專利名稱：：作為抗癌劑的包含雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請涉及使用包含雷帕霉素或者其衍生物的納米顆粒治療、穩(wěn)定、預(yù)防和/或延遲癌癥的方法和組合物。本申請還提供治療癌癥的聯(lián)合治療方法，其包括給予個體有效量的含有雷帕霉素或者其衍生物的納米顆粒和第二療法。北旦冃玩大量的腫瘤不對藥物和/或放療應(yīng)答是癌癥治療中的一個嚴(yán)重問題。事實上，盡管在化療領(lǐng)域中取得了一些進(jìn)展，但上述問題是許多最普遍形式的人類癌癥仍然抵抗有效化療干預(yù)的主要原因之一。現(xiàn)在，主要應(yīng)用三種療法中的一種或聯(lián)合來治療癌癥手術(shù)、放療和化療。手術(shù)是傳統(tǒng)方法，其中全部或部分的腫瘤被從機(jī)體去除。一般地，手術(shù)僅對治療較早期癌癥有效。雖然手術(shù)在去除位于一些部位例如乳房、結(jié)腸和皮膚處的腫瘤有時有效，但它不能用于治療位于手術(shù)者不可及的其它區(qū)域的腫瘤，也不能用于治療播散性腫瘤情況如白血病。對于50%以上的癌癥個體，他們在被診斷時已不再是有效手術(shù)治療的候選者。手術(shù)方法可以增加手術(shù)期間腫瘤通過血液循環(huán)的轉(zhuǎn)移。大多數(shù)癌癥個體不是在診斷或手術(shù)時死于癌癥，而是死于癌癥的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。其它治療也常常是無效的。放射治療僅對癌癥早期和中期表現(xiàn)為臨床局部化疾病的個體有效，而對于伴有轉(zhuǎn)移的晚期癌癥無效。放療一般用于含有異常增殖性組織的對象機(jī)體的限定區(qū)域，目的是使異常組織吸收的劑量最大化并使附近正常組織吸收的劑量最小化。然而，將治療性放射選擇性給予異常組織是困難的(如果不是不可以的話)。因此，與異常組織接近的正常組織在整個治療過程中也暴露于放射的潛在損害劑量。因此，放療技術(shù)破壞異常增殖細(xì)胞的效應(yīng)由對附近正常細(xì)胞的相關(guān)細(xì)胞毒性作用而被抵消。因此，放療技術(shù)具有固有的窄的治療指數(shù)，這使得大多數(shù)腫瘤被不充分治療。甚至最佳的放療技術(shù)也可以引起不完全的腫瘤縮小、腫瘤復(fù)發(fā)、增加腫瘤負(fù)荷和誘導(dǎo)對放射具有抗性的腫瘤。化學(xué)治療包含細(xì)胞復(fù)制或細(xì)胞代謝的破壞。化療可以是有效的，但具有嚴(yán)重的副作用，例如，惡心、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、體重減輕和其它毒性作用。由于極端毒性的副作用，許多癌癥個體不能成功地完成整個化療方案?；熣T導(dǎo)的副作用顯著影響個體的生活質(zhì)量，并可以明顯影響個體對治療的依從性。此外，與化療劑有關(guān)的不利副作用一般是給予這些藥物中的主要的劑量限制性毒性(dose-limitingtoxicity)。例如，粘膜炎是幾種抗癌藥的主要劑量限制性毒性之一，所述抗癌藥包括5-FU、甲氨喋呤和抗腫瘤抗生素如多柔比星。這些化療誘導(dǎo)的副作用中的許多如果嚴(yán)重的話可以導(dǎo)致住院治療，或者需要用止痛劑治療以治療疼痛。一些癌癥個體由于對化療的耐受不良而死于化療?？拱┧幍臉O端副作用是由這些藥物的靶向特異性不良而引起的。藥物循環(huán)通過個體的大多數(shù)正常器官以及目標(biāo)靶腫瘤。引起副作用的靶特異性不良也降低化療的效果，因為僅有一部分藥物被正確靶向?；煹男Ч捎诳拱┧幵诎心[瘤內(nèi)的保持性差而被進(jìn)一步降低。與化療相關(guān)的另一個問題是抗藥性的發(fā)展?？顾幮允墙o予疾病不應(yīng)答于一種或多種治療藥物的情況的名稱?？顾幮钥梢允枪逃械?，這意味著疾病從未對一種藥物或多種藥物產(chǎn)生應(yīng)答，或者可以是獲得性的，這意味著疾病停止對該疾病先前對其應(yīng)答的一種藥物或多種藥物產(chǎn)生應(yīng)答。包括了聯(lián)合化療的聯(lián)合治療有避免抗性細(xì)胞出現(xiàn)和殺死先前存在的已經(jīng)有藥物抗性的細(xì)胞的兩種可能的益處。由于目前癌癥治療的局限性，贅生物、腫瘤和癌癥的嚴(yán)重程度和廣度，對治療、穩(wěn)定、預(yù)防和/或延遲癌癥的其它或可選療法仍然存在顯著的興趣和需求。優(yōu)選地，這種治療克服目前手術(shù)、化療和放療治療的缺點。發(fā)明簡述本發(fā)明提供了使用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒治療癌癥的方法。因此，在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其通過給予個體(例如人)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒的組合物來實施。在一些實施方式中，癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌(cancerinanadjuvantsetting)、新輔助情況癌(cancerinaneoadjimntsetting)或激素療法基本無效的癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤(solidtumor)。在一些實施方式中，癌癥不是實體瘤(也就是除了實體瘤)。在一些實施方式中，癌癥是漿細(xì)胞瘤(plasmacytoma)。在一些實施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)、卵巢癌或者乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥不是癌瘤(carcinoma)(g卩，除了癌瘤)。在一些實施方式中，癌癥不是結(jié)腸癌(即，除了結(jié)腸癌)。在一些實施方式中，癌癥不是乳腺癌(即，除了乳腺癌)。在一些實施方式中，癌癥不是卵巢癌、前列腺癌或腦癌。在一些實施方式中，癌癥的一種或者多種癥狀得到改善。在一些實施方式中，癌癥被延遲或者被預(yù)防。在一些實施方式中，有效量組合物中雷帕霉素或其衍生物的量是在大約54mg到大約540mg的范圍之內(nèi)，例如大約180mg到大約270mg范圍內(nèi)，或者是大約216mg。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是腸胃外給予(例如靜脈內(nèi)給予)。在一些實施方式中，不向個體給予紫杉烷(即，除了紫杉烷)。在一些實施方式中，給予的紫杉烷不是納米顆粒紫杉烷組合物。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是被給予個體用于治療癌癥的僅有的藥學(xué)活性劑。在一些實施方式中，給予雷帕霉素。在一些實施方式中，組合物包括大約50%以上的納米顆粒形式的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，載體蛋白是白蛋白如人血清白蛋白。在一些實施方式中，在組合物中納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm(例如不大于大約100nm)。在一些實施方式中，納米顆粒組合物是無菌可過濾的。在一些實施方式中，在納米顆粒中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是在大約18:1以下。在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是在大約18:1以下。本發(fā)明也提供了用于治療癌癥的藥物組合物例如單位劑型。因此，在一些實施方式中，本發(fā)明提供包括含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒的藥物組合物(例如單位劑型的藥物組合物)。在一些實施方式中，組合物也包括藥學(xué)上可接受的載體。在各種實施方式中，癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，癌癥不是實體瘤(也就是說，除了實體瘤)。在一些實施方式中，癌癥是漿細(xì)胞瘤。在一些實施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)、卵巢癌或乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥不是癌瘤(也就是說，除了癌瘤)。在一些實施方式中，癌癥不是結(jié)腸癌(也就是說，除了結(jié)腸癌)。在一些實施方式中，癌癥不是乳腺癌(也就是說，除了乳腺癌)。在一些實施方式中，癌癥不是卵巢癌、前列腺癌或腦癌。在一些實施方式中，癌癥的一種或者多種癥狀得到改善。在一些實施方式中，癌癥被延遲或者被預(yù)防。在一些實施方式中，在組合物中雷帕霉素或其衍生物的量(例如劑量或單位劑型)是在大約54mg到大約540mg范圍中，例如大約180mg到大約270mg范圍內(nèi)，或是大約216mg。在一些實施方式中，載體是適合于腸胃外給予(例如靜脈內(nèi)給予)。在一些實施方式中，紫杉烷不包含在組合物中。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是包含在組合物中用于治療癌癥的僅有的藥學(xué)活性劑。在一些實施方式中，組合物包括雷帕霉素。在一些實施方式中，組合物包括大約50%以上的納米顆粒形式的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，載體蛋白是白蛋白，例如人血清白蛋白。在一些實施方式中，在組合物中納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm(例如不大于大約100nm)。在一些實施方式中，納米顆粒組合物是無菌可過濾的。在一些實施方式中，在納米顆粒中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約18:1以下。在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約18:1以下。在還另外一方面，本發(fā)明包括具有以下的試劑盒(i)組合物，其包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒，(ii)在治療癌癥中使用的說明書。在各種實施方式中，癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，癌癥是漿細(xì)胞瘤。在一些實施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)、卵巢癌或乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥不是結(jié)腸癌。在一些實施方式中，癌癥不是乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥的一種或者多種癥狀得到改善。在一些實施方式中，癌癥被延遲或者被預(yù)防。在一些實施方式中，在試劑盒中雷帕霉素或其衍生物的量在大約54mg到大約540mg的范圍內(nèi)，例如大約180mg到大約270mg的范圍內(nèi)，或是大約216mg。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物被腸胃外給予(例如靜脈內(nèi))。在一些實施方式中，試劑盒不含有紫杉烷。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是包含在試劑盒中用于治療癌癥的僅有的藥學(xué)活性劑。在一些實施方式中，試劑盒包括治療癌癥的另外一種藥學(xué)活性劑。在一些實施方式中，其它的藥學(xué)活性劑是化療劑。在一些實施方式中，試劑盒包括雷帕霉素。在一些實施方式中，組合物包括大約50%以上的納米顆粒形式的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，載體蛋白是白蛋白，例如人血清白蛋白。在一些實施方式中，組合物中納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm(例如不大于大約100nm)。在一些實施方式中，納米顆粒組合物是無菌可過濾的。在一些實施方式中，在納米顆粒中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約18:1以下。在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約18:1以下。本發(fā)明也提供使用聯(lián)合療法治療癌癥的方法。本發(fā)明提供治療癌癥的方法，其包括a)給予個體有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒的組合物的第一療法，和b)第二療法，例如手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、激素療法、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法、光動力學(xué)療法和/或化學(xué)療法(例如，對治療癌癥有用的一種或者多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了在個體中治療癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的組合物，其包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒，b)有效量的至少一種其它化療劑。在一些實施方式中，化療劑是下述物質(zhì)中任一種(和在一些實施方式中選自下述物質(zhì))紫杉烷、抗代謝藥(包括核苷類似物)、基于鉑的藥劑、烷化劑、酪氨酸激酶抑制劑、蒽環(huán)類抗生素、長春花生物堿、蛋白酶體抑制劑、HER2/neu調(diào)節(jié)劑、EGFR的調(diào)節(jié)劑、VEGFR的調(diào)節(jié)劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。在一些實施方式中，化療劑是基于鉑的藥劑如卡鉑。在一些實施方式中，化療劑是HER2/neu調(diào)節(jié)劑(如HER2/neu的抑制劑，例如赫賽汀@)。在一些實施方式中，化療劑是EGFR的調(diào)節(jié)劑(如EGFR的抑制劑，例如愛必妥⑧(Erbitux))。在一些實施方式中，化療劑是抗-VEGF抗體(如貝伐單抗，例如，阿瓦斯?、?。在一些實施方式中，有效量的納米顆粒組合物和抗-VEGF抗體協(xié)同地抑制細(xì)胞細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移。在一些實施方式中，化療劑影響涉及雷帕霉素靶標(biāo)的信號傳導(dǎo)途徑。在一些實施方式中，化療劑影響了涉及mTOR的信號傳導(dǎo)途徑(如PI3K/Akt信號傳導(dǎo)途徑)。在一些實施方式中，不給予個體紫杉烷。在一些實施方式中，所給予的紫杉烷不在納米顆粒組合物中。在一些實施方式中，包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒的組合物和化療劑同時給予，或者在同一組合物中給予或者以分開的組合物給予。在一些實施方式中，包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒組合物和化療劑相繼給予，例如，納米顆粒組合物或是在化療劑給藥之前給予或在其之后給予。在一些實施方式中，包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒組合物和化療劑的給予是同時發(fā)生的，例如，納米顆粒組合物的給藥期間和化療劑的給藥期間彼此重疊。在一些實施方式中，包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒組合物和化療劑的給予不是同時發(fā)生的。例如，在一些實施方式中，包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒組合物的給予在給予化療劑之前終止。在一些實施方式中，化療劑的給予在包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒組合物被給予之前終止。在一些實施方式中，提供了在個體中治療癌癥的方法，其包括a)第一療法，其包括給予個體包含納米顆粒的組合物，所述納米顆粒含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白，和b)第二療法，其包括手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、激素療法、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法、光動力學(xué)療法或其組合。在一些實施方式中，第二療法是激素療法。在一些實施方式中，第二療法是放射治療。在一些實施方式中，第二療法是手術(shù)。在一些實施方式中，第一療法在第二療法之前進(jìn)行。在一些實施方式中，第一療法在第二療法之后進(jìn)行。在一些實施方式中，通過聯(lián)合療法治療的癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，癌癥不是實體瘤(也就是說，除了實體瘤)。在一些實施方式中，癌癥是漿細(xì)胞瘤。在一些實施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)、卵巢癌或乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥不是癌瘤(也就是說，除了癌瘤)。在一些實施方式中，癌癥不是結(jié)腸癌(也就是說，除了結(jié)腸癌)。在一些實施方式中，癌癥不是乳腺癌(也就是說，除了乳腺癌)。在一些實施方式中，癌癥不是卵巢癌、前列腺癌或腦癌。在一些實施方式中，癌癥的一種或者多種癥狀得到改善。在一些實施方式中，癌癥被延遲或者被預(yù)防。在一些實施方式中，在聯(lián)合療法中使用的有效量組合物中的雷帕霉素或其衍生物量在大約54mg到大約540mg的范圍內(nèi)，例如大約180mg到大約270mg的范圍內(nèi)，或是大約216mg。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物被腸胃外給予(例如靜脈內(nèi))。在一些實施方式中，不給予個體紫杉烷(也就是說，除了紫杉烷)。在一些實施方式中，給予的紫杉烷不是納米顆粒紫杉烷組合物。在一些實施方式中，給予雷帕霉素。在一些實施方式中，組合物包含大約50%以上的納米顆粒形式的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，載體蛋白是白蛋白如人血清白蛋白。在一些實施方式中，組合物中納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm(例如不大于大約100nm)。在一些實施方式中，納米顆粒組合物是無菌可過濾的。在一些實施方式中，在納米顆粒中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約18:1以下。在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約18:1以下。本發(fā)明也提供了在治療癌癥的聯(lián)合治療中有用的藥物組合物例如單位劑型。因此，在一些實施方式中，本發(fā)明提供了在聯(lián)合療法中使用的藥物組合物(例如單位劑型的藥物組合物)，其包括含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒。在一些實施方式中，藥物組合物包括a)納米顆粒，其包括雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒，和b)至少一種其它治療劑。在一些實施方式中，其它治療劑包括化療劑。在一些實施方式中，其它治療劑包括激素治療劑。在一些實施方式中，組合物也包括藥學(xué)上可接受的載體。在一些實施方式中，癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，癌癥不是實體瘤(也就是說，除了實體瘤)。在一些實施方式中，癌癥是漿細(xì)胞瘤。在一些實施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)、卵巢癌或乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥不是癌瘤(也就是說，除了癌瘤)。在一些實施方式中，癌癥不是結(jié)腸癌(也就是說，除了結(jié)腸癌)。在一些實施方式中，癌癥不是乳腺癌(也就是說，除了乳腺癌)。在一些實施方式中，癌癥不是卵巢癌、前列腺癌或腦癌。在一些實施方式中，癌癥的一種或者多種癥狀得到改善。在一些實施方式中，癌癥被延遲或者預(yù)防。在一些實施方式中，在聯(lián)合療法中使用的組合物中的雷帕霉素或其衍生物量在大約54mg到大約540mg范圍內(nèi)，例如大約180mg到大約270mg范圍內(nèi)，或大約216mg。在一些實施方式中，載體適合于腸胃外給予(例如靜脈內(nèi)給予)。在一些實施方式中，在組合物中不包含紫杉烷。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是在組合物中包含的用于治療癌癥的僅有的藥學(xué)活性劑(例如，作為含有使用組合物的說明書和另一種療法的試劑盒的一部分)。在一些實施方式中，組合物包括雷帕霉素。在一些實施方式中，組合物包括大約50%以上的納米顆粒形式的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，載體蛋白是白蛋白例如人血清白蛋白。在一些實施方式中，組合物中納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm(例如不大于大約100nm)。在一些實施方式中，納米顆粒組合物是無菌可過濾的。在一些實施方式中，在納米顆粒中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約18:l以下。在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約18:1以下。在又一方面，本發(fā)明包括試劑盒，其含有(i)組合物，其包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒，和(ii)治療癌癥的聯(lián)合療法中的使用說明書。本發(fā)明也提供了在聯(lián)合治療的環(huán)境中使用本文描述的雷帕霉素(或它的衍生物)組合物的試劑盒。例如，除另外一種治療組合物外，試劑盒還可以提供這樣的組合物。在一些實施方式中，說明書是提供第一和第二療法的說明書，其中第一療法或第二療法包括給予包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，試劑盒還包括至少一種其它治療劑。在一些實施方式中，其它治療劑包括化療劑。在一些實施方式中，其它治療劑包括激素治療劑。在一些實施方式中，癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，癌癥不是實體瘤(也就是說，除了實體瘤)。在一些實施方式中，癌癥是漿細(xì)胞瘤。在一些實施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)、卵巢癌或乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥不是癌瘤(也就是說，除了癌瘤)。在一些實施方式中，癌癥不是結(jié)腸癌(也就是說，除了結(jié)腸癌)。在一些實施方式中，癌癥不是乳腺癌(也就是說，除了乳腺癌)。在一些實施方式中，癌癥不是卵巢癌、前列腺癌或腦癌。在一些實施方式中，癌癥的一種或者多種癥狀得到改善。在一些實施方式中，癌癥被延遲或者預(yù)防。在一些實施方式中，聯(lián)合療法中使用的雷帕霉素或其衍生物的量在大約54mg到大約540mg范圍內(nèi)，例如大約180mg到大約270mg范圍內(nèi)，或大約216mg。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物腸胃外給予(例如，靜脈內(nèi))。在一些實施方式中，試劑盒不含有紫杉烷。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是在試劑盒中包含的用于治療癌癥的僅有的藥學(xué)活性劑。在一些實施方式中，試劑盒包括另外一種治療癌癥的藥學(xué)活性劑。在一些實施方式中，其它的藥學(xué)活性劑是化療劑。在一些實施方式中，試劑盒包含雷帕霉素。在一些實施方式中，組合物包含大約50%以上的納米顆粒形式的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，載體蛋白是白蛋白如人血清白蛋白。在一些實施方式中，組合物中納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm(例如不大于大約100nm)。在一些實施方式中，納米顆粒組合物是是無菌可過濾的。在一些實施方式中，在納米顆粒中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約is:i以下。在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中載體蛋白與雷帕霉素或其衍生物的重量比是大約is:i以下。本發(fā)明也提供了任一種所述組合物(例如包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒的組合物)用于本文描述的任何應(yīng)用，不管是在用作藥物的情況下和/或用于藥物制造的情況下。也提供了本文所述組合物的單位劑型、以適當(dāng)包裝包含本發(fā)明組合物或單位劑型的制品(例如，小瓶或容器，包括密封的小瓶或者容器和無菌密封的小瓶或容器)和包含所述單位劑型的試劑盒。本發(fā)明也提供了制造和使用如在本文描述的這些組合物的方法。應(yīng)當(dāng)理解的是在本文描述的各種實施方式的一種、一些或所有的性質(zhì)可以合并而形成本發(fā)明的其它實施方式。附圖簡述圖l是列出雷帕霉素的含白蛋白的納米顆粒制劑(在下文中稱為Nab-雷帕霉素)的靜脈內(nèi)藥物動力學(xué)參數(shù)的表。圖2A是最大濃度(Cmax)與劑量的圖，其顯示對于Nab—雷帕霉素為線性。圖2B是曲線下面積(AUC)與劑量的圖，其顯示對于Nab-雷帕霉素為線性。圖2C是Vss與劑量的圖，其顯示對于Nab-雷帕霉素分布的可能可飽和體積(possiblesaturablevolume)。