專利名稱：：用于治療纖維肌痛的屈昔多巴及其藥物組合物的制作方法用于治療纖維肌痛的屈昔多巴及其藥物組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及屈昔多巴單獨(dú)或與一種或多種另外的組分組合用于治療中樞敏感性綜合癥(CentralSensitivitySyndromes)例如纖維肌痛的用途。
背景技術(shù)：
：屈昔多巴是一種已知的合成的去甲腎上腺素氨基酸前體，其通過多巴脫羧酶(DDC)的作用直接轉(zhuǎn)化為去曱腎上腺素。屈昔多巴通常用于治療直立性低血壓(OH)并且可以分類為抗帕金森病藥，然而已經(jīng)觀察到屈昔多巴的多重藥理學(xué)活性，包括以下(l)其在廣泛分布于活體中的芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下直接轉(zhuǎn)化為1-去甲腎上腺素，因此具有補(bǔ)充去曱腎上腺素的作用；(2)其具有有限的通過血腦屏障進(jìn)入腦中的滲透性；(3)其特異性地恢復(fù)在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中已經(jīng)降低的去甲腎上腺素活化的神經(jīng)功能；和(4)其在各種組織中通過腎上腺素受體表現(xiàn)出如去甲腎上腺素的多種作用。纖維肌痛_也稱為纖維肌痛綜合癥(FMS)—是一種慢性的疼痛疾病或病況，其特征在于全身化的加強(qiáng)的感覺刺激感知并且表現(xiàn)為廣泛的肌肉、筋膜和關(guān)節(jié)的酸痛、疼痛和僵硬，以及軟組織觸痛。疼痛的最常見位置包括頸部、背部、肩部、骨盆帶和手，但是可以影響任何身體部位。纖維肌痛患者表現(xiàn)出觸摸痛(無害刺激的疼痛)和痛覺過敏(對痛苦的刺激的敏感性增加)形式的疼痛感知異常。其它癥狀典型地包括一般疲勞、睡眠紊亂和抑郁癥。纖維肌痛的特征在于多個(gè)觸痛點(diǎn)和多種癥狀群的存在。纖維肌痛的疼痛是深切的、廣泛的和慢性的，并且已知以不同的強(qiáng)度移動(dòng)到身體的所有部分。7纖維肌痛疼痛已經(jīng)被描述為深處肌肉的酸痛、跳痛、陣痛、刺痛和閃痛。經(jīng)常存在有例如麻痹、發(fā)麻和灼燒感的神經(jīng)病學(xué)訴怨并增加患者的不適感。疼痛嚴(yán)重程度和僵硬經(jīng)常在早晨更惡劣，加劇因素包括寒冷/潮濕的氣候、非恢復(fù)性睡眠、生理和心理疲勞、過度的身體活動(dòng)、身體的不活動(dòng)性、焦慮癥和應(yīng)激。與纖維肌痛有關(guān)的疲勞本身可以致虛弱，甚至妨礙最簡單的日?；顒?dòng)。有時(shí)，纖維肌痛相關(guān)的疲勞可以使患者在精神上和身體上的能力受限。許多纖維肌痛患者還伴有相關(guān)的睡眠障礙，其妨礙深沉的、安靜的、恢復(fù)性的睡眠。研究記錄了纖維肌痛患者在第4階段深睡的特異性的和獨(dú)特的異常。在睡眠過程中，纖維肌痛個(gè)體不斷地被覺醒樣大腦活動(dòng)打斷，限制了其處于深睡的時(shí)間。與纖維肌痛有關(guān)的另外的癥狀可以包括以下易激性腸和膀胱、頭痛和偏頭痛、多動(dòng)腿綜合癥(周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙)、記憶和集中受損、皮膚敏感性和皮滲、干眼和干口、焦慮癥、抑郁癥、耳鳴、眩暈、低血壓、視覺問題、雷諾氏綜合征、神經(jīng)病學(xué)癥狀和協(xié)調(diào)性受損、以及其它癥狀。目前尚沒有已知的針對纖維肌痛的診斷性檢驗(yàn)。因此，診斷通常是由患者病史的評估、自我報(bào)告的癥狀、身體檢查和基于得自AmericanCollegeofRheumatology(ACR)的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)的精確的手動(dòng)"觸痛點(diǎn)"檢查來進(jìn)行的。正如ACR指導(dǎo)原則所定義的，F(xiàn)MS涉及在身體的所有四個(gè)象限中以及沿著脊柱存在的持續(xù)超過三個(gè)月的疼痛。另外，在18個(gè)"觸痛點(diǎn)"中的至少11個(gè)通過觸診引起疼痛。據(jù)估計(jì)，纖維肌痛患者得到確診平均要經(jīng)歷五年，并且許多纖維肌痛癥狀與其它病況的癥狀重疊。此外，同病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或狼瘡)的存在不排除纖維肌痛診斷。纖維肌痛的病因?qū)W和病理生理學(xué)是未知的，然而，通常認(rèn)為其包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)牽連。大多數(shù)研究人員同意纖維肌痛是具有神經(jīng)內(nèi)分泌/神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)障礙的中樞過程的病癥。纖維肌痛患者經(jīng)常由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常感覺過程而經(jīng)歷疼痛放大。此外，研究表示纖維肌痛患者有多重的生理學(xué)異常，包括，脊髓中的P物質(zhì)水平增加；腦的丘腦區(qū)域血流量水平低；HPA軸機(jī)能減退；血清素和色氨酸水平低；和細(xì)胞因子功能異常。最近的研究表明纖維肌痛可能有遺傳易感性。纖維肌痛的治療經(jīng)常是多層面的，并且典型地是設(shè)法減輕相關(guān)癥狀而不是治療病況本身。諸如鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和肌肉松弛藥的藥物可以有利于減輕疼痛。也可以給予抗抑郁藥?；パa(bǔ)療法包括理療、治療性按摩、肌筋膜放松治療、水療、輕度有氧運(yùn)動(dòng)、飲食調(diào)節(jié)、指壓按摩、施力口熱或冷卻、針灸、瑜珈、放松運(yùn)動(dòng)、呼吸技巧、芳香治療、認(rèn)知療法、生物反饋、藥草、營養(yǎng)增補(bǔ)劑和整骨推拿或捏脊療法。盡管有用于處理纖維肌痛的所有上述方法，但是仍需要研究治療纖維肌痛的有效的藥物。已經(jīng)圍繞各種化合物進(jìn)行了多種研究，這種研究另外記錄在美國專利6,610,324中，所述文獻(xiàn)被并入本文作為參考。前述評價(jià)的藥物中沒有一種表現(xiàn)出除癥狀減輕以外的對于纖維肌痛長期治療的特別用處，并且仍然存在對用于治療纖維肌痛的有效藥物的需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供藥物組合物，其可用于治療纖維肌痛或落入中樞敏感性綜合癥(CSS)范圍內(nèi)的其它病況。所述藥物組合物一般地包括單獨(dú)的或與一種或多種另外的藥學(xué)活性化合物組合的屈昔多巴。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療纖維肌痛的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括對患有纖維肌痛的受試者給予包括治療有效量的屈昔多巴的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所述治療可以適用于也就是說如下的患者，其患有纖維肌痛并且表現(xiàn)出已知為纖維肌痛的征兆的癥狀，例如慢性疼痛、觸摸痛、痛覺過敏、疲勞、睡眠紊亂和抑郁癥。在這種實(shí)施方案中，治療的方法可以包括減輕或清除該癥狀。在另外的實(shí)施方案中，所述治療可以適用于如下的患者，其患有纖維肌痛并且已知以前表現(xiàn)出已知為纖維肌痛的征兆的癥狀，例如慢性疼痛、觸摸痛、痛覺過敏、疲勞、睡眠紊亂和抑郁癥。在這種實(shí)施方案中，治療的方法可以包括預(yù)防該癥狀的再次發(fā)生。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括治療患有纖維肌痛的患者，以便減輕或清除與纖維肌痛有關(guān)的疼痛。優(yōu)選地，這種纖維肌痛相關(guān)的疼痛被減輕至少40%。因此，纖維肌痛的有效治療可以由纖維肌痛相關(guān)疼痛的有效減輕來證明。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括治療患有纖維肌痛的患者，以便減輕或清除與纖維肌痛有關(guān)的抑郁癥。本發(fā)明還提供活性劑的各種組合物，所述組合物對于治療CSS、特別是治療纖維肌痛特別有用。因此，本發(fā)明提供屈昔多巴和一種或多種另外的藥學(xué)活性化合物的組合物，所述組合物可用于治療CSS、特別是纖維肌痛的方法中。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種另外的藥學(xué)活性化合物包括可用于治療或預(yù)防與纖維肌痛有關(guān)的癥狀的化合物。例如，這種另外的藥學(xué)活性化合物可以包括抗抑郁藥(例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑和去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑)、抗炎藥、肌肉松弛藥、抗生素、情緒穩(wěn)定劑、抗精神病藥、5-羥色胺受體拮抗劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、止痛藥、興奮藥、NMDA受體配體、s-腺噤呤核苷基-蛋氨酸、佐匹克隆、氯美扎酮、丙谷美辛、5-0H-L-色氨酸、加巴噴丁、普瑞巴林和他莫西芬(tamoxefin)。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其包括屈昔多巴與一種或多種抗抑郁藥的組合，所述抗抑郁藥例如氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、依地普侖、氟伏沙明、舍曲林、阿米替林、去曱替林、地昔帕明、曲唑酮、文拉法辛、度洛西汀、米那普侖、奈福泮、安非他酮及其組合。本發(fā)明還包括治療纖維肌痛的方法，包括給予與一種或多種另外的活性劑組合的屈昔多巴，所述另外的活性劑具有與屈昔多巴活性互補(bǔ)的活性。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療纖維肌痛的方法，包括給予包括屈昔多巴和一種或多種多巴脫羧酶抑制性化合物的藥物組合物。優(yōu)選地，所述多巴脫羧酶抑制性化合物選自千絲肼和卡比多巴。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療纖維肌痛的方法，包括給予包括屈昔多巴和一種或多種兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制性化合物的藥物組合物。優(yōu)選地，所述兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制性化合物選自一個(gè)特定的化合物組，例如恩他卡朋、托卡朋和硝替卡朋。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療纖維肌痛的方法，包括給予包括屈昔多巴和一種或多種膽堿酯酶抑制性化合物的藥物組合物。優(yōu)選地，所述膽堿酯酶抑制性化合物選自一個(gè)特定的化合物組，例如吡斯的明、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏、他克林、新斯的明、美曲褲酯、毒扁豆堿、阿伯農(nóng)、地美卡林(demarcarium)、thiaphysovenine、苯羥基丙氨酸、騰喜龍、cymserine及其組合。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療纖維肌痛的方法，包括給予包括屈昔多巴和一種或多種單胺氧化酶抑制性化合物的藥物組合物。優(yōu)選地，所述單胺氧化酶抑制性化合物選自一個(gè)特定的化合物組，例如司來吉蘭、嗎氯貝胺和拉扎貝胺。在將屈昔多巴與一種或多種另外的活性劑組合時(shí)，共同給藥可以通過多種方法進(jìn)行。例如，屈昔多巴和另外的活性劑可以在同一藥物組合物中。在其它實(shí)施方案中，屈昔多巴和另外的活性劑可以在分開的組合物中給藥。在這種實(shí)施方案中，所述分開的組合物可以同時(shí)給藥或者在彼此緊密鄰近的時(shí)間內(nèi)給藥?；蛘?，所迷分開的組合物可以在不同的時(shí)間給藥，這對于優(yōu)化共同給藥的活性劑的作用來說可能是需要的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及減輕、清除或預(yù)防與纖維肌痛有關(guān)的疼痛的方法。所述方法特別地包括對診斷為患有纖維肌痛的患者給予包括治療有效量的屈昔多巴的藥物組合物。如上所述，所迷方法可以進(jìn)一步包括給予一種或多種另外的活性劑，如本文中所述的。本發(fā)明還包括可用于實(shí)踐本發(fā)明方法的藥包，例如包括容器和說明書的藥包，所述容器包含一個(gè)或多個(gè)治療有效劑量的屈昔多巴，所述說明書描述用于對患有中樞敏感性綜合癥例如纖維肌痛的受試者給予治療有效量的屈昔多巴的方法。