專利名稱：：反向熱敏性聚合物在醫(yī)療程序后控制生物流體流動的用途的制作方法反向熱敏性聚合物在醫(yī)療程序后控制生物流體流動的用途相關(guān)申請本申請主張2007年2月22日提交的美國臨時專利申請序列號60/902，817的優(yōu)先權(quán)；通過參照將其全部并入本文。
背景技術(shù)：
：在外周動脈導(dǎo)管插入術(shù)程序之后需要閉合刺穿的動脈。許多方法正在使用，從人工壓迫到生物裝置到復(fù)雜的機(jī)械裝置。例如，復(fù)雜的機(jī)械裝置包括來自AbbottLaboratories的Starclose0廣泛使用的“栓(plug)”方法之一包括使用可吸收的膠原栓，特別是為了在心臟導(dǎo)管插入術(shù)之后在充分的抗凝作用下閉合股動脈的刺穿位點。這個方法潛在的并發(fā)癥是下肢急性局部缺血。斯泰爾(Meil)和同事已經(jīng)觀察到在利用Vasc^eal成功閉合刺穿位點之后在2%患者下肢中的急性局部缺血。血管造影術(shù)證實末梢右胭動脈的急性閉塞。通過逆行間接栓塞切除術(shù)(embolectomy)利用福格蒂(Fogarty)-導(dǎo)管除去分別25mm和50mm長的圓柱形異物栓塞。組織病理學(xué)證實新鮮的膠原凝結(jié)而形成同位血栓。(Miel，G.M.等人·Z.Kardiol.1992,81(10)，543-5.)遺憾地，先前使用水溶性的反向熱敏性聚合物用于這類動脈閉合的企圖已經(jīng)失敗，主要因為導(dǎo)引器(introducer)的存在阻止了任何有效的閉塞效應(yīng)。具體地說，先前的工作已經(jīng)顯示人們能使用在19°C下形成固體凝膠的泊洛沙姆(pOlOXamer)407的22%溶液達(dá)到腎內(nèi)血流的停止。(J.Raymond，A.Metcalfe,I.Salazkin,和A.Schwarz,"Temporaryvascularocclusionwithpoloxamer407,"Biomaterials2004，25，3983.)然而，這種聚合物被開發(fā)是用于不同的目的，即在較小和較冷表面暴露的動脈中止血，并且人們發(fā)現(xiàn)雖然可以從股動脈回收導(dǎo)管，但例如如果將泊洛沙姆(poloxamer)用于閉合而沒有任何擠壓或流血，在約15-30分鐘后，在所有情況中，傷口將突然地再開口(reopen)，因此需要常規(guī)擠壓用于止血。與先前的文獻(xiàn)中的報道相反，本發(fā)明的一個方面顯著地提供了一種方法，其使用反向熱敏性聚合物組合物用于快速、簡單和決定性地在外周動脈導(dǎo)管插入術(shù)程序之后閉合刺穿的動脈，無需耗時的人工擠壓，不用復(fù)雜的機(jī)械裝置，并且沒有與膠原栓有關(guān)的栓塞的風(fēng)險。發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面涉及在哺乳動物中的位點控制生物流體流動的方法，其通過利用在原位形成的聚合物栓。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及在導(dǎo)管插入術(shù)程序之后控制出血的方法，在腰椎穿刺術(shù)之后控制腦脊液滲漏的方法，封閉瘺管(fistula)的方法，或在淋巴結(jié)切除術(shù)之后控制漿液流動的方法。在某些實施方案中，聚合物栓是通過溫度的改變、PH改變或離子相互作用而在原位形成的。在某些實施方案中，聚合物栓包括至少一種任選純化的反向熱敏性(reversethermosensitive)聚合物。附圖簡述6圖1描述了純化的泊洛沙姆407各種溶液的與溫度有關(guān)的粘度的圖表。圖2描述了顯示泊洛沙姆407的純化的表(表1)；以及顯示選擇的反向熱敏性聚合物在鹽水中膠凝溫度的表(表2)。在表1中，“*”表示于30°C下使用錐板式粘度計測量的25%溶液的粘度。發(fā)明詳述顯著地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于在外周動脈導(dǎo)管插入術(shù)之后閉塞刺穿的動脈的方法和制劑，在某些實施方案中包括下列步驟(1)除去導(dǎo)管導(dǎo)引器；(2)將反向熱敏性聚合物溶液或凝膠直接注射到刺穿的傷口內(nèi)；C3)在體溫下反向熱敏溶液或凝膠粘度提高以形成栓;(4)栓持續(xù)足夠久以允許發(fā)生自然止血。該方法消除了與明膠栓相關(guān)的潛在的并發(fā)癥(上述)，因為該聚合物組合物是水溶性的并且不形成血栓的；因此任何穿透動脈的聚合物都將快速地溶于流動的血液中。另外，反向熱敏性聚合物溶液在室溫下的低粘度使其能夠注射到刺穿的傷口內(nèi)，而不需要使用導(dǎo)引器。此外，本發(fā)明已經(jīng)在豬中被實施。具體地說，引入反向熱敏性聚合物溶液被觀察到引起快速的股動脈和頸動脈進(jìn)入位點(accesssite)的止血，同時保持了開放(patent)的動脈。在本文中所述的所有實驗中，在使用擠壓后50秒內(nèi)實現(xiàn)了進(jìn)入位點的止血。在一些實驗中，在首次擠壓后立即觀察到止血，其中，在3次實驗中擠壓僅僅持續(xù)20秒，在另外2次實驗中持續(xù)40-45秒。在所有情況中，止血都持續(xù)，直到實驗的結(jié)束以能夠切下(cut-down)檢查，或直到處死動物。觀察到的最長的持續(xù)時間是90分鐘。在一些實驗中，在使用反向熱敏性聚合物溶液后，立即觀察到血管是開放的。在某些情況下，發(fā)生血管的暫時的閉塞，隨后在一例中在40分鐘之后血管完全再開口，在另一例中在30分鐘之后，血管部分再開口。在后一種情況中，由于時間的限制，在完全再開口之前終止實驗，并處死動物。在一個實驗中，血管完全形成血栓，很可能由于在定位動脈切開術(shù)時血管所遭受的外傷。值得注意的是，這些不是“干凈的”刺(“clean”sticks)。它們需要多次嘗試，以進(jìn)入也許已遭受損傷的股動脈。通過切下而顯示的形成血栓的血管可能是失敗嘗試所造成凝塊的結(jié)果。重要的是，盡管維持開放的動脈以便允許動脈切開術(shù)的自然愈合是重要的，但沒有與進(jìn)入血管的反向熱敏性聚合物溶液直接相關(guān)的安全性考慮。包含反向熱敏性聚合物溶液的聚合物已經(jīng)顯示為生物相容和無毒的。已經(jīng)在暫時血管閉塞裝置中使用了這些溶液，并且已經(jīng)顯示在暫時堵塞血管后及時溶解，以獲得期望的粘性聚合物組合物閉塞。一旦溶解，反向熱敏性聚合物則不能再固化，因此消除了關(guān)于遠(yuǎn)側(cè)栓塞的潛在考慮。除用于在外周動脈導(dǎo)管插入術(shù)程序之后閉合刺穿的動脈之外，本文中所述的方法還可以被用于解決與控制生物流體流動相關(guān)的問題例如在腰椎穿刺中、治療不需要的瘺和淋巴結(jié)切除術(shù)中。進(jìn)行腰椎穿刺(又名脊椎抽液)以取出腦脊髓液(CSF)，但是可能導(dǎo)致程序后滲漏腦脊髓液數(shù)天。現(xiàn)有技術(shù)溶液使用由患者血液制成的血塊以封閉通道。遺憾地，患者的凝塊提供了具有不可預(yù)知性質(zhì)如可變粘度和無菌性的材料。此外，取出患者血液是麻煩的和費(fèi)時的。顯著地，本發(fā)明解決了該問題，其通過利用無菌的、現(xiàn)成即可使用的具有已知粘度參數(shù)的反向熱敏性聚合物組合物。此外，能夠使用粘性的材料封閉不必要的瘺管，以防止體液從一個區(qū)域流動到其他區(qū)域如肛瘺。在醫(yī)學(xué)上，瘺管是兩個通常不連接的上皮內(nèi)襯器官或血管之間異常的連接或通路。顯著地，本發(fā)明解決了該問題，其通過利用無菌的、現(xiàn)成即可使用的具有已知粘度參數(shù)的反向熱敏性聚合物組合物。該粘性材料暫時占領(lǐng)空間并且防止流體從一個區(qū)域流動到其他區(qū)域。淋巴結(jié)切除術(shù)(除去淋巴結(jié))典型地導(dǎo)致淋巴液流入到已經(jīng)被除去淋巴結(jié)的區(qū)域，并且通常導(dǎo)致血清腫。血清腫是一袋透明漿液，其有時在手術(shù)之后在身體內(nèi)產(chǎn)生。粘性材料可用于暫時占據(jù)空間，因此防止血清腫。顯著地，本發(fā)明解決了該問題，其通過利用無菌的、現(xiàn)成即可使用的具有已知粘度參數(shù)的反向熱敏性聚合物組合物。祧詵的本發(fā)明的優(yōu)點重要的是，本發(fā)明的組合物和方法相對于目前市場上的材料和方法具有明顯的優(yōu)點。本發(fā)明可以有效閉塞刺穿位點，瘺管或淋巴結(jié)切除術(shù)形成的空隙(void)，同時降低例如動脈栓塞或血清腫的風(fēng)險。遞送系統(tǒng)可以用于輔助或控制注射反向熱敏性聚合物組合物。本發(fā)明的聚合物栓可以從反向熱敏性聚合物組合物或其他粘性聚合物組合物形成，只要這些組合物在被遞送到刺穿位點時經(jīng)歷物理或化學(xué)轉(zhuǎn)化，允許其形成栓。優(yōu)選，該組合物容易在流動的血液中溶解，以使得形成栓塞的風(fēng)險最小化。為了方便，在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，此處收集了在說明書、實施例和所附權(quán)利要求中所采用的某些術(shù)語。這些定義應(yīng)該根據(jù)本文的其余部分閱讀，并且由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行理解。除非明確以相反的方式指出，不定冠詞“此”和“該”在本文說明書和權(quán)利要求書中使用時，應(yīng)被理解為意思是“至少一”。短語“和/或”在本文說明書和權(quán)利要求書中使用時，應(yīng)被理解為意思是所結(jié)合的元素(即在某些情況中連接出現(xiàn)的元素，以及在其他情況中不連接出現(xiàn)的元素)“之一或者二者”。用“和/或”列出的多種元素應(yīng)以相同的方式理解，即所連接元素的“一個或者多個”。除了通過“和/或”短語所明確指出的元素外，任選地還可以存在其他元素，無論與所明確指出的元素相關(guān)還是不相關(guān)。因此，作為非限制性例子，在結(jié)合開放式語言例如“包括”結(jié)合使用，以用“A和/或B”在一個實施方案中可以指僅有A(任選地包括B以外的元素)；在另一個實施方案中，指僅有B(任選地包括A以外的元素)；在另外一個實施方案中，指具有A和B二者(任選地包括其他元素)；等。在本文說明書和權(quán)利要求中所使用的關(guān)于列舉的一種或者多種元素短語的“至少一”應(yīng)該被理解為意思是從列舉的元素中的任一種或多種選擇的至少一種元素，但并不必然包括在所列出元素中所明確列出的每種元素的至少一種，也不排除所列出元素的元素的任意組合。該定義還允許存在可以任選地不同于在術(shù)語“至少一”涉及的所列出元素中明確指出元素的元素，無論與所明確指出的元素相關(guān)還是不相關(guān)。