圖2D是顯示在15mg/kg、30mg/kg和45mg/kg的劑量水平下靜脈內(nèi)給予大鼠后Nab-雷帕霉素血液濃度與時間的對數(shù)_線性繪圖的圖。圖3A是Nab-雷帕霉素在具有MX_I乳腺腫瘤異種移植物的小鼠中的抗腫瘤活性的圖。圖3B是在給予Nab-雷帕霉素或鹽水后，在具有MX_I乳腺腫瘤異種移植物的小鼠中體重減輕的圖。圖4是顯示在具有HT29結(jié)腸腫瘤異種移植物的小鼠中AbraxaneTM、Nab-雷帕霉素和Nab-雷帕霉素聯(lián)合Abraxane的抗腫瘤活性的圖。圖5A是顯示在具有HT29結(jié)腸腫瘤異種移植物的小鼠中Nab-雷帕霉素的抗腫瘤活性的圖。圖5B是顯示在給予Nab-雷帕霉素或匿S0后，在具有HT29結(jié)腸腫瘤異種移植物的小鼠中體重減輕的圖。圖6A是顯示Nab-雷帕霉素在具有HCT-116結(jié)腸腫瘤異種移植物的小鼠中的抗腫瘤活性的圖。圖6B是顯示在給予Nab-雷帕霉素或鹽水后，在具有HCT-116結(jié)腸腫瘤異種移植物的小鼠中體重減輕的圖。圖7是顯示Nab-雷帕霉素在具有匪lS多發(fā)性骨髓瘤腫瘤異種移植物的小鼠中的抗腫瘤活性的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供使用包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒11治療或預(yù)防癌癥的方法、組合物和試劑盒。本發(fā)明還提供在聯(lián)合療法中應(yīng)用的方法、組合物和試劑盒，其使用包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒治療或預(yù)防癌癥。這些組合物中的任一種可以用于治療、穩(wěn)定、預(yù)防和/或延遲癌癥。具體地，包含雷帕霉素和載體蛋白白蛋白的納米顆粒(也稱為"納米顆粒組合物")顯示出顯著地抑制移植入小鼠模型中的人乳腺癌瘤的生長(實施例3)和抑制在具有匪1S多發(fā)性骨髓瘤腫瘤異種移植物的小鼠中的腫瘤生長(實施例12B)。這種含有白蛋白的雷帕霉素的納米顆粒制劑在試驗劑量下是無毒的并且相對于劑量顯示出線性藥物動力學(xué)(實施例2)。白蛋白和雷帕霉素的納米顆粒制劑通過SPARC蛋白的白蛋白受體(gp60)-介導(dǎo)的結(jié)合而增強(qiáng)腫瘤穿透(tumorpenetration)，SPARC蛋白在一些癌細(xì)胞中(例如乳腺癌細(xì)胞)被上調(diào)。這種增強(qiáng)的Nab-雷帕霉素特異性可以增加雷帕霉素的有效性和可以允許使用較低劑量的雷帕霉素，這會最小化雷帕霉素的毒性作用，而仍然抑制、穩(wěn)定、預(yù)防或延遲腫瘤生長。增強(qiáng)的特異性也可以減少來自雷帕霉素與非癌細(xì)胞和組織相互作用的毒副作用，例如有時限制可以被給予患者的雷帕霉素劑量的腸毒性。雷帕霉素的納米顆粒制劑也增加了雷帕霉素的溶解性，并且如果期望，允許使用較大的劑量。定義如在本文使用，"組合物"或"多種組合物"包括并適用本發(fā)明的組合物。本發(fā)明也提供包含在本文描述的成分的藥物組合物。在本文術(shù)語"雷帕霉素"指的是雷帕霉素或它的衍生物，并且因此本發(fā)明考慮和包括所有這些實施方式。雷帕霉素在別處有時稱為西羅莫司(sirolimus)、雷帕嗚(r即amm皿e)或雷帕鳴(r即am皿e)?！ɡ着撩顾亍ǖ囊靡鈭D簡化本說明書并且是示例性的。雷帕霉素的衍生物包括但不限制于結(jié)構(gòu)類似于雷帕霉素的化合物，或者在與雷帕霉素、雷帕霉素類似物、或者雷帕霉素或其衍生物或類似物的藥學(xué)上可接受鹽同一個總化學(xué)類別中的化合物。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物增加基礎(chǔ)AKT(basalAKT)活性、增加AKT磷酸化、增加PI3-激酶活性、增加了AKT活化的長度(例如通過外源IGF-1誘導(dǎo)的活化)、抑制IRS-1的絲氨酸磷酸化、抑制IRS-1降解、抑制或者改變CXCR4亞細(xì)胞定位、抑制VEGF分泌、減少細(xì)胞周期蛋白D2的表達(dá)、減少存活素的表達(dá)、抑制IL-6-誘導(dǎo)的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長、抑制癌細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞凋亡、增加細(xì)胞周期停滯、增加聚(ADP核糖)聚合酶的分裂、增加半胱天冬酶_8/半胱天冬酶_9的分裂、改變或抑制磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/mT0R和/或細(xì)胞周期蛋白Dl/成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤途徑的信號傳導(dǎo)、抑制血管發(fā)生和/或抑制破骨細(xì)胞形成。在一些實施方式中，雷帕霉素的衍生物保留與雷帕霉素類似的一種或多種生物、藥理、化學(xué)和/或物理性質(zhì)(包括例如功能性)。在一些實施方式中，雷帕霉素衍生物至少具有雷帕霉素活性的大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%的任一種。例如，由雷帕霉素衍生物引起的腫瘤大小、癌細(xì)胞數(shù)量或者腫瘤生長率的減少優(yōu)選地至少是由相同數(shù)量的雷帕霉素引起的相應(yīng)減少的大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%的任一種。示例性的雷帕霉素衍生物包括苯甲?；着撩顾兀缭赪O2006/089207的段中所公開的，其在此以其全部引入作為參考。其它示例性雷帕霉素衍生物包括WY-090217、AY-22989、NSC-226080、SiiA-9268A、氧雜氮雜三i^一烯(oxaazacyclohentriacontine)、坦西莫司(CCI779(Wyeth))、依維莫司(RAD001(Novartis))、妣美莫司(ASM981)、SDZ-RAD、SAR943、ABT_578、AP23573和生物利摩斯(Biolimus)A9。除非另有清楚地指出，在本文中使用的"個體"是哺乳動物，包括但不限于靈長類動物、人、牛、馬、貓科動物、犬科動物或嚙齒動物。如在本文所使用，〃治療〃或〃處理〃是獲得包括臨床結(jié)果在內(nèi)的有益或所需的結(jié)果的方法。對于本發(fā)明目的，有益或所需臨床結(jié)果包括但不限于下列任一或多個減少由疾病產(chǎn)生的一種或多種癥狀的、減輕疾病程度、穩(wěn)定疾病(例如預(yù)防或延遲了疾病的惡化)、預(yù)防或延遲疾病播散(例如，轉(zhuǎn)移)、預(yù)防或延遲疾病發(fā)生或復(fù)發(fā)、延遲或減慢疾病進(jìn)展、改善疾病狀態(tài)、提供疾病的緩和(不論是部分或全部的)、減少一種或多種治療疾病必需的其它藥物的劑量、延遲疾病進(jìn)展、增加生活質(zhì)量和/或延長生存。在一些實施方式中，與在治療之前相同受實驗者中的相應(yīng)癥狀相比或與沒有接受組合物的其它受實驗者中的相應(yīng)癥狀相比，組合物減少了與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性，為至少大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中的任一種。"治療"也包括癌癥的病理后果減輕。本發(fā)明方法考慮了這些治療方面中的任一或多種。如在本文所使用，"延遲"癌癥的發(fā)展意味著延緩、阻礙、減速、放緩、穩(wěn)定和/或推遲疾病的發(fā)展。這種延遲可以具有變化長度的時間，這取決于疾病的歷史和/或被治療的個體。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的，在效果上，足夠或顯著的延遲可以包括預(yù)防，因為個體沒有發(fā)展疾病。當(dāng)與不使用該方法相比較時，"延遲"癌癥發(fā)展的方法是在規(guī)定的期限(agiventimeframe)減少疾病發(fā)展的可能性和/或在規(guī)定的期限降低疾病程度。這種比較一般根據(jù)臨床研究結(jié)果，使用統(tǒng)計學(xué)上有顯著意義數(shù)量的受實驗者。使用標(biāo)準(zhǔn)方法如常規(guī)的身體檢查、乳房造影法、成像或活組織檢查，可檢測到癌癥發(fā)展。發(fā)展也可以指的是開始可能未檢測到的疾病進(jìn)展和包括發(fā)生、復(fù)發(fā)和發(fā)作。如在本文所使用，"有危險的"個體是處于發(fā)展癌癥危險中的個體。"有危險的"個體在本文描述的治療方法之前可以患有或者可以沒有患有可檢測的疾病和可以顯示或者可以沒有顯示可檢測疾病。"有危險的"表示個體具有一種或多種所謂的危險度因子，危險度因子是與癌癥發(fā)展相關(guān)的可測量參數(shù)，其在本文中進(jìn)行了描述。有一種或多種這些危險度因子的個體比沒有這些危險度因子(一種或多種)的個體具有更高的發(fā)展癌癥的可能性。"輔助情況(adjuvantsetting)"指的是其中個體已經(jīng)有癌癥病史并且通常(但不是必然地)對治療有應(yīng)答的臨床情形，所述治療包括但不限于手術(shù)(如手術(shù)切除)、放療和化療。然而，由于這些個體有癌癥的病史，因此他們被認(rèn)為處于發(fā)展疾病的風(fēng)險中。"輔助情況"中的治療或給藥是指隨后的治療方式。危險程度(即，當(dāng)輔助情況下的個體被認(rèn)為是"高風(fēng)險"或"低風(fēng)險"時)取決于幾個因素，最通常為首次治療時的疾病程度。"新輔助情況(neoadjuvantsetting)"指的是在初步的/決定性的治療(primary/definitivetherapy)之前方法被實施的臨床情形。如在本文所使用的，"藥學(xué)活性化合物"意味著誘導(dǎo)期望效果——例如治療、穩(wěn)定、預(yù)防和/或延遲癌癥——的化合物。如本文所使用的，"聯(lián)合療法"意味著包括包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒的第一療法與可用于治療、穩(wěn)定、預(yù)防和/或延遲癌癥的第二療法(例如放射、手13術(shù)或化療劑)聯(lián)合。與另一種化合物"聯(lián)合"給藥包括在同一組合物或不同組合物(多種)中相繼、同時或連續(xù)地給藥。在一些變體中，聯(lián)合療法任選地包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑、非藥學(xué)活性化合物和/或惰性物質(zhì)。術(shù)語"有效量"意思是組合物(例如含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒)、第一療法、第二療法或聯(lián)合療法這樣的量，根據(jù)執(zhí)業(yè)的?？漆t(yī)生知識，結(jié)合它的效力和毒性參數(shù)在特定療法形式中應(yīng)該是有效的。在各種實施方式中，有效量的組合物或療法可以(i)減少癌細(xì)胞數(shù)量；(ii)減小腫瘤大小；(iii)一定程度地抑制、延遲、減緩，并優(yōu)選地終止癌細(xì)胞向外周器官浸潤；(iv)抑制(例如，一定程度上減緩，優(yōu)選地終止)腫瘤轉(zhuǎn)移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)防止或延遲腫瘤發(fā)生和/或復(fù)發(fā)；和/或(vii)—定程度上減輕與癌癥有關(guān)的癥狀的一種或多種。在各種實施方式中，該量足以改善、緩解、減輕和/或延遲癌癥的一種或多種癥狀。在一些實施方式中，與在治療之前的相同受實驗者中的相應(yīng)腫瘤大小、癌細(xì)胞數(shù)量或腫瘤生長率相比或在沒有接受治療的相同受實驗者中的相應(yīng)活性相比，組合物、第一療法、第二療法或聯(lián)合療法的量是足以減小腫瘤大小、減小癌細(xì)胞數(shù)量或減小腫瘤生長率至少大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中任一種的量。標(biāo)準(zhǔn)的方法可以用于測量這種效果的大小，如用純化酶的體外測定、基于細(xì)胞的測定、動物模型或人的測試。如本領(lǐng)域理解的，"有效量"可以以一種或多種劑量，S卩，單劑量或多個劑量可能是獲得想要的治療終點所必需的。有效量可以在給予一種或多種治療劑情況下來考慮，并且如果與一種或多種其它藥劑聯(lián)合，納米顆粒組合物(例如包括雷帕霉素和載體蛋白的組合物)可以考慮以有效量給予，可以獲得或者獲得期望的或有益的結(jié)果。在本發(fā)明的聯(lián)合療法中組分(例如，第一和第二療法)可以相繼、同時或連續(xù)地給予，每種組分使用相同或不同的給藥路徑。因此，有效量的聯(lián)合治療包括當(dāng)相繼、同時或連續(xù)地給予時產(chǎn)生了想要的結(jié)果的第一療法的量和第二療法的量。"治療有效量"指的是組合物(例如，含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒)、第一療法、第二療法或聯(lián)合療法的量足以產(chǎn)生想要的治療結(jié)果(例如降低癌癥的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性或持續(xù)時間、穩(wěn)定癌癥的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性或消除了癌癥的一種或多種癥狀)。對于治療的用途，有利或想要的結(jié)果包括例如減少由疾病——包括它的并發(fā)癥和在疾病發(fā)展期間出現(xiàn)的中間病理表型——產(chǎn)生的一種或多種癥狀(生物化學(xué)的、組織學(xué)上的和/或行為方面的)、提高遭受疾病患者的生活質(zhì)量、減少治療疾病所需的其它藥物的劑量、增強(qiáng)另外一種藥物的效果、延遲疾病的進(jìn)展和/或延長患者的生存。"預(yù)防疾病的有效量"指的是，當(dāng)給予易于感染癌癥的個體和/或可以發(fā)展癌癥的個體時，組合物(例如含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒)、第一療法、第二療法或聯(lián)合療法的量足以預(yù)防或降低癌癥的一種或多種未來癥狀的嚴(yán)重性。對于預(yù)防疾病的用途，有益或者想要的結(jié)果包括下述結(jié)果，例如消除或降低危險、減輕將來疾病的嚴(yán)重性或延遲疾病發(fā)作(例如延遲疾病的生物化學(xué)、組織學(xué)上和/或行為方面的癥狀、它的并發(fā)癥以及在疾病的未來發(fā)展期間出現(xiàn)的中間病理表型)。如在本文使用的，術(shù)語"同時給予"意思是在聯(lián)合療法中的第一療法和第二療法在時間間隔不多于大約15分鐘給予，例如不多于大約10、5或1分鐘中任一種。當(dāng)?shù)谝缓偷诙煼ㄍ瑫r給予時，第一和第二療法可以包含在同一組合物中(例如包括了第一和第二兩種療法的組合物)或在分開的組合物中(例如，第一療法在一種組合物中，而第二療法包含在另外一種組合物中)。如在本文所使用的，術(shù)語"相繼給予"意思是在聯(lián)合療法中的第一療法和第二療法在多于大約15分鐘的時間間隔給予，例如多于大約20、30、40、50、60或更多分鐘的任意時間?？梢允紫冉o予第一療法或第二療法。第一和第二療法包含在分開的組合物中，它們可以包含在同一或者不同的包裝或試劑盒中。術(shù)語"蛋白質(zhì)"指的是多肽或者任何長度的氨基酸的聚合物(包括全長或者片段)，蛋白質(zhì)可以是線性的或分枝的，包括修飾的氨基酸和/或被非氨基酸中斷。本術(shù)語也包括已經(jīng)天然或介入修飾的氨基酸聚合物，包括例如二硫鍵形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作或修飾。在這個術(shù)語里面也包括例如含有一個或多個氨基酸類似物(包括例如非天然氨基酸等)的多肽，以及在本領(lǐng)域中已知的其它修飾。在本文描述的蛋白可以是天然出現(xiàn)的——也就是源于或從天然源(例如血)獲得，或者合成的(例如，化學(xué)合成的，或通過重組DNA技術(shù)合成的)。在本文描述示例的載體蛋白。在本文使用的術(shù)語"抗微生物劑"指的是能夠抑制(例如延遲、減少、變慢和/或預(yù)防)一種或多種微生物的生長的藥劑。顯著的微生物生長可以通過在本領(lǐng)域中已知的多種方式測量或指示，例如以下的一種或多種(i)當(dāng)組合物給予到個體時，組合物中的微生物生長足夠引起一種或多種對個體有害的作用；(ii)外來污染(例如在20到25t:范圍內(nèi)的溫度下暴露于10-103個菌落形成單位)后，在某一個時間段(例如在24小時時間段)微生物生長增加多于大約10倍。其它顯著微生物生長的指示在2006年8月30日申請的美國序號11/514，030的申請中描述，在此引入其全部作為參考。在本文使用的"糖"包括但不限于單糖、二糖、多糖和其衍生物或修飾物。對于本文描述組合物的適當(dāng)糖包括例如甘露醇、蔗糖、果糖、乳糖、麥芽糖和海藻糖。如在本文所使用的，"藥學(xué)上可接受的"或"藥理學(xué)相容的"意思是不是生物學(xué)的或另外不想要的物質(zhì)，例如在沒有引起任何顯著不想要的生物效果或與組合物中包含的任何其它成分沒有以有害方式相互作用的情況下，該物質(zhì)可以被摻入給予患者的藥物組合物中。藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑優(yōu)選地滿足毒物學(xué)和生產(chǎn)測試要求的標(biāo)準(zhǔn)，和/或包括在美國食品與藥物管理局編制的非活性成分指南(InactiveIngredientGuide)上。如在本文使用，提及"不是"某個值或參數(shù)通常意味著和描述了"除了"某個值或參數(shù)。例如，如果給予的不是紫杉烷，其意味著給予除了紫杉烷之外的藥劑。在本文提及"大約"某個值或參數(shù)包括(并描述)涉及該值或參數(shù)本身的實施方式。例如，提及"大約X"的描述包括對"X"的描述。如在本文和在附加權(quán)利要求中使用，單數(shù)形式的"一個(a)"、"或(or)"和"所述(the)"包括復(fù)數(shù)指示物，除非在上下文其它方式清楚指定。應(yīng)該理解，本文所述的本發(fā)明的方面和實施方式包括"由各方面和實施方式構(gòu)成(consisting)"和/或"基本上由各方面和實施方式構(gòu)成(consistingessentiallyof)"。治療癌癥的方法本發(fā)明提供了在個體(例如人)中治療癌癥的方法，該方法包括給予個體有效量的組合物，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒。本發(fā)明提供了在個體(例如人)中治療癌癥的方法，該方法包括給予個體包含有效量的納米顆粒的組合物，納米顆粒包含雷帕霉素和白蛋白。療法可以是單療法或是聯(lián)合療法的情況。另外，本發(fā)明提供了通過給予個體有效量的以下的組合而在個體中治療癌癥a)第一療法，其包括組合物，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，和b)治療癌癥有用的第二療法。在一些實施方式中，第二療法包括手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、激素療法、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法、光動力學(xué)療法和/或化學(xué)療法(例如，對治療癌癥有用的一種或多種化合物)。應(yīng)理解的是，以下提及和描述的治療癌癥的方法是示例性的，并且這種描述同樣適用和包括使用聯(lián)合療法治療癌癥的方法。通過本發(fā)明的方法可以治療的癌癥例子包括但不限于腎上腺皮質(zhì)癌(adenocorticalcarcinoma)、原因不明的髓樣化生、AIDS相關(guān)的癌(例如AIDS相關(guān)的淋巴瘤)、肛門癌、闌尾癌、星形細(xì)胞瘤(例如小腦的和大腦的)、基底細(xì)胞癌、膽管癌(例如肝外的)、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和惡性纖維組織細(xì)胞瘤)、腦腫瘤(例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦或大腦星形細(xì)胞瘤(例如纖維狀細(xì)胞的星形細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變性(惡性)星形細(xì)胞瘤)、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、成血管細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、幕上原始(supratentorialprimitive)神經(jīng)外胚層腫瘤、視覺通路和下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤和惡性膠質(zhì)瘤)、乳腺癌、支氣管腺瘤/類癌瘤、類癌瘤(例如胃腸類癌瘤)、未知的初級癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、子宮頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、慢性骨髓增生性疾病、子宮內(nèi)膜癌(例如子宮癌)、室管膜瘤、食管癌、尤文腫瘤家族、眼癌(例如眼內(nèi)黑素瘤和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤)、膽囊癌、胃(胃部)癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、生殖細(xì)胞癌瘤(例如顱外、性腺外、卵巢)、妊娠滋養(yǎng)層腫瘤、頭頸癌、肝細(xì)胞(肝)癌(例如肝癌瘤和肝癌)、下咽癌、胰島細(xì)胞癌(內(nèi)分泌胰腺)、喉癌、喉癌、白血病、唇及口腔癌、口腔癌、肝癌、肺癌(小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、肺腺癌和肺鱗狀細(xì)胞癌)、淋巴贅生物(例如淋巴瘤)、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑素瘤、間皮瘤、轉(zhuǎn)移性頸部鱗狀細(xì)胞癌、口腔癌、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤形成綜合征、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常/骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻竇癌、鼻咽癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、口咽癌、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、卵巢生殖細(xì)胞癌瘤、卵巢低惡性潛在瘤(potentialtumor))、胰腺癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、腹膜癌、咽癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、成松果體細(xì)胞瘤和幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤、垂體瘤、胸膜肺的胚細(xì)胞瘤、淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、肺淋巴管肌瘤病、直腸癌、腎癌、腎盂及輸尿管癌(過渡細(xì)胞癌)、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、皮膚癌(例如非黑素瘤(例如鱗狀細(xì)胞癌)、黑素瘤和梅克爾細(xì)胞癌)、小腸癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、結(jié)節(jié)性硬化癥、尿道癌、陰道癌、外陰癌、維爾姆瘤和移植后淋巴組織增生紊亂(PTLD)、與瘢痣病相關(guān)的異常血管增生、水腫(例如與腦瘤相關(guān)的水腫)和梅格斯氏綜合征。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是淋巴贅生物(例如淋巴瘤)。在一些實施方式中，提供了通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體中癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是淋巴贅生物(例如淋巴瘤)。在一些實施方式中，淋巴贅生物(例如淋巴瘤)是B-細(xì)胞贅生物。B-細(xì)胞贅生物的例子包括但不限于前體B-細(xì)胞贅生物(例如前體B-成淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤)和外周B-細(xì)胞贅生物(例如B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/幼淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(小淋巴細(xì)胞(SL)NHL)、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/免疫細(xì)胞瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、濾泡淋巴瘤(例如細(xì)胞學(xué)等級1(小細(xì)胞)、11(混合的小細(xì)胞和大細(xì)胞)、111(大細(xì)胞)和/或亞型彌漫性和主要地小細(xì)胞型)、低級別/濾泡非霍奇金淋巴瘤(NHL)、中間級別/濾泡NHL、邊緣區(qū)B-細(xì)胞淋巴瘤(例如結(jié)外(例如MALT-型+/-單核細(xì)胞樣B細(xì)胞)和/或節(jié)(例如+/-單核細(xì)胞樣8細(xì)胞))、脾邊緣區(qū)淋巴瘤(例如+/_絨毛淋巴細(xì)胞)、毛細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞性骨髓瘤(例如骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤)、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤(例如原發(fā)性縱隔(胸腺)B-細(xì)胞淋巴瘤)、中間級別彌漫性NHL、伯基特淋巴瘤、高度惡性B-細(xì)胞淋巴瘤、伯基特樣、高度惡性成免疫細(xì)胞NHL、高度惡性成淋巴細(xì)胞NHL、高度惡性小型無裂隙細(xì)胞NHL(highgradesmallnoncleavedcellNHL)、腫塊性病變NHL、AIDS相關(guān)淋巴瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥)。