i)至少一種環(huán)孢菌素、甚至更優(yōu)選環(huán)孢菌素A,和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇，能夠?qū)σ种啤⒅委熁蝾A防眼組織的新血管生成^4目關障礙產(chǎn)生協(xié)同作用。本文所用的"患者"指的是任何具有可能患有新血管生成的目艮組織的動物。優(yōu)選的動物是哺乳動物，包括但不限于人和其它靈長類。該術語還包括家畜，例如牛、豬、綿羊、馬、狗和貓。術語"患者"絕不限于特定16的疾病狀態(tài)，它包括已經(jīng)發(fā)展為所述疾病的患者和尚未得病的患者。才艮據(jù)本發(fā)明特別的實施方案，用本發(fā)明的組合產(chǎn)品治療的患者不經(jīng)歷細胞移植，并且更特別的是不患有移植物抗宿主病(GVHD)。根據(jù)本發(fā)明，該方法可以用于抑制、預防和治療特征為產(chǎn)生眼新血管生成及相關障礙的多種疾病和障礙。根據(jù)本發(fā)明，目艮新血管生成及其相關障礙(或疾病或病癥)是例如黃斑水腫、缺血性視網(wǎng)膜病變、眼內(nèi)新血管生成、年齡相關的黃斑變性(AMD)(并且更特別的是滲出性AMD)、角膜新血管生成、視網(wǎng)膜新血管生成、脈絡膜新血管生成、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、外傷性眼損傷、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜缺血、糖尿病視網(wǎng)膜水肺、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、鳥槍疾病、多灶性脈絡膜炎以及與任何眼的病理狀態(tài)有關的任何新血管生成。根據(jù)本發(fā)明，施用組合產(chǎn)品的化合物(i)和化合物(ii)可以同時或順序施用或錯開時間交替施用。同時施用指共同施用。在這種情況中，這兩種必要的化合物[(i)和(ii)]可以在施用前混合以形成組合物，或者可以同時施用于患者。也可能順序施用它們，即一個接著另一個，而不考慮本發(fā)明的組合產(chǎn)品中何種組分在先施用。最后，也可能應用錯開時間交替施用或者在一定時間間隔下停止和重新開始的間歇施用的模式，所述的時間間隔可以a律或不規(guī)律的。已經(jīng)指出了這兩種組分的施用途徑和位點可以不同。施用的時間間隔并不關鍵，而且可以由技術人員定義?？赡芡扑]的間隔為10分鐘至72小時，有利的是30分鐘至48小時，優(yōu)選1至24小時并且非常優(yōu)選1至6小時；但間隔也可以更長并且超過一個月。用于眼部應用的組合產(chǎn)品的施用優(yōu)選通過眼內(nèi)注射進行，但其它施用方式也可以是有效的。典型的是，眼用組合物是通過眼內(nèi)(通過化學遞送系統(tǒng)或侵入性裝置)遞送至個體。但是，本發(fā)明并不局限于眼內(nèi)遞送，還包括局部施用(眼外應用)或全身施用(例如通過口服或者其它非腸道途徑，例如皮下施用)。非腸道施用在對于醫(yī)師而言很明確的適宜情況下應用。優(yōu)選的是，眼用組合物以適合于單次施用精確劑量的單位劑量形式施用。如上文所述，向眼內(nèi)區(qū)域的原位遞送可以通過注射、插管或者其它侵入性裝置來完成，所述裝置被設計為向眼內(nèi)特別腔室或組織(例如后房或視網(wǎng)膜)導入精確計量的所需眼用組合物的形式。可以眼內(nèi)注射至玻璃體(玻璃體內(nèi))或結膜下(結膜下)，或在眼后(目艮球后)進入鞏膜內(nèi)，或在眼球筋膜嚢下(sub-Tenon)，并且可以是貯庫形式。還可以預期其它眼內(nèi)施用的途徑以及注射位點和形式，它們都涵蓋于本發(fā)明范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合產(chǎn)品通過視網(wǎng)膜下注射遞送。在一個實施方案中，眼用組合物通過眼內(nèi)注射的(例如注射入玻璃體或視網(wǎng)膜下)以治療或預防眼部病癥。當眼用組合物通過眼內(nèi)注射施用時，活性成分應當濃縮以使注射體積最小化。例如，這種體積可能要求玻璃體液發(fā)生代償性地排出，以防止眼內(nèi)壓升高和注射液通過遞送用針形成的開》文區(qū)泄漏。