因此，作為非限制性例子，"A和B的至少一種”(或者等同的，‘‘A或B的至少一種”)在一個實施方案中可以指至少一種，任選地包括多種，A，而不存在B(任選地包括B以外的元素)；在另一個實施方案中可以指至少一種，任選地包括多種，B，而不存在A(任選地包括A以外的元素)；在另一個實施方案中可以指至少一種，任選地包含多種A，以及至少一種，任選地包含多種B(任選地包括其他元素)；等。還需要理解的是，除非明確以相反的方式指出，在包含多個步驟或動作的本文所提到的所有方法中，方法的步驟或動作的順序不必然限于所提到的方法的步驟或動作所依據(jù)的順序。在權(quán)利要求以及說明書中，所有的過渡短語例如“包含”、“包括”、“攜帶”、“具有”、“含有”、“涉及”、“擁有”、“包含...”等應(yīng)被理解成開放式的，即意思是包括但不限于。只有短語“由...構(gòu)成”和“基本上由...構(gòu)成”應(yīng)該分別是封閉式或半封閉式過渡短語，如在美國專利局專利審查程序手冊第2111.03節(jié)中所列出的。在關(guān)于治療劑或其他材料使用時，術(shù)語“持續(xù)釋放”是本領(lǐng)域公知的。例如，釋放物質(zhì)一段時間的對象組合物可以表現(xiàn)出持續(xù)釋放的特征，這與快速濃注(bolus)型給藥不同，在快速濃注型給藥中，一次可以使得全部量的物質(zhì)成為生物學(xué)可利用的。術(shù)語“泊洛沙姆”表示由在其兩個末端羥基被聚氧乙基化的PPG核心構(gòu)成，即符合可互換的通式(PEG)x-(PPG)y-(PEG)5^P(peo)x-(PPO)y-(PEO)x。每個泊洛沙姆名字都以任意的編碼數(shù)字結(jié)尾，其涉及由χ和Υ表示的各個單體單元的平均數(shù)值。術(shù)語“泊洛沙胺(poloxamine)”表示乙二胺的聚氧烷基化對稱嵌段共聚物，其符合通式[(PEG)x-(PPG)Y]2-NCH2CH2N-[(PPG)Y-(PEG)x]2。每個泊洛沙胺的名字后面都跟著任意的編碼數(shù)字，其涉及由X和Y表示的各個單體單元的平均數(shù)值。本文所使用的術(shù)語“反向熱敏性聚合物”是指在室溫下溶于水的聚合物，但在生理溫度下至少部分從水相分離出來的聚合物。反向熱敏性聚合物包括例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、PluronicF127、PluromcF68、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)和某些聚(有機(jī)磷腈)，參見B.H.Lee，等人。"SynthesisandCharacterizationofThermosensitivePoly(organophosphazenes)withMethoxy-Poly(ethyleneglycol)andAlkylaminesasSideGroups,"Bull.KoreanChem.Soc.2002，23，549—554。術(shù)語“可逆膠凝(reversiblygelling)”和“反向熱敏性”是指聚合物的性質(zhì)，其中在溫度提高后而不是溫度降低后，發(fā)生膠凝化。術(shù)語“轉(zhuǎn)變溫度”是指反向熱敏性聚合物發(fā)生膠凝化的溫度或者溫度范圍。本文所使用的術(shù)語“可降解”是指在某些條件下例如通過溶解會崩解或降解的性質(zhì)。短語“多分散指數(shù)”是指對于特定聚合物“重均分子量”與“數(shù)均分子量”的比例，其反映聚合物樣品中各種分子量的分布。短語“重均分子量”是指聚合物分子量的特定量度。如下計算重均分子量確定一些聚合物分子的分子量；將這些分子量的平方加和；接著除以這些分子的總重量。短語“數(shù)均分子量”是指是指聚合物分子量的特定量度。數(shù)均分子量是各個聚合物分子的分子量的簡單平均數(shù)。它是通過測量η個聚合物分子的分子量，加和這些重量，并除以η而確定的。本文所使用的術(shù)語“生物相容”是指在活組織中生物學(xué)上相容而不會產(chǎn)生毒性、傷害或免疫響應(yīng)的性質(zhì)。本文中所使用的“冷包裹(cold-pack)”是指由易碎密封分開的兩個含有化學(xué)制劑的容器。當(dāng)打開密封時，來自各自容器的內(nèi)含物開始接觸，從周圍吸收能力，形成冷卻效應(yīng)?？梢栽诶浒b體中混合的化學(xué)制劑的例子是硝酸銨和水。在某些實施方案中，冷包裝體具有兩個密封的包，一個在另一個的內(nèi)部。外面的包是由厚的牢固塑料制成的。其含有硝酸銨和第二個塑料包。第二個(內(nèi)部)包是由薄的脆弱的塑料制成的，并且含有水。當(dāng)擠壓包時，內(nèi)部包會破裂，水與粉末混合，形成了冷卻效應(yīng)。術(shù)語“止血”是指通過血管或身體器官的血流的停止。止血通常指出血停止，而無論是否是由于正常的血管收縮(血管壁暫時閉合)，通過異常的障礙(例如斑)，或者通過凝結(jié)或者外科手段(例如結(jié)扎)本文所使用的，止血是通過使用粘性聚合物溶液以形成障礙而達(dá)到的。上述的聚合物、亞基和其他組合物的期望等同物包括以其他方式與其相符的材料，以及與其具有相同的一般性質(zhì)(例如生物相容)的材料，其中進(jìn)行替代物的一種或者多種簡單變化，其不會對這類分子達(dá)到其期望目的的效率造成負(fù)面影響。通常，本發(fā)明的化合物可以通過例如下面所述，或者通過其改變，使用容易獲得的起始材料、試劑盒常規(guī)合成程序進(jìn)行制備。在這些反應(yīng)中，還可能利用已經(jīng)已知的但這里沒有提到的變型。反向熱敏件聚合物在某些實施方案中，本發(fā)明的方法還通過使用在體內(nèi)形成栓接著溶解或者被溶解的聚合物來完成，例如其他反向熱敏性聚合物以及任何聚合物溶液或聚合物的組合，其在體內(nèi)，在溫度、PH、壓力的影響下或者作為化學(xué)或生物反應(yīng)的結(jié)果形成凝膠。在其他實施方案中，在本發(fā)明的方法中使用的粘性聚合物溶液是可交聯(lián)聚合物。在某些實施方案中，可以在原位產(chǎn)生粘性聚合物溶液。在某些實施方案中，粘性聚合物溶液可以是不粘附組織。在某些實施方案中，分別將兩種溶液，聚合物溶液和交聯(lián)劑溶液注射(例如通過雙腔導(dǎo)管)到生物腔中，其中它們膠凝，形成粘性聚合物溶液。聚合物溶液可以包含陽離子聚合物、陰離子聚合物非離子可交聯(lián)聚合物。這類聚合物可以包括下列的一種或者多種海藻酸酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、結(jié)冷膠(gellan)鈉、結(jié)冷膠(gellan)鉀、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸和聚乙烯醇?？梢岳藐庪x子交聯(lián)離子、陽離子交聯(lián)離子或非離子交聯(lián)劑達(dá)到聚合物的交聯(lián)以形成聚合物凝膠。交聯(lián)劑包括但不限于下列的一種或者多種磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸酯、草酸鹽、鈣、鎂、鋇和鍶。示范性的聚合物和交聯(lián)劑配對包括陰離子聚合物單體與陽離子例如海藻酸鹽與鈣、鋇或鎂；結(jié)冷膠與鈣、鎂或鋇；或透明質(zhì)酸與鈣。示范性的非離子聚合物與化學(xué)交聯(lián)劑的配對的例子是聚乙烯醇與硼酸鹽(以弱堿性PH)。通常，在本發(fā)明的方法中使用的聚合物(在體溫下或體溫附近下變成凝膠)，可以以液體形式被給藥。在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物組合物可以是柔性或可流動材料。“可流動”的意思是在體溫下，經(jīng)過一段時間呈現(xiàn)含有其的空間的形狀的能力。這種特征包括例如液體組合物其適于利用手工操作的注射器注射，其中注射器配備了例如針；或者通過導(dǎo)管遞送。術(shù)語“可流動”還包括在室溫下的高粘性、凝膠狀材料，其可以通過傾倒、從管擠壓被遞送到期望的位點，或者利用任一種市售可得的粉末注射裝置注射，其中所述粉末注射裝置提供了比僅通過手工手段所能施加高的注射壓力。當(dāng)所使用的聚合物自身是可流動時，本發(fā)明的聚合物組合物即使在粘性時，也不需要包含生物相容溶劑以成為可流動的，盡管可以存在痕量或殘余量的生物相容溶劑。另外，在某些實施方案中，本發(fā)明的粘性聚合物可以是一種或者多種反向熱敏性聚合物的水溶液。這些聚合物溶液在低于體溫時是液體的，在體溫附近是凝膠。在某些實施方案中，在身體外部制備聚合物溶液，即在低于體溫的溫度下。聚合物溶液可以被進(jìn)一步冷卻，以延長在引入到體內(nèi)之后凝膠保持液體形式的時間。優(yōu)選的溫度是低于聚合物溶液膠凝溫度大約10°c。在某些實施方案中，結(jié)合本發(fā)明的方法使用的粘性聚合物溶液可以包括具有反向熱凝膠化性質(zhì)的嵌段共聚物。該嵌段共聚物可以進(jìn)一步包括聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物諸如生物可降解的、生物相容聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物。此外，反向熱敏性聚合物可以包括一種或多種添加劑；例如治療劑可以被加入到反向熱敏性聚合物。在某些實施方案中，嵌段共聚物的分子量在大約2，000大約1，000，000道爾頓的范圍內(nèi)，更特別地至少大約10，000道爾頓，甚至更具體地至少大約25，000道爾頓或者甚至至少大約50，000道爾頓。在某個實施方案中，嵌段共聚物具有在大約5，000道爾頓和大約30，000道爾頓之間的分子量。在某些實施方案中，反向熱敏性聚合物的分子量可以在大約1，000和大約50，000道爾頓之間，或者在大約5，000和大約35，000道爾頓之間。在其他實施方案中，適當(dāng)?shù)姆聪驘崦粜跃酆衔?例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)的分子量可以是例如在大約5，000和大約25，000道爾頓之間，或者在大約7，000和大約20，000道爾頓之間。數(shù)均分子量(Mn)也可以變化，但通常落在大約1，000大約400，000道爾頓的范圍內(nèi)，在一些實施方案中，為大約1，000大約100，000道爾頓，在其他實施方案中，大約1，000大約70，000道爾頓。在某些實施方案中，Mn在大約5，000和大約300，000道爾頓之間變化。在某些實施方案中，聚合物是水溶液。例如，典型地水溶液含有大約5%大約30%的聚合物，優(yōu)選大約10%大約25%。為哺乳動物給藥的反向熱敏性聚合物制劑的pH通常為大約6.0大約7.8，這是適于注射到哺乳動物體內(nèi)的pH水平。可以通過適當(dāng)?shù)乃峄驂A例如鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH水平。