在一些實施方式中，淋巴贅生物(例如淋巴瘤)是T-細(xì)胞和/或推定的NK-細(xì)胞贅生物。T-細(xì)胞和/或推定的NK-細(xì)胞贅生物的例子包括但不限于前體T-細(xì)胞贅生物(前體T-成淋巴細(xì)胞淋巴瘤/白血病)和外周T-細(xì)胞和NK-細(xì)胞贅生物(例如T-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/幼淋巴細(xì)胞白血病和大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(LGL)(例如T-細(xì)胞型和/或NK-細(xì)胞型)、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(例如蕈樣真菌病(Mycosisfungoids)/塞扎里綜合征)、非特異的原發(fā)性T-細(xì)胞淋巴瘤(例如細(xì)胞學(xué)類別(例如中等大小的細(xì)胞、混合的中等細(xì)胞和大細(xì)胞)、大細(xì)胞、淋巴上皮細(xì)胞、亞型肝脾YST-細(xì)胞淋巴瘤和皮下脂膜炎(panniculitic)T-細(xì)胞淋巴瘤)、血管免疫母細(xì)胞性T-細(xì)胞淋巴瘤(AILD)、血管中心淋巴瘤、腸T-細(xì)胞淋巴瘤(例如+/_腸病相關(guān)的、成人1-細(xì)胞淋巴瘤/白血病(ATL)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)(例如CD30+、T-和裸細(xì)胞型)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金樣)。在一些實施方式中，淋巴樣贅生物(例如淋巴瘤)是何杰金病。例如，何杰金病可以是淋巴細(xì)胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞減少型和/或淋巴細(xì)胞富集型。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是白血病。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是白血病。在一些實施方式中，白血病是慢性白血病。慢性白血病的例子包括但不限于慢性髓細(xì)胞性I(粒細(xì)胞性)白血病、慢性骨髓性和慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。在一些實施方式中，白血病是急性白血病。急性白血病的例子包括但不限于急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞樣白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓細(xì)胞性白血病(例如成髓細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞、骨髓單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和紅細(xì)胞白血病)。在一些實施方式中，提供了用包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物治療癌癥的方法，其中癌癥是液狀瘤(liquidtumor)或漿細(xì)胞瘤。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是液狀瘤或漿細(xì)胞瘤。槳細(xì)胞瘤包括但不限于骨髓瘤。骨髓瘤包括但不限于髓外槳細(xì)胞瘤、孤立性骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，漿細(xì)胞瘤是多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤的例子包括但不限于IgG多發(fā)性骨髓瘤、IgA多發(fā)性骨髓瘤、IgD多發(fā)性骨髓瘤、IgE多發(fā)性骨髓瘤和非分泌性多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，多發(fā)性骨髓瘤是IgG多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，多發(fā)性骨髓瘤是IgA多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，多發(fā)性骨髓瘤是陰燃(smoldering)或無痛性多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，多發(fā)性骨髓瘤是進(jìn)行性多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，多發(fā)性骨髓瘤可以對藥物有抗性的，藥物例如但不限于硼替佐米(bortezomib)、地塞米松(Dex-)、阿霉素(Dox-)和美法侖(LR)。在一些實施方式中，個體可以是具有與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的基因、遺傳突變或者多態(tài)性(polymorphism)(例如ras、PTEN、Rbl、MTSl/pl6INK4A/CDKN2、MTS2/pl5INK4B和/或p53)的人，或具有一個或多個與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的基因的額外拷貝的人。在一些實施方式中，個體具有ras或PTEN突變。在一些實施方式中，癌細(xì)胞依賴mT0R途徑翻譯一種或多種mRNA。在一些實施方式中，癌細(xì)胞不能夠通過mTOR-非依賴性途徑來合成mRNAs。在一些實施方式中，與非癌細(xì)胞相比，癌細(xì)胞已經(jīng)減少或沒有PTEN活性，或已經(jīng)減少或沒有PTEN的表達(dá)。在一些實施方式中，與非癌細(xì)胞相比，癌細(xì)胞已經(jīng)增加了AKT活性和/或表達(dá)。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，實體瘤包括但不限于肉瘤和癌，例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤、子宮滑膜肉瘤(uterinesacronomasynovioma)、間皮瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎瘤、腎母細(xì)胞瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、月市癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤(menangioma)、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。因此，在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是乳腺癌。在一些實施方式中，提供了通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體中乳腺癌的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和白蛋白的納米顆粒。在一些實施方式中，乳腺癌是早期乳腺癌、非轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、緩解期乳腺癌、輔助情況乳腺癌或新輔助情況乳腺癌。在一些特定實施方式中，乳腺癌是處于新輔助情況。在一些實施方式中，提供治療晚18期癌癥(一個或多個)的方法。在一些實施方式中，提供了治療乳腺癌的方法(乳腺癌可以是HER2陽性或HER2陰性)，乳腺癌包括例如晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在一些實施方式中，個體可以是具有與乳腺癌相關(guān)的基因、遺傳突變或多態(tài)性(例如BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、RAD51、AR、DIRAS3、ERBB2、TP53、AKT、PTEN禾卩/或PI3K)的人，或具有一個或多個與乳腺癌相關(guān)的基因的額外拷貝(例如一個或多個HER2基因的額外拷貝)的人。在一些實施方式中，該方法還包括根據(jù)具有不表達(dá)ER和PgR的腫瘤組織的患者的激素受體狀況識別癌癥患者人群(例如乳腺癌人群)和給予該患者人群有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體中癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是腎細(xì)胞癌(也稱為腎癌、腎腺癌或腎上腺樣瘤)。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療癌癥的方法，所述組合物包含含有白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是腎細(xì)胞癌。在一些實施方式中，腎細(xì)胞癌是腺癌。在一些實施方式中，腎細(xì)胞癌是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌(也稱為嗜染腎細(xì)胞癌)、嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌、收集管腎細(xì)胞癌、粒狀腎細(xì)胞癌、混合粒狀腎細(xì)胞癌、腎血管肌脂瘤或紡錘腎細(xì)胞癌。在一些實施方式中，個體可以是具有與腎細(xì)胞癌相關(guān)的基因、遺傳突變或多態(tài)性(例如VHL、TSC1、TSC2、CUL2、MSH2、MLH1、INK4a/ARF、MET、TGF-a、TGF-P1、IGF1、IGF-1R、AKT和/或PTEN)的人，或具有一個或多個與腎細(xì)胞癌相關(guān)的基因的額外拷貝的人。在一些實施方式中，腎細(xì)胞癌與以下相關(guān)(l)馮希-林二氏(VHL)綜合征，(2)遺傳性乳突樣腎癌(HPRC)，(3)與波啼-豪格-杜比綜合癥(Birt-Hogg-Dubesyndrome(BHDS))相關(guān)的家族性腎嗜酸細(xì)胞瘤(FR0)，或(4)遺傳性腎癌(HRC)。提供治療依照美國癌期劃分聯(lián)合委員會(AJCC)處于I、II、III或IV四期任一種的腎細(xì)胞癌的方法。在一些實施方式中，腎細(xì)胞癌是IV期腎細(xì)胞癌。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體中癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是前列腺癌。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是前列腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌是腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌是肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、小細(xì)胞癌、導(dǎo)管癌或淋巴瘤。提供了治療依照J(rèn)e恥tt分期系統(tǒng)處于A、B、C或D四期中任一期的前列腺癌的方法。在一些實施方式中，前列腺癌是A期前列腺癌(在直腸檢查期間不能感覺到癌癥)。在一些實施方式中，前列腺癌是B期前列腺癌(腫瘤涉及前列腺內(nèi)的多個組織，在直腸檢查期間它可以感覺到，或者它用活組織檢查而被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行活組織檢查是因為高的PSA水平)。在一些實施方式中，前列腺癌是C期前列腺癌(癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到前列腺外到附近組織)。在一些實施方式中，前列腺癌是D期前列腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌可以是非雄激素依賴型前列腺癌(AIPC)。在一些實施方式中，前列腺癌可以是雄激素依賴型前列腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌可以激素療法難治療的。在一些實施方式中，前列腺癌可以是激素療法基本難治療的。在一些實施方式中，個體可以是具有與前列腺癌相關(guān)的基因、遺傳突變或多態(tài)性(例如RNASEL/HPC1、ELAC2/HPC2、SR-A/MSR1、CHEK2、BRCA2、P0N1、0GG1、MIC-1、TLR4和/或PTEN)的人，或具有一個或多個與前列腺癌相關(guān)的基因的額外拷貝的人。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是肺癌。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是肺癌。在一些實施方式中，癌癥是非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的肺癌。NCSLC的例子包括但不限于大細(xì)胞癌(例如大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、復(fù)合大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、基底細(xì)胞樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、透明細(xì)胞癌和具有棒狀體顯型的大細(xì)胞癌)、腺癌(例如腺泡型、乳頭狀(例如細(xì)支氣管肺泡癌、非粘液性、粘液性、粘液性和非粘液性混合及不明確的細(xì)胞型)、實體粘蛋白腺癌、混合亞型腺癌、分化良好的胎兒腺癌、粘液性(膠體)腺癌、粘液性囊腺癌、環(huán)狀體腺癌和透明細(xì)胞腺癌)、神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤和鱗狀細(xì)胞癌(例如乳頭狀、透明細(xì)胞、小細(xì)胞和基底細(xì)胞樣)。在一些實施方式中，NSCLC可以是依照TNM分類的T期腫瘤(原發(fā)性腫瘤)、N期腫瘤(局部淋巴結(jié))或M期腫瘤(遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移)。在一些實施方式中，肺癌是類癌瘤(典型的或非典型的)、腺鱗癌、圓柱瘤或唾腺癌(例如腺樣囊性癌或粘液表皮樣癌)。在一些實施方式中，肺癌是具有多形性(pleomorphic)、肉瘤樣或肉瘤成分的癌(例如，具有紡錘和/或巨細(xì)胞的癌、紡錘細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤或肺胚細(xì)胞瘤)。在一些實施方式中，癌癥是小細(xì)胞肺癌(SCLC;也稱為燕麥細(xì)胞癌)。小細(xì)胞肺癌可以是限制期(limited-stage)、擴(kuò)散期或復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌。在一些實施方式中，個體可以是具有懷疑或顯示與肺癌相關(guān)的基因、遺傳突變或多態(tài)性(例如SASH1、LATS1、IGF2R、PARK2、KRAS、PTEN、Kras2、Krag、Pasl、ERCC1、XPD、IL8RA、EGFR、a「AD、EPHX、匪P1、匪P2、匪P3、匪P12、IL1P、RAS禾口/或AKT)的人，或具有一個或多個與肺癌相關(guān)的基因的額外拷貝的人。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是腦癌。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是腦癌。在一些實施方式中，腦癌是神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦或大腦的星形細(xì)胞瘤(例如纖維狀細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、彌漫星形細(xì)胞瘤或間變性(惡性)星形細(xì)胞瘤)、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、成血管細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤、視覺通路和下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤或惡性膠質(zhì)瘤。在一些實施方式中，腦癌是惡性膠質(zhì)瘤(也稱為多形惡性膠質(zhì)瘤或4級星形細(xì)胞瘤)。在一些實施方式中，惡性膠質(zhì)瘤是放射抗性的。在一些實施方式中，惡性膠質(zhì)瘤是放射敏感性的。在一些實施方式中，惡性膠質(zhì)瘤可以是幕下的。在一些實施方式中，惡性膠質(zhì)瘤是幕上的。在一些實施方式中，個體可以是具有與腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)相關(guān)的基因、遺傳突變或多態(tài)性(例如NRP/B、MAGE-El、薩CI-El、PTEN、L0H、p53、MDM2、DCC、TP-73、Rbl、EGFR、PDGFR-a、PMS2、MLH1和/或匿BT1)的人，或具有一個或多個與腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)相關(guān)的基因的額外拷貝(例如MDM2、EGFR禾口PDGR—a)的人。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是黑素瘤。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是黑素瘤。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是卵巢癌。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒，其中癌癥是卵巢癌。在一些實施方式中，癌癥是卵巢上皮癌。示例性卵巢上皮癌組織學(xué)分類包括漿液性囊瘤(例如良性漿液性囊腺瘤，具有上皮細(xì)胞增殖活性和核異常、但不具有滲透破壞性生長的漿液性囊腺瘤，或漿液性囊腺癌)、粘液性囊瘤(例如粘液性良性囊腺瘤、具有上皮細(xì)胞增殖活性和核異常、但不具有滲透破壞性生長的粘液性囊腺瘤，或粘液性囊腺癌)、透明細(xì)胞(中腎樣)瘤(例如良性透明細(xì)胞瘤，具有上皮細(xì)胞增殖活性和核異常、但不具有滲透破壞性生長的透明細(xì)胞瘤，或透明細(xì)胞囊腺癌)、不能夠歸入上述組中之一的未分類腫瘤或其它惡性腫瘤。在各種實施方式中，卵巢上皮癌是I期(例如IA、IB或IC期)、II期(例如IIA、IIB或IIC期)、III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)或IV期。在一些實施方式中，個體可以是具有與卵巢癌相關(guān)的基因、遺傳突變或多態(tài)性(例如BRCA1或BRCA2)的人，或具有一個或多個與卵巢癌相關(guān)的基因的額外拷貝(例如HER2基因的一個或多個額外拷貝)的人。在一些實施方式中，癌癥是卵巢生殖細(xì)胞腫瘤。示例性組織學(xué)亞型包括無性細(xì)胞瘤或其它生殖細(xì)胞癌腫瘤(例如，內(nèi)胚層竇腫瘤如肝樣或腸腫瘤、胚胎癌、胚組織瘤(olyembryomas)、絨毛膜癌、畸胎瘤或混合型腫瘤)。示例性畸胎瘤是未成熟畸胎瘤、成熟畸胎瘤、實體畸胎瘤和囊性畸胎瘤(例如皮樣囊腫，如成熟囊性畸胎瘤和具有惡性轉(zhuǎn)化的皮樣囊腫)。一些畸胎瘤是單層的和高度特異性的，例如卵巢甲狀腺腫樣瘤、類癌瘤、卵巢甲狀腺腫樣瘤和類癌瘤或其它(例如惡性神經(jīng)外胚層和室管膜瘤)。在一些實施方式中，卵巢生殖細(xì)胞腫瘤是I期(例如IA、IB或IC期)、II期(例如IIA、IIB或IIC期)、III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)或IV期。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在一些實施方式中，個體可以是具有與神經(jīng)內(nèi)分泌癌相關(guān)的基因、遺傳突變或多態(tài)性(例如TSC1、TSC2、IGF-1、IGF-1R、和/或VHL)的人，或具有一個或多個與神經(jīng)內(nèi)分泌癌相關(guān)的基因的額外拷貝的人。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是結(jié)腸癌。在一些實施方式中，個體可以是具有與結(jié)腸癌相關(guān)的基因、遺傳突變或多態(tài)性(例如RAS、AKT、PTEN、PI3K和/或EGFR)的人，或具有一個或多個與結(jié)腸癌相關(guān)的基因的額外拷貝的人。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是以PI3K和/或AKT激活為特征。在一些實施方式中，以PI3K和/或AKT激活為特征的癌癥是亞12+乳腺癌、慢性骨髓性白血病、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肉瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌或甲狀腺癌。在一些實施方式中，癌癥還以AKT基因擴(kuò)增為特征。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是以細(xì)胞周期蛋白Dl過量表達(dá)為特征。在一些實施方式中，以細(xì)胞周期蛋白Dl過量表達(dá)為特征的癌癥是套細(xì)胞淋巴瘤或乳腺癌。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是以cMYC過量表達(dá)為特征。在一些實施方式中，以cMYC過量表達(dá)為特征的癌癥是伯基特淋巴瘤。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是以HIF過量表達(dá)為特征。在一些實施方式中，以HIF過量表達(dá)為特征的癌癥是腎細(xì)胞癌或希佩爾-林道病(vonhi卯el-lindau)。在一些實施方式中，癌癥還包括VHL突變。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是以TSC1和/或TSC2喪失為特征。在一些實施方式中，以TSC1和/或TSC2喪失為特征的癌癥是結(jié)節(jié)性硬化癥或肺淋巴管肌瘤病。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是以TSC2突變?yōu)樘卣?。在一些實施方式中，以TSC2突變?yōu)樘卣鞯陌┌Y是腎血管肌脂瘤。在一些實施方式中，提供通過給予有效量的組合物到個體(例如人)治療個體癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中癌癥是以PTEN突變?yōu)樘卣?。在一些實施方式中，PTEN突變是PTEN功能喪失。在一些實施方式中，以PTEN突變?yōu)樘卣鞯陌┌Y是惡性膠質(zhì)瘤、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肉瘤或乳腺癌。在一些實施方式中，在本文提供的治療方法也可以用于治療不是實體瘤(也就是說除了實體瘤)的癌癥。在一些實施方式中，在本文提供治療的方法也可以用于治療不是癌瘤的癌癥。在一些實施方式中，在本文提供的治療方法也可以用于治療不是肉瘤的癌癥。在一些實施方式中，在本文提供的治療方法也可以用于治療不是淋巴瘤的癌癥。在一些實施方式中，在本文提供的治療方法也可以用于治療不是結(jié)腸癌(也就是說除了結(jié)腸癌)的癌癥。在一些實施方式中，在本文提供的治療方法也可以用于治療不是乳腺癌(也就是說除了乳腺癌)的癌癥。在一些實施方式中，在本文提供的治療方法也可以用于治療不是卵巢癌、腦癌和/或前列腺癌(也就是說除了卵巢癌、腦癌和/或前列腺癌)的癌癥。在本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療原發(fā)性腫瘤。在本文提供的治療方法中的任一種也可以用于治療轉(zhuǎn)移癌癥(即由原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移的癌癥)。在本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療晚期癌癥。在本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療局部晚期癌。在本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療早期癌。在本文提供的22治療方法中的任一種可以用于治療緩解期癌。在本文提供的治療方法中的任一種的一些實施方式中，癌癥在減輕后復(fù)發(fā)。在本文提供的治療方法中的任一種的一些實施方式中，癌癥是進(jìn)行性癌癥。在本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療激素療法基本無效的癌。在本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療HER-2陽性癌癥。在本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療HER-2陰性癌癥。在本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療已經(jīng)診斷或懷疑患有癌癥的個體(例如人)。在一些實施方式中，個體可以是表現(xiàn)出一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀的人。在一些實施方式中，個體可以患有晚期的疾病或較輕程度的疾病如低腫瘤負(fù)荷(lowtumorburden)。在一些實施方式中，個體處于癌癥早期。在一些實施方式中，個體處于癌癥晚期。在本文提供的治療方法中的任一種的一些實施方式中，個體可以是遺傳或其它易感染(例如危險度因子)發(fā)展癌癥的人，個體可以是已經(jīng)或沒有診斷患有癌癥的人。在一些實施方式中，這些危險度因子括但不限于年齡、性別、種族、飲食、先前的病史、前體疾病的存在、遺傳(例如遺傳的)因素和環(huán)境暴露。在一些實施方式中，癌癥危險中的個體包括例如具有已經(jīng)經(jīng)歷這種疾病的親屬的那些個體，和其危險通過遺傳或生物化學(xué)標(biāo)記分析被確定的那些個體。