更優(yōu)選的是，注射體積在約1.0mL和0.05mL之間。最優(yōu)選的是，注射體積為約0.1mL。對于注射，小于約20mg/mL的濃度可以注射，并且任何量都可能有效，這取決于上述因素。優(yōu)選施用劑量為約10mg/mL。樣品濃度包括但不限于約5ing/mL至約50照/mL;約25照/mL至約100照/mL;約100pg/mL至約200pg/mL;約200ng/mL至約500ng/mL;約500|xg/mL至約750|Lig/mL;約500將/mL至至多1mg/mL等。優(yōu)選50mg/mL。對于一種所述組合產(chǎn)品，化合物(i)和(ii)的濃度可以進一步不同。在優(yōu)選的實施方案中，施用最多100微克化合物(ii)。眼內(nèi)注射可以通過本領域眾所周知的多種方法進4亍。例如，可以用例如Betadine⑧的無菌藥物清洗眼睛，并且將在適合的載體中的本發(fā)明化合物用精確恥洛的針(例如27號針)在眼內(nèi)某位置進行注射，以使化合物置于朝向腹面的后極處。可能有必要在注射前應用正壓以使眼睛準備注射。在某些情況中，有必要預先進行玻璃體切割術。局部麻醉或者全身麻醉可能是有必要的。用于實現(xiàn)本發(fā)明方法的適合注射器可以裝配21-40號的針，并且優(yōu)選小容量的，例如1.5mL或者更優(yōu)選O.lmL。盡管針和注射器可以是針可從注射器上分離的類型，優(yōu)選的配置是注射器/針為整體的結構。這顯然將限制針從注射器脫離的可能性。也優(yōu)選防拆封的類型。因此，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以以單個單位劑量的形式提供，或者以分別含有組合產(chǎn)品的一部分的分開的單位劑量的形式提供，二者都裝在預先制備好的可直接施用的注射器中。適合的注射器類型為例4口由BectonDickinsonandCompany生產(chǎn)的商品名為Uniject⑧的注射器。在這種注射器類型中，物質(zhì)受到施加在帶有針的柔韌儲器壁上壓力的壓迫而不是通過活塞壓迫，從而通過針進入眼內(nèi)。正如其名稱所示，儲器和針的結構形成了單一的單位。用于治療或預防眼部障礙的局部應用的本發(fā)明的眼用組合產(chǎn)品可以是軟膏劑、凝膠劑或滴眼劑。局部眼用組合物進一步可以是能夠在原位發(fā)生膠凝的水性制劑。這種制劑包含一定濃度的凝膠劑，當與眼或眼外的淚液接觸時該濃度能夠有效地促i^凝作用。適合的膠凝劑包括但不限于熱固性聚合物，例如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的四取代乙二胺嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)；聚卡波非；和多糖類，例如膠凝糖、角叉菜膠(例如K-角叉菜膠和"角叉菜膠)、殼聚糖和藻酸鹽樹膠。本文所用的短語"能夠在原位發(fā)生膠凝"不僅包括與眼或眼外淚液接觸后形成凝膠的低粘度液體，還包括粘度更大的液體，例如半流體和觸變凝膠，當其施用于眼時表現(xiàn)出顯著增大的粘度或凝膠勁度(stiffness)。為了制備用于治療眼部障礙的局部眼用組合物，將治療有效量的本發(fā)明的組合產(chǎn)品按本領域已知的技術置于眼用載體中，例如，US5,041,434公開了包含甾體的局部眼用制劑，而US4,271,143和US4,407,792描述了用于形成高粘度凝膠的眼用藥物和高分子量聚合物的緩釋眼用制劑。另外GB2007091描述了凝膠形式的眼用組合物，該組合物包含羧基乙烯基聚合物的水溶液、水溶性堿性物質(zhì)和眼用藥物。可選擇的是，US4,615,697公開了基于生物粘附劑和治療劑例如抗炎劑的控釋組合物和應用方法。本方法中所用的組合產(chǎn)品的施用量和局部眼用組合產(chǎn)品中化合物的濃度取決于稀釋劑、遞送系統(tǒng)或裝置、患者的臨床狀況、制劑中的化合物的副作用和穩(wěn)定性。因此，醫(yī)師根據(jù)對于所述患者或相似患者的臨床經(jīng)驗應用包含適合濃度的化合物(i)和/或(ii)的適合制劑并且選擇施用制劑的量。由于該組合產(chǎn)品包含兩種或多種活性劑，這些活性劑可以作為混合物施用，在同一眼用組合物中的混合物，單獨的制劑、緩釋制劑、脂質(zhì)體、微嚢或任何前述實施方案。