在某些實施方案中，本發(fā)明的反向熱敏性聚合物是泊洛沙姆或泊洛沙胺。Pluromc聚合物具有獨特的表面活性劑能力以及極低的毒性和免疫原響應(yīng)。這些產(chǎn)品具有低急性口腔和皮膚毒性以及造成發(fā)炎或致敏的低可能性，整體慢性和亞慢性毒性低。事實上，Pluronic聚合物是少量已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)直接用于醫(yī)療應(yīng)用和作為食品添加劑的表面活性劑之一。參見=BASF(1990)Pluronic&TetronicSurfactants，BASFCo.,MountOlive,N.J.0最近，許多Pluronic聚合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能夠增強(qiáng)藥物的治療效果、腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移效率。K.L.March,J.Ε.Madison,和B.C.Trapnel1，"Pharmacokineticsofadenoviralvector-mediatedgenedeliverytovascularsmoothmusclecells:modulationbypoloxamer407andimplicationforcardiovasculargenetherapy,"HumGeneTherapy1995，6，41—53。令人感興趣的是，泊洛沙姆(或Pluronic)作為非離子表面活性劑被廣泛用于不同的工業(yè)應(yīng)用。參見例如NonionicSurfactants:polyoxyalkyleneblockcopolymers,Vol.60.NaceVM,DekkerM(editors)，NewYork，1996.^Opp。它們的表面活性劑性質(zhì)已經(jīng)可以用于去污、分散、穩(wěn)定、起泡和乳化。A.Cabana,Α.K.Abdellatif，和J.Juhasz,"Studyofthegelationprocessofpolyethyleneoxide,polypropyleneoxide-polyethyleneoxidecopolymer(poloxamer407)aqueoussolutions.，，JournalofColloidandInterfaceScience1997，190，307-312。某些泊洛沙胺例如泊洛沙胺1307和1107也展示了反向熱敏性。重要的是，該類別聚合物中的許多成員泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙胺1107和泊洛沙胺1307在生理溫度范圍內(nèi)顯示了反向熱敏性。Y.Qiu，和K.Park,"Environment-sensitivehydrogelsfordrugdelivery."AdvDrugDelivRev2001,53(3),321-339；禾口Ε·S.Ron,禾口L.Ε·Bromberg,"Temperature-responsivegelsandthermogel1ingpolymermatricesforproteinandpeptidedelivery,"AdvDrugDelivRev1998，31(3)，197-221。換句話說，這些聚合物是在低溫下可以溶于水溶液，但在更高的溫度下將膠凝的類別的成員。泊洛沙姆407是生物相容聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，其平均分子量為約12，500，聚環(huán)氧丙烷分?jǐn)?shù)為約30%;泊洛沙姆188具有約8400的平均分子量和約20%聚環(huán)氧丙烷分?jǐn)?shù)；泊洛沙姆338具有約14，600的平均分子量和約20%聚環(huán)氧丙烷分?jǐn)?shù)；泊洛沙胺1107具有約14，000的平均分子量，泊洛沙胺1307具有約18，000的平均分子量。這種類型的聚合物也稱為可逆膠凝，因為它們的粘度分別隨著溫度提高和降低而提高和降低。這樣的可逆膠凝系統(tǒng)在期望以流態(tài)處理材料的情況下是有用的，但優(yōu)選凝膠或更粘性狀態(tài)的性能。如上所述某些聚(環(huán)氧乙烷)/聚(環(huán)氧丙烷)嵌段共聚物具有這些性質(zhì)；它們可以作為Pluronie泊洛沙姆和Tetronic泊洛沙胺(basf，Ludwigshafen,Germany)而市售可得，通常分別統(tǒng)稱作泊洛沙姆和泊洛沙胺。參見美國專利Nos.4，188，373,4,478，822和4，474，751；所有這些都被通過參照并入本文。市售可得的泊洛沙姆和泊洛沙胺的平均分子量在約1，000到大于16，000道爾頓的范圍內(nèi)。因為泊洛沙姆是連續(xù)的系列反應(yīng)的產(chǎn)物，因此單個泊洛沙姆分子的分子量形成了在平均分子量周圍的統(tǒng)計分布。另外，市售可得的泊洛沙姆含有實質(zhì)量的聚(環(huán)氧乙烷)均聚物和聚(環(huán)氧乙烷)/聚(環(huán)氧丙烷)二嵌段聚合物。這些副產(chǎn)物的相對量隨著泊洛沙姆組分嵌段分子量的提高而提高。取決于制造商，這些副產(chǎn)物可以占商用聚合物總質(zhì)量的約15%-約50%?？梢允褂糜糜诜旨?fractionation)水溶性聚合物的方法純化反向熱敏性聚合物，包括下列步驟在水中溶解已知量的聚合物，添加可溶性萃取鹽到聚合物溶液，將溶液在恒定的最適溫度下保持足以出現(xiàn)兩種明顯相的一段時間，和物理方法分離這些相。另外，可以用水將含有優(yōu)選分子量的聚合物級分稀釋到原始體積，可以加入萃取鹽以達(dá)到原始的濃度，并且根據(jù)需要重復(fù)分離方法直到可以回收具有比原材料窄的分子量分布和最佳物理性質(zhì)的聚合物。在某些實施方案中，純化的泊洛沙姆或者泊洛沙胺具有約1.5-約1.0的多分散指數(shù)。在某些實施方案中，純化的泊洛沙姆或者泊洛沙胺具有約1.2-約1.0的多分散指數(shù)。上述的方法包括形成由在水中聚合物和合適的鹽組成的水兩相系統(tǒng)。在這樣的系統(tǒng)中，可以將可溶鹽添加到單一相聚合物-水系統(tǒng)中以誘導(dǎo)相分離，得到高鹽、低聚物下部相，和低鹽、高聚物上部相。較低分子量的聚合物優(yōu)先地分配入高鹽、低聚物相中?？梢允褂迷摲椒ǚ旨壍木酆衔锇ň勖?，二醇諸如聚(乙二醇)和聚(環(huán)氧乙烷)，聚氧化烯嵌段共聚物諸如泊洛沙姆、泊洛沙胺，和聚環(huán)氧丙烷/聚環(huán)氧丁烷共聚物，和其它多元醇諸如聚乙烯醇。這些聚合物的平均分子量可以在約800到大于100，000道爾頓的范圍內(nèi)。參見美國專利6，761，824(通過參照并入本文)。上述的純化過程固有地利用了泊洛沙姆分子、聚(環(huán)氧乙烷)均聚物和聚(環(huán)氧乙烷)/聚(環(huán)氧丙烷)二嵌段副產(chǎn)物之間尺寸和極性進(jìn)而溶解度方面的差異。除去泊洛沙姆的極性級分(通常包括較低分子量的級分和副產(chǎn)物)，允許回收泊洛沙姆的較高分子量級分。通過這種方法回收的較大分子量的泊洛沙姆具有與原材料或者市售可得的泊洛沙姆實質(zhì)上不同的物理性質(zhì)包括較高的平均分子量、較低的多分散性和在水溶液中較高的粘度。其它純化方法也可以用于達(dá)到該期望結(jié)果。例如WO92/16484(通過參照并入本文)公開了使用凝膠滲透色譜法以分離顯示有益的生物學(xué)效果而不會造成潛在有害副作用的泊洛沙姆188級分。這樣獲得的共聚物具有1.07或以下的多分散指數(shù)，并且基本上是飽和的。潛在的有害副作用被證明是與聚合物的低分子量、不飽和的部分有關(guān)，而醫(yī)學(xué)上有益的效果在于均勻的較高分子量的材料。其它類似改善的共聚物是通過在合成共聚物期間純化聚環(huán)氧丙烷中心嵌段，或純化共聚物產(chǎn)物本身而獲得的(例如美國專利No.5，523，492和美國專利No.5，696，298；其中兩者都通過參照并入本文)。進(jìn)一步，超臨界流體萃取技術(shù)已經(jīng)用于分級聚氧化烯嵌段共聚物，如在美國專利5，567，859中公開的(通過參照并入本文)。獲得純化級分，其由十分均勻(多分散性小于1.17)的聚氧化烯嵌段共聚物組成。依據(jù)這種方法，較低分子量的級分在維持在2200磅/平方英寸(PSI)壓力和40°C溫度下的二氧化碳流中被除去。另外，美國專利No.5，800,711(通過參照并入本文)公開了用于分級聚氧化烯嵌段共聚物的方法，其通過使用鹽萃取和液相分離技術(shù)分批地除去低分子量物質(zhì)。泊洛沙姆407和泊洛沙姆188被通過這種方法分級。與原材料相比，在所有情況下，獲得的共聚物級分具有較高的平均分子量和較低的多分散指數(shù)。然而，在多分散指數(shù)的方面改變是適度的(modest)，通過凝膠滲透色譜法的分析表示保持了一些低分子量的材料。在10°C和37°C之間的溫度下，分級的聚合物水溶液的粘度顯著大于市售可得的聚合物的粘度，這對于某些醫(yī)療和藥物遞送應(yīng)用是重要的性質(zhì)。然而，這些聚合物的某些低分子量污染物被認(rèn)為在體內(nèi)使用時會造成有害的副作用，這使得在分級方法中將它們除去是特別重要的。結(jié)果，通過該方法分級的聚氧化烯烴嵌段共聚物并不適于所有的醫(yī)療用途?？梢砸栽S多方法達(dá)到對反向熱敏性聚合物轉(zhuǎn)變溫度的改變。例如，通過添加轉(zhuǎn)變溫度改變添加劑或通過產(chǎn)生改性的聚合物可以改變轉(zhuǎn)變溫度。轉(zhuǎn)變溫度可能會受到許多添加劑的影響，例如添加藥用脂肪酸賦形劑例如油酸鈉、月桂酸鈉或癸酸鈉。其他可能的藥用賦形劑可以是溶劑例如水、醇特別是C1-CJi如乙醇、正丙醇、2-丙醇、異丙醇、叔丁醇；醚如MTBE；酮如丙酮、甲乙酮；濕潤劑如甘油；二醇如乙二醇、丙二醇；乳化劑如被長鏈(C12-C24)脂肪酸酯化的低級任選多羥基C1-C5醇如單硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、糖醇的脂肪酸酯如山梨聚糖單脂肪酸酯、這些化合物的聚乙氧基衍生物、聚乙氧基乙烯脂肪酸酯和脂肪醇醚、膽固醇、鯨蠟基硬脂醚、羊毛蠟醇和低HLB值的合成表面活性劑；增溶劑如卡巴普(carbopol)；低粘度石蠟、甘油三酯；親脂性物質(zhì)例如肉豆蔻酸異丙酯；pH調(diào)節(jié)劑例如TEA、碳酸鹽和磷酸鹽；螯合劑例如EDTA及其鹽；以及防腐劑。此外，添加其他泊洛沙姆以形成泊洛沙姆的混合物已知會影響轉(zhuǎn)變溫度。在某些實施方案中，為了輔助可視化，可以添加增強(qiáng)造影的試劑至本發(fā)明的粘性聚合物組合物。示例性的增強(qiáng)造影的試劑是輻射透不過的材料、順磁性材料、重原子、過渡金屬、鑭系元素、錒系元素、染料和含有放射性核素的材料。