本文提供的方法中的任一種可以以輔助情況實踐。本文提供的方法中的任一種可以以新輔助情況實踐，也就是說，該方法可以在最初/確定性療法之前來完成。在一些實施方式中，本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療先前已經(jīng)治療的個體。本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療先前沒有治療的個體。本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療處于發(fā)展癌癥的危險中、但是沒有診斷患有癌癥的個體。本文提供的治療癌癥方法中的任一種可以用于作為一線療法。本文提供的治療癌癥方法中的任一種可以用于作為二線療法。在本文提供的治療方法中任一種的一些實施方式中，不給予個體紫杉烷。在一些實施方式中，給予的紫杉烷不是納米顆粒組合物。在一些實施方式中，包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物不與紫杉烷一起給予。在一些實施方式中，在個體接受一個或多個劑量的包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物期間，紫杉烷不給予個體。在一些實施方式中，在開始用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療之前，個體用紫杉烷治療。例如，在開始用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療之前，個體可以已經(jīng)接受一或多天、周、月或年的紫杉烷。在其它實施方式中，在開始用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療之前，個體從沒有接受紫杉烷。在一些實施方式中，在用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療終止后，個體用紫杉烷治療。在其它實施方式中，在用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療終止后，個體從沒有用紫杉烷治療。在一些實施方式中，組合物、第一療法和/或第二療法不含有紫杉烷。在其它實施方式中，組合物、第一療法和/或第二療法包括紫杉烷。在一些實施方式中，第一和/或第二療法不包括SPARC多肽或抗SPARC抗體(也就是說，除了SPARC多肽或抗-SPARC抗體)。本文提供的治療方法中的任一種可以用于治療、穩(wěn)定、預(yù)防和/或延遲任何類型或階段的癌癥。在一些實施方式中，個體至少是大約40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲中的任一。在一些實施方式中，改善或消除了一種或多種的癌癥癥狀。在一些實施方式中，腫瘤大小、癌細(xì)胞數(shù)量或腫瘤的生長率減少至少大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中的任一種。在一些實施方式中，延遲或預(yù)防了癌癥。聯(lián)合療法本方法也以使用聯(lián)合療法治療癌癥的方法為特征。因此，在一些實施方式中，對治療癌癥有用的第二療法也給予個體。在一些實施方式中，第二療法包括手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、激素療法、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法、光動力學(xué)療法和/或化學(xué)療法(例如，對治療癌癥有用的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)。應(yīng)該理解的是以上對治療癌癥方法的提及和描述是示例性的，并且該描述同樣適用并包括使用聯(lián)合療法治療癌癥的方法。在此一方面，本發(fā)明提供通過給予個體有效量的以下的組合而治療個體中癌癥的方法a)第一療法，其包括組合物，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，以及b)對治療癌癥有用的第二療法。在一些實施方式中，第二療法包括手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、激素療法、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法、光動力學(xué)療法和/或化學(xué)療法(例如，對治療癌癥有用的一種或多種化合物)。在一些實施方式中，第一和/或第二療法不包括紫杉烷。在其它實施方式中，第一和/或第二療法包括紫杉烷。在一些實施方式中，第一和/或第二療法不包括SPARC多肽或抗-SPARC抗體。在一些實施方式中，本發(fā)明提供在個體中治療癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的組合物，該組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒；和b)有效量的至少一種其它化療劑。在一些實施方式中，納米顆粒包含雷帕霉素和白蛋白。在一些實施方式中，化療劑是以下的任一種(和在一些實施方式中選自以下)抗代謝藥物(包括核苷類似物)、基于鉑的藥劑、烷化劑、酪氨酸激酶抑制劑、蒽環(huán)類抗生素、長春花生物堿、蛋白酶體抑制劑、紫杉烷、HER2/neu調(diào)節(jié)劑(如HER2/neu調(diào)節(jié)劑，諸如赫賽汀㊣)、EGFR調(diào)節(jié)劑(如EGFR調(diào)節(jié)劑，諸如愛必妥②)、VEGFR調(diào)節(jié)劑、法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。在一些實施方式中，化學(xué)治療劑不是紫杉烷(也就是說，化合物是除了紫杉烷之外的化療劑)。用于與包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒順序、共同給予或同時給予的優(yōu)選藥物組合是那些當(dāng)與單獨的單一成分比較時，顯示出增強(qiáng)的抗癌活性的藥物組合，特別是引起癌癥消退和/或癌癥治愈的組合。本文描述的化療劑可以是藥劑自身、其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的酷，以及立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋混合物等?；焺┗蛉缑枋龅乃巹┮约昂兴巹?一種或多種)的藥物組合物可以被給予，其中所述藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的載體賦形劑等?；焺┛梢栽诩{米顆粒組合物中存在。例如，在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的包含含有至少一種其它化療劑和載體蛋白(例如是白蛋白)的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，該方法包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的包含含有至少一種其它化療劑和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，化療劑是以下的任一種(和在一些實施方式中選自以下)硫代秋水仙堿或它的衍生物(例如二聚硫代秋水仙堿，其包括例如Nab-5404、Nab_5800和Nab_5801);和格爾德霉素(geldanamycin)或它的衍生物(例如17-烯丙氨基格爾德霉素(17_AAG))。在一些實施方式中，化療劑是紫杉烷或其衍生物(例如紫杉醇、紫杉萜和ortataxel)。在一些實施方式中，化療劑不是紫杉烷。在其它實施方式中，化學(xué)治療劑不是紫杉烷。在一些實施方式中，化療劑是17-AAG。在一些實施方式中，化療劑是二聚硫代秋水仙堿。本文提供了所考慮在內(nèi)的示例性和非限制性的化療劑清單。適當(dāng)化療劑包括例如長春花堿、破壞微管形成的藥劑(如秋水仙堿和其衍生物)、抗血管生成藥、治療性抗體、EGFR靶向劑、酪氨酸激酶靶向劑(如酪氨酸激酶抑制劑)、過渡金屬配合物、蛋白酶體抑制劑、抗代謝劑(如核苷類似物)、烷化劑、基于鉑的藥劑、蒽環(huán)類抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、治療性抗體、維甲酸類(如全反式維甲酸或其衍生物)；格爾德霉素或其衍生物(如17-AAG)，和本領(lǐng)域公知的其它標(biāo)準(zhǔn)化療劑。在一些實施方式中，化療劑是(在一些實施方式中選自)下列任何物質(zhì)的一種亞德里亞霉素(adriamycin)、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、放線菌素、博來霉素、道諾霉素(duanorubicin)、阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、氨甲蝶呤、米托蒽醌、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、順鉑、印otetinalfa、依托泊甙、干擾素(例如IFN-a)、喜樹堿及其衍生物、來曲唑、帕木單抗(Vectibix)、苯芥膽甾醇、托泊替康(topetecan)、長春堿、長春新堿、他莫昔芬、沙利度胺、替比伐尼(tipifarnib)(Zarnestra)、哌泊舒凡、Nab-5404、Nab_5800、Nab-5801、依立替康、HKP、Ortataxel、吉西他濱、,赫賽H"⑧(Hercepti,)、長春瑞賓、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體⑧(Doxil)、卡培他濱、力比泰⑧(Alimta㊣)、阿瓦斯丁(Avastin)、萬珂(Velcade)、特羅凱(Ta證a㊣)、鄉(xiāng)丑拉思i荅②(Neulasta)、拉帕替尼泊(l即atinib)、索拉非尼(Sorafenib)、其衍生物，本領(lǐng)域已知的化療劑和類似物。在一些實施方式中，化療劑是包含含有硫代秋水仙素衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，化療劑是紫杉烷或其衍生物(例如紫杉醇、紫杉萜和ortataxel)。在一些實施方式中，化學(xué)治療劑不是紫杉烷。在一些實施方式中，化療劑是抗腫瘤藥，包括但不限于卡鉬、諾維本@(Navelbine)(長春瑞賓)、蒽環(huán)類抗生素(Doxil)、拉帕替尼(GWWOie)、赫賽汀@、吉西他濱(Gemza,)、卡培他濱(希羅達(dá)@)、力比泰@、順鉑、5_氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺、阿瓦斯丁@萬珂@、等。在一些實施方式中，化療劑是參與腫瘤生長的其它因子的拮抗劑，所述因子如EGFR、ErbB2(也稱為Herb)、ErbB3、ErbB4或TNF。有時，同時給予個體一種或多種細(xì)胞因子可能是有益的。在一些實施方式中，治療藥是生長抑制劑。生長抑制劑的合適劑量是目前應(yīng)用的那些量，并且可以由于生長抑制劑和雷帕霉素或其衍生物的聯(lián)合作用(協(xié)同)而被減低。在一些實施方式中，化療劑是除了抗-VEGF抗體、HER2抗體、干擾素和HGFI3拮抗劑之外的化療劑。本文中對化療劑的提及適用所述化療劑或其衍生物，因此本發(fā)明考慮和包含任一這些實施方式(藥劑；藥劑或衍生物(一種或多種))?；焺┗蚱渌瘜W(xué)部分的"衍生物"包括但不限于，結(jié)構(gòu)上與該化療劑或部分相似的化合物，或者與該化療劑或部分屬于同一總化學(xué)類別的化合物，該化療劑的類似物，或者化療劑或其衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方式中，化療劑或部分的衍生物保持與該化療劑或部分相似的化學(xué)和/或物理性質(zhì)(包括，例如，功能性)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的酪氨酸激酶抑制劑。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的酪氨酸激酶抑制劑。合適的酪氨酸激酶抑制劑包括例如，伊馬替尼(。166￥60&)、尼勒替尼(nilotinim)、吉非替尼(易瑞沙⑧；ZD_1839)、特羅凱(Tarceva;0SI-774)、蘋果酸舒尼替尼(8加6加@)、索拉非尼(Nexavar)和拉帕替尼泊(GW562016;拉帕替尼)。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑是多可逆(multiplereversible)ErbBl家族酪氨酸激酶抑制劑(例如拉帕替尼泊)。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑單可逆(singlereversible)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(例如吉非替尼或特羅凱)。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑是特羅凱(erlotinib)。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑是吉非替尼。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑是單可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑(例如EKB-569或CL-387,785)。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑是多可逆ErbB家族酪氨酸激酶抑制劑(例如卡奈替尼(CL-1033;PD183805)、HKI_272、BIBW2992或HKI-357)。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑是多可逆酪氨酸激酶抑制劑(例如ZD-6474、ZD-6464、AEE788或XL647)。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑抑制ErbB家族異源二聚化作用(例如BMS-599626)。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑通過影響HSP90抑制蛋白折疊(例如苯醌、安沙霉素、IPI-504或17-AAG)。在一些實施方式中，提供抑制在哺乳動物中表達(dá)腫瘤的EGFR增殖的方法，其包括給予有效量的組合物和吉非替尼到感染了這種腫瘤的哺乳動物，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，其中吉非替尼通過脈沖式給藥(pulse-dosing)而被給予。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑是BCR-Abl的抑制劑。在一些實施方式中，酪氨酸激酶抑制劑是IGF-IR的抑制劑。在一些實施方式中，方法用于治療非-小細(xì)胞肺癌。在一些實施方式中，方法用于治療腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)。在一些實施方式中，方法用于治療結(jié)腸直腸癌、胃腸間質(zhì)瘤、前列腺癌、卵巢癌或甲狀腺癌。在一些實施方式中，方法用于治療前列腺癌(例如晚期前列腺癌)。在一些實施方式中，方法用于治療乳腺癌，包括治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和治療新輔助情況乳腺癌。在一些實施方式中，方法用于治療晚期實體瘤。在一些實施方式中，方法用于治療多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，方法包括同時和/或相繼給予至少一種EGFR阻斷劑、抑制劑或拮抗劑。在一些實施方式中，個體在EGFR激酶域中具有活性突變(一個或多個)。在一些實施方式中，個體具有亞洲或東亞的祖先。在一些實施方式中，個體是女性。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)包含有效量的含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的抗代謝藥物(例如核苷類似物，包括例如嘌呤類似物和嘧啶類似物)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的抗代謝藥物。"抗代謝劑(antimetabolicagent)"是在結(jié)構(gòu)上與代謝物類似，但是不能以有效驗方式被機(jī)體應(yīng)用的藥劑。許多抗代謝劑干擾核酸、RNA和DNA的產(chǎn)生。例如，抗代謝劑可以是核苷類似物，26其包括但不限于阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他濱(希羅達(dá)⑧)、阿糖胞苷、克拉屈濱、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)(ara-C，賽德薩)、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶(如5_氟尿嘧啶)、9-(2-磷酰(phosphonyl)甲氧乙基)腺嘌呤、UFT、羥基脲、吉西他濱、巰基嘌呤、氨甲蝶呤、硫鳥嘌呤(如6-硫鳥嘌呤)。其它抗代謝劑包括，例如，L-天冬酰胺酶(Elspa)、氨烯咪胺(DTIC)、2-脫氧-D-葡萄糖和丙卡巴肼(甲基芐肼)。在一些實施方式中，核苷類似物是下列中任一種(和在一些實施方式中選自)吉西他濱、氟尿嘧啶和卡培他濱。在一些實施方式中，方法用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌。在一些實施方式中，所述方法用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。在一些實施方式中，所述方法用于治療新輔助情況下的乳腺癌。在一些實施方式中，所述方法用于治療NSCLC、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、胰腺癌或晚期實體瘤中的任一種。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的烷化劑。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的烷化劑。合適的烷化劑包括但不限于環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、雙氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法侖、卡莫司汀(BCNU)、噻替哌、白消安、烷基磺酸鹽、乙烯亞胺(ethyleneimines)、氮芥類似物、雌莫司汀磷酸鈉、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、亞硝基脲、洛莫司汀和鏈佐星。在一些實施方式中，烷化劑是環(huán)磷酰胺。在一些實施方式中，在給予納米顆粒組合物之前給予環(huán)磷酰胺。在一些實施方式中，所述方法用于治療早期乳腺癌。在一些實施方式中，所述方法用于治療在輔助或新輔助情況下的乳腺癌。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的基于鉑的藥劑(如卡鉑)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的基于鉑的藥劑(如卡鉑)。合適的基于鉑的藥劑包括但不限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。在一些實施方式中，基于鉑的藥劑是卡鉑。在一些實施方式中，基于鉑的藥劑是奧沙利鉑。我們已經(jīng)觀察到雷帕霉素以劑量依賴性方式抑制奧沙利鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。通過增加奧沙利鉑的量而達(dá)到兩種藥物的l:1(w/V)比例，這種抑制作用未被淹沒。對于Eloxati,(奧沙利鉑注射液)觀察到了相同的情況。在一些實施方式中，本方法用于治療乳腺癌(HER2陽性或HER2陰性，包括轉(zhuǎn)移乳腺癌和晚期乳腺癌)；肺癌(包括晚期NSCLC、一線NSCLC、SCLC和肺中的晚期惡性實體瘤)；卵巢癌；頭頸癌；和黑色素瘤(包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的蒽環(huán)類抗生素。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的蒽環(huán)類抗生素。合適的蒽環(huán)類抗生素包括但不限于鹽酸多柔比星月旨質(zhì)#:@、放線菌素、放線菌素D、柔紅霉素(道諾霉素)、阿霉素(亞德里亞霉素)、表阿霉素、伊達(dá)比星、米托蒽醌和戊柔比星。在一些實施方式中，蒽環(huán)類抗生素是下列中任一種(和在一些實施方式中選自)鹽酸多柔比星月旨質(zhì)體@、表阿霉素和阿霉素。在一些實施方式中，本方法用于治療早期乳腺癌。在一些實施方式中，本方法用于治療在輔助或新輔助情況下的乳腺癌。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的長春花堿。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的長春花堿。合適的長春花堿包括，例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞賓(諾維本@)和VP-16。在一些實施方式中，長春花堿是長春瑞賓(i若纟隹本⑧)。在一些實施方式中，本方法用于治療iv期乳腺癌和肺癌。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。在一些實施方式中，化療劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包括，例如，拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑。示例性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑包括但不限于喜樹堿，如依立替康和托泊替康。示例性的拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑包括但不限于安吖啶、依托泊甙、依托泊甙磷酸酯和替尼泊甙。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的抗血管生成劑。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的抗血管生成劑。在一些實施方式中，本方法用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、輔助情況或新輔助情況下的乳腺癌、肺癌(如一線晚期NSCLC和NSCLC)、卵巢癌和黑色素瘤(包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤)。許多抗血管生成劑已被鑒定并且是本領(lǐng)域已知的，包括Carmeliet和Jain(2000)列舉的那些。抗血管生成劑可以是天然出現(xiàn)的或非天然出現(xiàn)的。在一些實施方式，化療劑是合成的抗血管生成肽。例如，以前曾經(jīng)報道，小的合成促凋亡肽的抗血管生成活性包括兩個功能域，一個靶向于腫瘤微血管上的CD13受體(氨基肽酶N)，另一個內(nèi)化后破壞線粒體膜。Nat.Med.1999,5(9):1032-8。發(fā)現(xiàn)第二代二聚體肽CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2，稱為HKP(HunterKillerP印tide)具有改進(jìn)的抗腫瘤活性。因此，在一些實施方式中，抗血管生成肽是HKP。在一些實施方式中，抗血管生成劑是除了抗-VEGF抗體外的(如阿瓦,J丁)。在一些實施方式中，抗血管生成劑是VEGFR的小分子抑制劑(例如VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3)。合適的VEGFR的小分子抑制劑包括但不限于伐他拉尼、AZD2171、帕唑帕尼(GW786034)、舒尼替尼、AG013736、索拉非尼、ZD6474、XL647和XL999。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米(bortezomib)(萬珂)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白28的納米顆粒的組合物；和b)有效量的蛋白酶體抑制劑如硼替佐米(萬珂)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的治療性抗體。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的治療性抗體。合適的治療性抗體包括但不限于抗-VEGF抗體(如阿瓦斯?、?貝伐單抗))、抗-HEM抗體(如赫賽?、?曲妥珠單抗))、愛必妥⑧(西妥昔單抗)、坎帕斯(Campath)(阿侖單抗)、麥羅塔(Myelotarg)(吉妥單抗(gemtuzumab))、澤娃靈(Zevalin)(ibrit咖omabtiuextan、美羅華(Rituxan)(利妥昔單抗)和百克沙(Bexxar)(托西莫單抗)。在一些實施方式中，化療劑是愛必、妥⑧(西妥昔單抗)。在一些實施方式中，化療劑是針對VEGF或HER2的抗體之外的治療性抗體。在一些實施方式中，本方法用于治療HER2陽性乳腺癌，包括治療晚期乳腺癌、治療轉(zhuǎn)移癌、治療輔助情況下的乳腺癌和治療新輔助情況下的癌癥。在一些實施方式中，本方法用于治療下列任何疾病轉(zhuǎn)移性乳腺癌、輔助情況下或新輔助情況下的乳腺癌、肺癌(如一線晚期NSCLC和NSCLC)、卵巢癌、頭頸癌、和黑色素瘤(包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤)。例如，在一些實施方式中，提供了治療個體中HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方法，包括每周給予個體在納米顆粒組合物中的約54mg到540mg雷帕霉素或約30mg/m2到300mg/m2雷帕霉素，持續(xù)3周，第4周停藥，并行給予赫賽纟丁@。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的抗VEGF抗體。在一些實施方式中，有效量的雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和抗VEGF抗體協(xié)同抑制細(xì)胞增殖(例如腫瘤細(xì)胞生長)。