組合產(chǎn)品也可以按照本領域技術人員已知的治療或預防眼部障礙的方法，以緩釋制劑(應用載體制劑例如微球、微嚢、脂質(zhì)體等)、局部施用的軟膏劑或溶液劑、靜脈內(nèi)溶液劑或混懸劑或者眼內(nèi)注射劑的形式施用。"緩釋"、"定時釋放"或"控釋"指的是治療活性組分以控制的速率從制劑中^r放出來，以便保持歷經(jīng)一段時間范圍例如約12至約24小時保持組分的治療有益水平(但是低于毒性水平)，從而提供例如12小時或24小時的劑型?？梢匝蹆?nèi)施用定時釋放藥物遞送系統(tǒng)，以取得組合產(chǎn)品歷經(jīng)一段時間緩釋的效果。組合產(chǎn)品可以是載體的形式，例如微嚢或巨大嚢或生物可相容的聚合物基質(zhì)，所述的聚合物例如聚己酸內(nèi)酯、聚羥基乙酸、聚乳酸、聚酐、聚乳酸-共-乙醇酸交酯、聚氨基酸、聚環(huán)氧乙烷、丙烯酸封端聚環(huán)氧乙烷、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯腈、聚磷腈、聚原酸酯、乙酸異丁酸嚴糖酯(SAIB)，以及其它聚合物，例如美國專利號6,667,371;6,613,355;6,596,296;6,413,536;5,968,543;4,079,038;4,093,709;4,131,648;4,138,344;4,180,646;4,304,767;4,946,931所^^開的那些，將其全部內(nèi)容并入本文用作參考，或者是可以配制成微球或脂質(zhì)體的脂類。顯微的或肉目艮可見的眼用組合物可以通過針施用，或者可以通過眼內(nèi)縫合例如玻璃體腔內(nèi)或視網(wǎng)膜下腔縫合植入。緩釋的性質(zhì)可以通過多種載體制劑來提供(包衣或者未包衣的微球、包衣或者未包衣的膠嚢、脂類或聚合物組分、單室或多室結構以及上述的組合等)。微球、微嚢、脂質(zhì)體等的配制和裝載及其眼內(nèi)植入都是本領域技術人員已知的標準技術。本發(fā)明還提供了治療或預防與新血管生成有關的眼部障礙的方法，所述的方法包括施用本發(fā)明的組合產(chǎn)品的步驟，所述組合產(chǎn)品在生物可相容的、生物可降解的基質(zhì)中，例如凝膠或者聚合物的形式，其優(yōu)選適合于插入視網(wǎng)膜或眼睛的前部或后部的空腔內(nèi)，作為M物。在組合產(chǎn)品作為植入物遞送的情形中，其可以作為液體加入至任何已知的生物可相容的、生物可降解的基質(zhì)中，或者形成例如微團(應用已知的化學方法)或者微粒的形式。緩釋遞送系統(tǒng)包括任何一種生物聚合物(基于生物學的體系)、應用脂質(zhì)體、膠體、樹脂的體系和其它聚合物遞送體系或者有分室的儲庫，其可以與本文所述的組合物一起應用以提供持續(xù)的或長期的治療性化合物的來源。在所制備的任何緩釋裝置中，所述化合物(i)和/或(ii)優(yōu)選以占^V物重量的約10%至卯％的量存在。更優(yōu)選的是，所述化合物(i)和/或(ii)占植入物重量的約50%至約80%。在優(yōu)選的實施方案中，所述化合物(i)和/或(ii)占^V物重量的約50%。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述化合物(i)和/或(ii)占植入物重量的約70%。在一種形式中，用包埋于生物可溶蝕的聚合物基質(zhì)中的化合物(i)和/或(ii)來配制本發(fā)明方法中所有的#^物?；衔锏尼尫攀峭ㄟ^以下過程實現(xiàn)的聚合物溶蝕，繼而原先包埋的化合物暴露于玻璃體，然后化合物溶解并且釋放。通過該形式的藥物釋放獲得的釋放動力學與通過聚合物溶,放藥物的制劑(例如水凝膠，例如曱基纖維素)獲得的不同。在后者的情況中，活性化合物不通過聚合物的溶蝕釋放，而是通過聚合物的溶脹，將活性化合物從暴露的通路中以液體擴散進行釋放。決定釋放動力學的參數(shù)包括活性化合物顆粒的大小、活性化合物的水溶性、活性化合物與聚合物的比例、制備方法、暴露的表面積以及聚合物的溶蝕速率。示例性的特別引人注意的生物可相容的、非生物可降解的聚合物包括聚氨基甲酸酯或聚脲類、特別是聚氨基甲酸酯，可以通過交聯(lián)產(chǎn)生非生物可降解的聚合物的聚合物例如交聯(lián)聚乙酸乙烯酯等。