附圖簡述在大體上描述本發(fā)明之后，下面參考附圖，其中圖1圖示的是在慢性收縮損傷(CCI)并用藥物媒介物、氟西汀或根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的屈昔多巴和卡比多巴的組合治療之后的大鼠的觸摸痛平均抑制百分比的圖；和圖2是根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案在單獨(dú)或與各種另外的活性劑組合給藥時(shí)屈昔多巴在哺乳動(dòng)物中的半衰期的圖示。詳細(xì)描述下面通過參考各實(shí)施方案更完全地描述本發(fā)明。提供這些實(shí)施方案以便使本公開是全面和完全的，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員完全地表達(dá)本發(fā)明的范圍。實(shí)際上，本發(fā)明可以體現(xiàn)為許多不同的形式，因此不應(yīng)將本發(fā)明限制為本文中所述的實(shí)施方案，相反地，提供這些實(shí)施方案使得本公開滿足所適用的法定要求。如說明書以及權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"、"該"包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文明確地限定不是這樣。I.活性劑本發(fā)明提供藥物組合物和使用這種藥物組合物治療纖維肌痛的方法。本發(fā)明的藥物組合物通常包括屈昔多巴作為活性劑。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以包括一種或多種另外的活性劑。A.屈昔多巴用于本發(fā)明方法中的組合物通常包括蘇型-3-(3,4-二羥基苯基)絲氨酸作為活性劑，其通常被稱為屈昔多巴并且具有以下式(l)的結(jié)構(gòu)。屈昔多巴還已知為蘇型-P，3-二羥基-L-酪氨酸、(-)-(2S，3R)-2-氨基-3-羥基-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸和蘇型-多巴絲氨酸，并且常用名D0PS、蘇型-D0PS和L-D0PS。該化合物可以是光學(xué)活性的，并且可以以多種形式提供，包括L-蘇型-D0PS、D-蘇型-D0PS、L-赤型-D0PS和L-赤型-D0PS。該化合物還可以作為外消旋形式存在。根據(jù)本發(fā)明，通常優(yōu)選L-蘇型異構(gòu)體，但是本發(fā)明也包括使用了另一種形式的屈昔多巴的組合物和方法。因此，如貫穿本公開所使用的，術(shù)語"屈昔多巴"意在包括任何分離的或純化的異構(gòu)體(例如，L-蘇型異構(gòu)體)，以及屈昔多巴的外消旋形式?？捎糜诒景l(fā)明的屈昔多巴可以通過常規(guī)方法制備，包括特別地可用于分離屈昔多巴的L-異構(gòu)體的方法。參見，例如，美國專利3,920,728、美國專利4,319,040、美國專利4,480,109、美國專利4,562,263、美國專利4,699,879、美國專利5,739,387和美國專利5，864，041，所述文獻(xiàn)都被并入本文作為參考。本發(fā)明還包括包含屈昔多巴的一種或多種藥學(xué)可接受的酯、酰胺、鹽、溶劑合物或前體藥物的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及屈昔多巴酯的用途，所述屈昔多巴酯允許由于酯鍵的水解或酶促降解引起屈昔多巴的緩慢或延遲的脫羧。如本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的，屈昔多巴的酯可以由任何適合的成酯基閨代替羧酸酯基團(tuán)上的氫來形成。例如，被并入本文作為參考的美國專利5，288，898公開了N-甲基苯基絲氨酸的各種酯，包括甲酯、乙酯、正-丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯、正戊酯、異戊酯、正己酯等，本發(fā)明包括這種酯以及其它酯?？梢杂糜诒景l(fā)明的成酯基團(tuán)的另外的實(shí)例公開在美國專利5，864，041中，所述文獻(xiàn)被并入本文作為參考。B.另外的活性劑如上所述，在某些實(shí)施方案中，用于根據(jù)本發(fā)明的方法的組合物可以包括除屈昔多巴之外的一種或多種活性劑?？梢耘c屈昔多巴組合用于治療纖維肌痛的各種優(yōu)選的活性劑描述如下。當(dāng)然，不應(yīng)將這種公開看作是限制可以與屈昔多巴組合的另外的活性劑的范圍。相反地，確定為可用于治療纖維肌痛或用于治療或預(yù)防與纖維肌痛有關(guān)的癥狀的化合物。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于與屈昔多巴組合的活性劑包括一種或多種多巴脫羧酶(DDC)抑制劑。DDC催化左旋多巴(L-D0PA或3，4-二羥基-L-苯丙氨酸)和5-幾基色氨酸(5-HTP)的脫羧作用，分別得到多巴胺和5-羥色胺。類似地，DDC催化屈昔多巴轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素。DDC抑制劑預(yù)防上述轉(zhuǎn)化并且可用于與前體藥物(例如屈昔多巴)組合，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)集中轉(zhuǎn)化并且由此增加CNS中的屈昔多巴濃度。根據(jù)本發(fā)明，可以使用典型地被認(rèn)為是抑制或降低DDC活性的任何化合物?？捎糜诒景l(fā)明的DDC抑制劑的非限制性實(shí)例包括節(jié)絲肼、卡比多巴、二氟甲基多巴、ct-甲基多巴及其組合。在另外的實(shí)施方案中，用于與屈昔多巴組合的活性劑包括一種或多種至少部分地抑制兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的功能的化合物(這種化合物統(tǒng)稱為"C0MT抑制劑，，)。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶催化甲基基團(tuán)從S-腺嘌呤核苷基-L-蛋氨酸轉(zhuǎn)移到各種兒茶酚化合物(例如，兒茶酚胺)上，包括多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和屈昔多巴。COMT酶對于兒茶酚胺和具有兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物的神經(jīng)元外滅活是重要的，并且通常是與兒茶酚胺及其代謝物的代謝有關(guān)的最重要的酶之一。其存在于大多數(shù)組織中，包括外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。COMT的抑制劑通過延長兒茶酚化合物的半衰期而延緩其代謝和清除。因此，COMT抑制劑可以起到增加天然存在的兒茶酚化合物的水平的作用，以及改變所給藥的兒茶酚化合物(例如，L-P-3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)，為多巴胺的最靠近的前體，通常用于帕金森氏病的對癥治療)的藥代動(dòng)力學(xué)。C0MT的抑制劑可以在外周起作用(例如，化合物恩他卡朋)，而其它(例如，托卡朋)能夠跨過血腦屏障并且因此在中樞和外周起作用?？梢詫⑼ǔ１徽J(rèn)為是C0MT抑制劑的任何化合物用作本發(fā)明的另外的活性劑。根據(jù)本發(fā)明，可用于與屈昔多巴組合用于治療纖維肌痛的C0MT抑制劑的非限制性實(shí)例包括以下[(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺]，也稱為恩他卡朋(C0MTAN);4-二羥基-4'-曱基-5-硝基二苯甲酮，也稱為托卡朋(TASMAR);和3-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)亞甲基-2，4-戊二酮，也稱為硝替卡朋。除了上述實(shí)例之外，美國專利6，512，136(其公開被并入本文作為參考)描述了各種被取代的2-苯基-1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-1-乙酮化合物，其也可以用作本發(fā)明的C0MT抑制劑。同樣地，美國專利4,963,590、GB2200109、美國專利6,150,412和EP237929、分別描述了可以根據(jù)本發(fā)明使用的COMT抑制性化合物，并且各上述文獻(xiàn)的公開被并入本文作為參考。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，用于與屈昔多巴組合的活性劑包括一種或多種至少部分地抑制膽碎酯酶功能的化合物。這種膽堿酯酶抑制性化合物也可以稱為抗膽堿酯辟化合物。膽堿酯酶抑制性化合物可以是可逆的或不可逆的。優(yōu)選本發(fā)明包括可以被看作是可逆性膽堿酯酶抑制劑(竟?fàn)幮缘幕蚍蔷範(fàn)幮缘囊种苿?的任何化合物。不可逆的膽堿酯酶抑制劑通常用作殺蟲劑(例如敵匹硫磷和西維因)和化學(xué)武器(例如塔賓和沙林)，并且根據(jù)本發(fā)明不是優(yōu)選的。膽堿酯酶抑制劑理解為包括通常通過降低或妨礙與破壞乙酰膽堿的降解有關(guān)的化學(xué)品例如乙酰膽堿酯酶的活性而增加乙酰膽堿水平的化合物(膽堿能激動(dòng)劑)。膽堿酯酶抑制劑還可以包括具有其它作用機(jī)制的化合物，例如刺激乙酰膽堿的釋放、增強(qiáng)乙酰膽堿受體的響應(yīng)或加強(qiáng)促性腺激素釋放激素(GNRH)誘導(dǎo)的生長激素釋放。此外，膽堿酯酶抑制劑可以通過增強(qiáng)神經(jīng)節(jié)傳遞起作用。通常被認(rèn)為是膽堿酯酶抑制劑(或抗膽堿酯酶化合物)的任何化合物根據(jù)本發(fā)明都是有用的。可用于與屈昔多巴組合來制備本發(fā)明的組合物的膽堿酯酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括以下3-二甲基氨基甲酰胺基氧基-1-甲基嘧啶錄，也稱為吡斯的明(MESTINO^或Regonol);(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[l-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-l-酮，又稱為多奈哌齊(ARICEPT⑧)；(S)-N-乙基-3-((卜二甲基-氨基)乙基)-N-曱基苯基-氨基甲酸酯，也稱為利凡斯的明(Exelon);(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2ef][2]苯并氮雜萆-6-醇，也稱為加蘭他敏(REMINYL⑧或RAZA訓(xùn)E⑧);9-氨基-l，2，3,4-四氫吖啶，也稱為他克林(C0GNEX);(間-羥基苯基)三甲基銨甲基硫酸鹽二甲基氨基甲酸酯，也稱為新斯的明；l-羥基-2,2，2-三氯乙基膦酸二甲酯，也稱為美曲磷酯或敵百蟲(trichlorofon);1,2，3，3A，8，8A-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并-U，3-b]-吲哚-5-醇曱基氨基甲酸酯，也稱為毒扁豆堿；[草?；p(亞胺基亞乙基)]-雙-[(鄰氯節(jié)基)二乙基銨]二氯化物，也稱為阿伯農(nóng)(MYTELASE);乙基(間-羥基苯基)二甲基銨，也稱為騰喜龍(ENL0N);地美卡林(demarcarium);thiaphysovenine;苯羥基丙氨酸；和cyraserine。一般地說，可用作本發(fā)明的膽堿酯酶抑制劑的化合物可以包括氨基甲酸酯化合物(特別是苯基氨基甲酸酯)、有機(jī)磷酸酯化合物、哌啶類和菲衍生物。本發(fā)明另外包括氨基甲酰酯類的膽堿酯酶抑制劑，如美國公布的專利申請2005/0096387中所公開的，所述文獻(xiàn)被并入本文作為參考。的膽堿酯酶抑制劑的類型，不應(yīng)將其看作是限制本發(fā)明的范圍。事實(shí)上，本發(fā)明可以包含多種另外的膽堿酯酶抑制劑，包括在以下文獻(xiàn)中描述的化合物(以下文獻(xiàn)被并入本文作為參考)Brzostowska，SelectiveInhibitorsofAcetyland,orButyrylcholinesterase.Malgorzata等人，of(_)-Eseroline，(一)一Nl-Noreseroline"Phenylcarbamatesand(-)一Physovenol:MedicalChemistryResearch.(1992)Vol.2，238-246;Flippen-Anderson，JudithL等人，"Thiaphysovenolphenylcarbamates:X-rayStructuresofBiologicallyActiveandInactiveAnticholinesteraseAgents."Heterocycles.(1993)Vol.36，No.1;Greig，NigelH.等人，"PhenserineandRingCHetero-Analogues:DrugCandidatesfortheTreatmentofAlzheimer'sDisease."MedicinalResearchReviews.