在一些實施方式中，至少大約10%(包括例如至少大約下列任一20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%)的細(xì)胞增殖被抑制。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是雷帕霉素。在一些實施方式中，抗VEGF抗體是貝伐單抗(例如阿瓦斯丁@)。在一些實施方式中，組合物中納米顆粒中的雷帕霉素或其衍生物通過靜脈內(nèi)給藥而被給予。在一些實施方式中，抗VEGF抗體通過靜脈內(nèi)給藥而被給予。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和抗VEGF抗體都通過靜脈內(nèi)給藥而被給予。在一些實施方式中，本發(fā)明提供抑制個體中癌癥轉(zhuǎn)移的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的抗VEGF抗體。在一些實施方式中，有效量的雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和抗VEGF抗體協(xié)同抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。在一些實施方式中，至少大約10%(包括例如至少大約下列任一20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%)的轉(zhuǎn)移被抑制。在一些實施方式中，提供抑制轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的方法。在一些實施方式中，提供抑制轉(zhuǎn)移到肺的方法。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是雷帕霉素。在一些實施方式中，抗VEGF抗體是貝伐單抗(例如阿瓦斯丁⑧)。在一些實施方式中，組合物中納米顆粒中的雷帕霉素或其衍生物通過靜脈內(nèi)施用給予。在一些實施方式中，抗VEGF抗體通過靜脈內(nèi)施用給予。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和抗VEGF抗體都通過靜脈內(nèi)施用給予。在一些實施方式中，除了在納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物，還給予兩種或多種化療劑。這兩種或多種化療劑可以(但不必)屬于不同類的化療劑。本文提供這些組合的實例。也考慮其它組合。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；b)有效量的抗代謝藥(如核苷類似物，例如，吉西他濱)；和c)蒽環(huán)類抗生素(如表阿霉素)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；b)有效量的抗代謝藥(如核苷類似物，例如，吉西他濱)；c)有效量的蒽環(huán)類抗生素(如表阿霉素)。在一些實施方式中，本方法用于治療新輔助情況下的乳腺癌。例如，在一些實施方式中，提供了治療個體局部晚期/炎性癌癥的方法，包括給予個體在納米顆粒組合物中的雷帕霉素(例如大約30mg/m2到大約300mg/m2或例如大約50mg到540mg雷帕霉素)，每2周給予；2000mg/m2吉西他濱，每2周給予；和50mg/m2表阿霉素，每2周給予。在一些實施方式中，提供了治療輔助情況下的個體中乳腺癌的方法，包括給予個體在納米顆粒組合物中的雷帕霉素(例如大約30mg/m2到大約300mg/m2或例如大約50mg到540mg雷帕霉素)，每2周給予，2000mg/m2吉西他濱，每2周給予，和50mg/m2表阿霉素，每2周給予。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；b)有效量的基于鉑的藥劑(如卡鉑)，和c)治療性抗體(如抗-HER2抗體(如赫賽?、?和抗-VEGF抗體(如阿瓦斯丁⑧))。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；b)有效量的基于鉑的藥劑(如卡鉑)，和c)治療性抗體(如抗-HER2抗體(如赫賽?、?和抗-VEGF抗體(如阿瓦斯丁⑥))。在一些實施方式中，本方法用于治療下列任何疾病晚期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、輔助情況下乳腺癌和肺癌(包括NSCLC和晚期NSCLC)。在一些實施方式中，提供了治療個體中轉(zhuǎn)移癌的方法，包括給予個體在納米顆粒組合物中的雷帕霉素(例如大約30mg/m2到大約300mg/m2或例如大約50mg到540mg雷帕霉素)和卡鉑，AUC=2，其中每周給藥，給予3周，第4周不給藥。在一些實施方式中，本方法還包括每周給予約2-4mg/kg的赫賽汀(Herception,。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；b)有效量的基于鉑的藥劑(如卡鉑)，和c)長春花堿(如諾維本@)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；b)有效量的基于鉑的藥劑(如卡鉑)，和c)長春花堿(如1若纟隹本@)。在一些實施方式中，本方法用于治療肺癌。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；b)有效量的烷化劑(如環(huán)磷酰胺)，和c)蒽環(huán)類抗生素(如亞德里亞霉素)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉30素和白蛋白的納米顆粒的組合物；b)有效量的烷化劑(如環(huán)磷酰胺)，和c)蒽環(huán)類抗生素(如亞德里亞霉素)。在一些實施方式中，本方法用于治療早期乳腺癌。在一些實施方式中，本方法用于治療輔助情況或新輔助情況下的乳腺癌。例如，在一些實施方式中，提供了治療個體中早期乳腺癌的方法，包括給予在納米顆粒組合物中的雷帕霉素(例如大約30mg/m2到大約300mg/m2或例如50mg到540mg雷帕霉素)、60mg/m2亞德里亞霉素和600mg/m2環(huán)磷酰胺，其中每2周給藥1次。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；b)有效量的pllOa-特異性抑制劑(例如PX-866)。在一些實施方式中，本方法還包括給予有效量的酪氨酸激酶抑制劑(例如吉非替尼或特羅凱)。在一些實施方式中，癌癥是非小細(xì)胞肺癌。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的影響MAPK途徑的化合物(例如索拉非尼(BAY49-9006))。在一些實施方式中，本方法還包括給予有效量的酪氨酸激酶抑制劑(例如吉非替尼或特羅凱)。在一些實施方式中，癌癥是非小細(xì)胞肺癌。在一些實施方式中，癌癥是腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的影響參與雷帕霉素靶標(biāo)的信號傳導(dǎo)途徑的另一種藥劑。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的影響參與mTOR的信號傳導(dǎo)途徑的另一種藥劑。在一些實施方式中，其它藥劑影響參與T0RC1的信號傳導(dǎo)途徑。在一些實施方式中，其它藥劑影響參與mT0RC2的信號傳導(dǎo)途徑。參與mT0R的信號傳導(dǎo)途徑包括但不限于PI3K/Akt途徑和cAMP/AMPK途徑。這些途徑是相互關(guān)聯(lián)的。因此，影響一種信號傳導(dǎo)途徑的藥劑經(jīng)常影響其它途徑(直接地或間接地)。在一些實施方式中，參與mT0R的信號傳導(dǎo)途徑是PI3K/Akt信號傳導(dǎo)途徑。例如，在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；b)有效量的抑制PI3K/Akt活化的另外一種藥劑。在一些實施方式中，癌癥是HER2+乳腺癌、慢性髓細(xì)胞性白血病CML、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肉瘤、SCCHN(頭頸鱗狀細(xì)胞癌)和甲狀腺癌中的任一種。本文描述的PI3/Akt信號傳導(dǎo)途徑包括任何直接或間接參與該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)系統(tǒng)(signaltransductioncascade)的任何成員或成分。這些包括但不限于PI3激酶、Akt、PDK1、RAPTOR(如果是mTOR，調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白)、TSC1(結(jié)節(jié)性硬化癥綜合體1)、TSC2、PTEN(磷酸酯酶和張力蛋白(tenesin)同源物)和下游效應(yīng)物如細(xì)胞周期蛋白D、HIFl、HIF2、Glutl、LAT1和c-Myc。PI3/Akt信號傳導(dǎo)途徑的成分也可以包括RHEB、Rictor、S6K、4EBP1、cAMP、cAMPK、GPL、IRS、PIP2、PIP3、Rho、Ras、Abl、PKC、elF4E、PDGFR、VEGFR和VHL。因此，影響(如抑制)PI3K/Akt信號傳導(dǎo)途徑的藥劑可以通過對這些成分中的任一個或多個的調(diào)節(jié)而起作用。在一些實施方式中，其它藥劑抑制PI3激酶(PI3K)。合適的PI3K抑制劑包括但不限于渥曼青霉素和其衍生物或類似物；塞來昔布和其類似物例如0SU-03012和0SU-03013;3-去氧-D-肌醇類似物，例如PX-316;2'-取代3'-去氧-磷脂?；?肌醇類似物；稠合雜芳基衍生物；3-(咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)衍生物；Ly294002;喹唑啉-4-酮衍生物，例如IC486068;3-(雜)芳氧基取代的苯并噻吩衍生物；綠膠霉素，其包括半合成的綠膠霉素例如PX-866(乙酸(化，4￡，10尺，111，135，1410-[4-二丙烯基氨基亞甲基-6-羥基-1-甲氧甲基-10，13-二甲基-3，7，17-三氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-2-氧雜-環(huán)戊烷[a]菲-ll-基酯)；和渥曼青霉素及其衍生物。在一些實施方式中，其它藥劑抑制Akt激酶，所述Akt激酶包括Aktl、Akt2和Akt3。在一些實施方式中，其它藥劑抑制人Akt激酶的S473的磷酸化，但不抑制T308的磷酸化。在一些實施方式中，第二種化合物抑制人Akt激酶的T308的磷酸化，但不是S473。在一些實施方式中，其它藥劑抑制人Akt激酶的S473和T308的磷酸化。在一些實施方式中，其它藥劑干預(yù)Akt激酶的膜定位。合適的Akt激酶抑制劑包括但不限于Akt-l-l(抑制Aktl)、Akt-l-l，2(抑制Aktl和2)、API-59CJ-0me、l-H-咪唑并[4，5-c]妣啶基化合物、口引哚_3-甲醇及其衍生物、哌立福辛、磷脂酰肌醇醚脂類似物、曲西立濱(TCN或API-2或NCI標(biāo)識符NSC154020)。在一些實施方式中，其它藥劑是哌立福辛。在一些實施方式中，其它藥劑是PDK1抑制劑。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的抑制細(xì)胞周期蛋白D1(例如細(xì)胞周期蛋白D1過量表達(dá))的另一種藥劑。在一些實施方式中，癌癥是套細(xì)胞淋巴瘤和乳腺癌中的任一種。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的抑制Myc過量表達(dá)的另一種藥劑。在一些實施方式中，癌癥是伯基特淋巴瘤。在一些實施方式中，其它藥劑抑制HIF。在一些實施方式中，HIF是HIF1。在一些實施方式中，HIF是HIF2。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的抑制HIF(例如HIF過量表達(dá))的另一種藥劑。在一些實施方式中，其它藥劑抑制HIF-介導(dǎo)的血管發(fā)生。在一些實施方式中，癌癥是RCC和希佩爾-林道病(VHL)。其它PI3K/Akt信號傳導(dǎo)途徑抑制劑包括但不限于例如FTY720和UCN-Ol。雖然本文描述的藥劑有時稱為信號傳導(dǎo)途徑抑制劑，但本文描述的方法包括應(yīng)用這些抑制劑治療癌癥，而不管作用機(jī)理或如何取得治療效果。的確，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到當(dāng)給予受實驗者時，或借此獲得其治療效力，這些化合物可能具有多于一個靶標(biāo)，并且化合物公認(rèn)的初始活性可能不是其在體內(nèi)具有的活性。因此，對化合物作為途經(jīng)或蛋白靶標(biāo)(例如Akt或mT0R)抑制劑的描述表明化合物具有這種活性，但決不限制化合物當(dāng)用作為治療劑或預(yù)防劑時具有此種活性。可以與本文描述的雷帕霉素(或其衍生物)組合物聯(lián)合使用的其它藥劑包括例如夫拉平度、抗葉酸素、SN38、乳腺癌抗性蛋白質(zhì)的抑制劑(例如K0143和煙曲霉毒素C)。在一些實施方式中，提供治療個體中晚期乳腺癌的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；b)有效量的卡鉑。在一些實施方式中，本方法還包括給予個體有效量的,赫賽丁@。在一些實施方式中，提供了治療個體中轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方法，包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物，b)有效量的吉西他濱。在一些實施方式中，提供了治療個體中晚期非小細(xì)胞肺癌的方法，包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物，b)有效量的卡鉑。在一些實施方式中，該方法還包括根據(jù)具有不表達(dá)ER和PgR的腫瘤組織的患者的激素受體狀況識別癌癥患者人群(例如乳腺癌)，并且給予該患者人群有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，該方法還包括給予患者人群有效量的至少一種其它化療劑。至少一種其它化療劑可以與雷帕霉素或其衍生物納米顆粒同時或相繼地給予。在一些實施方式中，至少一種其它化療劑包括同時或相繼給予的5-氟尿嘧啶、表阿霉素和環(huán)磷酰胺(FEC)。這些方法可在所有HER-2陽性和HER-2陰性的患者人群中的ER(-)/PgR(-)人群中有較高的效力。在以上與化療劑聯(lián)合治療方法中的任一種的一些實施方式中，提供了包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒和至少一種其它化療劑的組合物。本文描述的組合物可以包括有效量的雷帕霉素或其衍生物和治療癌癥的化療劑。在一些實施方式中，化療劑和雷帕霉素或其衍生物在組合物中以預(yù)定的比率存在，例如本文描述的重量比。在一些實施方式中，本發(fā)明提供有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒的組合物和有效量的至少一種其它化療劑的協(xié)同組合物。在以上與化療劑聯(lián)合治療方法中的任一種的一些實施方式中，本發(fā)明提供包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的藥物組合物，其應(yīng)用于治療癌癥，其中所述應(yīng)用包括同時和/或相繼給予至少一種其它化療劑。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含化療劑的藥物組合物，其應(yīng)用于治療癌癥，其中所述應(yīng)用包括同時和/或相繼給予包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，本發(fā)明提供含有雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物和包含一種其它化療劑的組合物，以同時和/或相繼用于治療癌癥。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，其包括給予個體有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物，與手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、激素療法、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法和/或光動力學(xué)療法同時和/或相繼進(jìn)行。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，其包括第一療法，包括給予包含雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒；和第二療法，其包括手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、激素療法、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法和/或光動力學(xué)療法。在一些實施方式中，癌癥可以是前列腺癌。在一些實施方式中，第二療法是激素療法。在一些實施方式中，第二療法是放射治療。在一些實施方式中，第二療法是手術(shù)。給予雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物可以在激素療法、放射和/或手術(shù)之前，在激素療法、放射和/或手術(shù)之后，或與激素療法、放射和/或手術(shù)并行。例如，給予雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物可以在激素療法、放射和/或手術(shù)療法之前或之后，間隔時間范圍從數(shù)分鐘到數(shù)周。在一些實施方式中，在第一療法和第二療法之間的時間段使得雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)以及激素療法、放射和/或手術(shù)仍然能夠?qū)?xì)胞施加有利的聯(lián)合效果。在一些實施方式中，顯著地延長治療時間段可以是可取的，其中在兩種療法之間間隔了數(shù)天到數(shù)周。本文描述的手術(shù)包括所有或部分的癌組織被物理移除、切除和/或破壞的切除術(shù)。腫瘤切除術(shù)指的是物理移除至少部分腫瘤。除了腫瘤切除術(shù)外，通過手術(shù)的治療包括激光手術(shù)、冷凍手術(shù)、電手術(shù)和顯微控制手術(shù)(micropicallycontrolledsurgery(莫氏手術(shù)，(Mohssurgery))。也考慮淺層手術(shù)、前癌或正常組織的移除。除了給予化療劑外，可以進(jìn)行激素療法、放射治療和/或手術(shù)。例如，個體可以首先給予含有雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物和至少一種其它化療劑和隨后經(jīng)受激素療法、放射治療和/或手術(shù)?？蛇x地，個體首先可以用激素療法、放射治療和/或手術(shù)治療，然后給予納米顆粒組合物和至少一種其它化療劑。也可以考慮其它組合。以上公開的與化療劑給予聯(lián)合的納米顆粒組合物給予同樣適用與激素療法、放射治療和/或手術(shù)聯(lián)合的那些。如在本文使用的術(shù)語激素療法包括但不限于雄激素消融治療、雄激素喪失療法、激素消融治療、聯(lián)合的激素阻斷、間歇激素療法、新輔助激素療法、新輔助雄激素抑制和新輔助雄激素喪失。雄激素例如睪酮在前列腺和其惡性病中調(diào)節(jié)生長、分化和凋亡率。在一些實施方式中，前列腺癌可以通過稱為激素療法的數(shù)種療法利用前列腺癌對雄激素的廣泛依賴性進(jìn)行治療。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的促性腺激素-釋放激素(GnRH)激動劑(也稱為LHRH激動劑，促黃體激素-釋放激素激動劑)。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；b)有效量的GnRH激動劑。在一些實施方式中，本方法用于治療前列腺癌。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的藥物組合物，其應(yīng)用于治療癌癥，其中所述應(yīng)用包括同時和/或相繼給予至少一種GnRH激動劑。合適的治療GnRH激動劑包括但不限于亮丙瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、美替瑞林、布舍瑞林、組氨瑞林、地洛瑞林和曲普瑞林。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；b)有效量的GnRH激動劑；和c)抗雄激素。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；b)有效量的GnRH激動劑；和c)抗雄激素。在一些實施方式中，本方法用于治療前列腺癌。在一些實施方式中，給予抗雄激素在用GnRH激動劑和/或含有雷帕霉素的納米顆粒組合物治療之前開始。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的藥物組合物，其用于治療癌癥，其中所述應(yīng)用包括同時和/或相繼給予至少一種GnRH激動劑或抗雄激素。在一些實施方式中，給予抗雄激素是在GnRH激動劑和/或含有雷帕霉素的納米顆粒組合物之前，并且給予抗雄激素延續(xù)至少第一個月的GnRH激動劑療法。在一些實施方式中，給予抗雄激素在用GnRH激動劑和/或含有雷帕霉素的納米顆粒組合物治療之前大約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24周中的任一個開始。合適的治療GnRH激動劑包括但不限于亮丙瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、美替瑞林、布舍瑞林、組氨瑞林、地洛瑞林和曲普瑞林。合適的治療抗雄激素包括但不限于比卡魯胺(康士德)、氟他胺(氟硝丁酰胺)、環(huán)孕酮、尼魯米特(尼魯他胺)和其它在最終減少循環(huán)雄激素水平到閹割水平有效的治療劑。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的促性腺激素-釋放激素(GnRH)拮抗劑(也稱為LHRH拮抗劑，促黃體激素-釋放激素拮抗劑)。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的GnRH拮抗劑。在一些實施方式中，本方法用于治療前列腺癌。在一些實施方式中，本方法提供包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的藥物組合物，其應(yīng)用于治療癌癥，其中所述應(yīng)用包括同時和/或相繼給予至少一種GnRH拮抗劑。合適的治療GnRH拮抗劑包括但不限于Serono的醋酸西曲瑞克(西曲肽)、0rganonInternational的醋酸加尼瑞克(Antagon)、阿巴瑞克(Plenaxis)等。在實施方式中，本方法包括在以下任一個或多個時間給予治療有效量的含雷帕霉素納米顆粒組合物以治療前列腺癌激素療法之前、與激素療法一起、在激素療法期間或激素療法之后。在一些實施方式中，本方法包括與激素治療劑同時或分開給予治療有效量的含雷帕霉素納米顆粒組合物以治療前列腺癌。治療有效量的一種或多種標(biāo)準(zhǔn)激素治療藥物和在納米顆粒組合物中的治療有效量的雷帕霉素或其衍生物的聯(lián)合在前列腺腫瘤抑制(包括現(xiàn)有前列腺腫瘤的消退)中可以引起協(xié)同作用。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；和b)有效量的內(nèi)皮素-A受體阻斷藥、抑制劑或拮抗劑。在一些實施方式中，提供治療個體中癌癥的方法，其包括給予個體a)有效量的包含含有雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的內(nèi)皮素-A受體阻斷藥、抑制劑或拮抗劑。在一些實施方式中，該方法用于治療前列腺癌(例如晚期前列腺癌)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的藥物組合物，其應(yīng)用于治療癌癥，其中所述應(yīng)用包括同時和/或相繼給予至少一種內(nèi)皮素-A受體阻斷藥、抑制劑或拮抗劑。適當(dāng)?shù)闹委焹?nèi)皮素-A受體阻斷藥、抑制劑或拮抗劑包括但不限于阿曲生坦(ABT627，AbbottLaboratories,AbbottPark,IL)。應(yīng)該理解的是本文描述的治療癌癥任一種方法(例如以上"治療癌癥方法"的部分)適用和包括聯(lián)合療法的描述。在與本文描述的聯(lián)合療法有關(guān)的治療方法的任一種的一些實施方式中，與單獨給予任一種療法相比，用第一療法(例如包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒組合物)和第二療法(例如對治療癌癥有用的一種或多種化合物)的聯(lián)合進(jìn)行的治療可以產(chǎn)生累加或甚至協(xié)同的(例如，大于累加的)的結(jié)果。在一些實施方式中，與單獨療法通常使用的量相比，較低量的每種藥學(xué)活性化合物用作為聯(lián)合療法的一部分。優(yōu)選地，使用聯(lián)合療法與通過單獨使用單個化合物中的任一種相比，取得相同或較大的治療益處。在一些實施方式中，與單獨療法中通常使用的量相比，在聯(lián)合療法中使用更小量(例如較低劑量或較少頻率給藥方案)的藥學(xué)活性化合物取得相同或較大的治療益處。優(yōu)選地，使用小量的藥學(xué)活性化合物引起了與化合物相關(guān)的一種或多種副作用的數(shù)量、嚴(yán)重性、頻率或持續(xù)時間的減少。在與聯(lián)合療法相關(guān)的治療方法的任一種的一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物和第二種化合物(例如化療劑和/或激素治療劑)在含有至少兩種不同納米顆粒的單一組合物中存在，其中在組合物中的一些納米顆粒包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白，并且在組合物中的一些其它納米顆粒包含第二種藥學(xué)活性化合物和載體蛋白。在一些實施方式中，只有雷帕霉素或其衍生物包含在納米顆粒中。在一些實施方式中，同時給予在納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和第二種化合物可以與雷帕霉素和/或第二種化合物的補充劑量結(jié)合。