詵擇的治療藥劑用于本發(fā)明方法的可逆膠凝聚合物具有使得它們成為常規(guī)小分子藥物以及大分子(例如肽)藥物或者其它治療劑產(chǎn)物的合適的遞送載體物理化學(xué)特性。因此，包括熱敏性聚合物的組合物可以進(jìn)一步包含藥劑，其被選擇為提供預(yù)選擇的藥效(pharmaceuticeffect)。藥效是設(shè)法防止或者治療疾病或者身體病癥的源頭或者癥狀。藥劑包括符合FDA藥物指南規(guī)章的那些產(chǎn)品。重要地，用于本發(fā)明方法的組合物能夠溶解和釋放生物活性材料。預(yù)計增溶作用會由于溶解在大量含水相中發(fā)生，或者通過將溶質(zhì)加入到泊洛沙姆的疏水區(qū)域所形成的膠束中而發(fā)生。通過擴(kuò)散或網(wǎng)格侵蝕機(jī)制將發(fā)生藥物的釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解用于本發(fā)明方法的組合物可以同時地被用于遞送各式各樣的藥劑到傷口位點。為制備藥物組合物，將有效量的藥用活性劑(賦予令人期望的藥效)加入到用于本發(fā)明方法的可逆膠凝組合物。優(yōu)選地，選擇的藥劑是水溶性的，其將容易地使其在整個可逆膠凝組合物中均勻的分散。還優(yōu)選的是藥劑與組合物是不反應(yīng)的。對于不是水溶性的材料，同樣在本發(fā)明方法范圍內(nèi)的是在整個組合物中分散或懸浮親脂性材料。使用本發(fā)明的方法可能遞送無數(shù)生物活性材料；遞送的生物活性材料包括麻醉劑、抗微生物劑(抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒)、抗炎藥劑、診斷劑和傷口修復(fù)劑。因為用于本發(fā)明方法的可逆膠凝組合物適合于在許多環(huán)境條件下的應(yīng)用，因此可以將許多種藥用活性劑引入到組合物中并通過該組合物給藥。熱敏性聚合物的聚合物網(wǎng)絡(luò)中負(fù)載的藥劑可以是任何具有生物活性的物質(zhì)包括蛋白質(zhì)、多肽、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白和它們合成的以及生物學(xué)上改造的類似物。許多治療劑可以被并入到用于本發(fā)明方法的聚合物中。通常，可以通過本發(fā)明的方法給藥的治療劑包括但不限于抗感染藥如抗生素和抗病毒藥；鎮(zhèn)痛藥和止痛藥組合；減食欲劑；驅(qū)蠕蟲藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；止喘藥；抗驚厥劑；抗抑郁藥；抗利尿劑止瀉藥；抗組胺劑；消炎藥；抗偏頭痛(antimigraine)制劑；止惡心藥；抗腫瘤藥；抗震顫麻痹藥；止癢劑；抗精神病藥；清熱藥、解痙藥；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管的制劑包括鈣通道阻斷劑和β-阻斷劑如吲哚洛爾和抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管擴(kuò)張劑包括常規(guī)冠狀動脈的(coronary)、外周的和大腦的；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；咳嗽和感冒制劑包括減充血劑；激素如雌二醇及其他留體包括皮質(zhì)類固醇；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松弛藥；抗副交感神經(jīng)藥；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；以及安定劑；以及自然起源或遺傳改造的蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白或脂蛋白。用于腸胃外給藥的適當(dāng)藥物也是公知的，如HandbookonInjectableDrugs,6thEdition,byLawrenceA.Trissel,AmericanSocietyofHospitalPharmacists,Bethesda,Md.，1990(通過參照并入本文)所示例的。藥用活性化合物可以是任何具有生物活性的物質(zhì)包括蛋白質(zhì)、多肽、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白和它們合成的以及生物學(xué)上改造的類似物。術(shù)語“蛋白質(zhì)”是本領(lǐng)域中公知的，并且對于本發(fā)明的目的還包括肽。蛋白質(zhì)或肽可以是任何生物學(xué)活性的蛋白質(zhì)或肽，天然存在的或合成的。蛋白質(zhì)的實例包括抗體、酶、生長激素和生長激素釋放因子、促性腺激素釋放激素和它的激動劑和拮抗劑類似物、生長抑素和它的類似物、促性腺激素如促黃體生成激素和促卵泡激素、肽T、降血鈣素、甲狀旁腺激素、高血糖素、加壓素、縮宮素、血管緊張素I和II、血管舒緩激肽、胰激肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、胰島素、高血糖素和許多上述分14子的類似物和同類物質(zhì)。藥劑可以選自胰島素、選自MMR(腮腺炎、麻疹和風(fēng)疹)疫苗、傷寒菌苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗的抗原、單純皰疹病毒、細(xì)菌類毒素、霍亂菌毒素B亞基、流行性感冒疫苗病毒、博德特(bordetela)百日咳病毒、牛痘病毒、腺病毒、金絲雀痘、脊髓灰質(zhì)炎疫苗病毒、鐮狀瘧原蟲、卡介苗(BCG)、克雷白氏桿菌、HIV包膜糖蛋白和細(xì)胞因子及其他選自牛somatropine(有時稱為BST)、雌激素、雄激素、胰島素生長因子(有時稱為IGF)、白介素I、白介素II和細(xì)胞因子的藥劑。三個這樣的細(xì)胞因子是干擾素-β、干擾素1和特夫素(tuftsin)?？梢圆⑷胗糜诒景l(fā)明方法的組合物中的細(xì)菌類毒素的實例是破傷風(fēng)、白喉、假單胞菌屬A、結(jié)核分枝桿菌(mycobaeteriumtuberculosis)。可以并入用于本發(fā)明閉塞方法的組合物的實例是HIV包膜糖蛋白例如gp120或gp160用于AIDS疫苗。可以包括的抗?jié)僅2受體拮抗體的實例是雷尼替丁、西瞇替丁和法莫替丁，和其它抗?jié)兯幬锸莖mparazide、cesupride和米索前列醇。低血糖癥藥物的實例是格列吡嗪(glizipide)?？梢员徊⑷胗糜诒景l(fā)明的閉塞方法的組合物中可以被負(fù)載的藥用活性化合物的種類包括但不限于抗-AIDS物質(zhì)、抗癌癥物質(zhì)、抗生素、免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素)、抗病毒物質(zhì)、酶抑制劑、神經(jīng)毒素、鴉片樣物質(zhì)、安眠藥、抗組胺劑、潤滑劑安定劑、抗驚厥劑、肌肉松弛藥和抗帕金森物質(zhì)、抗痙攣劑和肌肉收縮劑、縮瞳藥和抗膽堿能藥物、抗青光眼化合物、抗寄生蟲和/或抗原生動物化合物、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱劑和抗炎藥劑如NTHE、局部麻醉藥、眼藥、前列腺素、抗抑郁劑、抗精神病的物質(zhì)、抗催吐藥、顯影劑、特異性指標(biāo)劑、神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)、細(xì)胞響應(yīng)調(diào)節(jié)劑和疫苗。被考慮特別地適用于并入用于本發(fā)明方法的組合物如示范性的藥劑包括但不限于咪唑如咪康唑、益康唑、特康唑、沙康唑、伊曲康唑、甲硝唑、氟康唑、酮康唑和克霉唑，促黃體素釋放激素(LHRH)和它的類似物、壬苯醇醚_9、&iRH激動劑或拮抗劑、天然的或合成progestrin如選擇的黃體酮、17-羥基妊娠素衍生物如醋酸甲羥孕酮和19-去甲睪留酮類似物如炔諾酮、自然的或合成雌激素、結(jié)合雌激素、雌二醇、哌嗪雌酮硫酯(estropipate)和乙炔雌二醇、二膦酸鹽(bisphosphonates)包括依替膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、替魯膦酸鈉(tiludronate)、利塞膦酸鈉(resedronate)、氯膦酸鹽和帕米膦酸鹽、降鈣素、甲狀旁腺激素、碳酸酐酶抑制劑如非爾氨酯和多佐胺、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑如xesterbergsterol-A、洛草氨酸(lodoxamine)和咳樂(cromolyn)、前列腺素抑制劑如雙氯芬酸和酮咯酸、類固醇如潑尼松龍、地塞米松、fluromethylone、利美索龍和lot印ednol、抗組胺劑如安他唑啉、非尼拉敏、和組胺酶(histiminase)、硝酸毛果蕓香堿、β-阻斷劑如左布諾洛爾和噻嗎洛爾馬來酸鹽。如同本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，兩種或更多種藥物可以結(jié)合用于特定的效果?？梢酝ㄟ^簡單的實驗測定活性成分的必要的量。僅僅作為例子，可以在用于本發(fā)明方法的熱敏性聚合物中加入許多抗生素和抗微生物劑。用于在本發(fā)明的閉塞方法中使用的組合物中的內(nèi)含物的抗微生物藥物包括內(nèi)酰胺藥物的鹽、喹諾酮藥物、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、四環(huán)素、紅霉素、阿米卡星、三氯生、多西環(huán)素、卷曲霉素、氯己定、金霉素、土霉素、克林霉素、乙胺丁醇、己脒定羥乙基磺酸鹽、甲硝唑、噴他脒、慶大霉素、卡那霉素、林可霉素(Iineomycin)、美他環(huán)素、烏洛托品、米諾環(huán)素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素、咪康唑和amanfadine等。僅僅作為例子，在抗炎癥的情況下，可以再用于本發(fā)明的閉塞方法的組合物中并入類固醇抗炎藥劑(NTHES)如丙酸衍生物、醋酸、滅酸衍生物、聯(lián)苯羧酸衍生物、氧昔康(oxicams)、包括但不限于阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、芬布芬、酮洛芬、噴哚洛芬、卩比洛芬、carporfen和布氯酸等。灃射系統(tǒng)遞送系統(tǒng)可以用于促進(jìn)和控制注射反向熱敏性聚合物組合物。理想地，注射系統(tǒng)將在注射之前解剖動脈的需要減到最少。進(jìn)一步，在構(gòu)造最優(yōu)的注射系統(tǒng)中，可以有幫助的是測定注射液態(tài)聚合物通過各種直徑的針同時保持0.5ml/s的流速所要求的拇指壓力?？