(1995)Vol.15,No.1，3-31;He，Xiao-shu等人，"ThiaphysovenineandCarbamateAnalogues:ANewClassofPotentInhibitorsofChoiinesterases."MedicalChemistryResearch.(1992)Vol.2,229—237;Lahiri，D.K.等人，"ChoiinesteraseInhibitors,P-AmyloidPrecursorProteinandAmyloidP-PeptidesinAlzheimer'sDisease."ActaNeurologicaScandinavia.(December2000)Vol.102(sl76),60-67;Pei，Xue-Feng等人，"TotalSynthesisofRacemicandOpticallyActiveCompoundsRelatedtoPhysostigimineandRing-CHeteroanaloguesfrom3[-2'-(DimethylaminoOethyl]-2,3-dihydro-5-methoxy-l，3-dimenty卜lH-indol-2-o1."HelveticaChimicaACTA.(1994)Vol.77;Yu,Qian-sheng等人，"TotalSynthesesandAnticholinesteraseActivitiesof(3aS)-N(8)-Norphysostigmine，(3aS)-N(8)-Norphenserine,TheirAntipodalIsomers,andOtherN(8)-SubstitutedAnalogues."J.Med.Chem.(1997)Vol.40，2895-2901;和Yu，Q.S.等人，"NovelPhenserine-Based—SelectiveInhibitorsofButyrylcholinesteraseforAlzheimer'sDisease."ReprintedwithpermissionfromJ.Med.Chem.，May20，1999，42,1855-1861。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，用于與屈昔多巴組合的活性劑包括一種或多種至少部分地抑制單胺氧化酶功能的化合物。單胺氧化酶抑制劑(MA0I)包括已知通過抑制單胺氧化酶的活性起作用的一類化合物，所述單胺氧化酶是通常在人體的腦和肝臟中發(fā)現(xiàn)的酶，其功能是分解單胺化合物，典型地通過脫氨基作用來進(jìn)行。單胺氧化酶抑制劑有兩種同工型，MA0-A和MA0-B。MA0-A同工型優(yōu)先地使典型地作為神經(jīng)遞質(zhì)存在的單胺(例如，5-羥色胺、褪黑素、腎上腺素、去曱腎上腺素和多巴胺)脫氨基。因此，MAOI歷史上已經(jīng)被處方用作抗抑郁藥和用于治療其它社會(huì)性病癥，例如廣場恐怖癥和社會(huì)焦慮癥。MA0-B同工型優(yōu)先地使苯乙胺和微量胺脫氨基。多巴胺被所述兩種同工型同等地脫氨基。MAOI可以是可逆的或不可逆的，并且對于特定的同工型可以是選擇性的。例如，已知MAOI嗎氯貝胺(也稱為Manerix或Aurorix)對于MA0-A的選擇性是對于MA0-B的選擇性的大約三倍。根據(jù)本發(fā)明，通常被認(rèn)為是MAOI的任何化合物都是有用的?？捎糜谂c屈昔多巴組合來制備本發(fā)明的組合物的MAOI的非限制性實(shí)例包括以下異卡波肼(MARPLAN);嗎氯貝胺(Aurorix、Manerix或Moclodura);苯乙肼(NARDIL)、反苯環(huán)丙胺(PARNATE);司來吉蘭(ELDEPRYL、EMSANf或l-司來吉蘭)；拉扎貝胺；尼亞拉胺；異丙煙肼(異煙酰異丙肼、iprozid、異丙丼煙肼、rivivo1或propilniazida);異丙氯肼；托洛沙酮；海爾梅萊；溴法羅明(Consonar);苯莫辛(Neuralex);和某些色胺類，例如5-Me0-DMT(5-甲氧基-N，N-二甲色胺)或5-Me0-AMT(5-曱氧基-oc-甲基色氨酸)。在特定的實(shí)施方案中，用于與屈昔多巴組合的活性劑包括一種或多種可用于治療纖維肌痛或用于減少或妨礙與纖維肌痛有關(guān)的癥狀發(fā)生的化合物。如前所述，纖維肌痛表現(xiàn)為各種癥狀，包括關(guān)節(jié)、肌肉和筋膜的疼痛；疲勞；睡眠紊亂；和抑郁癥。因此，本發(fā)明的另外的活性劑可以包括可用于治療、減輕或預(yù)防伴隨纖維肌痛存在的任何上述癥狀的化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療纖維肌痛的方法，包括給予屈昔多巴和一種或多種抗抑郁藥(除上述的MA0I以外)的組合。根據(jù)本發(fā)明有用的抗抑郁藥包括選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、三環(huán)類、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(5-HT-NE雙重再攝取抑制劑)、去曱腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)和去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)。根據(jù)本發(fā)明有用的特定的抗抑郁藥的非限制性實(shí)例包括氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、依地普侖、氟伏沙明、舍曲林、阿米替林、去曱替林、地昔帕明、曲唑酮、文拉法辛、度洛西汀、米那普侖、奈福泮(包括(+)-奈福泮)和安非他酮。例如，美國專利申請公開2006/0019940(被全文并入本文作為參考)公開了可用作去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑的甲苯惡唑辛化合物，并且這種化合物可用于本發(fā)明。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療纖維肌痛的方法，包括給予屈昔多巴和一種或多種抗炎藥的組合。根據(jù)本發(fā)明有用的抗炎藥包括甾體抗炎藥和非甾體抗炎藥(NSAID)?？捎糜诒景l(fā)明的具體的抗炎藥的非限制性實(shí)例包括潑尼松、可的松、地塞米松、甲基強(qiáng)的松、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生和Cox-II抑制劑例如西樂葆。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療纖維肌痛的方法，包括給予屈昔多巴和一種或多種肌肉松弛藥的組合。根據(jù)本發(fā)明有用的肌肉松弛藥包括苯二氮罩類和非苯二氮罩類。根據(jù)本發(fā)明有用的具體的肌肉松弛藥的非限制性實(shí)例包括地西泮、阿普唑侖、勞拉西泮、三唑侖、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、丹曲林、美他沙酮、奧芬那君、pancurion和替扎尼定。上述的化合物和化合物類只是可用于與屈昔多巴組合來治療纖維肌痛的活性劑類型的實(shí)例，并不是意在限制本發(fā)明。相反地，根據(jù)本發(fā)明，可以將多種另外的活性劑與屈肯多巴組合。此外，根據(jù)本發(fā)明，有可能將兩種或更多種另外的活性劑與屈昔多巴組合，用于治療纖維肌痛?？梢耘c屈昔多巴組合的另外的活性劑的非限制性實(shí)例包括抗生素(例如，特異性地針對萊姆病的那些)；情緒穩(wěn)定劑(例如鋰、奧氮平(oxanzipine)、維拉帕米、會(huì)石危平、拉莫三漆、卡馬西平、丙戊酸鹽、奧卡西平、利培酮、阿立哌唑和齊拉西酮)；抗精神病藥(例如,氟哌啶醇和其它丁酰苯類、氯丙"秦、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉溱和其它吩噻嗪類和氯氮平)；5-羥色胺受體拮抗劑(5-HT2和5-HT3拮抗劑)(例如，昂丹司瓊、托烷司瓊、katenserin、美西麥角、賽庚啶和苯噻啶)；5-羥色胺受體激動(dòng)劑(5-HT1A受體激動(dòng)劑)(例如，丁螺環(huán)酮)；止痛藥(例如乙酰胺基酚、氟吡汀和曲馬多)；興奮藥(例如，咖啡因或莫達(dá)非尼)；NMDA(谷氨酸鹽)受體配體(例如，氯胺酮)；s-腺嘌呤核苷基-蛋氨酸；佐匹克?。宦让涝?；丙谷美辛；5-0H-L-色氨酸；加巴噴丁、普瑞巴林和他莫西芬(tamoxefin)。盡管上述化合物是根據(jù)化合物的分類和具體化合物來描述的，但是應(yīng)該理解，在某些化合物類之間有顯著的重疊(例如在情緒穩(wěn)定劑、抗精神病藥、抗抑郁藥和5-羥色胺受體拮抗劑之間)。因此，在一個(gè)特定的化合物類中舉例說明的特定化合物也可以具有另一個(gè)化合物類的身份。因此，不應(yīng)將上述分類看作是限制可用于與屈昔多巴組合來治療纖維肌痛的化合物類型的范圍。II.治療方法在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療纖維肌痛的方法。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明更廣泛地提辟治療具有中樞致敏的病理生理學(xué)的病況的方法，所述病況典型地引起廣泛的疼痛和/或疲勞。這種病況可以分組在中樞敏感性綜合癥(CSS)的范疇中，并且包括病癥例如纖維肌痛、慢性的肌筋膜疼痛、慢性疲勞綜合癥、多動(dòng)腿綜合征和腸易激綜合征。在本說明書中，本發(fā)明的治療方法可以參照纖維肌痛的治療。盡管纖維肌痛的治療是本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案，關(guān)于其的公開內(nèi)容不是意在限制本發(fā)明的范圍。相反地，如以下進(jìn)一步所述的，本發(fā)明可以提供治療以廣泛的疼痛和/或疲勞為特征的各種疾病或病況的方法，特別是典型地認(rèn)為是CSS范疇內(nèi)的那些病況。本發(fā)明的方法通常包括對患有中樞致敏的病況或通常引起廣泛疼痛和/或疲勞的病況的患者給予屈昔多巴。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括對表現(xiàn)出纖維肌痛的癥狀或已經(jīng)被診斷為患有纖維肌痛的患者給予屈昔多巴。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括對患有被包括在中樞敏感性綜合癥范疇內(nèi)的一種或多種另外的病況的患者給予屈昔多巴。因此，本發(fā)明可以描述為提供治療被分類為中樞敏感性綜合癥的病況的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療纖維肌痛的方法。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明可以描述為提供予以治療、減少或預(yù)防與纖維肌痛有關(guān)的癥狀的方法。特別地，本發(fā)明提供用于治療、減少或預(yù)防與纖維肌痛或被分類為css的另一種病況有關(guān)的慢性疼痛、觸摸痛、痛覺過敏、疲勞、睡眠紊亂和抑郁癥的方法。因此，在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以包括治療患有纖維肌痛的患者。具體地，所述患者可以是患有如上所述的典型地與纖維肌痛有關(guān)的癥狀的患者，并且治療可以包括減少或消除所述癥狀。同樣地，患者可以是以前患有纖維肌痛癥狀的患者，并且治療可以包括預(yù)防所述癥狀的復(fù)發(fā)或在復(fù)發(fā)時(shí)降低所述癥狀的嚴(yán)重程度。盡管纖維肌痛的確切潛在原因尚未完全地了解，但是大多數(shù)研究人員贊成纖維肌痛涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)行性病癥，包括神經(jīng)內(nèi)分泌/神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)障礙在內(nèi)。特別地，纖維肌痛已經(jīng)涉及神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的水平降低，并且用于增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平的手段對于治療纖維肌痛可能是有效的。因?yàn)?-羥色胺和去甲腎上腺素都被認(rèn)為是下行疼痛通道的關(guān)鍵介質(zhì)，增加這些神經(jīng)遞質(zhì)的水平對于減輕與纖維肌痛有關(guān)的疼痛特別有用。因此，對纖維肌痛的干預(yù)已經(jīng)包括神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，然而，許多再攝取抑制劑還引起不合需要的副作用(例如，體重變化、睡眠混亂和性機(jī)能障礙)。屈昔多巴在芳香族L-氨基酸脫羧酶DDC的作用下轉(zhuǎn)化為去曱腎上腺素。屈昔多巴被認(rèn)為可用于治療中樞致敏的病況，特別是用于治療纖維肌痛，是因?yàn)槠浣?jīng)由所述的轉(zhuǎn)化過程增加去曱腎上腺素水平的能力。