乙烯-乙烯基酯共聚物也特別引人注意，其酯含量為4%至80%，例如乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、乙烯-己酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-戊酸乙烯酯共聚物、乙烯-三曱基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-二乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-3-甲基丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-3，3-二曱基丁酸乙烯酯共聚物和乙烯-苯甲酸乙烯酯共聚物。其它示例性的天然存在的或合成的非生物可降解的聚合材料包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的聚酰胺、增塑的聚酰胺纖維、增塑的軟聚酰胺纖維、增塑的聚對苯二甲酸亞乙酯、天然橡膠、硅酮、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、21聚二氯乙烯、聚丙烯腈、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚(三氟氯乙烯)、氯化聚乙烯、聚(4,4'-異亞丙基二亞苯基碳酸酯)、二氯乙烯-丙烯腈共聚物、氯乙烯富馬酸二乙酯共聚物、硅酮、硅橡膠(特別是藥用級)、聚二曱基硅氧烷、乙烯-丙烯橡膠、硅酮-碳酸酯共聚物、二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、二氯乙烯-丙烯腈共聚物、聚烯烴、聚(乙烯基-烯烴)、聚苯乙烯、聚(卣烯烴)、乙烯類聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化物、聚酯、聚酰胺和聚碳酸酯?；钚曰衔?i)和/或(ii)從植入物中的擴散還可以通過植入物的結構控制。例如，化合物(i)和/或(ii)從植入物中的擴散可以通過附著于包含藥物的聚合物層上的膜來控制。該膜層位于包含化合物(i)和/或(ii)的聚合物層和預期的治療位點之間。該膜可以包含任何上述生物可相容的材料、除聚合物中存在的化合物(i)和/或(ii)以外的其它物質(zhì)、包含化合物(i)和/或(ii)的聚合物的組合物、預期的擴散速率等。本領域技術人員應當理解，本發(fā)明的方法中應用的任何眼用組合產(chǎn)品在眼內(nèi)環(huán)境中的停留時間取決于特別是以下因素制劑中所用的化合物的物理化學和/或藥理學性質(zhì)、所用化合物的濃度、化合物的生物利用度、所治療的疾病、施用方式和優(yōu)選的治療時間。通常才艮據(jù)眼內(nèi)所需的作用時間和所治療的疾病而打^皮這種平衡。根據(jù)本發(fā)明的方法，治療頻率根據(jù)被治療的疾病、化合物(i)和/或(ii)的可遞送濃度以及遞送方法確定。如果通過玻璃體內(nèi)注射遞送組合產(chǎn)品，劑量的頻率可以為每月一次。優(yōu)選的劑量頻率是每三個月一次。劑量頻率還可以通過觀察確定，當前一次遞送的組合產(chǎn)品明顯清除后再遞送下一劑量。通常，化合物的有效量是提供主觀癥狀的減輕或客觀上可鑒定的改善的量，所述的客觀改善是能被臨床醫(yī)生或者其它合格的觀察者所注意到的。為了在預防或治療眼部障礙的本發(fā)明方法中應用而制備的眼用組合產(chǎn)品優(yōu)選具有的停留時間為數(shù)小時至數(shù)月甚至可能是數(shù)年，但停留時間為后者時，需要特別的遞送系統(tǒng)以達到所述的持續(xù)時間，和/或可選擇的是需要反復施用。最優(yōu)選的用于本發(fā)明方法的組合產(chǎn)品的停留時間(即在眼內(nèi)的持續(xù)時間)為數(shù)小時(即1至24小時)、數(shù)天(即1、2、3、4、5、6或7天)或數(shù)周(即l、2、3、4周)?？蛇x擇的是，組合產(chǎn)品的停留時間為至少數(shù)月，例如1個月、2個月、3個月，停留時間也可達到4、5、6、7至12個月以上。如果需要，本發(fā)明的方法或用途可以單獨進行或者與一種或多種常規(guī)的療法(例如光動力學療法、激光手術、激光光凝術或者一種或多種生物學或藥學治療方法。這些方法是本領域技術人員眾所周知的，并且在文獻中廣泛公開)聯(lián)合進行。多種治療方法的應用提供給患者廣泛基礎的干涉。