梢允褂脧埩y試設(shè)備(例如Instron)測量壓下活塞所需要的力和所產(chǎn)生的壓縮率。在某些實施方式中，使用可以在手術(shù)室里使用標(biāo)準(zhǔn)非侵入系統(tǒng)(例如手持式超聲)在血管中檢測的插管，可以輔助確認(rèn)導(dǎo)管在腎動脈中正確定位。導(dǎo)管尺寸是3-lOFrench，更優(yōu)選地3-6FrenCh。在另一實施方案中，導(dǎo)管可用于分配一種或多種不同于聚合物溶液的流體，或者除聚合物溶液之外還分配一種或多種其他流體。在實施方案中，導(dǎo)管可以是多腔導(dǎo)管，其中一個腔用于輸送聚合物溶液，其他腔用于輸送其它流體如造影劑溶液。在另一實施方案中，可以用于注射聚合物溶液入身體內(nèi)的注射或其它機(jī)制可以是例如I-IOOcc注射器、l-50cc注射器或l-5cc。施加于注射器的壓力可以用手施加或通過自動化注射器推桿施加。在某些實施方案中，可以使用用于為注射器提供輔助動力用于注射粘性材料的系統(tǒng)(例如彈簧柱塞輔助裝置)。本發(fā)明的方法本發(fā)明的一個方面涉及通過利用在原位形成的聚合物栓在哺乳動物中的位點控制生物流體流動的方法，所述方法包括下列步驟允許粘性的聚合物組合物在體溫下固化，從而在原位形成聚合物栓。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及任何前述的方法和任何伴隨的限制，進(jìn)一步包括將粘性的聚合物組合物直接注射入位點內(nèi)的步驟。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中通過溫度的改變、PH改變或離子相互作用在原位產(chǎn)生聚合物栓。在某些實施方案中，本發(fā)明前述的方法任一項和任何伴隨的限制，進(jìn)一步包括下列步驟將第一組合物直接注射入哺乳動物的位點中；以及將第二組合物直接注射入哺乳動物的位點中，其中第一組合物接觸第二組合物從而在原位形成粘性的聚合物組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中第一組合物和第二組合物被分別地注射。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中第一組合物和第二組合物被同時地注射。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中該方法在導(dǎo)管插入術(shù)程序之后控制流血、在腰椎穿刺之后控制腦脊液的滲漏、封閉瘺管、或在淋巴結(jié)切除術(shù)之后控制漿液的流動。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中該方法在導(dǎo)管插入術(shù)程序之后控制流血；以及所述位點是由于導(dǎo)管插入術(shù)所導(dǎo)致的腔的刺穿部位。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中該方法控制在腰椎穿刺之后腦脊液的滲漏；以及所述位點是由于腰椎穿刺所導(dǎo)致的腔的刺穿部位。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中該方法封閉瘺管；以及所述位點是兩個通常不連接的上皮內(nèi)襯器官或脈管之間異常的連接或通路。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中該方法控制在淋巴結(jié)切除術(shù)之后漿液的流動；以及所述位點是由于淋巴切除術(shù)所導(dǎo)致的的空隙。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物的體積為約l_25mL。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物的體積為約1-lOmL。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物經(jīng)過約30秒被引入。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物經(jīng)過約20秒被引入。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物經(jīng)過約10秒被引入。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物在哺乳動物生理溫度下是固體。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括約5%-約35%的反向熱敏性聚合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括約10%-約30%的反向熱敏性聚合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括約20%的反向熱敏性聚合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物具有約1.5-約1.0的多分散指數(shù)。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物具有約1.2-約1.0的多分散指數(shù)。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物和支化共聚物(branchedcopolymer)。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自泊洛沙姆和泊洛沙胺。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆觀8、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆、Tetronic1107和Tetronic1307。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物是泊洛沙姆407。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自純化的泊洛沙姆和純化的泊洛沙胺。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自純化的泊洛沙姆407、純化的泊洛沙姆觀8、純化的泊洛沙姆188、純化的泊洛沙姆338、純化的泊洛沙姆118、純化的Tetronic1107和純化的Tetronic1307。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物是純化的泊洛沙姆407。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括賦形劑。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任藥用脂肪酸項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括藥用脂肪酸賦形劑。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中藥用脂肪酸賦形劑是油酸鈉、月桂酸鈉或癸酸鈉。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括治療劑。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中治療劑選自消炎藥、抗生素、抗微生物劑、化療藥物、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛藥和抗增殖劑。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中治療劑是抗生素。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及任何前述的方法和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括造影增強(qiáng)劑。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及任何前述的方法和任何伴隨的限制，其中造影增強(qiáng)劑選自不透射線的材料、順磁性材料、重原子、過渡金屬、鑭系元素、錒系元素、染料和含放射性核素的材料。本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物具有在約20°C和約50°C之間的轉(zhuǎn)變溫度。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物具有在約30°C和約40°C之間的轉(zhuǎn)變溫度。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%；以及粘性的聚合物組合物具有在約20°C和約50°C之間的轉(zhuǎn)變溫度。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%；以及粘性的聚合物組合物具有在約30°C和約40°C之間的轉(zhuǎn)變溫度。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%；粘性的聚合物組合物具有在約20°C和約50°C之間的轉(zhuǎn)變溫度；粘性的聚合物組合物包括至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物，所述反向熱敏性聚合物選自泊洛沙姆和泊洛沙胺。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%；粘性的聚合物組合物具有在約30°C和約40°C之間的轉(zhuǎn)變溫度；粘性的聚合物組合物包括至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物，所述反向熱敏性聚合物選自泊洛沙姆和泊洛沙胺。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括陰離子、陽離子或非離子可交聯(lián)的聚合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、結(jié)冷膠(gellan)鈉、結(jié)冷膠(gellan)鉀、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸和聚乙烯醇。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、鈣、鎂、鋇或鍶。