因?yàn)槔w維肌痛(以及分類上屬于CSS的其它病況)涉及去甲腎上腺素水平降低，增加去甲腎上腺素可用量(特別是CNS中的去曱腎上腺素可用量)的治療對于治療這種病況是有利的。例如，一些發(fā)表的研究表明，在自發(fā)的功能異常(即，直立性低血壓)和纖維肌痛與之間可能有關(guān)聯(lián)。系，因此，增加去曱腎上腺素水平適用于治療纖維肌痛。參見Lowe，P.，(1998)Cardiol.Rev.6(3)，125-134;和Lowe,P.(1995)，Lancet345(8950):623-624。如前所述，纖維肌痛是一種慢性的疼痛病況，其特征在于全身化的加強(qiáng)的感覺刺激感知并且表現(xiàn)為廣泛的肌肉、筋膜和關(guān)節(jié)的酸痛、疼痛和僵硬，以及軟組織觸痛。纖維肌痛患者表現(xiàn)出觸摸痛(無害刺激的疼痛)和痛覺過敏(對痛苦的刺激的敏感性增加)形式的疼痛感知異常。因此，在疼痛減輕和有效的纖維肌痛治療之間有明確的關(guān)系，并且這種關(guān)系在文獻(xiàn)中有充分記載。由I.J.Russell(Am.J.Med.Sci，315(6):377—384)在1998年進(jìn)行的研究表明，術(shù)語觸摸痛嚴(yán)格地與纖維肌痛有關(guān)，是因?yàn)榛加欣w維肌痛的人經(jīng)歷由通常不痛苦的壓力刺激產(chǎn)生的疼痛。因此，Russell確定了動(dòng)物研究的感受傷害性神經(jīng)遞質(zhì)與纖維肌痛中常見的慢性的、廣泛的疼痛的人類模型相關(guān)。在疼痛和纖維肌痛之間的關(guān)聯(lián)以及通過有效治療慢性疼痛所證明的治療纖維肌痛的效力得到文獻(xiàn)的進(jìn)一步支持。由Bomholt等人(BrainRes.，1044(2):216-226)在2005年進(jìn)行的研究說明，慢性疼痛病況(例如纖維肌痛)與深遠(yuǎn)的下丘腦-垂體-腎上腺HPA)軸功能異常有關(guān)，所述異常可以加重慢性疼痛的癥狀。由Pedersen等人(Psychopharmacology(Ber1),182(4):551-561)在2005年進(jìn)行的另一項(xiàng)研究確定了通過在持久疼痛和神經(jīng)病性疼痛的大鼠模型中平行抑制單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多個(gè)亞型選擇性地增強(qiáng)了抗傷害感受。由Gracely等人(Arthritis&Rheumatism,46(5):1333-1343)在2002年進(jìn)行的研究利用了功能性核磁共振機(jī)(fMRI)來證明纖維肌痛具有人腦的疼痛處理的皮層和皮質(zhì)下加強(qiáng)的特征。由Bennett,GJ.和Xie,Y.K.(Pain，33(1):87-107)在1988年進(jìn)行的研究表明，通過慢性收縮性損傷(CCI)產(chǎn)生的外周單神經(jīng)病的大鼠模型是由人所經(jīng)歷的疼痛感覺病癥的有效模型。以下實(shí)施例1利用這種模型來闡明本發(fā)明通過減少慢性疼痛來治療纖維肌痛的有效性。因此，本發(fā)明尤其是以通過減少或消除與纖維肌痛有關(guān)的疼痛的能力為特征。這種疼痛可以是慢性疼痛、觸摸痛或痛覺過敏，全部都是通常與纖維肌痛有關(guān)并且被認(rèn)為是患者患有纖維肌痛的明確指示。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于將疼痛減少至少約30%。這種疼痛的減少可以通過客觀檢驗(yàn)來測定，例如測量患者對已知疼痛位置的觸診的響應(yīng)。同樣地，疼痛減少可以作為患者根據(jù)治療描述其總體疼痛水平的主觀報(bào)告來評價(jià)。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法可用于將疼痛減少至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在特定的實(shí)施方案中，通過根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行的治療，可以完全地消除疼痛。在其它特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法對于減少或消除與纖維肌痛有關(guān)的抑郁癥尤其有用。可以容易地iU只到，抑郁癥和纖維肌痛經(jīng)常同時(shí)發(fā)生。纖維肌痛的慢性疼痛以及缺乏有效的治療經(jīng)?？梢詫?dǎo)致抑郁癥。然而，在神經(jīng)遞質(zhì)水平和抑郁癥和纖維肌痛之間的聯(lián)系中還可以有常見的潛在原因。因此，本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，纖維肌痛的治療可抑郁癥的減少可以表示為由患者自我報(bào)告的改善。另外，抑郁癥減輕(和由此的纖維肌痛的有效治療)還可以通過以前抑郁的受試者表現(xiàn)出抑郁癥減少的某些指示(例如活動(dòng)性增加、對各種刺激的興趣增加等)的客觀評價(jià)來表示。本發(fā)明提供的治療方法包括對患有纖維肌痛的受試者給予屈昔多巴或與一種或多種另外的活性劑組合的屈昔多巴，如本文中所述的。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種另外的活性劑為屈昔多巴提供保全作用(conservingeffect)。在另外的實(shí)施方案中，所述一種或多種另外的活性劑為屈昔多巴的作用提供互補(bǔ)性作用，優(yōu)選治療或減少與纖維肌痛有關(guān)的一種或多種癥狀，例如疼痛、抑郁癥、疲勞、低血壓或睡眠紊亂。在特定的實(shí)施方案中，將屈昔多巴與一種或多種DDC抑制劑組合。這種組合物對于將屈昔多巴的作用集中在增加去曱腎上腺素水平上尤其有利。許多DDC抑制劑(例如，芐絲肼和卡比多巴)不進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。相反地，它們保持在外周中，在外周它們預(yù)防化合物(例如，左旋多巴或屈昔多巴)脫羧化為活性代謝物(例如，去甲腎上腺素)。因此，在將非CNSDDC抑制劑與屈昔多巴纟且合給藥時(shí)，DDC抑制劑阻止屈昔多巴在外周的脫羧化，因此允許更多的屈昔多巴完整地進(jìn)入CNS。一旦處于CNS內(nèi)(并且由此與DDC抑制劑分開)，屈昔多巴可以轉(zhuǎn)化為去曱腎上腺素。因此，DDC抑制劑與屈昔多巴的組合可以增加屈昔多巴在CNS內(nèi)提供去甲腎上腺素的有效能力，并且因此降低有效治療纖維肌痛所需的屈昔多巴劑量。如前所述，兒茶酚-鄰-曱基轉(zhuǎn)移酶直接涉及包括多巴胺、腎上腺素、去曱腎上腺素和屈昔多巴在內(nèi)的兒茶酚胺類的代謝。因此，通過提供屈昔多巴與COMT抑制劑的組合，保全了屈昔多巴作用于纖維肌痛的能力。具體地，通過抑制COMT的作用，C0MT抑制性化合物延緩或延遲屈昔多巴(以及去曱腎上腺素本身)的代謝。這樣，通過增加所給藥的屈昔多巴的最大血漿濃度U和半衰期來影響屈昔多巴的總的血漿濃度。這是尤其有利的，在于其允許屈昔多巴劑量降低而不限制纖維肌痛的有效治療。另外，COMT抑制劑與屈昔多巴的組合對于增加屈昔多巴活性的持續(xù)時(shí)間(即，增加去甲腎上腺素活性的持續(xù)時(shí)間)可能是有效的，其可以允許降低屈昔多巴的劑量給藥頻率。屈昔多巴與MAOI的組合具有類似的保全體內(nèi)去甲腎上腺素水平的作用。在特定的實(shí)施方案中，MAOI抑制單胺氧化酶破壞包括由屈昔多巴的轉(zhuǎn)化所形成的去甲腎上腺素在內(nèi)的去曱腎上腺素的作用。因此，隨著屈昔多巴的半衰期延長，屈昔多巴的血漿濃度得到積極的影響。這對于允許屈昔多巴劑量降低而不限制纖維肌痛的有效治療來說也是尤其有利的。此外，MAOI與屈昔多巴的組合對于延長屈昔多巴的活性持續(xù)時(shí)間也是有效的，這同樣可以允許降低屈昔多巴的劑量給藥頻率。在某些實(shí)施方案中，屈昔多巴與膽堿酯酶抑制劑的組合由于協(xié)同的性能而尤其有效。如前所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些膽堿酯酶抑制劑(例如吡斯的明)增強(qiáng)神經(jīng)節(jié)傳遞，因此直接地影響纖維肌痛并且為纖維肌痛及其相關(guān)癥狀提供一定程度的治療。因此，可以預(yù)見膽堿酯酶抑制劑與屈昔多巴的協(xié)同效應(yīng)。例如，在特定的實(shí)施方案中，吡斯的明可以與屈昔多巴組合，吡斯的明增強(qiáng)神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)傳遞，而屈昔多巴起作用來為節(jié)后神經(jīng)元提供去甲腎上腺素。屈昔多巴與另外的活性劑的組合對于纖維肌痛的治療也是尤其有用的。例如，屈昔多巴與一種或多種抗抑郁藥的組合可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。此外，已知影響神經(jīng)遞質(zhì)水平的治療需要1-3周的"累積"階段才能實(shí)現(xiàn)最大的有效性。因此，屈昔多巴與可以立即減輕與纖維肌痛有關(guān)的癥狀，例如炎癥或睡眠障礙的一種或多種另外的活性劑的組合可以是尤其有用的。III.生物學(xué)活性的變體特別地，本文中作為活性劑公開的各種化合物的生物學(xué)活性的變體也被本發(fā)明所包括。這種變體應(yīng)該保持原始化合物的一般生物活性，但是另外的活性的存在不一定限制其在本發(fā)明中的應(yīng)用。這種活性可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的通?？捎糜阼b定這種活性的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法和生物測定來評價(jià)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，適合的生物學(xué)活性的變體包括本文中所述化合物的類似物和衍生物。實(shí)際上，一種單獨(dú)的化合物(例如，類似物或衍生物的整個(gè)家族。同樣地，單獨(dú)的化合物(例如，本文中描述的那些)可以代表根據(jù)本發(fā)明有用的更大的化合物類的單一的家族成員。因此，本發(fā)明不僅完全地包括本文中所述的化合物，而且包括這種化合物的類似物和衍生物，特另"是通過本領(lǐng)域中通常已知的方法可以確認(rèn)的和本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識的那些。本文中公開的作為活性劑的化合物可以包含手性中心，其可以是(R)或(S)構(gòu)型中的任何一種，或者可以包括其混合物。因此，在適當(dāng)?shù)那闆r下，本發(fā)明還包括本文中所述化合物的單獨(dú)的或以任何比例混合的立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體可包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映體、外消旋混合物及其組合。這種立體異構(gòu)體可以使用常規(guī)方法制備和分離，通過使對映體起始原料進(jìn)行反應(yīng)或通過分離本發(fā)明的化合物的異構(gòu)體來進(jìn)行。異構(gòu)體可以包括幾何異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體的實(shí)例包括但不限于雙鍵的順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體。其它異構(gòu)體也被考慮為本發(fā)明的化合物。所述異構(gòu)體可以是純的形式或者是與本文中所述的化合物的其它異構(gòu)體的混合物形式。本領(lǐng)域中已知多種方法來制備光學(xué)活性形式和測定活性。這種方法包括本文中所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，其它類似的試驗(yàn)也會(huì)為本領(lǐng)域中已知i)晶體的物理分離，從而手動(dòng)地分離單獨(dú)對映異構(gòu)體的宏觀的晶體。這種技術(shù)可以特別地在存在有單獨(dú)的對映異構(gòu)體的晶體(即，物質(zhì)是集聚體)并且晶體在視覺上不同時(shí)特別使用；ii)同時(shí)結(jié)晶，由此單獨(dú)的對映異構(gòu)體從外消旋物的溶液分別地結(jié)晶，只有在外消旋物溶液固態(tài)集聚體時(shí)才可能進(jìn)行；iii)酶促拆分，由此借助于對映異構(gòu)體與酶的不同反應(yīng)速率來部分或完全分離外消旋物；iv)酶促的不對稱合成，是一種在合成的至少一個(gè)步驟中使用酶促反應(yīng)來得到所需對映異構(gòu)體的對映體純或富集的合成前體的合成技術(shù)；v)化學(xué)不對稱合成，由此從在使產(chǎn)物產(chǎn)生不對稱性(即，手性)的條件下從非手性前體合成所需的對映異構(gòu)體，其可以使用手性的催化劑或手性的助劑來實(shí)現(xiàn)；vi)非對映體分離，由此使外消旋化合物與對映體純的試劑(手性的助劑)反應(yīng)，將單獨(dú)的對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為非對映體。