在一個實施方案中，本發(fā)明的方法可以在外科干涉之前或之后進行。在另一個實施方案中，其可以在光動力學療法、激光手術、激光光凝術之前或之后進行。那些本領域技術人員可以容易地配制適合的治療方案和可以應用的參數(shù)。本發(fā)明進一步涉及改善經(jīng)歷一種或多種以上列出的常規(guī)治療的患者的治療的方法，該方法包括與本發(fā)明的組合產(chǎn)品共同治療所述患者。才艮據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的組合產(chǎn)品，所述的組合產(chǎn)品包含(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的組合產(chǎn)品，所述的組合產(chǎn)品包含(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的組合產(chǎn)品，所述的組合產(chǎn)品包含(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的組合產(chǎn)品，所述的組合產(chǎn)品包含(i)至少一種環(huán)孢菌素、甚至更優(yōu)選環(huán)孢菌素A,和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者共施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者共施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質(zhì)降解增強的物質(zhì)。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者共施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者共施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的(i)至少一種環(huán)孢菌素、甚至更優(yōu)選環(huán)孢菌素A,和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的組合產(chǎn)品，所述的組合產(chǎn)品包含(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質(zhì)降解增強的物質(zhì)。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的組合產(chǎn)品，所述的組合產(chǎn)品包含(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質(zhì)降解增強的物質(zhì)。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的組合產(chǎn)品，所述的組合產(chǎn)品包含(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種引起過量聚集的基質(zhì)降解增強的物質(zhì)。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的組合產(chǎn)品，所述的組合產(chǎn)品包含(i)至少一種環(huán)孢菌素、甚至更優(yōu)選環(huán)孢菌素A，和(ii)至少一種引起過量聚集的基質(zhì)降解增強的物質(zhì)。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者共施用(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質(zhì)降解增強的物質(zhì)。才艮據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者共施用(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質(zhì)降解增強的物質(zhì)。