在關(guān)于本文描述的聯(lián)合療法的上述實施方式任一種的一些實施方式中，在同一組合物中或在分開的組合物中同時給予第一和第二療法。在一些實施方式中，相繼給予第一和第二療法，即，第一療法在第一和二療法給予之前或之后給予。在一些實施方式中，第一和第二療法的給予同時進(jìn)行，即，第一療法的給予期間和第二療法的給予期間彼此重疊。在一些實施方式中，第一和第二療法的給予不同時進(jìn)行。例如，在一些實施方式中，給予第一療法在給予第二療法之前終止。在一些實施方式中，給予第二療法在給予第一療法之前終止。在一些實施方式中，第二療法是放射治療。在一些實施方式中，第二療法是手術(shù)。在關(guān)于聯(lián)合療法的上述實施方式任一種的一些實施方式中，癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，癌癥不是實體瘤(也就是說除了實體瘤)。在一些實施方式中，癌癥是漿細(xì)胞瘤。在一些實施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)、卵巢癌或乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥不是癌瘤(也就是說除了癌瘤)。在一些實施方式中，癌癥不是結(jié)腸癌(也就是說除了結(jié)腸癌)。在一些實施方式中，癌癥不是乳腺癌(也就是說除了乳腺癌)。在一些實施方式中，癌癥不是卵巢癌、前列腺癌或腦癌。在關(guān)于聯(lián)合療法的上述實施方式任一種的一些實施方式中，不給予個體紫杉烷。在一些實施方式中，給予的紫杉烷不是納米顆粒組合物。在一些實施方式中，包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物不與紫杉烷一起給予。在一些實施方式中，在個體正在接受一或多劑量的包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物時間段期間，不給予個體紫杉烷。在一些實施方式中，在開始用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療之前，用紫杉烷治療個體。例如，開始用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療之前，個體可以已經(jīng)接受了一或多天、周、月或年的紫杉烷。在其它實施方式中，開始用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療之前，個體從沒有接受紫杉烷。在一些實施方式中，用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療終止之后，個體用紫杉烷治療。在其它實施方式中，用包含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物治療終結(jié)之后，個體從不用紫杉烷治療。在一些實施方式中，組合物、第一療法和/或第二療法不包含紫杉烷。在其它實施方式中，組合物、第一療法和/或第二療法包括紫杉烷。給藥劑量和給藥方法給予個體(例如人)的本發(fā)明組合物的劑量可以隨著具體組合物、給藥方法和正在被治療癌癥的具體階段而變化。該劑量應(yīng)該足以產(chǎn)生所需的反應(yīng)，如對癌癥的治療或預(yù)防應(yīng)答。在一些實施方式中，該組合物的量是治療有效量。在一些實施方式中，該組合物的量是預(yù)防有效量。在一些實施方式中，當(dāng)給予組合物到個體時，在組合物中雷帕霉素或其衍生物的量是在誘導(dǎo)毒理作用(toxicologicaleffect)(即，在臨床可接受的毒性水平以上的作用)以下的水平，或是在潛在的副作用能夠控制或忍受的水平。在一些實施方式中，在組合物中雷帕霉素或其衍生物的量是這樣的量，其足以增加基底AKT(basalAKT)活性、增加AKT磷酸化、增加PI3-激酶活性、增加AKT活化的長度(例如，由外源的IGF-1誘導(dǎo)的活化)、抑制IRS-1的絲氨酸磷酸化、抑制IRS-1降解、抑制或改變CXCR4亞細(xì)胞定位、抑制VEGF分泌、減少細(xì)胞周期蛋白D2的表達(dá)、減少存活素的表達(dá)、抑制IL-6-誘導(dǎo)的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長、抑制癌細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞凋亡、增加細(xì)胞周期停滯、增加聚(ADP核糖)聚合酶的裂解、增加半胱天冬酶-8/半胱天冬酶-9的裂解、改變或抑制在磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/mT0R和/或細(xì)胞周期蛋白Dl/成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤途經(jīng)中的信號傳導(dǎo)、抑制血管發(fā)生和/或抑制破骨細(xì)胞形成。在一些實施方式中，本發(fā)明提供通過給予個體(例如人)有效量的包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如，白蛋白如人血清白蛋白)的納米顆粒的組合物治療個體中癌癥的方法。在一些實施方式中，在組合物中雷帕霉素或其衍生物的量包括在任一下述范圍中大約0.5到大約5mg、大約5到大約10mg、大約10到大約15mg、大約15到大約20mg、大約20到大約25mg、大約20到大約50mg、大約25到大約50mg、大約50到大約75mg、大約50到大約100mg、大約75到大約100mg、大約100到大約125mg、大約125到大約150mg、大約150到大約175mg、大約175到大約200mg、大約200到大約225mg、大約225到大約250mg、大約250到大約300mg、大約300到大約350mg、大約350到大約400mg、大約400到大約450mg或大約450到大約500mg。在一些實施方式中，在有效量的組合物中(例如單位劑型)雷帕霉素或其衍生物的量是從大約54mg到大約540mg范圍，例如大約180mg到大約270mg的范圍，或大約216mg。在一些實施方式中，在組合物中雷帕霉素的濃度是稀釋的(大約0.lmg/ml)或濃縮的(大約100mg/ml)，包括例如下述的任一種大約0.1到大約50mg/ml、大約0.1到大約20mg/ml、大約1到大約10mg/ml、大約2mg/ml到大約8mg/ml、大約4到大約6mg/ml、大約5mg/ml。在一些實施方式中，雷帕霉素的濃度是至少大約下述的任——禾中0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml。在納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的示例性有效量包括但不限于大約下述任——禾中的雷巾白毒素25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2或1080mg/m2。在各種實施方式中，組合物包括大約下述任一種以下的雷帕霉素或其衍生物350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2或30mg/m2。在一些實施方式中，每次給予的雷帕霉素或其衍生物的量是大約下述任一種以下25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、llmg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2或lmg/m2。在一些實施方式中，在組合物中雷帕霉素或其衍生物的有效量是包括在任一下述范圍中大約1到大約5mg/m2、大約5到大約10mg/m2、大約10到大約25mg/m2、大約25到大約50mg/m2、大約50到大約75mg/m^大約75到大約100mg/i^、大約100到大約125mg/m^大約125到大約150mg/371112、大約150到大約175mg/m^大約175到大約200mg/m^大約200到大約225mg/m^大約225到大約250mg/m^大約250到大約300mg/m^大約300到大約350mg/m^或大約350到大約400mg/m2。優(yōu)選地，組合物中雷帕霉素或其衍生物的有效量是大約30到大約300mg/m、例如大約100到大約150mg/m2、大約120mg/m2、大約130mg/m2或大約140mg/m2。在以上方面中任一個的一些實施方式中，組合物中雷帕霉素或其衍生物的有效量至少包括大約下述任——禾中l(wèi)mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg。在各種實施方式中，組合物中有效量的雷帕霉素或其衍生物包括大約下述任一種以下的雷帕霉素或其衍生物350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg或lmg/kg。示例性給藥頻率(dosingfrequency)包括但不限于每周，沒有間隔；每周，在4周中給予3周；每3周1次每2周1次；每周，在3周中給予2周。在一些實施方式中，大約每2周l次、每3周l次、每4周l次、每6周l次或每8周l次給予組合物。在一些實施方式中，一周給予組合物至少大約1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(S卩，每天)中任一種。在一些實施方式中，在每次給予之間的間隔在大約6月、3月、1月、20天、15天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中任一以下。在一些實施方式中，在每次給予之間的間隔在大約1月、2月、3月、4月、5月、6月、8月或12月中的任一以上。在一些實施方式中，在給藥方案中沒有間隔。在一些實施方式中，在每次給藥之間的間隔不多于大約1周。組合物的給予可以持續(xù)延長的時間段，例如從大約一月直到大約七年。在一些實施方式中，組合物在至少大約下述任一期間內(nèi)給予2、3、4、5、6、7、8、9U0、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84月。在一些實施方式中，在至少1個月期間給予雷帕霉素或其衍生物，其中每次給藥之間的間隔不多于大約一周，并且其中在每次給藥時雷帕霉素或其衍生物的劑量是大約0.25mg/m2到大約75mg/m2，例如大約0.25mg/m2到大約25mg/m2或大約25mg/m2到大約50mg/m2。在一些實施方式中，當(dāng)基于3周方案給予時，納米顆粒組合物中雷帕霉素的劑量范圍可以為100-400mg/tf，或當(dāng)給基于每周方案給予時，納米顆粒組合物中雷帕霉素的劑量范圍可以為50-250mg/m2。優(yōu)選地，雷帕霉素的量為大約80到大約180mg/m2(例如大約100mg/m2到大約150mg/m2，如大約120mg/m2)。納米顆粒組合物(如雷帕霉素/白蛋白的納米顆粒組合物)給予的其它示例性給藥方案包括但不限于100mg/tf，每周，沒有間斷；75mg/tf，每周，在4周中給予3周；100mg/m2，每周，在4周中給予3周；125mg/tf，每周，在4周中給予3周；125mg/m2，每周，在3周中給予2周;130mg/m2，每周，沒有間斷;175mg/m2，每2周1次;260mg/m2，每2周1次；260mg/m2，每3周1次；180-300mg/m2，每3周；60-175mg/m2，每周，沒有間斷；20-150mg/m2，一周2次；和150-250mg/m、一周2次。組合物的給藥頻率可以在治療期間根據(jù)給藥醫(yī)生的判斷而進(jìn)行調(diào)整。在一些實施方式中，給予組合物大約20到大約40mg/kg，1周3次。在一些實施方式中，給予的組合物為大約60到大約120mg/m2，1周3次，或每天大約90mg/m2。在一些實施方式中，每天給予大約30mg/kg的組合物。在一些實施方式中，提供依照這些給藥方案治療多發(fā)性骨髓瘤的方法。在又一方面，本發(fā)明提供通過腸胃外給予有效量的組合物到個體(例如人)而治療個體中癌癥的方法，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白，如人血清白蛋白)的納米顆粒。在一些實施方式中，給藥途經(jīng)為靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下。在各種實施方式中，每個劑量給予大約54mg到大約540mg如大約180mg到大約270mg或大約216mg的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，紫杉烷不包含在組合物中。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是在組合物中含有的用于治療癌癥的僅有藥學(xué)活性劑。本文描述的組合物可以通過多種途徑給予個體(如人)，包括如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、經(jīng)口、吸入、囊內(nèi)(intravesicular)、肌內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、鞘內(nèi)、跨粘膜或經(jīng)皮。在一些實施方式中，可以使用組合物的持續(xù)、連續(xù)釋放制劑。例如，可以通過吸入來給予本發(fā)明組合物以治療呼吸道病癥?？梢杂媒M合物治療呼吸病癥例如肺纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺癌、支氣管肺泡癌等。在本發(fā)明的一種實施方式中，本發(fā)明化合物的納米顆粒(例如白蛋白納米顆粒)可以通過任何可接受途徑給予，包括但不限于經(jīng)口、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、通過吸入器或其它經(jīng)空氣傳播的遞送系統(tǒng)等。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物沒有包衣(包被)支架或不是使用支架給予。含有雷帕霉素的納米顆粒組合物和第二種化合物的給藥頻率在治療期間根據(jù)給藥醫(yī)生的判斷可以進(jìn)行調(diào)整。在一些實施方式中，第一和第二療法同時、相繼或并行地給予。當(dāng)分開給予時，含有雷帕霉素的納米顆粒組合物和第二種化合物可以以不同給藥頻率或間隔給予。例如，含有雷帕霉素的納米顆粒組合物可以每周給予1次，而第二種化合物可以以或大或小的頻率給予。在一些實施方式中，可以使用含有雷帕霉素的納米顆粒和/或第二種化合物的持續(xù)、連續(xù)釋放制劑。獲得持續(xù)釋放的各種制劑和裝置在本領(lǐng)域是已知的?？梢允褂帽疚拿枋龅慕o藥配置(administrationconfiguration)的組合。聯(lián)合療法給藥的方式在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，其包括第一療法，其包括給予包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒；和第二療法，其包括化學(xué)療法和/或激素療法。在一些實施方式中，該方法包括a)第一療法，其包括給予個體包含雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)第二療法，其包括化學(xué)療法和/或激素療法。在聯(lián)合療法中，給予個體(例如人)的本發(fā)明組合物的劑量可以隨著具體組合物、給藥方法和正在被治療癌癥的特定階段而變化。該量應(yīng)該足夠產(chǎn)生想要的響應(yīng)，例如對癌癥的治療或預(yù)防響應(yīng)。在一些實施方式中，組合物的量為治療有效量。在一些實施方式中，組合物的量為預(yù)防有效量。在一些實施方式中，當(dāng)組合物被給予個體是，在組合物中雷帕霉素或其衍生物的量是在誘導(dǎo)毒理作用(即，在臨床可接受的毒性水平以上的作用)以下的水平，或是在可能的副作用能夠控制或忍受的水平。包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物(也稱為"納米顆粒組合物")和化療劑和/或激素治療劑可以同時(例如同時給藥)和/或順序(例如順序給藥)給予。在一些實施方式中，同時給予納米顆粒組合物和化療劑和/或激素治療劑(包括本文描述的特定化療劑)。如本文所用的術(shù)語"同時給藥"，意味著以不多于約15分鐘的時間間隔給予納米顆粒組合物和化療劑和/或激素治療劑，如不多于約10、5或1分鐘中的任何時間間隔。當(dāng)藥物同時給藥時，納米顆粒中的雷帕霉素或其衍生物和化療劑和/或激素治療劑可以包含在同一組合物中(例如，含有納米顆粒和化療劑的組合物)或包含在分開的組合物中(例如，納米顆粒包含在一個組合物中，而化療劑包含在另一組合物中)。例如，雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)以及化療劑可以存在于含有至少兩種不同納米顆粒的單一組合物中，其中組合物中的一些納米顆粒包括雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白，而組合物中的一些其它納米顆粒包含化療劑和載體蛋白。本發(fā)明考慮和包括這樣的組合物。在一些實施方式中，納米顆粒中僅含有雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和化療劑和/或激素治療劑的同時給藥可以與補充劑量的雷帕霉素或其衍生物和/或化療劑和/或激素治療劑相結(jié)合。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和化療劑和/或激素治療劑相繼給予。本文所用的術(shù)語"相繼給藥"指以約15分鐘以上的時間間隔給予納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和化療劑/或激素治療劑，如約20、30、40、50、60分鐘或更多分鐘中以上的任一種?？梢允紫冉o予雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物或者首先給予化療劑/或激素治療劑。雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和化療劑和/或激素治療劑包含在分開的組合物中，它們可以包含在同一包裝或不同包裝中。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和化療劑和/或激素治療劑的給予是并行的，即，納米顆粒組合物的給予期間和化療劑和/或激素治療劑的給予期間彼此重疊。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和化療劑和/或激素治療劑的給予不是并行的。例如，在一些實施方式中，在給予化療劑和/或激素治療劑之前終止給予雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物。在一些實施方式中，在給予雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物之前終止給予化療劑和/或激素治療劑。這兩個非并行給藥之間的時間段可以是從大約2周至8周的范圍內(nèi)，例如大約4周。根據(jù)給藥醫(yī)生的判斷，可以在治療期間調(diào)整含雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和化療劑和/或激素治療劑的給藥頻率。當(dāng)分開給藥時，可以以不同的給藥頻率或時間間隔給予含雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和化療劑和/或激素治療劑。例如，可以每周給予含雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物，而化療劑和/或激素治療劑的給藥頻率可以更高或更低。在一些實施方式中，可以應(yīng)用含雷帕霉素或其衍生物納米顆粒和/或化療劑和/或激素治療劑的持續(xù)、連續(xù)釋放制劑。實現(xiàn)持續(xù)釋放的各種制劑和裝置在本領(lǐng)域是已知的。可以應(yīng)用相同的給藥途徑或不同的給藥途徑給予雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和化療劑和/或激素治療劑。在一些實施方式中(對于同時給藥和相繼給藥而言)，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物與化療劑和/或激素治療劑以預(yù)定比例給予。例如，在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物與化療劑或激素治療劑的重量比是約l比l。在一些實施方式中，重量比可以是約O.001比約1和約1000比約l之間，或約O.01比約1和100比約1之間。在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物與化療劑或激素治療劑的重量比是大約ioo:1、50:1、30:iuo:i、9:i、8:i、7:i、6:i、5:i、4:i、3:i、2:i和i:i任一以下。在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物與化療劑或激素治療劑的重量比是大約i:i、2:i、3:i、4:i、5:i、6:i、7:i、8:i、9:i、30:i、50:i、ioo:i任一以上。也考慮其它比例。雷帕霉素或其衍生物和/或化療劑和/或激素治療劑的所需劑量可以(但不必)低于單獨給予每一藥劑時通常需要的劑量。因此，在一些實施方式中，亞治療量的納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和/或化療劑和/或激素治療劑被給予。"亞治療量(低于治療的量，Subtherapeuticamount)"或"亞治療水平(低于治療的水平，subther即euticlevel)"是指小于治療量的量，S卩，所述量小于單獨給予納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和/或化療劑和/或激素治療劑時通常應(yīng)用的量。該降低可以通過在指定給藥中給予的量來反映和/或在指定時間段內(nèi)給予的量來反映(降低的頻率)。在一些實施方式中，給予足夠的化療劑和/或激素治療劑，以便使實現(xiàn)相同治療程度所需的納米顆粒組合物中雷帕霉素或其衍生物的正常劑量降低至少約5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中任一。在一些實施方式中，給予足夠的納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物，以便使實現(xiàn)相同治療程度所需的化療劑和/或激素治療劑的正常劑量降低至少約5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中任一。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和化療劑和/或激素治療劑的劑量與單獨給藥時各藥物相應(yīng)的正常劑量相比都降低。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和化療劑和/或激素治療劑均以亞治療水平，即降低的水平被給予。在一些實施方式中，納米顆粒組合物和/或化療劑的劑量大大低于確定的最大毒性劑量(MTD)。例如，雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和/或化療劑和/或激素治療劑的劑量低于MTD的約50%、40%、30%、20%或10%?？梢詰?yīng)用本文所述的給藥配置的組合。本文所述的聯(lián)合治療方法可以單獨進(jìn)行，或者與另一療法如手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、激素療法、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法、光動力學(xué)療法和/或化學(xué)療法等結(jié)合進(jìn)行。此外，具有發(fā)展增殖性疾病的較大風(fēng)險的人可以接受治療，以抑制或和/或延遲疾病發(fā)展。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解，化療劑和/或激素治療劑的合適劑量近似為已經(jīng)在臨床治療中應(yīng)用的那些劑量，其中化療劑和/或激素治療劑被單獨給藥或與其它化療劑聯(lián)合給藥。根據(jù)被治療的病癥，可能發(fā)生劑量變化。如上所述，在一些實施方式中，可以以降低水平給予化療劑和/或激素治療劑。納米顆粒組合物中雷帕霉素或其衍生物的劑量將隨著聯(lián)合療法的性質(zhì)和被治療的具體疾病而變化。在一些實施方式中，在聯(lián)合治療中納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的量包括在任意下述范圍內(nèi)大約0.5到大約5mg、大約5到大約10mg、大約10到大約15mg、大約15到大約20mg、大約20到大約25mg、大約20到大約50mg、大約25到大約50mg、大約50到大約75mg、大約50到大約100mg、大約75到大約100mg、大約100到大約125mg、大約125到大約150mg、大約150到大約175mg、大約175到大約200mg、大約200到大約225mg、大約225到大約250mg、大約250到大約300mg、大約300到大約350mg、大約350到大約400mg、大約400到大約450mg或大約450到大約500mg。在一些實施方式中，用于聯(lián)合療法的有效量的納米顆粒組合物(例如單位劑型)中的雷帕霉素或其衍生物量為從大約54mg到大約540mg范圍，例如大約180mg到大約270mg或大約216mg。在一些實施方式中，用于在聯(lián)合療法中使用的納米顆粒組合物中的雷帕霉素的濃度是稀釋(大約410.lmg/ml)或濃縮的(大約100mg/ml)，包括例如下述任一種大約0.1到大約50mg/ml、大約0.1到大約20mg/ml、大約1到大約10mg/ml、大約2mg/ml到大約8mg/ml、大約4到大約6mg/ml、大約5mg/ml。在一些實施方式中，在聯(lián)合療法中納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的濃度是至少大約0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml的任一種。聯(lián)合療法中應(yīng)用的納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的示例性有效量包括但不限于大約25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2或1080mg/m2雷巾白霉素中任一種。