然后借助現(xiàn)在更加顯著的結(jié)構(gòu)差異通過色譜法或結(jié)晶將得到的非對映體分離，并且隨后除去手性的助劑，以得到所需的對映異構(gòu)體；vii)—級和二級的不對稱轉(zhuǎn)化，由此由外消旋物形成的非對映體體從所需的對映異構(gòu)體優(yōu)先結(jié)晶擾亂平衡狀態(tài)，使得最終大體上所有的物質(zhì)都從所需的對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為結(jié)晶的非對映體。然后從非對映體釋放所需的對映異構(gòu)體；viii)動(dòng)力學(xué)拆分，包括在動(dòng)力學(xué)條件下借助于對映異構(gòu)體與手性的、非外消旋的試劑或催化劑的不相等的反應(yīng)速率部分或完全拆分外消旋物(或進(jìn)一步拆分已經(jīng)能夠部分拆分的化合物)；ix)從非外消旋前體進(jìn)行的對映體特異性合成，由此從非手性的起始原料得到所需的對映異構(gòu)體并且在合成的過程中立體化學(xué)的完整性沒有或只是最低限度地受損；x)手性液相色i瞽，由此借助于液體流動(dòng)相中的外消旋物的對映異構(gòu)體與固定相中的相互作用不同而分離處于液體流動(dòng)相中的外消旋物的對映異構(gòu)體。固定相可由手性材料制成，或者流動(dòng)相可以包含另外的手性材料，以產(chǎn)生不同的相互作用；xi)手性的氣相色譜法，由此將外消旋物揮發(fā)并且借助于在氣態(tài)流動(dòng)相中的對映異構(gòu)體與包含固定的非外消旋的手性吸附相的相互作用不同而分離對映異構(gòu)體；xii)用手性溶劑提取，由此借助于一種對映異構(gòu)體優(yōu)先溶解于特定的手性溶劑中分離對映異構(gòu)體；和xiii)轉(zhuǎn)運(yùn)通過手性膜，由此使外消旋物與薄膜屏障接觸。所述屏障典型地將兩種可互溶的液體分開，一種液體包含外消旋物，諸如濃度差或壓力差的驅(qū)動(dòng)力引起跨過薄膜屏障的優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)。由于膜的非外消旋的手性性質(zhì)引起分離，所述性質(zhì)只允許外消旋物的一種對映異構(gòu)體通過。化合物任選地可以作為對映體富集的組合物提供，例如其中一種對映異構(gòu)體過量存在的對映異構(gòu)體混合物，特別是一種對映異構(gòu)體過量的程度為95%以上或98°/。以上、包括為100%。本文中所述的作為活性劑的化合物還可以為酯、酰胺、鹽、溶劑合物、前體藥物或代謝物的形式，條件是它們保持了根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性。本發(fā)明化合物的酯、酰胺、鹽、溶劑合物、前體藥物和其它衍生物可以根據(jù)本領(lǐng)域中通常已知的方法來制備，諸如例如，由J.March,AdvancedOrganicChemistry:Reactions，MechanismsandStructure,4thEd.(NewYork:Wiley-Interscience，1992)描述的那些方法，所述文獻(xiàn)被并入本文作為參考。根據(jù)本發(fā)明有用的化合物的藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例包括酸加成鹽。但是非藥學(xué)可接受的酸的鹽可以用于例如化合物的制備和純化。本發(fā)明的適合的酸加成鹽包括有機(jī)酸和無機(jī)酸。優(yōu)選的鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、反丁烯二酸、馬來酸、草酰乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸和羥乙磺酸形成的那些。其它有用的酸加成鹽包括丙酸、羥基乙酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、等等。藥學(xué)可接受的鹽的特定實(shí)例包括但不限于硫酸鹽、焦疏酸鹽、硫酸氬鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、已酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l，4-二酸鹽、己炔-l，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯曱酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、Y-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽?？梢酝ㄟ^用適合的堿處理而將酸加成鹽再轉(zhuǎn)化為游離堿。根據(jù)本發(fā)明有用的化合物上可能存在的酸性部分的堿式鹽的制備可以按類似方式制備，使用藥學(xué)可接受的堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三乙胺等。本發(fā)明的活性劑化合物的酯可以通過將存在于化合物分子結(jié)構(gòu)內(nèi)的羥基和/或羧基官能化來制備。酰胺和前體藥物也可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來制備。例如，可以使用適合的胺反應(yīng)物從酯制備酰胺，或者可以通過使氨或低級烷基胺與酸酐或?；确磻?yīng)來制備酰胺。此外，本發(fā)明化合物的酯和酰胺可以通過在適合的有機(jī)溶劑(例如，四氳呋喃、丙酮、甲醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺)中在(TC-60。C的溫度下與羰基化試劑(例如，甲酸乙酯、乙酸酐、甲氧基乙酰氯、苯曱酰氯、異氰酸甲酯、氯曱酸乙酯、曱磺酰氯)和適合的堿(例如，4-二曱氨基吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸鉀)反應(yīng)來形成。前體藥物典型地通過共價(jià)連接一個(gè)部分來制備，使得化合物在被個(gè)體的代謝系統(tǒng)修飾之前為治療上無活性的。藥學(xué)可接受的溶劑合物的實(shí)例包括但不限于根據(jù)本發(fā)明的化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的結(jié)合。在固體組合物的情況中，應(yīng)該理解，用于本發(fā)明方法的化合物可以以不同的形式存在。例如，化合物可以作為穩(wěn)定的和亞穩(wěn)定的結(jié)晶形式和各向同性形式和無定形形式存在，全部都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。如果根據(jù)本發(fā)明用作活性劑的化合物是堿，則可以通過本領(lǐng)域中已知的任何適合的方法來制備所需的鹽，包括用無機(jī)酸或有機(jī)酸處理游離堿，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、吡喃糖苷酸類例如葡糖醛酸和半乳糖醛酸、a-羥基酸類例如檸檬酸和酒石酸、氨基酸類例如門冬氨酸和谷氨酸、芳香酸類例如苯甲酸和肉桂酸、磺酸類例如對甲苯磺酸或乙磺酸等。如果作為活性劑的本文中所述化合物是酸，則可以通過本領(lǐng)域中已知的任何適合的方法制備所需的鹽，包括用無機(jī)堿或有機(jī)堿處理游離酸，所述堿例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬或堿土金屬氬氧化物等等。適合的鹽的說明性實(shí)例包括,辨生自氨基酸類(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺和環(huán)胺(例如派咬、嗎啉和哌溱)的有機(jī)鹽，以及衍生自鈉、釣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機(jī)鹽。本發(fā)明另外包括本文中所述活性劑化合物的前體藥和活性代謝物。本文中所述的任何化合物都可以作為前體藥物給藥，以增加化合物的活性、生物利用度或穩(wěn)定性，或者以其它方式改變化合物的性質(zhì)。前體藥物的典型實(shí)例包括在活性化合物的功能性部分上具有生物學(xué)不穩(wěn)定的保護(hù)基的化合物。前體藥物包括可以被氧化、還原、胺化、脫胺化、幾基化、脫羥基化、水解、脫水、烷基化、脫烷基化、?；?、脫?；?、磷酸化和/或脫磷酸化以產(chǎn)生活性化合物的化合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有對抗異常增殖細(xì)胞的抗增殖活性，或者被代謝為表現(xiàn)出這種活性的化合物。許多前體藥物配體是已知的。一般說來，化合物(例如游離的胺或羧酸殘基)的一個(gè)或多個(gè)雜原子的烴基化、酰化或其它親脂性修飾降低極性并且允許進(jìn)入到細(xì)胞中?？梢源嬗坞x的胺和/或羧酸部分上的一個(gè)或多個(gè)氫原子的取代基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于以下芳基；甾體；碳水化合物(包括糖)；1，2-二脂酰甘油；醇；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯(包摶烷基或芳基烷基磺酰基，例如甲烷磺?；颓Щ渲斜交鶊F(tuán)任選地被本文中提供的芳基的定義中所提供的一個(gè)或多個(gè)取代基取代)；任選地被取代的芳基磺酰基；脂質(zhì)(包括磷脂)；磷脂酰膽堿；膽堿磷酸；氨基酸殘基或衍生物；氨基酸?；鶜埢蜓苌铮浑?；膽固醇；或在體內(nèi)給藥時(shí)提供所述游離的胺和/或羧酸部分的其它藥學(xué)可接受的離去基團(tuán)?？梢詫⑷魏芜@些與公開的活性劑組合，來獲得預(yù)期效果。IV.藥物組合物盡管有可能將用于本發(fā)明方法的單獨(dú)的活性劑化合物以未加工的化學(xué)形式給藥，但是優(yōu)選將化合物作為藥物組合物遞送。因此，本發(fā)明提供包括一種或多種本文中所述的化合物作為活性劑的藥物組合物。因而，如上所述，用于本發(fā)明方法的組合物包括藥學(xué)活性化合物或其藥學(xué)可接受的酯、酰胺、鹽、溶劑合物、類似物、衍生物或前體藥物。另外，可以將組合物制備為多種組合物并以組合物形式遞送。例如，組合物可以包括包含所有活性劑的單獨(dú)的組合物。或者，組合物可以包括各自包含單獨(dú)的活性劑但是用于同時(shí)、依次或者以其它方式在時(shí)間上緊鄰的方式給藥的多重組合物。可以將本文中所述的活性劑化合物與為其使用一種或多種藥學(xué)可接受的載體以及任選的其它治療劑一起制備和遞送。栽體應(yīng)該在它們與組合物的任何其它試劑相容并且對其接受者無害的方面是可接受的。載體還可以減少藥物的任何不合需要的副作用。這種載體是本領(lǐng)域中已知的。參見，Wang等人(1980)J.Parent.DrugAssn.34(6):452-462，所述文獻(xiàn)被全文并入本文作為參考。組合物可以包括短期、快速起效、快速補(bǔ)償(rapid-offset)、控制釋放、持續(xù)釋放、延遲釋放和脈沖釋放組合物，條件是組合物實(shí)現(xiàn)本文中所述化合物的給藥。參見Remington'sPharmaceuticalSciences(18thed.;MackPublishingCompany,Eaton,Pennsylvania,1990)，所述文獻(xiàn)被全文并入本文作為參考。用于本發(fā)明方法的藥物組合物適合于多種給藥方式，包括口服給藥、非腸道給藥(包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、鞘內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、皮下、眶內(nèi)、嚢內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)(intrastemal)和透皮)、局部給藥(包括經(jīng)皮、經(jīng)頰和舌下)、陰道給藥、尿道給藥和直腸給藥。給藥還可以通過經(jīng)鼻噴霧、手術(shù)植入、內(nèi)部手術(shù)用涂料、輸液泵，或經(jīng)由導(dǎo)管、支架、氣蜂或其它遞送裝置進(jìn)行。最有用和/或有利的給藥方式可以特別地取決于接受者的狀況和要治療的病癥而不同。藥物組合物可以方便地制成為單元?jiǎng)┬?，從而可以使用制藥領(lǐng)域中通常已知的任何方法來制備。一般而言，這種制備方法包括將本發(fā)所述載體或助劑可以由一種或多種成分組成。然后物理處理活性劑與成形為片劑或形成含水懸浮液)。適合于口服劑量給藥的藥物組合物可以為多種形式，例如片劑、膠嚢、嚢片和糯米紙嚢劑(包括速溶或泡騰劑)，各自包含預(yù)定量活性劑。組合物還可以為粉末或顆粒的形式、在含水或非水液體中的溶液或懸浮液的形式、以及作為液體乳劑(水包油或油包水乳劑)。活性劑還可以作為丸劑、干藥糖劑或糊劑遞送。