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者共施用(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種引起過量聚集的基質(zhì)降解增強的物質(zhì)。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者共施用(i)至少一種環(huán)孢菌素、甚至更優(yōu)選環(huán)孢菌素A,和(ii)至少一種引起過量聚集的基質(zhì)降解增強的物質(zhì)。本文所用的"引起新血管生成消退"指的是在患有新血管疾病、特別是以上定義的目艮新血管疾病的個體中降低新血管系統(tǒng)的量，特別是眼中的新血管系統(tǒng)的量。才艮據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇在制備用于在患者中預防性或治療性治療目艮新血管生成及其相關障礙并且更特別的是那些以上提及的障礙的組合物中的用途。才艮據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇在制備用于在患者中預防性或治療性治療眼新血管生成及其相關障礙并且更特別的是那些以上提及的障礙的組合物中的用途。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇在制備用于在患者中預防性或治療性治療眼新血管生成及其相關障礙并且更特別的是那些以上提及的障礙的組合物中的用途。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及(i)至少一種環(huán)孢菌素、甚至更優(yōu)選環(huán)孢菌素A，和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇在制備用于在患者中預防性或治療性治療眼新血管生成及其相關障礙并且更特別的是那些以上提及的障礙的組合物中的用途。另一方面，本發(fā)明涉及藥盒。本發(fā)明的一種藥盒包含含有(i)至少一種抗血管生成化合物的容器和含有(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇的容器，以及用于為化合物的施用安排時間的說明書。本發(fā)明的另一種藥盒包含用于制備的含有(i)至少一種抑制VEGF的化合物的容器和含有(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇的容器，以及用于為化合物的施用安排時間的說明書。本發(fā)明的另一種藥盒包含用于制備的含有(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑的容器和含有(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇的容器，以及用于為化合物的施用安排時間的說明書。本發(fā)明優(yōu)選的藥盒包含用于制備的含有(i)至少一種環(huán)孢菌素、甚至更優(yōu)選環(huán)孢菌素A的容器和含有(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇的容器，以及用于為化合物的施用安排時間的說明書。該容器可以是一起容納化合物(i)和(ii)的單個容器，或者其可以是容納分劑量的化合物(i)和(ii)的多個容器或室，例如泡罩包裝。藥盒還具有用于為組合產(chǎn)品的施用安排時間的說明書。說明書將指示個體在適合的時間攝入組合產(chǎn)品或分開的化合物。例如，適合遞送組合產(chǎn)品的時間可以是當癥狀發(fā)生時?？蛇x擇的是，適合施用組合產(chǎn)品的時間可以是常規(guī)流程，例如每月一次或每年一次。化合物(i)和(ii)可以同時施用或它們以間隔足夠接近產(chǎn)生協(xié)同響應的時間分別施用。本領域技術人員應當理解，本文所述的發(fā)明容許除了那些特別的描述外可以進行變通和修改。本發(fā)明包括了所有此類變通和修改。本發(fā)明還包括說明書中所涉及或陳述的所有單獨的或以集合形式存在的步驟、特征、制劑和化合物，以及任何兩種或多種步驟或特征的任意和全部的組合。本文所引用的每篇文件、參考文獻、專利申請或?qū)＠家云?^P內(nèi)容并入本文作為參考，這意味著讀者應當將上述文獻作為本文的一部分來閱讀和考慮。