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、結(jié)冷膠(gellan)鈉和凝糖(gellan)鉀的聚合物；以及鈣、鎂或鋇。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自海藻酸、海藻酸鈉和海藻酸鉀的聚合物和鈣。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自結(jié)冷膠(gellan)鈉和結(jié)冷膠(gellan)鉀的聚合物；和鎂。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括透明質(zhì)酸；和鈣。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括聚乙烯醇；和硼酸鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自膠原、明膠、彈性蛋白、白蛋白、魚精蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、角蛋白、顫蛋白和酪蛋白(caseine)的蛋白質(zhì)。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括透明質(zhì)酸或殼聚糖。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括海藻酸鹽、果膠、甲基纖維素或羧甲基纖維素。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括可交聯(lián)的聚合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物的壽命為約30分鐘。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物的壽命為約40分鐘。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中哺乳動物是人。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中使用注射器、插管、導(dǎo)管或經(jīng)皮的進(jìn)入裝置引入粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中使用雙腔導(dǎo)管或三腔導(dǎo)管引入粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中導(dǎo)管尺寸是3-10French或3_6French。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中導(dǎo)管可用于分配一種或多種不同于聚合物溶液的流體，或者除聚合物溶液之外還分配一種或多種流體。例如導(dǎo)管可以是多腔導(dǎo)管，其中一個腔用于輸送聚合物溶液，其他腔用于輸送其它流體如造影劑溶液。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中使用注射器引入粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中用于注射聚合物溶液入體內(nèi)的注射器可以是I-IOOcc注射器、l-50cc注射器或l-5cc注射器?？梢杂檬只蛲ㄟ^自動化注射器推桿施加施加于注射器的壓力。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在引入之前被冷卻至約15°C。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在引入之前被冷卻至約10°c。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在引入之前被冷卻至約5°C。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在引入之前被冷卻至約0°c。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在引入之前被用冰、水或冷包裹冷卻。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其進(jìn)一步包括引入鹽水以輔助聚合物栓的溶解。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法任一項和任何伴隨的限制，其進(jìn)一步包括冷卻位點的步驟。試劑盒本發(fā)明還提供了試劑盒用于方便地和有效地執(zhí)行本發(fā)明的方法。這樣的試劑盒包括任何本發(fā)明的聚合物或其組合，和用于促進(jìn)它們符合本發(fā)明方法的使用的設(shè)備。這樣的試劑盒還可包括冰、冷包裹或其它冷卻設(shè)備。這樣的試劑盒提供了方便的和有效的設(shè)備用于保證該方法以有效的方式實施。這樣的試劑盒的適應(yīng)性設(shè)備包括任何促進(jìn)實施本發(fā)明方法的設(shè)備。這樣的適應(yīng)性設(shè)備包括指導(dǎo)、包裝和分配設(shè)備和其組合。試劑盒組分可以被包裝用于手工的或部分或者全部自動化實施上述方法。在其它實施方案中，本發(fā)明預(yù)期了試劑盒包括本發(fā)明的嵌段共聚物和任選地用于它們使用的指導(dǎo)。在某些實施方案中，本發(fā)明試劑盒的反向熱敏性共聚物被包含在一個或多個注射器中。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及試劑盒用于方便地和有效地執(zhí)行本發(fā)明的方法包括其使用說明書；和第一容器，其包含一定體積的組合物，其中組合物在哺乳動物生理溫度下形成粘性的聚合物組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的試劑盒和任何伴隨的限制，其進(jìn)一步包括冷包裹。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的試劑盒和任何伴隨的限制，其進(jìn)一步包括注射器或插管。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的試劑盒任何伴隨的限制，其中所述粘性的聚合物組合物包括如上述的那些至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物。實施例本發(fā)明(已經(jīng)被整體描述)通過參考下面的實施例可以被更容易地理解，這些實施例僅僅是為了說明本發(fā)明的某些方面和實施方案的目的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。所有的標(biāo)題都是為了方便讀者而不應(yīng)該用于限制標(biāo)題后內(nèi)容的含義，除非明確指出。實施例1LeGoo(泊洛沙姆407)以20%水溶液用于閉合豬13(重量均為30千克)的股動脈。實驗1-豬1的左股動脈。移除SFrench的導(dǎo)引器，觀察到脈沖的出血。從腿流出的血的體積提高大約4cm。僅僅使用注射器的突出部分(nose)注射3mLLeGoo(室溫)。出血立刻停止，傷口保持閉合0.75小時，直到處死動物。實驗2-豬2的右股動脈。移除SFrench的導(dǎo)引器，觀察到脈沖的出血。在腹股溝區(qū)域血液快速涌出(在2秒鐘內(nèi)大約IOmL)。使用16腔插管注射3mLLeGoo(室溫)。在數(shù)秒內(nèi)出血停止，傷口保持閉合1.5小時，直到處死動物。實驗3-豬3的左股動脈。移除IOFrench的導(dǎo)引器，觀察到脈沖的出血。在腹股溝區(qū)域血液非?？焖俚赜砍?比豬2快)。使用16號腔的插管注射6mLLeGoo(室溫)。在數(shù)秒內(nèi)出血停止，傷口保持閉合0.5小時，直到處死動物。下面描述了其他的實驗(類似上述實驗)是為了觀察更長期的效果，并且確認(rèn)在栓溶解于組織中厚封閉的減弱。實施例2研究方法。對2頭雌性豬的股動脈和頸動脈進(jìn)行7次實驗。豬4(重量34kg)和豬5(重量27kg)。根據(jù)MontrealHeartInstitute動物護(hù)理委員會規(guī)程用2-3%的異氟烷(對于一份氧氣利用2份空氣0:2))麻醉這些動物。使用常規(guī)的經(jīng)皮插入eFrench導(dǎo)引器套入兩側(cè)的動脈，達(dá)到了進(jìn)入股動脈和頸動脈。為了引入，肌內(nèi)注射遞送8cc克他命(ketamine)(100mg/mL)加0.88cc賽拉嗪(IOOmg/mL)。左側(cè)頸動脈被插入導(dǎo)管以使用造影劑在熒光鏡下可見閉合位點。導(dǎo)管被通過頸動脈插入穿過efrench，并向下進(jìn)入各側(cè)的髂骨動脈。采用兩種方法遞送反向熱敏性聚合物溶液至動脈切開術(shù)位點。方法1.通過導(dǎo)引器套插入018導(dǎo)線以在除去導(dǎo)引器套時保持進(jìn)入動脈?！岸ㄎ黄?Locator)”套被通過導(dǎo)線引入以定位動脈切開術(shù)的深度?！斑f送”套接著被引入到定位器套所鑒定的深度。接著在動脈切開術(shù)位點上布置反向熱敏性聚合物溶液之前除去導(dǎo)線。方法2.將3cc注射器連接到eFrench擴(kuò)張器。通過導(dǎo)引器套將擴(kuò)張器插入到末梢端(distaltip)。接著，在通過擴(kuò)張器布置反向熱敏性聚合物溶液之前，將導(dǎo)引器套拉到動脈切開術(shù)上2-4mm。在布置反向熱敏性聚合物溶液之后，在檢驗止血之前，將動脈數(shù)字化擠壓。在熒光鏡下通過頸動脈導(dǎo)管注射造影介質(zhì)以在布置之后檢驗血管的開放性。使用熒光觀察每個動物的檢驗位點連同血管開放性，持續(xù)達(dá)到程序化90分鐘，或者直到處死動物或?qū)嶒灲Y(jié)束。在研究完成時，根據(jù)MontrealHeartInstitute動物護(hù)理委員會規(guī)程利用靜脈內(nèi)遞送的5%異氟烷(對于一份氧氣利用2份空氣(42))加10mLKC12mEq/mL、0.7mEq/kg對這些動物進(jìn)行安樂死。實驗4-豬4的右股動脈。通過冰箱冷卻20%含水的0.2cc泊洛沙姆407溶液，直到布置之前大約5分鐘。使用“定位器”套和“遞送”套方法(方法#1)。定位動脈切開術(shù)需要5分鐘非常嚴(yán)格的操作。進(jìn)入通道被擴(kuò)大至大約8-lOfrench以容納“定位器”套。布置反向熱敏性聚合物溶液，并維持?jǐn)?shù)字化擠壓40秒。正如在進(jìn)入位點沒有出血所表示的，立刻達(dá)到了止血。即使有重要的操作，在腹股溝處也沒有可見的血腫或腫脹。