通常理解的是，上述劑型的制備方法通常是本領(lǐng)域中已知的，并且任何這種方法都適合于制備用于在本發(fā)明的組合物中遞送的相應(yīng)劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑化合物可以與藥學(xué)可接受的媒介物例如惰性稀釋劑或可食用載體組合用于口服給藥?？诜M合物可以被包封在硬殼或軟殼膠嚢中，被壓縮成片劑，或者可以直接包括在患者飲食的食物中。組合物和制備物的百分比可以變化，但是優(yōu)選這種治療有用的組合物中的物質(zhì)量為能夠獲得有效的劑量水平。明膠來制備。這種硬膠嚢包括所述化合物，并且可以還包括另外的成分，包括例如，惰性固體稀釋劑例如碳酸釣、磷酸4丐或高嶺土。包含活性劑化合物的軟膠嚢可以使用生理學(xué)可降解的組合物例如明膠來制備。這種軟膠嚢包括所述化合物，其可以與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄攬油混合。舌下片劑設(shè)計(jì)用于非常迅速地溶解。這種組合物的實(shí)例包括酒石酸麥角胺、硝酸異山梨酯和異丙腎上腺素HCL。這些片劑的組合物除藥物之外還包含各種可溶性賦形劑，例如乳糖、粉末蔗糖、葡萄糖和甘露醇。本發(fā)明的固體劑型可以任選地包衣，并且適合的包衣材料的實(shí)例包括但不限于纖維素聚合物(例如醋酞纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯)、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物和曱基丙烯酸樹脂(例如在商品名￡1101^011@下商購的那些)、玉米蛋白、蟲膠和聚糖。藥物制劑的粉末和顆粒組合物可以使用已知的方法制備。這種組合物可以直接對患者給藥，或者用于制備另外的劑型，以便形成片劑、填充膠嚢或通過為其添加含水或含油的媒介物來制備含水或含油的懸浮液或溶液。這些組合物中的每一種還可以另外包括一種或多種添加劑，例如分散劑或潤濕劑、助懸劑和防腐劑?？梢栽谶@些組合物中包括另外的賦形劑(例如，填料、甜味劑、調(diào)味劑或著色劑)。適合于口服給藥的藥物組合物的液體組合物可以以液體形式或以設(shè)計(jì)用于在使用之前用水或其它適合的媒介物重構(gòu)的干燥產(chǎn)物的形式制備、包裝和銷售。技術(shù)人員容易地已知的任何標(biāo)準(zhǔn)方法生產(chǎn)，諸如例如，任選地與一種或多種助劑或輔助成分一起通過壓片或者模制來制備。片劑可以任選地包衣或者刻痕，并且可以配制為提供活性劑的緩慢或受控釋放。在組合物中使用的助劑或輔助成分可以包括本領(lǐng)域中通常認(rèn)為是可接受的任何藥用成分，例如粘結(jié)劑、填料、潤滑劑、崩解劑、稀釋劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑等。粘結(jié)劑通常用于促進(jìn)片劑的內(nèi)聚，和確保片劑在壓縮后保持完整。適合的粘結(jié)劑包括但不限于淀粉、聚糖、明膠、聚乙二醇、丙二醇、蠟和天然和合成的樹膠?？山邮艿奶盍习ǘ趸琛⒍趸?、氧化鋁、滑石、高嶺土、粉末纖維素和微晶纖維素，以及可溶性材料，例如甘露醇、脲、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化鈉和山梨醇。潤滑劑可用于促進(jìn)片劑生產(chǎn)，包括植物油、甘油、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸。崩解劑可用于促進(jìn)片劑的崩解，通常包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠和交聯(lián)聚合物。通常包括稀釋劑以便為片劑提供主體部分，稀釋劑可以包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干燥淀粉和糖粉。適合用于本發(fā)明的組合物中的表面活性劑可以是陰離子型、陽離子型、兩性的或非離子型的表面活性劑?？梢栽诮M合物中包括穩(wěn)定劑，以便抑制或減少引起活性劑分解的反應(yīng)，例如氧化反應(yīng)。固體劑型可以配制為用于提供活性劑的延遲釋放，例如借助于施用包衣。延遲釋放包衣為本領(lǐng)域中已知的，包含這種包衣的劑型可以通過任何已知的適合方法來制備。這種方法通常包括在制備固體劑型(例如，片劑或嚢片)之后施加延遲釋放包衣組合物。施用可以通過諸如無氣噴射、流化床包衣、使用包衣盤等方法進(jìn)行。用作延遲釋放包衣的材料在性質(zhì)上可以是聚合物，例如纖維素材料(例如，纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羧曱基乙基纖維素)以及丙烯酸、甲基丙晞酸及其酯的聚合物和共聚物。本發(fā)明的固體劑型也可以是持續(xù)釋放(即，在延長的時(shí)間段內(nèi)釋放活性劑)，并且可以是或者不是延遲釋放。持續(xù)釋放組合物為本領(lǐng)域中已知的，通常通過將藥物分散在可逐漸降解或水解的材料(例如，不溶性塑料、親水性聚合物或脂肪族化合物)內(nèi)來制備。或者，固體劑型可以用這種材料包衣。用于非腸道給藥的組合物包括含水和非水的無菌注射溶液，其可以進(jìn)一步包含另外的試劑，例如抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，使得組合物與預(yù)定接受者的血液等滲。所述組合物可以包括含水和非水的無菌懸浮液，包含助懸劑和增稠劑。用于非腸道給藥的這種組合物可以作為單位劑量或多劑量容器存在，諸如例如密封的安瓿劑和小瓶，并且可以儲(chǔ)存在冷凍干燥(低壓凍干)狀態(tài)，只需要在即將使用前添加無菌的液體載體例如(注射用)水?？梢詮那笆鲱愋偷臒o菌粉末、顆粒和片劑制備即用的注射溶液和懸浮液。用于本發(fā)明方法的組合物也可以透皮給藥，其中將活性劑結(jié)合在適合于長時(shí)間保持與接受者表皮f密接觸的層狀結(jié)構(gòu)(通常稱為"貼劑，，)中。典型地，這種貼劑可以是單層的"含藥物粘合劑，，貼劑，或是其中活性劑被包含在與粘合劑層分開的層中的多層貼劑。兩種類型的貼劑通常還包含用于在附著在接受者的皮膚上之前去掉的背襯層和襯里層。透皮藥物遞送貼劑還可以包括在背襯層下面的容器，其通過半透膜和粘合劑層與接受者的皮膚隔開。透皮藥物遞送可以通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)行，或者可以通過電遷移或離子電滲來促進(jìn)。用于直腸遞送的組合物包括直腸栓劑、霜?jiǎng)?、膏劑和液體。栓劑可以作為活性劑與本領(lǐng)域中通常已知的載體(例如聚乙二醇)的組合存在。這種劑型設(shè)計(jì)用于迅速地或在延長的時(shí)間段崩解，并且達(dá)到完全崩解的時(shí)間可以為從快速(例如約10分鐘)到延長的時(shí)間段(例如約6小時(shí))。局部用組合物可以是本領(lǐng)域中適合的和容易地已知的用于將活性劑遞送到身體表面的任何形式，包括經(jīng)皮、經(jīng)頰和舌下給藥。局部用組合物的典型實(shí)例包括膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑和溶液。用于在口中局部給藥的組合物還包括錠劑。在某些實(shí)施方案中，本文中公開的化合物和組合物可以通過醫(yī)療裝置遞送。這種遞送通?？梢越?jīng)由任何可插入的或可植入的醫(yī)療裝置，包括但不限于支架、導(dǎo)管、氣嚢導(dǎo)管、旁路或盤管進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供醫(yī)療裝置例如支架，其表面上涂有本文中所述的化合物或組合物。本發(fā)明的醫(yī)療裝置可用在例如用于治療、預(yù)防或以其它方式影響疾病或病況進(jìn)程的任何應(yīng)用中，例如在本文中公開的那些。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將包括一種或多種本文中所述的活性劑的藥物組合物間歇式給藥。治療有效劑量的給藥可以以連續(xù)的方式進(jìn)行，如對于例如持續(xù)釋放組合物那樣，或者，可以根據(jù)所需的每天的劑量方案來進(jìn)行，如每天給藥例如一次、兩次、三次或者更多次。"中止的時(shí)間段"意在指中止組合物的連續(xù)的持續(xù)釋放或每天給藥。中止的時(shí)間段可以比連續(xù)的持續(xù)釋放或每天的給藥的時(shí)間段更長或更短。在中止的時(shí)間段過程中，在相關(guān)組織中的組合物各組分的水平基本上低于在治療過程中獲得的最大水平。優(yōu)選中止時(shí)間段的長度取決于有效劑量的濃度和所用的組合物形式。中止時(shí)間段可以為最少兩天、至少4天或至少1周。在其它實(shí)施方案中，中止時(shí)間段最少為l個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月或更長時(shí)間。在使用持續(xù)釋放組合物時(shí)，必須延長中止時(shí)間段，以便抵償組合物在體內(nèi)的更長的停留時(shí)間。或者，可以由此降低持續(xù)釋放組合物的有效劑量的給藥頻率。本發(fā)明的組合物的給藥的間斷式時(shí)間表可以繼續(xù)，直到獲得所需的治療效果和疾病或病癥得到最終的治療。組合物的給藥包括給予本文中所述的藥學(xué)活性劑或給予本文中所述的一種或多種藥學(xué)活性劑與一種或多種另外的藥學(xué)活性劑的組合物(即，共同給藥)。因此，需要認(rèn)識到，本文中所述的藥學(xué)活性劑可以以固定的組合物給藥(即，包含兩種活性劑的單獨(dú)的藥物組合物)?；蛘撸鏊帉W(xué)活性劑可以同時(shí)給藥(即，在同時(shí)給予單獨(dú)的組合物)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將所述藥學(xué)活性劑順序地給藥(即，在給予一種或多種藥學(xué)活性劑之后分別給予一種或多種藥學(xué)活性劑)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到，最優(yōu)選的給藥方法會(huì)提供期望的治療效果。治療有效量的本發(fā)明組合物的遞送可以通過給予治療有效劑量的組合物來獲得。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量是有效治療纖維肌痛的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量是有效治療纖維肌痛的癥狀的量。在又一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量是大體上有效治療慢性疼痛的量。在另外的實(shí)施方案中，治療有效量是有效治療肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛或神經(jīng)疼痛的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量是有效治療疲勞的量。包括在藥物組合物中的活性劑的量足以在沒有嚴(yán)重的毒性作用的情況下為患者體內(nèi)遞送治療量的活性劑。藥物組合物中的活性劑濃度取決于藥物的吸收、滅活和排泄速率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。需要指出的是，劑量值還隨睪緩解的病;兄的嚴(yán)重程度而變化。另外應(yīng)該理解，對于任何特定的受試者，應(yīng)該根據(jù)個(gè)體需要和給予或管理組合物給藥的人的專業(yè)判斷隨時(shí)間調(diào)節(jié)特定的劑量方案，并且本文中所述的劑量范圍只是示例性的，并不意在限制所要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵺`?；钚詣┛梢砸淮涡越o藥，或者可以分為用于按時(shí)間不同間隔給予的多個(gè)小的劑量。本發(fā)明的治療有效量可以基于接受者的體重來測定。或者，治療有效量可以根據(jù)固定的劑量來描述。在另外的實(shí)施方案中，本文中公開的一種或多種活性劑的治療有效量可以根據(jù)給予活性劑所獲得的最大血漿濃度來描述。當(dāng)然，應(yīng)該理解，治療量可以被分成在一天之中給藥的多個(gè)部分劑量。藥學(xué)可接受的鹽和前體藥物的有效劑量范圍可以基于要遞送的母體核苷的重量來計(jì)算。如果鹽或前體藥物本身表現(xiàn)出活性，則有效劑量可以如上所述使用鹽或前體藥物的重量來估算，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方式來估算?？紤]了將包括本文中所述的一種或多種活性劑的本發(fā)明的組合物以治療有效量對哺乳動(dòng)物(優(yōu)選，人類)給藥。用于治療本文中所述的任何病況或疾病的化合物或組合物的有效劑量可以通過使用常規(guī)技術(shù)容易地確定，或者通過觀察在類似的環(huán)境下得到的結(jié)果而容易地確定。預(yù)期組合物的有效量根據(jù)受試者的重量、性別、年齡和病史而變化。