在各種實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物包括大約350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2或30mg/m2以下的雷帕霉素或其衍生物中的任一種。在一些實施方式中，在聯(lián)合療法中每次給予的雷帕霉素或其衍生物的量是大約25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m、13mg/m、12mg/m、llmg/m、10mg/m、9mg/m、8mg/m、7mg/m、6mg/m、5mg/m、4mg/m、3mg/m2、2mg/m2或lmg/m2以下的任一種。在一些實施方式中，在聯(lián)合療法中應(yīng)用的組合物中雷帕霉素或其衍生物的有效量包括在任一下述范圍內(nèi)大約1到大約5mg/m2、大約5到大約10mg/m2、大約10到大約25mg/m2、大約25到大約50mg/m2、大約50到大約75mg/m2、大約75到大約100mg/m^大約100到大約125mg/m^大約125到大約150mg/m^大約150到大約175mg/m^大約175到大約200mg/m^大約200到大約225mg/m^大約225到大約250mg/m2、大約250到大約300mg/m^大約300到大約350mg/m2或大約350到大約400mg/m2。優(yōu)選地，用于聯(lián)合療法的組合物中的雷帕霉素或其衍生物的有效量是大約30到大約300mg/m2，例如大約100到大約150mg/m2、大約120mg/m2、大約130mg/m2或大約140mg/m2。在以上方面的任一種的一些實施方式中，在聯(lián)合療法中應(yīng)用的納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的有效量包括至少大約lmg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg中任一種。在各種實施方式中，在聯(lián)合療法中應(yīng)用的納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的有效量包括大約350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg或lmg/kg以下雷巾白霉素或其衍生物的任一種。聯(lián)合療法中應(yīng)用的納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的示例性給藥頻率包括但不限于以下每周，不間斷；每周，4周中3周給予；每3周1次；每2周1次；每周，3周中2周給予。在一些實施方式中，在納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物大約每2周l次、每3周l次、每4周l次、每6周l次或每8周l次聯(lián)合給予。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物在聯(lián)合療法中1周給予至少約1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(即每天)中任一種。在一些實施方式中，在聯(lián)合療法中每次給予之間的間隔是大約6月、3月、1月、20天、15天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天以下中任意時間。在一些實施方式中，在聯(lián)合療法中每次給予之間的間隔為大約1月、2月、3月、4月、5月、6月、8月或12月以上中任意時間。在一些實施方式中，給藥方案中沒有間斷。在一些實施方式中，每次給藥之的間隔不多于大約l周。在聯(lián)合療法中納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的給予可以在延長的時間段內(nèi)延長，例如從大約1月直到大約7年。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物在至少大約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84月中任一的期間內(nèi)給予。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物以至少1個月的期間內(nèi)給予，其中在每次給予之間的間隔不多于大約1周，并且其中每次給藥的納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的劑量是大約0.25mg/m2到大約75mg/m2，例如大約0.25mg/m2到大約25mg/m2或大約25mg/m2到大約50mg/m2。在一些實施方式中，聯(lián)合療法中納米顆粒組合物中的雷帕霉素的劑量當(dāng)基于3周方案給藥時可以在100-400mg/m2的范圍內(nèi)，或當(dāng)基于每周給藥方案時在50-250mg/m2的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，雷帕霉素的量為大約80到大約180mg/m2(例如大約100mg/m2到大約150mg/1112，如大約120mg/m2)。聯(lián)合療法中納米顆粒組合物(例如雷帕霉素/白蛋白的納米顆粒組合物)給予的其它示例性給藥方案包括但不限于以下100mg/m2，每周，沒有間斷；75mg/m2，每周，在4周中給予3周；100mg/tf，每周，在4周中給予3周;125mg/m2，每周，在4周中給予3周;125mg/m2，每周，在3周中給予2周;130mg/m2，每周，沒有間斷;175mg/m2，每2周1次;260mg/m2，每2周1次;260mg/m2，每3周1次;180-300mg/m2，每3周;60-175mg/m2，每周，沒有間斷;20-150mg/m、每周2次；和150-250mg/m2，每周2次。組合物的給藥頻率在治療期間根據(jù)給藥醫(yī)生的判斷可以進(jìn)行調(diào)整。本文描述的雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物在聯(lián)合療法期間可以通過多種途徑給予個體(如人)，例如腸胃外，包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、經(jīng)口、吸入、囊內(nèi)、肌內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、鞘內(nèi)或經(jīng)皮。例如，納米顆粒組合物可以通過吸入給藥以治療呼吸道疾病。雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物可以用于治療呼吸病癥例如肺纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺癌、支氣管肺泡癌等。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予納米顆粒組合物。在一些實施方式中，經(jīng)口給予納米顆粒組合物。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物和化療劑的納米顆粒組合物依照在表l中描述的任一給藥方案給予。在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，所述方法包括給予個體a)有效量的組合物，所述組合物包含雷帕霉素或其衍生物和白蛋白的納米顆粒，和b)有效量的至少一種其它化療劑，如表1中第1至53行所提供。在一些實施方式中，納米顆粒組合物和化療劑的給藥可以是如表1中第1至53行所示的給藥方案中的任一種。在一些實施方式中，癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，癌癥不是實體瘤(也就是說除了實體瘤)。在一些實施方式中，癌癥是漿細(xì)胞瘤。在一些實施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)、卵巢癌或乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥不是癌瘤(也就是說除了癌瘤)。在一些實施方式中，癌癥不是結(jié)腸癌(也就是說除了結(jié)腸癌)。在一些實施方式中，癌癥不是乳腺癌(也就是說除了乳腺癌)。在一些實施方式中，癌癥不是卵巢癌、前列腺癌或腦癌。在一些實施方式中，癌癥的一種或者多種癥狀得到改善。在一些實施方式中，癌癥被延遲或者預(yù)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>如本文所用(例如表1中)，RAPA是指包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒的組合物；GW572016是指拉帕替尼(L即atinib);Xel是指卡培他濱或希羅達(dá)⑧；貝伐單抗也稱為阿瓦斯丁@;曲妥珠單抗也稱為赫賽汀@;培美曲塞也稱為力比泰@;西妥昔單抗也稱為愛必妥⑧；吉非替尼也稱為易瑞沙⑧;FEC指S-氟尿嘧啶、表阿霉素和環(huán)磷酰胺的組合；AC是指亞德里亞霉素加環(huán)磷酰胺的組合。如本文所用(例如，在表1中)，AUC是指曲線下面積；q4wk是指每4周給藥1次，q3wk是指每3周給藥1次；q2wk是指每2周給藥1次；qwk是指每周1次給藥；qwkX3/4是指每周1次給藥，給予3周，第4周不給予；qwkX2/3是指每周1次給藥，給予2周，第3周不給予。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，其包括第一療法，其包括給予包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，和第二療法，其包括手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法和/或光動力學(xué)療法。在一些實施方式中，該方法包括a)第一療法，其包括給予個體包含雷帕霉素和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)第二療法，其包括手術(shù)、放射、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法和/或光動力學(xué)療法。在一些實施方式中，癌癥可以是前列腺癌。在一些實施方式中，第二療法是放射治療。在一些實施方式中，第二療法是手術(shù)。給予雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物可以在放射和/或手術(shù)之前、在放射和/或手術(shù)之后或與放射和/或手術(shù)并行。例如，給予納米顆粒組合物可以在放射和/或手術(shù)療法之前或之后，給予的間隔范圍從數(shù)分鐘到數(shù)周。在一些實施方式中，第一療法和第二療法之間的時間段使得雷帕霉素或其衍生物納米顆粒以及放射和/或手術(shù)仍然能夠?qū)?xì)胞施加有利地聯(lián)合效果。例如，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物可以在放射和/或手術(shù)之前大約1、3、6、9、12、18、24、48、60、72、84、96、108、120小時以下的任一時間給予。在一些實施方式中，納米顆粒組合物在放射/手術(shù)之前大約9小時以下給予。在一些實施方式中，納米顆粒組合物在放療和/或手術(shù)之前大約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天以下的任一時間給予。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物在放射和/或手術(shù)之后的大約1、3、6、9、12、18、24、48、60、72、84、96、108或120小時以下的任一時間給予。在一些實施方式中，顯著地延長治療時間期間是期望的，其中在兩種療法之間的時間間隔數(shù)天到數(shù)周。本文考慮的放射(輻射)包括，例如，Y-射線、X-射線(外部光束)和直接輸送放射性同位素到腫瘤細(xì)胞。也考慮其它形式的DNA損傷因素，如微波和UV照射也被考慮?？梢栽趩我粍┝恐羞M(jìn)行放射(照射)，或者在劑量分割方案中以一系列小劑量進(jìn)行放射。本文考慮的放射量范圍從約1至約100Gy，包括，例如，約5至約80，約10至約50Gy，或約10Gy?？倓┝靠梢栽诜指罘桨钢惺┯?。例如，方案可以包括2Gy的分割單獨劑量。放射性同位素的劑量范圍可以廣泛變化，并依賴于同位素的半衰期和所發(fā)射的輻射的類型和強(qiáng)度。當(dāng)放射包括應(yīng)用放射性同位素時，同位素可以與靶向劑如治療性抗體偶聯(lián)，其將放射性核苷酸攜帶到靶組織。合適的放射活性同位素包括但不限于砹211、碳14、鉻51、氯36、鐵57、鈷58、銅67、EU152、鎵6、氫3、碘，碘"1、銦，鐵59、磷"、錸，硒硫"、锝(technicium)"m禾口/或紀(jì)90。48在一些實施方式中，將足夠的放射施加到個體，以至于使實現(xiàn)相同治療程度所需的納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物的正常劑量降低至少大約5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中的任一。在一些實施方式中，給予足夠的納米顆粒組合物中雷帕霉素或其衍生物，使得實現(xiàn)相同治療程度所需的放射的正常劑量降低至少大約5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中任一。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的雷帕霉素或其衍生物和放射的劑量與單獨應(yīng)用時各自相應(yīng)的正常劑量相比都被降低。在一些實施方式中，聯(lián)合給予雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物和放射治療產(chǎn)生超累加作用。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中雷帕霉素或其衍生物以大約50mg至540mg或大約30mg/m2至300mg/m2的劑量每日給予一次，而放射以80Gy每日施用五次。上面公開的與化療劑和/或激素治療劑的給予聯(lián)合的雷帕霉素或其衍生物納米顆粒組合物的給予同樣適用于與放射和/或手術(shù)聯(lián)合的那些。在一些實施方式中，根據(jù)表2中描述的任一給藥方案，雷帕霉素或其衍生物納米顆粒和/或化療劑的納米顆粒組合物與放射聯(lián)合給予。在一些實施方式中，提供在個體中治療癌癥的方法，其包括a)第一療法，其包括給予個體包含含有雷帕霉素或其衍生物和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)第二治療，其包括如表2中第1到11行中所提供的放射。在一些實施方式中，納米顆粒組合物和化療劑的給予可以是表2中第1至11行所述的給藥方案的任一種。在一些實施方式中，癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，癌癥不是實體瘤(也就是說除了實體瘤)。在一些實施方式中，癌癥是漿細(xì)胞瘤。在一些實施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、腦癌(例如惡性膠質(zhì)瘤)、卵巢癌或乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥不是癌瘤(也就是說除了癌瘤)。在一些實施方式中，癌癥不是結(jié)腸癌(也就是說除了結(jié)腸癌)。在一些實施方式中，癌癥不是乳腺癌(也就是說除了乳腺癌)。在一些實施方式中，癌癥不是卵巢癌、前列腺癌或腦癌.表2行號聯(lián)合方案/劑量1RAPA+放射2RAPA+卡鉑+放射3RAPA+卡鈾+放射1周期RAPA/卡鉑誘導(dǎo)，隨后每周2或3次脈沖RAPA+放射49<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>節(jié)律性(metronomic)治療方案本發(fā)明也提供了本文描述的任一治療方法和給藥方法的節(jié)律性治療方案。節(jié)律性治療方案應(yīng)用的示例性節(jié)律性治療方案和實施方式如下所討論并公開于2006年2月21日提交的美國序列號11/359，286—以美國公布號2006/0263434公布一中(例如在第段到第段中所述的那些)，在此引入其全部作為參考。在一些實施方式中，在至少1個月期間內(nèi)給予納米顆粒組合物，其中每次給藥之間的間隔不大于約1周，并且其中每次給藥時雷帕霉素或其衍生物的劑量是按照傳統(tǒng)給藥方案其最大耐受劑量的約0.25%至約25%。在一些實施方式中，在至少2個月期間內(nèi)給予納米顆粒組合物，其中每次給藥之間的間隔不大于約1周，并且其中每次給藥時雷帕霉素或其衍生物劑量是按照傳統(tǒng)給藥方案其最大耐受劑量的約1%至約20%。在一些實施方式中，每次給藥的雷帕霉素或其衍生物的劑量是最大耐受劑量的大約25%、24%、23%、22%、20%、18%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%以下中的任一種。在一些實施方式中，納米顆粒組合物每周給予至少大約1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(S卩，每天)中任一種。在一些實施方式中，每次給藥之間的間隔小于大約6月、3月、1月、20天、15天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天以下中的任意時間。在一些實施方式中，每次給藥之間的間隔是大約1月、2月、3月、4月、5月、6月、8月或12月以上中的任意時間。在一些實施方式中，組合物在至少大約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84月中任一的時間期間內(nèi)給予。藥劑(pharmaceuticalagent)本文提供的是在本文描述的癌癥治療方法、給藥方法和給藥方案中應(yīng)用的包含含有雷帕霉素的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，雷帕霉素可以是雷帕霉素或其衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，并且因此本發(fā)明考慮和包括所有這些實施方式。雷帕霉素有時在其它地方稱為西羅莫司、雷帕鳴(rapammune)或雷帕鳴(rapamune)。雷帕霉素的衍生物包括但不限于結(jié)構(gòu)上類似于雷帕霉素或與雷帕霉素在同一總化學(xué)類別中的化合物。在一些實施方式中，雷帕霉素的衍生物保留與雷帕霉素類似的一種或多種生物、藥理、化學(xué)和/或物理性質(zhì)(包括例如功能性)。在一些實施方式中，雷帕霉素衍生物具有雷帕霉素活性的至少大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%的任一種。例如，由雷帕霉素衍生物引起的腫瘤大小、癌細(xì)胞數(shù)量或者腫瘤生長率的減少優(yōu)選是由相同數(shù)量雷帕霉素引起的相應(yīng)減少的至少大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中任一種。示例性的雷帕霉素衍生物包括苯甲酰基雷帕霉素，如在W02006/089207的第段中所公開的，在此引入其全部作為參考。其它示例性雷帕霉素衍生物包括WY-090217、AY-22989、NSC-226080、SiiA-9268A、氧雜氮雜三^^一烯(oxaazacyclohentriacontine)、坦西莫司(CCI779(Wyeth))、依維莫司(RAD001(Novartis))、妣美莫司(ASM981)、SDZ-RAD、SAR943、ABT_578、AP23573和生物利摩斯(Biolimus)A9。載體蛋白本文提供的是在本文描述的癌癥治療方法、給藥方法和劑量方案中應(yīng)用的包含含有雷帕霉素和載體蛋白的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，雷帕霉素可以是雷帕霉素或其衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，并且因此本發(fā)明考慮和包括所有這些實施方式。在一些實施方式中，載體蛋白是白蛋白。在一些實施方式中，載體蛋白是人血清白蛋白。合適的載體蛋白的例子包括通常見于血液或血漿中的蛋白質(zhì)，其包括但不限于白蛋白、免疫球蛋白——包括^八、月旨蛋白、載脂蛋白8、0-酸性糖蛋白、|3-2-巨球蛋白、甲狀腺球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、纖連蛋白、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X和類似物。在一些實施方式中，載體蛋白是非血液蛋白質(zhì)，如酪蛋白、a-乳清蛋白和P-乳球蛋白。載體蛋白可以是天然來源或是合成制備的。在一些實施方式中，藥學(xué)上可接受的載體包括白蛋白，如人血清白蛋白(HSA)。人血清白蛋白是高度可溶性球蛋白，Mr65K，由585個氨基酸組成。HSA是血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，并且構(gòu)成人血漿膠體滲透壓的70-80%。HSA的氨基酸序列包含總共17個二硫鍵、一個游離硫醇(Cys34)和一個色氨酸(Trp214)。其它白蛋白被考慮，如牛血清白蛋白。這些非人白蛋白的應(yīng)用可適用于，例如，在非人哺乳動物中應(yīng)用這些組合物的情況中，如獸醫(yī)應(yīng)用(包含家養(yǎng)寵物和農(nóng)業(yè)應(yīng)用動物)。人血清白蛋白(HSA)具有多個疏水性結(jié)合位點(對脂肪酸共有8個，脂肪酸是HSA的內(nèi)源性配體)并且結(jié)合不同組的藥物，特別是中性和帶負(fù)電荷的疏水化合物(Goodman等人，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thed，McGraw-Hi11NewYork(1996))。在HSA的亞結(jié)構(gòu)域HA和IIIA中已經(jīng)提出了兩個高親和結(jié)合位點，它們是高度延長的疏水口袋，表面附近具有帶電荷的賴氨酸和精氨酸殘基，發(fā)揮極性配體結(jié)合點特征的功能(參見，例如，F(xiàn)ehske等人，Biochem.Pha潔ol，30，687-92(1981);Vo進(jìn)，Dan.Med.Bull.，46，379-99(1999);Kragh-Hansen，Dan.Med.Bull.，1441,131-40(1990);Curry等人，Nat.Struct.Biol.，5,827-35(1998);Sugio等人，Protein.Eng.，12,439-46(1999);He等人，Nature,358，209-15(1992)，和Carter等人.，Adv.Protein.Chem.，45，153-203(1994))。組合物中的載體蛋白(如白蛋白)一般作為雷帕霉素或其衍生物的載體，即，與不含載體蛋白的組合物相比，組合物中的載體蛋白使得雷帕霉素或其衍生物更容易懸浮在含水介質(zhì)中或者幫助維持懸浮。這可以避免應(yīng)用毒性溶劑來溶解雷帕霉素或其衍生物，從而可以降低給予個體(如人)雷帕霉素或其衍生物引起的一種或更多種副作用。因此，在一些實施方式中，所述組合物基本上不含(如不含)有機(jī)溶劑或表面活性劑。當(dāng)給予個體組合物時，如果組合物中有機(jī)溶劑或表面活性劑的量不足以在個體中引起一種或更多種副作用，則組合物"基本上無有機(jī)溶劑"或"基本上無表面活性劑"。如果雷帕霉素保持懸浮在含水介質(zhì)中(如沒有可見的沉淀或沉降)一段延長的時間，如至少約O.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60或72小時中的任意時間，則它在含水懸浮液中是"穩(wěn)定的"。懸浮液通常適合給予個體(如人)，但不是必需的。懸浮液的穩(wěn)定性通常(但不必需)在貯存溫度下如室溫(如20-25°C)或冷藏溫度下(如4°C)被評價。例如，如果懸浮液在制備后約15分鐘時，對于裸眼或者當(dāng)在1000倍光學(xué)顯微鏡下觀察時沒有表現(xiàn)出可見的絮凝或顆粒聚集，則懸浮液在貯存溫度下是穩(wěn)定的。穩(wěn)定性也可以在加速試驗條件下評價，如在高于約4(TC的溫度下。在一些實施方式中，所述組合物包含含有(在各種實施方式中，基本上由它們組成)雷帕霉素和載體蛋白的納米顆粒。當(dāng)雷帕霉素是液體形式時，顆?；蚣{米顆粒也被稱為液滴或納米液滴。在一些實施方式中，雷帕霉素用載體蛋白包衣。水溶性差的藥劑的顆粒(例如納米顆粒)已經(jīng)公開于例如，美國專利號5，916，596;6，506,405;和6，537，579中，也描述于美國專利申請公布號2005/0004002Al中。本文所述的組合物中的載體蛋白的量將根據(jù)組合物中的雷帕霉素或其衍生物和其它成分而變化。在一些實施方式中，組合物包括的載體蛋白的量足以在含水懸浮液中穩(wěn)定雷帕霉素，例如，以穩(wěn)定的膠體懸浮液的形式(如穩(wěn)定的納米顆粒懸浮液)。在一些實施方式中，載體蛋白的量降低雷帕霉素在含水介質(zhì)中的沉降速度。對于含顆粒組合物，載體蛋白的量也取決于雷帕霉素納米顆粒的大小和密度。在本發(fā)明的任一方面的一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物用載體蛋白包衣，例如白蛋白(例如人血清白蛋白)。在各種的實施方式中，組合物包含納米顆粒形式的大約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%以上任一的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物構(gòu)成納米顆粒按重量的大約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%以上任一。在一些實施方式中，納米顆粒具有非聚合物基體。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是以無水、無定形和/或非晶體形式。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是無定形的。在一些實施方式中，納米顆粒包含雷帕霉素或其衍生物的核心，其基本上沒有聚合物材料(例如聚合物基體)。在一些實施方式中，納米顆?；蚣{米顆粒組合物中白蛋白與雷帕霉素的重量比是大約以下的任一種i8:l或更小、15:l或更小、14:l或更小、13:l或更小、12:i或更小ui:i或更小uo:l或更小、9:l或更小、8:l或更小、7.5:l或更小、7:i或更小、6:l或更小、5:l或更小、4:l或更小、或3:i或更小。