僅僅為了本文簡明的原因，本文所引用的文件、參考文獻、專利申請或?qū)＠疾辉僭诒疚闹兄貜汀?6本發(fā)明并不限于本文所述的僅用于示例目的的特別實施方案的范圍內(nèi)。功能上等價的產(chǎn)品、制劑和方法顯然涵蓋在本文所M明的范圍之內(nèi)。本文所述的發(fā)明可以包括一個或多個數(shù)值范圍(例如大小、濃度等)。數(shù)值的范圍應當凈皮理解為包括在范圍內(nèi)的所有數(shù)值，其包括限定此范圍的數(shù)值以及接近此范圍的數(shù)值，所述的接近此范圍的數(shù)值可導致與非常接近于定義此范圍邊界的數(shù)值相同或基本相同的結果。實施例在兔的血-視網(wǎng)膜屏障破壞模型中評價本發(fā)明的組合產(chǎn)品對VEGF誘導的血管滲漏的作用。該研究的目的是在兔的VEGF誘導的血-視網(wǎng)膜屏障破壞模型中確定本發(fā)明的組合產(chǎn)品(以多種濃度進行試驗)在降低血管滲漏中的作用(Edelman等人，2005，ExperimentalEyeResearch,80，249-258)。試驗的組合是曲安奈德(TA)和環(huán)孢菌素A(CsA)的混合物。應用約4個月齡并且體重為2.0kg至2.5kg之間的雄性FauvedeBourgogne(著色的)兔(CEGAV-FR-61350SaintMars-d，Egrenne)。研究設計將72(56)只著色的兔隨機分為7(7)組(每組8只動物)。第0天，通過單玻璃體內(nèi)注射將試驗組合和對照(50nL)施用至右眼(左眼用作對照并且保持未處理)。第5天，通過單玻璃體內(nèi)注射500ngrhVEGF165(50pL)至右目艮(試驗和對照組)處理動物。第7天，-在VEGF挑戰(zhàn)47小時后，靜脈內(nèi)注射熒光素鈉；-熒光素注射1小時后，應用無4曼害的掃描眼部熒光光度測定法測定雙眼玻璃體視網(wǎng)膜部分的熒光素滲漏；-右側處理的眼和左側未處理的眼之間玻璃體視網(wǎng)膜熒光素含量的比例Rt用于評價血-視網(wǎng)膜屏障的通透性的改變。施用途徑和方法施用在第O天在所有組中進行。通過肌內(nèi)注射賽拉噪(7.5mg/kg)和氯胺酮(32mg/kg)將動物麻醉。應用適合的針(26-G針)將試驗組合和對照(50pL)注射入右眼的中玻璃體中。用聚維酮碘清洗每只目艮后，在眼的顳上象限的邊緣后約3mm處注射。玻璃體內(nèi)注射在操作顯微鏡下在擴大的眼(l滴Neosynephrine;去氧腎上腺素10%和1滴Mydriaticum;托吡卡胺0.5%)上進行，在注射前滴注15-20分鐘，應用接觸鏡。血管滲漏的誘導在第5天，通過用10(HiLHamilton注射器，將具有載體蛋白(在PBS中稀釋)的500ngrhVEGFw5單50玻璃體內(nèi)注射至所有組的處理的眼中來誘導視網(wǎng)膜血管通透性的增加(Edelman等人，ARVOmeeting2003，F(xiàn)ortLauderdale,FL-USA.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2003;44:ARVOe-abstractNo.328)。該注射是在通過肌內(nèi)注射賽拉嚷(7.5mg/kg)和氯胺酮(32mg/kg)的混合物而麻醉的動物上在顯微鏡下進行的。瞳孔在之前(約15-20分4中)用一滴Neosynephrine⑧和一滴Mydriaticum⑧擴大(參見上述)。血管滲漏的定量在第7天，誘導47小時后，通過清醒狀態(tài)的動物的耳緣靜脈注射熒光素鈉(10%在0.9%鹽水溶液中，50mg/kg)。注射熒光素1小時后，用FM-2FluorotronMaster眼部光度計在雙眼上測量眼部熒光素。在試驗前20分鐘，將兔用肌內(nèi)注射32mg/kg氯胺酮、7.5mg/kg賽拉溱麻醉并且用一滴Neosynephrine⑧和一滴Mydriaticum⑧擴大瞳孑L(參見上述)。沿著光學軸從角膜至視網(wǎng)膜進行一系列148步掃描(步大小為0.25mm)。研究終止在評價期結束時(第7天)，通過靜脈內(nèi)注射過量的Dolethal⑧將動物處死。