熒光鏡確認(rèn)了在布置反向熱敏性聚合物溶液之后的開放血管，盡管動脈在動脈切開術(shù)位點是不規(guī)則形狀的，這可能和與efrench套相比血管的尺寸有關(guān)。在動脈切開術(shù)定位之前和在反向熱敏性聚合物溶液布置之前，都沒有捕獲熒光鏡圖像，因此不可能確認(rèn)這種假設(shè)。這在后來的實驗中得到證實。在步驟后60分鐘，進(jìn)入位點的止血持續(xù)，并且熒光鏡確認(rèn)了動脈的開放性，盡管動脈仍保持不規(guī)則的形狀。在第90分鐘，止血仍持續(xù)。實驗5-豬4的左股動脈。通過冰箱冷卻20%含水的0.2cc泊洛沙姆407溶液(加入碘海醇造影劑)，直到在布置之前大約5分鐘。使用“定位器”套和“遞送”套方法(方法#1)。再次定位動脈切開術(shù)需要利用“定位器套”的重要操作，得到大約8-lOfrench通道直徑。熒光鏡圖像拍攝于定位器套被插入之后但在布置反向熱敏性聚合物溶液之前，其顯示在定位器套的遠(yuǎn)側(cè)沒有流動。布置反向熱敏性聚合物溶液，并保持?jǐn)?shù)字化擠壓35-40秒。在擠壓后達(dá)到了進(jìn)入位點的止血，并且沒有腹股溝腫脹和血腫的跡象。盡管加入碘海醇，但通過熒光鏡仍檢測不到反向熱敏性聚合物溶液。熒光鏡顯示在布置之后沒有流動通過動脈。在30分鐘后，止血繼續(xù)，沒有出現(xiàn)血腫的跡象，動脈也繼續(xù)閉塞。結(jié)束實驗，并進(jìn)行切下以研究閉塞的原因。切下顯示所得到的聚合物栓仍完整，并且定位在通道中動脈之上大約1cm，這顯示反向熱敏性聚合物溶液不太可能直接被布置到動脈中。發(fā)現(xiàn)動脈被完全破壞和完全栓塞。這種閉塞可能涉及動脈痙攣，盡管原因未知。接著，縫合傷口，并將動物用于后續(xù)試驗。實驗6-豬4的左頸動脈。使用20%的泊洛沙姆407水溶液。為了避免在動脈切開術(shù)位點血管的損傷，可以使用注射器套遞送系統(tǒng)(方法#2)。盡管損傷較少，但該系統(tǒng)在遞送反向熱敏性聚合物溶液至正好動脈切開術(shù)位點之上方面也不太精確。布置反向熱敏性聚合物溶液，隨后數(shù)字化擠壓25秒。沒有立即達(dá)到穩(wěn)定的止血，但出現(xiàn)了未加壓的“通道滲出(trackoozing)”。擠壓另外持續(xù)20秒，之后發(fā)生止血。在布置即刻之后的熒光鏡顯示閉塞的頸動脈可能由于痙攣或者在血管中存在反向熱敏性聚合物溶液。30分鐘后，熒光鏡顯示部分開放的血管，而在布置后40分鐘，熒光鏡顯示完全開放的血管。進(jìn)入位點的止血繼續(xù)，直到50分鐘后處死動物(在后面的實驗后)。實驗7-豬4的右頸動脈。使用20%的泊洛沙姆407水溶液。為了達(dá)到更精確的遞送定位，再次利用“定位器”套和“遞送”套。與之前使用該系統(tǒng)相比，定位動脈切開術(shù)需要顯著少的操作。熒光鏡顯示在定位后和布置前有開放的頸動脈。布置反向熱敏性聚合物溶液，隨后數(shù)字化擠壓20秒。立即達(dá)到止血而沒有血腫的跡象。步驟后即刻的熒光鏡顯示了開放的頸動脈。在第30分鐘，熒光鏡證實繼續(xù)的開放性和進(jìn)入位點的止血，直到處死動物。實驗8-豬5的左股動脈。使用20%的泊洛沙姆407水溶液。再次利用“定位器”套和“遞送”套。在eFrench導(dǎo)引器套設(shè)置之前，通過頸動脈導(dǎo)管注射造影劑。在設(shè)置導(dǎo)引器套之后，再次通過頸動脈導(dǎo)管注射造影劑，其顯示在套的遠(yuǎn)側(cè)沒有流動通過股動脈，可能由于導(dǎo)引器套的存在和相對小的血管直徑。在除去eFrench導(dǎo)引器套之后(僅在在原位留下0.18導(dǎo)線)，通過頸動脈導(dǎo)管第三次注射造影劑。簡單地進(jìn)行動脈切開術(shù)的定位，并重復(fù)通過頸動脈導(dǎo)管的第四次注射以展示完全開放的股動脈(沒有痙攣)。接著布置反向熱敏性聚合物溶液。在擠壓20秒后，在進(jìn)入位點立即達(dá)到了止血。少量的通道滲出持續(xù)了大約2秒。在布置后即刻，通過頸動脈導(dǎo)管注射造影劑在熒光鏡下顯示了完全開放的血管。在進(jìn)入位點的止血持續(xù)70分鐘以上，直到處死動物(在實驗9和10之后)。實驗9-豬5的右股動脈。使用20%的泊洛沙姆407水溶液。再次利用“定位器”套和“遞送”套。通過頸動脈導(dǎo)管注射造影劑顯示在設(shè)置eFrench導(dǎo)引器套之前的完全開放的股動脈。在設(shè)置導(dǎo)引器套之后再次注射造影劑，顯示在套的遠(yuǎn)側(cè)沒有流動通過股動脈，可能由于導(dǎo)引器套的存在和相對小的血管直徑。在除去eFrench導(dǎo)引器套之后(僅在在原位留下0.18導(dǎo)線)，通過頸動脈導(dǎo)管第三次注射造影劑。簡單地進(jìn)行動脈切開術(shù)的定位，并重復(fù)通過頸動脈導(dǎo)管的第四次注射以展示完全開放的股動脈(沒有痙攣)。開始試圖布置更大體積(0.3cc)的反向熱敏性聚合物溶液失敗了，因為對“遞送”套系統(tǒng)進(jìn)行了改變。盡管保持?jǐn)D壓大約2分鐘，并另外為“遞送”套加載了0.2cc反向熱敏性聚合物溶液。通過頸動脈導(dǎo)管注射造影劑以確認(rèn)股動脈仍開放，甚至在擠壓和時延之后。在釋放手工擠壓后在位點觀察到了出血，證明了在布置之前沒有造成止血。布置反向熱敏23性聚合物溶液。在擠壓20秒后，在進(jìn)入位點立即達(dá)到了止血。同樣，少量的通道滲出持續(xù)了大約2秒。在布置之后即刻，熒光鏡顯示了開放的股動脈，其中在動脈切開術(shù)的遠(yuǎn)側(cè)流動稍微變慢。這非常有可能是因為在失敗的第一次布置之后延長的擠壓。在進(jìn)入位點的止血持續(xù)56分鐘以上，直到處死動物。實驗10-再次進(jìn)入豬5的左股動脈。在從冰浴取出后立即使用20%的泊洛沙姆407水溶液。使用注射器-套系統(tǒng)遞送方法(方法#2)。再次進(jìn)入左股動脈。為了研究在開始布置時，反向熱敏性聚合物溶液的溫度(進(jìn)而粘度)的變化所造成性能的任何變化，在從冰浴取出后立即布置反向熱敏性聚合物溶液，盡管仍是液體形式的。這需要使用注射器-套系統(tǒng)，因為“定位器”套和“遞送”套不是氣密的，并且不能包含液體聚合物。布置1.5cc的反向熱敏性聚合物溶液，并保持?jǐn)D壓20秒。出現(xiàn)了穩(wěn)定的出血，隨后是另外擠壓30秒。接著達(dá)到了止血。出現(xiàn)了輕微的血腫。熒光鏡顯示血管閉塞。30分鐘后，在由于時間限制而處死動物時，熒光鏡鑒定了部分再開口的血管。等同方案僅僅利用常規(guī)實驗，本領(lǐng)域技術(shù)人員就能夠認(rèn)識到或者能夠確定許多本文所述發(fā)明的具體實施方案的許多等同。因此，需要理解，上述實施方案僅僅是通過例子的方式提供的，在所附權(quán)利要求和其等同的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以以不同于本文具體所描述和要求保護(hù)的方式實施。通過參照并入將本文所提到的所有美國專利和美國專利申請公開通過參照并入本文。權(quán)利要求1.通過利用在原位形成的聚合物栓在哺乳動物中的位點控制生物流體流動的方法，其包括下列步驟允許粘性的聚合物組合物在體溫下固化，從而在原位形成聚合物栓。2.權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括將粘性的聚合物組合物直接注射入所述位點內(nèi)的步驟。3.權(quán)利要求1的方法，其中通過溫度的改變、PH改變或離子相互作用在原位產(chǎn)生聚合物栓。4.權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括下列步驟將第一組合物直接注射入哺乳動物的所述位點；以及將第二組合物直接注射入哺乳動物的所述位點，其中第一組合物接觸第二組合物，從而在原位形成粘性的聚合物組合物。5.權(quán)利要求4的方法，其中第一組合物和第二組合物被分別地注射。6.權(quán)利要求4的方法，其中第一組合物和第二組合物被同時地注射。7.權(quán)利要求1的方法，其中該方法在導(dǎo)管插入術(shù)程序之后控制流血、在腰椎穿刺之后控制腦脊液的滲漏、封閉瘺管或在淋巴結(jié)切除術(shù)之后控制漿液的流動。8.權(quán)利要求1的方法，其中該方法在導(dǎo)管插入術(shù)程序之后控制流血；以及所述位點是由于導(dǎo)管插入術(shù)所導(dǎo)致的腔的刺穿部位。9.權(quán)利要求1的方法，其中該方法控制在腰椎穿刺之后腦脊液的滲漏；以及所述位點是由于腰椎穿刺所導(dǎo)致的腔的刺穿部位。10.權(quán)利要求1的方法，其中該方法封閉瘺管；以及所述位點是兩個通常不連接的上皮內(nèi)襯器官或脈管之間異常的連接或通路。11.權(quán)利要求1的方法，其中該方法控制在淋巴結(jié)切除術(shù)之后漿液的流動；以及所述位點是由于淋巴切除術(shù)所導(dǎo)致的空隙。12.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物的體積為約l_25mL。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物的體積為約1-lOmL。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物經(jīng)過約30秒被引入。15.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物經(jīng)過約20秒被引入。16.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物經(jīng)過約10秒被引入。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物在哺乳動物生理溫度下是固體。18.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括約5%-約35%的反向熱敏性聚合物。20.權(quán)利要求18的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括約10%-約30%的反向熱敏性聚合物。21.權(quán)利要求18的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括約20%的反向熱敏性聚合物。22.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物具有約1.5-約1.0的多分散指數(shù)。23.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物具有約1.2-約1.0的多分散指數(shù)。24.