當(dāng)然，其它因素也可以影響要遞送的組合物的有效量，包括但不限于，所涉及的特定疾病、受累程度或疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體患者的響應(yīng)、給藥的特定的化合物、給藥方式、給藥的制備物的生物利用度特征、所選的劑量給藥方案和并存藥物的使用。優(yōu)選將化合物給藥充分長的時(shí)間段以便減輕不希望的癥狀和與在治療的病況有關(guān)的臨床征象。用于確定效力和劑量的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。參見，例如，Isselbacher等人(1996)Harrison'sPrinciplesof'InternalMedicine13ed.，1814-1882，所述文獻(xiàn)被全文并入本文作為參考。在某些實(shí)施方案中，屈昔多巴的治療有效量包括約lOmg-約3g。這種治療有效量代表了在用作本發(fā)明組合物的一部分時(shí)作為單劑量提供的屈昔多巴的量。應(yīng)該理解，在屈昔多巴作為鹽、S旨、酰胺或其它藥學(xué)可接受的形式提供時(shí)，屈昔多巴的藥學(xué)形式的量可以變化到遞送治療有效量屈昔多巴的程度。另外，在將治療有效量的屈昔多巴作為單劑量量提供時(shí)，本文中所示的劑量量不一定代表可以在24小時(shí)過程中給予的屈昔多巴的最大量，因?yàn)橐部赡芙o予多劑量的組合物來治療各種病況。在另外的實(shí)施方案中，屈昔多巴的治療有效量可以包括不同的范圍，并且適當(dāng)?shù)姆秶梢曰谠谥委煹牟r的嚴(yán)重程度以及與屈昔多巴組合的一種或多種另外的化合物來確定。在特定的實(shí)施方案中，屈昔多巴的治療有效量包括約10rag丁約2g、約10mg-約lg、約20mg-約900mg、約30mg-約850rag、約40mg-約800mg、約50mg-約750mg、約60mg-約700mg、約70mg-約650mg、約80mg-約600mg、約90mg-約550mg、約100mg-約500mg、約100mg-約400mg或約100mg-約300mg。在其它實(shí)施方案中，屈昔多巴的治療有效量可以甚至更大，例如在作為持續(xù)釋放制劑、延長釋放制劑或連續(xù)釋放制劑提供時(shí)。如本領(lǐng)域中理解的，這種制劑在隨時(shí)間緩慢釋放藥物的單獨(dú)的劑型中提供增加的藥物量?？梢钥紤]以其它形式治療給定病況所需的上述有效量和確定的劑量給藥頻率來計(jì)算用于這種制劑的屈昔多巴的治療有效量。根據(jù)本發(fā)明與屈昔多巴組合的一種或多種另外的化合物的治療有效量可以參考在劑型中所包括的屈昔多巴的量以及所需的屈昔多巴與另外的化合物的比例來決定。有利地，本發(fā)明在配制組合物時(shí)允許巨大的靈活性。例如，由一種或多種另外的化合物提供的保全作用可以允許以較低的量使用屈昔多巴并且獲得與使用單獨(dú)的屈昔多巴相比相同或更好的治療效果。同樣地，有可能通過使用低于對于一種或多種另外的化合物通常推薦的劑量使用所述一種或多種另外的化合物來增加屈昔多巴的治療效果。在一個(gè)實(shí)施方案中，屈昔多巴與一種或多種另外的化合物的比例為約500:l-約1:10。在另外的實(shí)施方案中，屈昔多巴與一種或多種另外的化合物的比例為約250:1-約1:5、約100:1-約1:2、約80:l-約1:1、約50:1-約2:1或約20:1-約3:1。根據(jù)本發(fā)明與屈昔多巴組合的一種或多種另外的化合物可以以通常推薦用于其它適應(yīng)癥單獨(dú)使用該化合物時(shí)的量存在。然而，如上所述，根據(jù)本發(fā)明，有可能使用低于通常推薦的量的另外的化合物，特別是涉及DDC抑制劑、COMT抑制劑、膽堿酯酶抑制劑和MAO抑制劑時(shí)。在某些實(shí)施方案中，用于與屈昔多巴組合的DDC抑制劑、COMT抑制劑、膽堿酯酶抑制劑或MAO抑制劑的治療有效量為約1mg-約200mg。當(dāng)然，這個(gè)范圍是示例性的，如上所述，可以依賴于組合物中所包括的屈昔多巴的量、以及組合物中各化合物的期望比例的不同而不同。如上所述，還可以將屈昔多巴與對于治療纖維肌痛提供互補(bǔ)(問候)作用的其它活性劑(例如，抗抑郁藥、抗炎藥、肌肉松弛藥、抗生素、情緒穩(wěn)定劑、抗精神病藥、5-HT2和5-HT3拮抗劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、止痛藥、咖啡因；NMDA受體配體、s-腺嘌呤核苷基-蛋氨酸；佐匹克隆；氯美扎酮；丙谷美辛；5-0H-L-色氨酸；加巴噴丁、普瑞巴林和他莫西芬(tamoxefin))纟且合。這種互才卜'性(complimentary)活寸生劑可以以通常用于其各自用途的處方量存在。V.制品本發(fā)明還包括一種制品，其提供包括本文中所述的一種或多種活性劑的組合物。所述制品可以包括小瓶或其它容器，包含適合于根據(jù)本發(fā)明與任何栽體一起使用的干燥的或液體形式的組合物。特別地，所述制品可以包括藥包，其包括本發(fā)明的組合物的容器。在這種藥包中，可以將組合物作為多種組合物遞送。例如，組合物可以包括包含所有活性劑的單獨(dú)的劑量。或者，在提供不止一種活性劑時(shí)，所迷組合物可以包括多重劑量，每個(gè)劑量包括一種或多種活性劑，所述多個(gè)劑量計(jì)劃用于組合給藥、連續(xù)給藥或以其它鄰近的時(shí)間間隔給藥。例如，所述劑量可以是固體形式(例如，片劑、嚢片、膠嚢等)或液體形式(例如，小瓶)，各自包含單獨(dú)的活性劑，但是在泡軍包裝、袋等中提供，用于組合給藥。所述制品另外包括容器上的標(biāo)簽形式或在包裝所述容器的盒中的插頁形式的說明書，用于實(shí)施本發(fā)明的方法。所述說明書還可以印刷在包裝小瓶的盒上。所述說明書包含例如足夠劑量的信息和用法信息，以便允許受試者或者野外工作人員給藥該藥物組合物?？梢灶A(yù)期，野外工作人員包括任何醫(yī)生、護(hù)士、技師、配偶或可以給藥該組合物的其它護(hù)理人員。所述藥物組合物還可以由受試者自我給藥。實(shí)驗(yàn)部分下面具體參考各實(shí)施例描述本發(fā)明。以下實(shí)施例意在不限制本發(fā)明，而是作為示例性實(shí)施方案提供。實(shí)施例1通過給予與卡比多巴組合的屈昔多巴有效治療慢性疼痛使用慢性收縮損傷(CCI)模型來研究通過使用與卡比多巴組合的屈昔多巴降低對慢性疼痛的敏感性來治療纖維肌痛。使用160-200克的雄性Wistar大鼠，并且《吏用在Bennett和Xie(Pain，33(1):87-107)中所述的方法誘導(dǎo)CCI。具體地，在使用戊巴比妥(50mg/kg，5ml/kg，i.p.)麻醉之后，在大腿中間位置暴露坐骨神經(jīng)，并將三個(gè)繩(4-0絲縫線)以約lmm間隔松散地系在神經(jīng)周圍。然后將動(dòng)物分別圏養(yǎng)在籠中七天，提供軟的墊層，之后進(jìn)行機(jī)械觸摸痛的試驗(yàn)。在試驗(yàn)當(dāng)天，將大鼠置于在金屬絲網(wǎng)擱物架上的倒扣的有機(jī)玻璃(Plexiglas)籠下面并且使其適應(yīng)20-30分鐘。垂直于左后爪的中心趾面通過絲網(wǎng)施加#12Supertip(IITC，USA)，通過對其響應(yīng)評價(jià)機(jī)械觸摸痛。逐漸地對尖端施加足夠的力，以便引起抵靠爪的細(xì)絲的輕微彎曲。通過ElectronicVonFreyAnesthesiometer(2290CEELECTROVONFREY,IITC，USA)自動(dòng)記錄通過爪的快速收回所示的對所施加的壓力的主動(dòng)響應(yīng)。大鼠經(jīng)過預(yù)先選擇，只有在神經(jīng)結(jié)扎七天之后(治療前)的感受傷害響應(yīng)相對于神經(jīng)結(jié)扎之前(結(jié)扎前)的單個(gè)爪的響應(yīng)有10克力的減少時(shí)才用于實(shí)驗(yàn)。使用1)5ral/kg的藥物媒介物(2。/。TWEE^80和0.9%NaCl);2)400mg/kg的屈昔多巴和20mg/kg的卡比多巴；或3)18mg/kg的氟西汀進(jìn)行治療。通過對每組10只動(dòng)物IP注射給予治療并且在劑量給藥之后60分鐘測定觸摸痛水平。根據(jù)以下公式計(jì)算觸摸痛抑制％=A治療/A空白x.100%.其中△治療是結(jié)扎后治療前過程中的觸覺壓力閾值的變化[(治療后)-(治療前)]，A空白是結(jié)扎前但是治療前的觸覺壓力閾值的變化〖(結(jié)扎前)-(治療前)]。采用單因素AN0VA并隨后進(jìn)行t檢驗(yàn)來進(jìn)行試驗(yàn)物質(zhì)治療組和媒介物對照組之間的比較。在P<0.05時(shí)認(rèn)為活性是顯著的。所有組的大鼠都在CCI操作之后發(fā)展為顯著的觸摸痛，各個(gè)組的觸覺響應(yīng)的平均變化大于20(范圍=12.7-26.3)，如表1中所示。媒介物治療組的動(dòng)物在治療前和治療后沒有觀察到觸摸痛水平的變化(p>0.7)。通過AN0VA，三個(gè)組之間的觸摸痛的抑制百分率顯著地不同(p<0.0001)。用氟西汀治療的動(dòng)物與媒介物治療大鼠沒有顯著不同。相反，用400nig/kg的屈昔多巴加上20rag/kg卡比多巴治療的動(dòng)物與媒介物治療的動(dòng)物相比具有觸摸痛水平的顯著降低(pW.0001)。三個(gè)組中的觸摸痛抑制百分率表示在圖1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>從表l看出并且如圖l所示，本發(fā)明的治療在幾個(gè)試驗(yàn)受試者中產(chǎn)生完全的觸摸痛抑制。使用本發(fā)明方法得到的平均抑制百分比接近66%。相比之下，使用對照媒介物進(jìn)行的治療產(chǎn)生觸摸痛的5%平均增加。用媒介物治療的兩個(gè)受試者表現(xiàn)出16.6%和21%的抑制，但是用媒介物治療的其它試驗(yàn)受試者表現(xiàn)出觸摸痛的15.3%、16.1%、26.0%、甚至43.3%的增加。類似地，用氟西汀進(jìn)行的治療產(chǎn)生不到1%的平均觸摸痛抑制。此外，用氟西汀治療的一名試驗(yàn)受試者表現(xiàn)出25%的觸摸痛抑制，然而，其它氟西汀治療的受試者表現(xiàn)出差不多40.1°/的觸摸痛增加。實(shí)施例2屈昔多巴組合物的藥代動(dòng)力學(xué)性能組合物的藥代動(dòng)力學(xué)性能。建立每組四只大鼠的四個(gè)試驗(yàn)組。第l組給予單獨(dú)的屈昔多巴作為基線組。第2組給予與COMT抑制劑恩他卡朋組合的屈昔多巴。第3組給予與膽堿酯酶抑制劑吡斯的明組合的屈昔多巴。第4組給予與莫伊尼亞拉胺吡組合的屈昔多巴。對于每個(gè)組，屈昔多巴或屈昔多巴組合物用由包含1%羧曱纖維素與0.2%TWEEN80乳化劑的水溶液所形成的媒介物來配制。在各個(gè)制劑中提供的屈昔多巴、恩他卡朋、吡斯的明、尼亞拉胺和媒介物及其量表示在表2中。對于每個(gè)組的計(jì)算濃度分別提供在表3中。用于制劑2-7的恩他卡朋、吡斯的明和尼亞拉胺的量基于在文獻(xiàn)中公開的其各自已知的適應(yīng)癥的公認(rèn)劑量范圍以"低，，劑量和"高"劑量提供。表2制劑制;W組分-重量(g)媒介物屈昔多巴恩他卡朋吡斯的明尼亞拉胺113.87g0.280g213.65g0.280g0.0084g313.60g0.280g0.0842g413.53g0.280g0.0028g513.60g0.280g0.0563g613.61g0.280g0.0028g713.70g0.280g0.0842g表3<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>對每個(gè)組中的大鼠給予單個(gè)灌胃劑量的單獨(dú)的屈昔多巴或屈昔多巴組合物，記錄劑量給藥的時(shí)間為時(shí)間-o。劑量給藥基于受試者的重量并且經(jīng)過調(diào)整，以便為所有受試者提供每kg體重為大約100mg的屈昔多巴劑量。在大約5、15和30分鐘，以及在劑量給藥之后的l、2、4、8和24小時(shí)收集血樣(大約100iiL)。劑量給藥和血液收集經(jīng)由留置的頸靜脈套管進(jìn)行。將血樣抽取到肝素化的1mL注射器(裝有5jliL的肝素溶液[IOOOU/mL])中，然后轉(zhuǎn)移到微量離心機(jī)。將包含O.2。/。甲酸的乙腈(100iiiL)加入到微量離心管中的25)i1的每個(gè)血漿樣品中。加入內(nèi)標(biāo)(5jaL的含4ng/mL的3，4-二羥基千基胺(DHBA)的乙腈)，并將樣品渦旋并且離心，以便使蛋白質(zhì)沉淀。將上層清液轉(zhuǎn)移到具有嵌入物的自取樣小瓶并且注射在AppliedBiosystemsAPI4000LiquidChromatography-MassSpectrometer(LC-MS)裝置上，所述裝置與Agilent100HighPressureLiquidChromatography(HPLC)裝置接合。收集數(shù)據(jù)并4吏用Analyst軟件處理。將自動(dòng)取樣器冷卻到4'C并且樣品注射體積為5)LiL。在具有保護(hù)柱的WatersAtlantisdC18柱(25cmx4.6mm,5jam)上進(jìn)行色i普分離。溶劑是包含O.2%曱酸的水，流速設(shè)置為O.8mL/min。