七個處理組(每組8只兔)如下(提供了劑量和百分比)-對照，即單獨載體畫TA400nG(即TA0.8%)-TA135fiG(即TA0.27%)-TA75)LiG(即TA0.15%)-CsA15pG(即CsA0.03%)陽TA75nG+CsA15fiG(比例5)(即TA0.15%/CsA0.03%)-TA135+CsA1.5^G(比例卯)(即TA0.27%/CsA0.003%)獲得的結果在下表中概述<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>因此，本發(fā)明人已經(jīng)顯示-玻璃體內(nèi)注射曲安奈德誘導VEGF誘導的視網(wǎng)膜血管滲漏的劑量依賴性抑制；在400|ugTA劑量處觀察到了顯著的并且?guī)缀跬耆谋Ｗo作用；誦CsA無任何顯著作用；-低亞治療劑量的曲安奈德(即75將和135嗎)聯(lián)合CsA以特定的比例(即5和卯，分別相應于CsA劑量為15嗎和1.5將)比單獨的TA顯示出更大的作用。類似地，在一個分開的研究中，75照曲安奈德聯(lián)合CsA以比例為100(即相應于CsA劑量為0.75嗎)比單獨的TA顯示出更大的作用(分別是44%對10%抑制VEGF誘導的視網(wǎng)膜血管滲漏)。權利要求1.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含治療有效量的(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇，它們同時或順序施用或者錯開時間交替施用。2.權利要求l的組合產(chǎn)品，其中所述的抗血管生成化合物;UL疫抑制化合物。3.權利要求2的組合產(chǎn)品，其中所述的免疫抑制化合物選自鈣依賴磷酸酶抑制劑和mTOR抑制劑。4.權利要求1的組合產(chǎn)品，其中所述的抗血管生成化合物是抑制VEGF的4匕合物。5.權利要求3的組合產(chǎn)品，其中所述的鈣依賴磷酸酶抑制劑是環(huán)孢菌素A。6.前述權利要求中任意一項的組合產(chǎn)品，其中所述的組合產(chǎn)品進一步包含眼用可相容的溶劑組分。7.權利要求l的組合產(chǎn)品，其中所述的抗血管生成化合物是以小于或等于約10%的量存在的。8.權利要求l的組合產(chǎn)品，其中所述的抗血管生成化合物是環(huán)孢菌素A并且其濃度在約0.001%至約0.05%之間。9.權利要求l的組合產(chǎn)品，其中所述的皮質(zhì)類固醇是以約0.01%至約4%的量存在的。10.權利要求l的組合產(chǎn)品，其包含0.012%乙酸潑尼松龍和0.05%環(huán)孢菌素。11.在患者中治療血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成有效量的組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。12.在患者中治療血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成有效量的組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。13.在患者中治療血管生成介導的眼部疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成有效量的組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇。14.在患者中治療眼新血管疾病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的組合產(chǎn)品的步驟，該組合產(chǎn)品包含治療有效量的(i)至少一種環(huán)孢菌素和(ii)至少一種皮質(zhì)類固醇，它們同時或順序施用或者錯開時間交替施用。15.權利要求14的方法，其中所述的環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。全文摘要本發(fā)明涉及抑制不希望的眼血管生成的組合物和方法。更特別的是，本發(fā)明涉及應用抑制VEGF的物質(zhì)與第二種療法組合治療眼新血管生成的組合物和方法。文檔編號A61K45/06GK101678034SQ200880010884公開日2010年3月24日申請日期2008年3月27日優(yōu)先權日2007年3月30日發(fā)明者E·拉圖爾,J-P·康寶,P·貝利查德申請人:佛維雅制藥股份有限公司;康賓納特克斯公司