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物和支化共聚物。25.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。26.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自泊洛沙姆和泊洛沙胺。27.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆288、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆118、Tetronic1107和Tetronic1307。28.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物是泊洛沙姆407。29.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自純化的泊洛沙姆和純化的泊洛沙胺。30.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物選自純化的泊洛沙姆407、純化的泊洛沙姆觀8、純化的泊洛沙姆188、純化的泊洛沙姆338、純化的泊洛沙姆118、純化的Tetronicll07和純化的Tetronic1307。31.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物是純化的泊洛沙姆407。32.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括賦形劑。33.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括藥用脂肪酸賦形劑。34.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥用脂肪酸賦形劑是油酸鈉、月桂酸鈉或癸酸鈉。35.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括治療劑。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述治療劑選自消炎藥、抗生素、抗微生物劑、化療藥物、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛藥和抗增殖劑。37.權(quán)利要求35的方法，其中所述治療劑是抗生素。38.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括造影增強(qiáng)劑。39.權(quán)利要求38的方法，其中所述造影增強(qiáng)劑選自不透射線的材料、順磁性材料、重原子、過渡金屬、鑭系元素、錒系元素、染料和含放射性核素的材料。40.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物具有在約20°C和約50°C之間的轉(zhuǎn)變溫度。41.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物具有在約30°C和約40°C之間的轉(zhuǎn)變溫度。42.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%。43.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%;以及粘性的聚合物組合物具有在約20°C和約50°C之間的轉(zhuǎn)變溫度。44.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%;以及粘性的聚合物組合物具有在約30°C和約40°C之間的轉(zhuǎn)變溫度。45.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%;粘性的聚合物組合物具有在約20°C和約50°C之間的轉(zhuǎn)變溫度；并且粘性的聚合物組合物包括至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物，所述反向熱敏性聚合物選自泊洛沙姆和泊洛沙胺。46.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物在生理溫度下的體積是其低于其轉(zhuǎn)變溫度的體積的約80%-約120%;粘性的聚合物組合物具有在約30°C和約40°C之間的轉(zhuǎn)變溫度；并且粘性的聚合物組合物包括至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物，所述反向熱敏性聚合物選自泊洛沙姆和泊洛沙胺。47.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括陰離子、陽離子或非離子可交聯(lián)的聚合物。48.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、結(jié)冷膠鈉、結(jié)冷膠鉀、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸和聚乙烯醇。49.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、鈣、鎂、鋇或鍶。50.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、結(jié)冷膠鈉和結(jié)冷膠鉀的聚合物；以及鈣、鎂或鋇。51.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自海藻酸、海藻酸鈉和海藻酸鉀的聚合物和鈣。52.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自結(jié)冷膠鈉和結(jié)冷膠鉀的聚合物；和鎂。53.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括透明質(zhì)酸；以及鈣。54.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括聚乙烯醇；和硼酸鹽。55.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括選自膠原、明膠、彈性蛋白、白蛋白、魚精蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、角蛋白、顫蛋白和酪蛋白的蛋白質(zhì)。56.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括透明質(zhì)酸或殼聚糖。57.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物包括海藻酸鹽、果膠、甲基纖維素或羧甲基纖維素。58.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物凝膠包括可交聯(lián)的聚合物。59.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物的壽命為約30分鐘。60.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘性的聚合物組合物的壽命為約40分鐘。61.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動物是人。62.權(quán)利要求1或4的方法，其中使用注射器、插管、導(dǎo)管或經(jīng)皮的進(jìn)入裝置輸入粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物。63.權(quán)利要求62的方法，其中使用雙腔導(dǎo)管或三腔導(dǎo)管引入粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物。64.權(quán)利要求63的方法，其中導(dǎo)管尺寸是3-10French或3_6French。65.權(quán)利要求63的方法，其中導(dǎo)管可用于分配一種或多種不同于聚合物溶液的流體，或者除聚合物溶液之外還分配一種或多種流體。66.權(quán)利要求1或4的方法，其中使用注射器引入粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物。67.權(quán)利要求66的方法，其中用于將聚合物溶液注射入體內(nèi)的注射器可以是I-IOOcc注射器、l-50cc注射器或l-5cc注射器。68.權(quán)利要求1或4的方法，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在引入之前被冷卻至約15°C。69.權(quán)利要求1或4的方法，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在引入之前被冷卻至約10°c。70.權(quán)利要求1或4的方法，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在引入之前被冷卻至約5°C。71.權(quán)利要求1或4的方法，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在引入之前被冷卻至約0°C。72.權(quán)利要求1或4的方法，其中所述粘性的聚合物組合物、第一組合物或第二組合物在弓I入之前被用冰、水或冷包裹冷卻。73.權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括引入鹽水以輔助聚合物栓的溶解。74.權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括冷卻位點的步驟。全文摘要本發(fā)明的一個方面涉及通過利用在原位形成的聚合物栓在哺乳動物中的位點控制生物流體流動的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及在導(dǎo)管插入術(shù)程序之后控制流血的方法、在腰椎穿刺之后控制腦脊液的滲漏的方法、封閉瘺管的方法、或在淋巴結(jié)切除術(shù)之后控制漿液的流動的方法。在某些實施方案中，通過溫度的改變、pH改變或離子相互作用在原位產(chǎn)生聚合物栓。在某些實施方案中，聚合物栓包括至少一種任選純化的反向熱敏性聚合物。文檔編號A61M25/00GK102159274SQ200880013029公開日2011年8月17日申請日期2008年2月22日優(yōu)先權(quán)日2007年2月22日發(fā)明者J·A·威爾基申請人:普拉羅美德公司