在根據(jù)本發(fā)明給予單獨(dú)的屈昔多巴或屈昔多巴組合物之后在大鼠試驗(yàn)受試者中的血漿屈昔多巴濃度提供在表4中。作為標(biāo)準(zhǔn)，還評價(jià)了給予不含屈昔多巴或屈昔多巴組合物的藥物媒介物的大鼠的血漿屈昔多巴濃度，在給予單獨(dú)的媒介物的大鼠的血漿中24小時(shí)時(shí)間內(nèi)沒有檢測到屈昔多巴。同樣，在劑量給藥屈昔多巴或屈昔多巴組合物之前在任何受試者中都沒有檢測到屈昔多巴。如表4所示，在劑量給藥之后的大約1-2小時(shí)時(shí)間所有制劑的血漿屈昔多巴濃度都達(dá)到最大濃度。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>與屈昔多巴單獨(dú)給藥相比，注意到屈昔多巴組合物的給藥影響血漿去甲腎上腺素濃度。在劑量給藥試驗(yàn)的各制劑之后2小時(shí)的平均血漿去甲腎上腺素濃度提供在表5中。制劑0表示給予不含屈昔多巴或本發(fā)明的屈昔多巴組合物的單獨(dú)的媒介物，用于提供未經(jīng)治療的受試者中的血漿去甲腎上腺素水平的基線對比。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>如表5中所示，給予單獨(dú)的屈昔多巴引起血漿去甲腎上腺素濃度的大約5倍增加。用屈昔多巴與COMT抑制性化合物的組合物治療引起血漿去甲腎上腺素濃度甚至更大的增加。相對于單獨(dú)的屈昔多巴，用屈昔多巴與相對小劑量的膽堿酯酶抑制性化合物的組合物治療類似地引起血漿去甲腎上腺素濃度增加；但是，相對于用單獨(dú)的屈昔多巴的治療，在用屈昔多巴與相對較高劑量的膽堿酯酶抑制性化合物的組合物治療時(shí)，血漿去曱腎上腺素濃度降低。相對于用單獨(dú)的屈昔多巴治療，在用屈昔多巴與MAOI化合物的兩種組合物治療后的血漿去甲腎上腺素濃度都降低。用于上述研究的本發(fā)明組合物各種藥代動(dòng)力學(xué)性能的平均值提供在表6中。具體地，表6提供了所給藥的制劑的終點(diǎn)清除半衰期(T1/2)、每個(gè)制劑中活性劑的最大表觀濃度(C,)、達(dá)到最大表觀濃度的時(shí)間(Tmax)，從時(shí)間零點(diǎn)到最后一次測量時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCan)和穩(wěn)態(tài)的表觀分布體積(Vz-F—obs)。指出的是，對于血管外模型，不能估算所吸收的劑量部分。因此，這種模型的Vz_F—obs實(shí)際上是體積/F，其中F是吸收的劑量部分。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>如上所述，在將屈昔多巴與某些另外的活性劑組合時(shí)，組合物可以延長屈昔多巴的半衰期，并且這種延長可以在各種途徑中觀察到，例如通過對藥物代謝的影響、對藥物的分布體積的影響或其二者的綜合。例如，與恩他卡朋的組合引起的半衰期延長顯示了阻斷屈昔多巴代謝為3-OM-屈昔多巴(屈昔多巴的主要代謝物)的外周活性，因此延長了屈昔多巴在體內(nèi)的停留時(shí)間。類似地，分布體積的增加表示清除器官可得到的藥物量降低，其可以進(jìn)一步影響半衰期。與較高劑量的尼亞拉胺有關(guān)的半衰期延長是令人驚訝的，因?yàn)镸AOI典型地不被看作是屈昔多巴的主要代謝途徑，可能是由于表觀分布容積的出乎意料的增加所致。類似地，與吡斯的明的組合物也令人驚訝地引起屈昔多巴半衰期的延長，即使通常預(yù)期膽堿酯酶化合物不影響屈昔多巴代謝。在單獨(dú)給予或與恩他卡朋、吡斯的明或尼亞拉胺組合給藥時(shí)的屈昔多巴半衰期圖示在圖2中。本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員在掌握前述教導(dǎo)之后可以想到本文中所述的本發(fā)明的許多修飾和其它實(shí)施方案。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于所公開的特定的實(shí)施方案，并且其修飾和其它實(shí)施方案意在被包括在權(quán)利要求范圍內(nèi)。盡管在本文中使用了專用名詞，但是它們只是以一般的和描述性的意義使用而不用于限制。權(quán)利要求1.用于治療中樞敏感性綜合癥的方法，所述方法包括對患有中樞敏感性綜合癥的受試者給予治療有效量的屈昔多巴。2.權(quán)利要求1的方法，其中中樞敏感性綜合癥選自纖維肌痛、慢性肌筋膜疼痛、慢性疲勞綜合癥、多動(dòng)腿綜合征和腸易激綜合征。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者患有纖維肌痛，并且表現(xiàn)出選自慢性疼痛、觸摸痛、痛覺過敏、疲勞、睡眠紊亂和抑郁癥的癥狀，其中所述治療有效量足以減少或消除所述癥狀。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者患有纖維肌痛，并且以前表現(xiàn)出選自慢性疼痛、觸摸痛、痛覺過敏、疲勞、睡眠紊亂和抑郁癥的癥狀，其中所述治療有效量足以預(yù)防所述癥狀的再發(fā)生。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量足以減少或消除與纖維肌痛有關(guān)的疼痛。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述與纖維肌痛有關(guān)的疼痛減少至少50%。7.權(quán)利要求5的方法，其中所述與纖維肌痛有關(guān)的疼痛減少至少60%。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量足以減少或消除與纖維肌痛有關(guān)的抑郁癥。9.權(quán)利要求l的方法，另外包括給予一種或多種另外的活性劑，所述活性劑選自多巴脫羧酶抑制性化合物、兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、抗抑郁藥、抗炎藥、肌肉松弛藥、抗生素、情緒穩(wěn)定劑、抗精神病藥、5-羥色胺受體拮抗劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、止痛藥、興奮藥、NMDA受體配體、s-腺嘌呤核苷基-蛋氨酸、佐匹克隆、氯美扎酮、丙谷美辛、5-0H-L-色氨酸、加巴噴丁、普瑞巴林、他莫西芬(tamoxefin)及其組合。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種多巴脫羧酶抑制性化合物，選自節(jié)絲肼、卡比多巴、二氟甲基多巴、ot-甲基多巴及其組合。11.權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，選自恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋及其組合。12.權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種膽堿酯酶抑制劑，選自吡斯的明、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏、他克林、新斯的明、美曲磷酯、毒扁豆堿、阿伯農(nóng)、騰喜龍、地美卡林(demarcariura)、thi,aphysovenine、苯羥基丙氨酸、cymserine及其組合。13.權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種單胺氧化酶抑制劑，選自異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來吉蘭、拉扎貝胺、尼亞拉胺、異丙煙肼、異丙氯肼、托洛沙酮、海爾梅萊、溴法羅明、苯莫辛、5-曱氧基-N，N-二甲色胺、5-甲氧基-a-曱基色胺及其組合。14.權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種抗抑郁藥，選自選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去曱腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑及其組合。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述抗抑郁藥選自氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、依地普侖、氟伏沙明、舍曲林、阿米替林、去甲替林、地昔帕明、曲唑酮、文拉法辛、度洛西汀、米那普侖、奈福泮、安非他酮及其組合。16.權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑與屈昔多巴配制在同一藥物組合物中。17.權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑與屈昔多巴在與屈昔多巴不同的藥物組合物中給藥。18.用于減少、消除或預(yù)防與纖維肌痛有關(guān)的疼痛的方法，所述方法包括對患有纖維肌痛的患者給予治療有效量的屈昔多巴。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述與纖維肌痛有關(guān)的疼痛減少至少50%。20.權(quán)利要求18的方法，其中所述與纖維肌痛有關(guān)的疼痛減少至少60%。21.權(quán)利要求18的方法，另外包括給予一種或多種另外的活性劑，所述活性劑選自多巴脫羧酶抑制性化合物、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、抗抑郁藥、抗炎藥、肌肉松弛藥、抗生素、情緒穩(wěn)定劑、抗精神病藥、5-羥色胺受體拮抗劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、止痛藥、興奮藥、NMDA受體配體、s-腺噪呤核苷基-蛋氨酸、佐匹克隆、氯美扎酮、丙谷美辛、5-0H-L-色氨酸、加巴噴丁、普瑞巴林、他莫西芬(taraoxefin)及其組合。。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種多巴脫羧酶抑制性化合物，選自芐絲肼、卡比多巴、二氟曱基多巴、a-甲基多巴及其組合。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，選自恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋及其組合。24.權(quán)利要求21的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種膽堿酯酶抑制劑，選自吡斯的明、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏、他克林、新斯的明、美曲磷酯、毒扁豆堿、阿伯農(nóng)、騰喜龍、地美卡林(demarcarium)、thiaphysovenine、苯幾基丙氨酸、cymserine及其組合。25.權(quán)利要求21的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種單胺氧化酶抑制劑，選自異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來吉蘭、拉扎貝胺、尼亞拉胺、異丙煙肼、異丙氯肼、托洛沙酮、海爾梅萊、溴法羅明、苯莫辛、5-曱氧基-N，N-二甲色胺、5-甲氧基-a-甲基色胺及其組合。26.權(quán)利要求21的方法，其中所述一種或多種另外的活性劑包括一種或多種抗抑郁藥，選自選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類、5-幾色胺去曱腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑及其組合。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述抗抑郁藥選自氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、依地普侖、氟伏沙明、舍曲林、阿米替林、去甲替林、地昔帕明、曲唑酮、文拉法辛、度洛西汀、米那普侖、奈福泮、安非他酮及其組合。28.可用于治療中樞敏感性綜合癥的藥包，其包括容器和說明書，所述容器包含一個(gè)或多個(gè)治療有效劑量的屈昔多巴，所述說明書描述用于對患有中樞敏感性綜合癥的受試者給予治療有效量的屈昔多巴的方法。全文摘要本發(fā)明提供治療纖維肌痛或引起廣泛的疼痛和/或疲勞的其它疾病或病況的方法。特別地，本發(fā)明提供可用于本發(fā)明方法的藥物組合物，其包括單獨(dú)的屈昔多巴或與一種或多種另外的活性劑組合的屈昔多巴。所述治療方法可以包括治療、預(yù)防、減少或消除被認(rèn)為是纖維肌痛的指示的各種癥狀，例如慢性疼痛、觸摸痛、痛覺過敏、疲勞、睡眠紊亂和抑郁癥。文檔編號A61K31/195GK101657193SQ200880012027公開日2010年2月24日申請日期2008年3月7日優(yōu)先權(quán)日2007年3月9日發(fā)明者M(jìn)·J·羅伯特斯,S·佩德申請人:切爾西治療公司