在一些實施方式中，組合物包括顆粒(例如納米顆粒)的穩(wěn)定水懸浮液，所述顆粒包含雷帕霉素或其衍生物和白蛋白顆粒(例如用白蛋白包衣的雷帕霉素或其衍生物的顆粒)。在一些實施方式中，組合物包含任何形狀(例如，球形或非球形形狀)的納米顆粒，其平均或中間直徑不大于約1000納米(nm)，如不大于大約下列任意900、800、700、600、500、400、300、200和100nm。在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑不大于約52CN101730526A說明書49/64頁200nm。在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑在約20至約400nm之間。在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑在約40至約200nm之間。在一些實施方式中，顆粒是無菌可過濾的。在一些實施方式中，納米顆粒包含用含有載體蛋白(例如白蛋白)包衣層包衣的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，包覆層基本上由載體蛋白組成或由載體蛋白組成。在一些實施方式中，在雷帕霉素(或雷帕霉素衍生物)納米顆粒組合物的納米顆粒部分中至少一部分載體蛋白是交聯(lián)的(例如通過雙硫鍵交聯(lián))。本文所述的納米顆?？梢砸愿稍镏苿┐嬖?如凍干組合物)或懸浮于生物相容性介質(zhì)中。合適的生物相容性介質(zhì)包括但不限于水、含水緩沖介質(zhì)、鹽水、緩沖鹽水、任選緩沖的氨基酸溶液、任選緩沖的蛋白質(zhì)溶液、任選緩沖的糖溶液、任選緩沖的維生素溶液、任選緩沖的合成聚合物溶液、含脂類乳劑等。在一些實施方式中，納米顆粒不包括血不溶氣體或不包括充氣的微泡。本文所述的組合物中的載體蛋白的量將根據(jù)組合物中雷帕霉素或其衍生物和其它成分變化。在一些實施方式中，組合物包括的載體蛋白的量足以在含水懸浮液中穩(wěn)定雷帕霉素，例如，以穩(wěn)定的膠體懸浮液的形式(如穩(wěn)定的納米顆粒懸浮液)。在一些實施方式中，載體蛋白是以降低雷帕霉素在含水介質(zhì)中的沉降速度的量。載體蛋白的量也取決于雷帕霉素顆粒的尺寸和密度。本文也提供降低與給予人水溶性差的藥劑相關(guān)的副作用的方法，其包括給予人含有水溶性差的藥劑和生物相容性聚合物(例如載體蛋白)的藥物組合物。例如，本發(fā)明提供降低與給予人水溶性差的藥劑相關(guān)的各種副作用的方法，各種副作用包括但不限于骨髓抑制、神經(jīng)毒性、超敏性、炎癥、靜脈剌激、靜脈炎、疼痛、皮膚剌激(skinirritation)、中性白細(xì)胞減少癥的發(fā)熱(neutropenicfever)、過敏性反應(yīng)、血液毒性、和大腦或神經(jīng)毒性以及它們的組合。在一些實施方式中，提供降低與給予雷帕霉素或其衍生物相關(guān)的超敏性反應(yīng)的方法，超敏性反應(yīng)包括例如嚴(yán)重皮疹、蕁麻疹、潮紅、呼吸困難、心動過速、癌癥(例如淋巴瘤)；胸部疼痛；黑色、焦油樣大便；一般性疾病感覺、氣短；淋巴結(jié)腫大；體重減輕；黃色皮膚和眼睛(yellowskinandeye);腹痛；原因不明的焦慮；血尿或混濁尿；骨疼痛；發(fā)冷；意識錯亂；驚厥(癲癇)；咳嗽；減少的尿意；快、慢、或不規(guī)則的心跳；發(fā)熱；尿頻；口渴感增加；食欲不振；下腰部或側(cè)疼痛；情緒變化；肌肉疼痛或抽筋；惡心或嘔吐；嘴唇、手、或腳周圍麻木或發(fā)麻；排尿疼痛或困難；皮疹；喉痛；嘴唇上或口中腔潰瘍或白色斑點；手、腳踝、腳或小腿腫脹；淋巴結(jié)腫大；呼吸困難；異常的出血或瘀傷；異常疲倦或虛弱；腿虛弱或沉重、皮膚潰瘍或痛；體重增加；痤瘡；便秘；腹瀉；移動困難；頭痛；能量損失或虛弱；肌肉疼痛或僵硬；疼痛；震動或顫抖；失眠；鼻出血；和/或臉腫脹。然而，這些副作用僅僅是示例性的，并且與雷帕霉素有關(guān)的其它副作用或副作用的組合可以被降低。副作用可能是立即的或延遲的(例如在治療開始后的數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年都不出現(xiàn))。組合物中抗微生物劑在一些實施方式中，本發(fā)明組合物也包括抗微生物劑(antimicrobialagent)(例如，用于本文描述的治療方法、給藥方法和劑量方案的組合物中，除了雷帕霉素或其衍生物之外，其量足以顯著抑制(例如延遲、降低、變慢和/或預(yù)防)微生物生長量的的物質(zhì)。示例性微生物制劑和應(yīng)用微生物制劑的實施方式在2006年8月30日提交的美國序列53號11/514,030中公開(例如在段落到中所描述的那些)。在一些實施方式中，抗微生物劑是螯合劑，例如EDTA、乙二胺四乙酸鹽、檸檬酸鹽、噴替酸(三胺五乙酸，pentetate)、氨基丁三醇、山梨酸酯、抗壞血酸鹽、它們衍生物或它們的混合物。在一些實施方式中，抗微生物劑是多齒螯合劑。在一些實施方式中，抗微生物劑是非螯合劑，例如亞硫酸鹽、苯甲酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸酯或它們衍生物中的任一種。在一些實施方式中，除以上討論的雷帕霉素或其衍生物之外的抗微生物劑不包含或用于本文描述的治療方法、給藥方法和劑量方案中。含糖組合物在一些實施方式中，本發(fā)明的組合物包括在本文描述的治療方法中應(yīng)用的糖。在一些實施方式中，本發(fā)明組合物包括在本文描述的治療方法中應(yīng)用的糖和抗微生物劑。在2006年8月30日提交的美國序列號11/514,030中公開(例如在段落到中所描述的那些)了示例性糖和應(yīng)用糖的實施方式。在一些實施方式中，糖用作重構(gòu)增強(qiáng)劑(reconstitutionenhancer)，其促使凍干組合物在水和/或水溶液中的溶解或懸浮比在沒有糖的情況下凍干組合物的溶解更快。在一些實施方式中，組合物是通過重構(gòu)或重新懸浮干燥組合物獲得的液體(例如含水)組合物。在一些實施方式中，在組合物中糖的濃度大于大約50mg/ml。在一些實施方式中，與沒有糖的組合物相比較，糖為有效增加組合物中雷帕霉素或其衍生物穩(wěn)定性的量。在一些實施方式中，與沒有糖的組合物相比較，糖為有效提高組合物過濾性的量。本文描述的含糖組合物還可以包括一種或多種抗微生物劑，例如在本文描述的或者在2006年8月30日提交的美國序列號11/514，030中描述的抗微生物劑。除了一種或多種糖外，其它重構(gòu)增強(qiáng)劑(例如在美國專利申請公布號2005/0152979中描述的那些，在此引入其全部作為參考)也可以加入到組合物中。在一些實施方式中，糖不包含或用于本文描述的治療方法、給藥方法和劑量方案中。組合物中的穩(wěn)定劑在一些實施方式中，本發(fā)明組合物也包括在本文描述的治療方法、給藥方法和劑量方案中應(yīng)用的穩(wěn)定劑。在一些實施方式中，本發(fā)明組合物包括在本文描述的治療方法、給藥方法和劑量方案中應(yīng)用的抗微生物劑和/或糖和/或穩(wěn)定劑。在2006年8月30日提交的美國序列號11/513，756中公開(例如在段落到和段落到中所描述的那些)了示例性穩(wěn)定劑和應(yīng)用穩(wěn)定劑的實施方式。本發(fā)明在其實施方式之一中提供制備雷帕霉素的組合物和方法，它們保持期望的治療效果，并且在暴露于某些條件例如長時間儲存、升高的溫度或腸胃外給藥的稀釋時保持物理和/或化學(xué)穩(wěn)定。穩(wěn)定劑包括例如螯合劑(如檸檬酸鹽、蘋果酸、乙二胺四乙酸鹽或噴替酸鹽)、焦磷酸鈉和葡萄糖酸鈉。在一個實施方式中，本發(fā)明提供含有檸檬酸鹽、焦磷酸鈉、EDTA、葡萄糖酸鈉、檸檬酸鹽和氯化鈉和/或其衍生物的雷帕霉素或其衍生物的藥物制劑。在另外一個實施方式中，本發(fā)明提供含有表面活性劑的雷帕霉素組合物，其中用于制備制劑的雷帕霉素在并入組合物之前是無水形式的。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑不包含或用于本文描述的治療方法、給藥方法和劑量方案中。藥物組合物和制劑本文描述的組合物可以在制劑例如藥物制劑的制備中應(yīng)用，通過結(jié)合所述的納米顆粒組合物(一種或多種)與藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、穩(wěn)定劑或本領(lǐng)域已知的其它物質(zhì)實施，以用在本文描述的治療方法、給藥方法和劑量方案中。在一些實施方式中，藥物組合物包括含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒。在一些實施方式中，藥物組合物包括a)包含雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，和b)至少一種其它治療劑。在一些實施方式中，其它治療劑包括化療劑(例如在本文描述的化療劑中任一種)。在一些實施方式中，其它治療劑包括激素治療劑。為了通過增加納米顆粒的負(fù)Z電勢來增加穩(wěn)定性，可以加入一些負(fù)電荷成分。這種負(fù)電荷成分包括但不限于膽汁酸鹽、膽汁酸、甘氨膽酸、膽酸、鵝脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸、石膽酸、熊脫氧膽酸、脫氫膽酸和其它；磷脂，包括卵磷脂(蛋黃)基磷脂，其包括下列磷脂酰膽堿棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰亞油酰(linoleoyl)磷脂酰膽堿、硬脂酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰油酰磷脂酰膽堿、硬脂?；ㄉ南Ａ字Ｄ憠A、和二棕櫚酰磷脂酰膽堿。其它磷脂包括L-a-二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(匿PC)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、氫化大豆卵磷脂(HSPC)和其它相關(guān)化合物。負(fù)電荷表面活性劑或乳化劑也適于作為添加劑，例如，膽固醇硫酸酯鈉鹽(sodiumcholesterylsulfate)等。在一些實施方式中，組合物適于給予人類。在一些實施方式中，組合物適于給予哺乳動物，例如在獸用情況下，家養(yǎng)寵物和農(nóng)業(yè)動物。有很多種本發(fā)明組合物的合適制劑(參見，例如，美國專利號5，916，596和6，096，331，在此引入其全部作為參考)。下列制劑和方法僅僅是示例性的，決不是限制性的。適于口服施用的制劑可以包括(a)液體溶液，如有效量的溶解于稀釋劑中的化合物，稀釋劑如水、鹽水或橙汁，(b)膠囊、囊劑(sachets)或片劑，各自含有預(yù)定量的活性成分，為固體或顆粒，(c)在合適液體中的懸浮劑，(d)合適的乳劑，和(e)粉末。片劑形式可以包括一種或多種乳糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦形齊U、著色齊U、稀釋齊U、緩沖齊U、濕潤齊iJ、防腐齊iJ、矯味劑和藥學(xué)上相容的的賦形齊iJ。錠劑形式可以包括通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的香料中的活性成分；以及在惰性基質(zhì)中包含活性成分的軟錠劑(pastilles)，惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯、乳劑、凝膠等，除活性成分外，此類賦形劑在本領(lǐng)域是已知的。適于腸胃外給藥的制劑包括含水的和非含水的等滲無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與目標(biāo)接受者的血液可相容的溶質(zhì)；和含水的和非含水的無菌懸浮液，其可以含有懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。制劑可以存在于單位劑量或多劑量密封的容器如安瓿(ampules)和小瓶中，并且可以貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，其僅需要在應(yīng)用之前即刻加入無菌液體賦形劑例(即水)進(jìn)行注射。臨時注射溶液和懸浮液可以由無菌粉末、顆粒和前述類型的片劑制備。優(yōu)選可注射制劑。適于氣霧劑給藥的制劑包含本發(fā)明組合物，包括含水的和非含水的等滲無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)；和含水的和非含水的無菌懸浮液，其可以包括單獨的或者與其它適當(dāng)成分結(jié)合的懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑，它們可以制備成經(jīng)過吸入給予的氣霧劑。這些氣霧劑可以放置在加壓可接受的推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等中。它們也可以配制成用于非加壓制劑的藥物，如在噴霧器中或霧化器中。在一些實施方式中，組合物被配制為具有約4.5至約9.0的pH范圍，包括，例如，約5.0至約8.0、約6.5至約7.5和約6.5至約7.0中的任一的pH范圍。在一些實施方式55中，組合物的pH被配制為不小于約6，包括，例如，不小于約6.5、7或8中任一個(如約8)。通過加入合適的張力改進(jìn)劑如甘油，也可以使組合物與血液等滲。本發(fā)明的納米顆?？梢苑庋b在硬或軟膠囊中、可以壓制成片劑或可以與飲料或食物摻合或通過其它方式摻入飲食中。通過混合納米顆粒與惰性藥物稀釋劑并將混合物插入合適大小的硬明膠膠囊中，可以配制膠囊。如果期望軟膠囊，納米顆粒與可接受的植物油、石油醚或其它惰性油的漿狀物可以通過機(jī)器被封裝入明膠膠囊中。也提供包含本文描述的組合物和制劑的單位劑型。這些單位劑型可以以單個單位劑量或多個單位劑量被儲存適當(dāng)包裝中，并還可以被進(jìn)一步滅菌和密封。例如，藥物組合物(例如劑量或單位劑型的藥物組合物)可以包括(i)含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒，和(ii)藥學(xué)上可接受的載體。在其它實例中，藥物組合物(例如劑量或單位劑型的藥物組合物)包括a)含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，和b)至少一種其它治療劑。在一些實施方式中，其它治療劑包括化療劑(例如本文描述的化療劑中任一種)。在一些實施方式中，其它治療劑包括激素治療劑。在一些實施方式中，藥物組合物也包括一種或多種治療癌癥有用的其它化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)。在各種實施方式中，組合物中雷帕霉素或其衍生物的量包括在任一下述范圍中大約20到大約50mg、大約50到大約100mg、大約100到大約125mg、大約125到大約150mg、大約150到大約175mg、大約175到大約200mg、大約200到大約225mg、大約225到大約250mg、大約250到大約300mg或大約300到大約350mg。在一些實施方式中，組合物中雷帕霉素或其衍生物的量(例如劑量或單位劑型)是從大約54mg到大約540mg的范圍，例如大約180mg到大約270mg或大約216mg的雷帕霉素或其衍生物。在一些實施方式中，載體適合于腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)給予)。在一些實施方式中，紫杉烷不包含在組合物中。在一些實施方式中，雷帕霉素或其衍生物是包含在組合物中用于治療癌癥的僅有的藥學(xué)活性劑。在一些實施方式中，本發(fā)明以用于治療癌癥的劑型(例如單位劑型)為特征，所述劑型包括(i)包含載體蛋白和雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒，其中單位劑型中的雷帕霉素或其衍生物量是在大約180mg到大約270mg范圍內(nèi)，和(ii)藥學(xué)上可接受的載體。在一些實施方式中，單位劑型中的雷帕霉素或其衍生物的量包括大約216mg。也提供在適當(dāng)包裝中包含本文所述組合物、制劑和單位劑量的制品，用于本文描述的治療方法、給藥方法和劑量方案中。本文所述組合物的適當(dāng)包裝在本領(lǐng)域中是公知的并且包括例如小瓶(例如密封的小瓶)、容器(例如密封容器)、安瓿、瓶子、罐子、柔軟包裝(例如密封聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。這些制品可以進(jìn)一步滅菌和/或密封。試劑本發(fā)明也提供包括本文所述組合物、制劑、單位劑量和制品的試劑盒，用于本文描述的治療方法、給藥方法和劑量方案。本發(fā)明的試劑盒包括一種或多種含有含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒組合物(制劑或單位劑型和/或制品)的容器，以及在一些實施方式中，還包括依照本文所述任一種治療方法的使用說明書。在一些實施方式中，試劑盒還包括至少一種其它治療劑。在一些實施方式中，其它治療劑包括化療劑(例如本文描述的化療劑中的任一種)。在一些實施方式中，其它治療劑包括激素治療劑。在一些實施方式中，試劑盒包括i)組合物，其包含含有雷帕霉素和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒，ii)用于同時和/或相繼給予納米顆粒和化療劑以治療癌癥的說明書。在各種實施方式中，癌56癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、IV期癌癥、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素治療基本抗拒的癌癥。在各種實施方式中，試劑盒中雷帕霉素或其衍生物的量包括在任意下述范圍中大約20到大約50mg、大約50到大約100mg、大約100到大約125mg、大約125到大約150mg、大約150到大約175mg、大約175到大約200mg、大約200到大約225mg、大約225到大約250mg、大約250到大約300mg或大約300到大約350mg。在一些實施方式中，試劑盒中雷帕霉素或其衍生物的量是從大約54mg到大約540mg范圍，例如大約180mg到大約270mg或是大約216mg。在一些實施方式中，試劑盒包括治療癌癥有用的一種或多種其它化合物(也就是說除了紫杉烷之外的一種或多種化合物)。在一些實施方式中，其它化合物是化療劑。在一些實施方式中，其它化合物是激素治療劑。本發(fā)明試劑盒中提供的說明書一般是標(biāo)簽或包裝插入物(例如，試劑盒中包含的紙張)上的書面說明書，但是機(jī)器可讀的說明書(例如，在磁盤或光存儲盤上攜帶的說明書)也是可以接受的。關(guān)于納米顆粒組合物應(yīng)用的說明書一般包括有關(guān)目的治療的劑量、給藥方案和給藥途徑的信息。在一些實施方式中，說明書包括提供第一和第二療法的說明書，其中第一或第二療法任一包括給予組合物，該組合包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒。試劑盒還包括對選擇適合治療的個體的描述。本發(fā)明也提供包括本文所述組合物(或單位劑型和/或制品)的試劑盒并且還可以包括關(guān)于使用組合物方法的說明書(一份或多份)，例如本文進(jìn)一步描述的應(yīng)用。在一些實施方式中，本發(fā)明的試劑盒包括上述包裝。在其它實施方式中，本發(fā)明的試劑盒包括上述包裝和包含緩沖劑的第二包裝。其還可以包括來自商業(yè)和用戶觀點的其它期望材料，包括其它緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器以及具有關(guān)于執(zhí)行本文所述任何方法的指示的包裝插入物。對于本發(fā)明的聯(lián)合療法，試劑盒可以含有用于同時和/或相繼給予第一和第二療法以有效治療癌癥的說明書。第一和第二療法可以存在于分開的容器中或在單個容器中。應(yīng)該理解，試劑盒可以包括一種獨特組合物，或兩種或更多種組合物，其中一種組合物包括第一療法以及一種化合物包括第二療法。也可提供這樣的試劑盒，其含有如本文所公開的足夠劑量的雷帕霉素或其衍生物，以便為個體提供延長時期的有效治療，如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間中的任意時間。試劑盒也可以包括本文描述的多單位劑量的雷帕霉素或其衍生物組合物、藥物組合物和制劑以及使用說明書，并且以足以貯存和藥房應(yīng)用的量包裝，所述藥房例如醫(yī)院藥房和配藥藥房。在一些實施方式中，試劑盒包括可以重構(gòu)、重懸浮或再水合以通常形成包含雷帕霉素或其衍生物和白蛋白的納米顆粒(例如用白蛋白包衣的雷帕霉素或其衍生物)的穩(wěn)定水懸浮液的干(例如低壓凍干的)組合物。本發(fā)明的試劑盒處于合適的包裝中。合適的包裝包括但不限于小瓶、瓶、罐、柔性包裝(例如，密封聚酯薄膜或塑料袋)等。試劑盒可以任選地提供其它組分，如緩沖劑和說明信息。制備組合物的方法制備含有載體蛋白和水溶性差的藥劑的方法在本領(lǐng)域是公知的。例如，含有水溶性差的藥劑和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒可以在高剪切力條件下(例如聲波振蕩、高壓均質(zhì)化等)制備。這些方法已經(jīng)公開于例如，美國專利號5，916，596;6，506,405;和6，537，579中，也公開于美國專利公布號2005/0004002Al中，在此引入其全部作為參考。簡言之，雷帕霉素或其衍生物被溶解在有機(jī)溶劑中。合適的有機(jī)溶劑包括例如酮、酯、醚、氯化溶劑和本領(lǐng)域已知的其它溶劑。例如，有機(jī)溶劑可以是二氯甲烷、氯仿/乙醇或氯仿/叔丁醇(例如具有大約i:9、i:8、i:7、i:6、i:5、i:4、i:3、i:2、i:i、2:i、3:i、4:i、5:i、6:i、7:i、8:1或9:i的比例任一種，或具有大約3:7、5:7、4:6、5:5、6:5、8:5、9:5、9.5:5、5:3、7:3、6:4或9.s:o.s中的任一種)。溶液加到載體蛋白(例如人血清白蛋白)中?；旌衔锝?jīng)受高壓均質(zhì)化(例如，使用Avestin、APVGaulin、Microfluidizer如來自于Microfluidics的Microfluidizer處理機(jī)M-110EH、Stansted或UltraTurrax勻漿器)。乳劑可以循環(huán)經(jīng)過高壓勻漿器大約2到大約100個循環(huán)之間，例如大約5到大約50個循環(huán)或大約8到大約20個循環(huán)(例如大約8、10、12、14、16、18或20個循環(huán)任一)。有機(jī)溶劑隨后可以通過利用已知用于該目的的適當(dāng)設(shè)備進(jìn)行蒸發(fā)去除，適當(dāng)設(shè)備包括但不限制于可以以分批方式或以連續(xù)運轉(zhuǎn)操作的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、降膜蒸發(fā)器、刮板式薄膜蒸發(fā)器、噴霧干燥器等。溶劑可以減壓去除(例如在大約25mmHg、30mmHg、40mmHg、50mmHg、100mmHg、200mmHg或300mmHg中的任一個)。在減壓條件下用于去除溶劑的時間量可以根據(jù)制劑的體積進(jìn)行調(diào)整。例如，對于以300mL規(guī)模生產(chǎn)的制劑，溶劑可以在大約1到大約300mmHg(例如大約5-100mmHg、10-50mmHg、20-40mmHg或25mmHg中的任意一個)去除大約5到大約60分鐘(例如大約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、20、25或30分鐘的任意時間)。如果期望，人白蛋白溶液可以加入到分散體中以調(diào)整人血清白蛋白與雷帕霉素比率或調(diào)整分散體中雷帕霉素的濃度。例如，人血清白蛋白溶液(例如25^w/v)可以加入以調(diào)整人血清白蛋白與雷帕霉素比率到大約18:i、i5:i、i4:1、13:1、12:i、ii:i、io:i、9:i、8:i、7.5:i、7:i、6:i、5:i、4:1或3:l中的任一個。例如，人血清白蛋白溶液(例如25%w/v)或另外一種溶液被加入來調(diào)整分散體中雷帕霉素的濃度為0.5mg/ml、l.3mg/ml、l.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml中的任一個。分散體可以連續(xù)地過濾通過多個濾器，例如1.2iim與0.8/0.2iim濾器的組合；例如1.2ym、0.8iim、0.45iim和0.22iim濾器的組合；或在本領(lǐng)域中已知的任何其它濾器的組合。獲得的分散體還可以進(jìn)一步低壓冷凍干燥。納米顆粒組合物可以通過分批方法或連續(xù)方法(例如大規(guī)模的組合物生產(chǎn))制備。如果期望的話，第二療法(例如治療乳腺癌有用的一種或多種化合物)、抗微生物劑、糖和/或穩(wěn)定劑也可以包括在組合物中。這種另外的物質(zhì)可以在雷帕霉素/載體蛋白組合物的制備期間與雷帕霉素和/或載體蛋白混合，或在雷帕霉素/載體蛋白組合物制備后加入。例如，該物質(zhì)可以與用于重構(gòu)/懸浮雷帕霉素/載體蛋白組合物的含水介質(zhì)一起添加，或者加入到載體蛋白結(jié)合的雷帕霉素的水懸浮液中。在一些實施方式中，該物質(zhì)在低壓冷凍干燥前與雷帕霉素/載體蛋白組合物混合。在一些實施方式中，該物質(zhì)被加入低壓冷凍干燥的藥劑/載體蛋白組合物。在一些實施方式中，當(dāng)該物質(zhì)的加入改變組合物的pH時，組合物的pH通常(不是必需)被調(diào)整到期望的pH。組合物的示例性pH值包括例如大約5到大約8.5的范圍。在一些實施方式中，組合物的pH調(diào)整到不小于大約6，包括例如不小于大約6.5、7或8中的任一個(例如大約8)。本發(fā)明也提供制備本文所述的用于治療癌癥的聯(lián)合療法的方法。例如，通過結(jié)合(例如混合)含有雷帕霉素(或其衍生物)和載體蛋白的組合物與第二療法(例如一種或多種用于治療癌癥的其它藥學(xué)活性劑)，提供制備組合物——其包含雷帕霉素或其衍生物、載體蛋白(例如白蛋白)——和第二療法的方法。如果期望的話，抗微生物劑、糖和/或穩(wěn)定劑也可以包括在組合物中。除非另外定義，在本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義是該發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員也會意識到，任何類似于或等價于本文所述的那些方法和材料的方法和材料也可以用于實踐或測試本發(fā)明。根據(jù)本文引用的參考文獻(xiàn)，說明書得到最充分的理解。本文所提到的所有出版物、專利、專利申請和公布的專利申請的公開內(nèi)容每一篇因此以其全部引入本文作為參考。提供以下實施例，以便說明而不是限制本發(fā)明。實施例實施例也描述和詳述以上討論的本發(fā)明的方面和實施方式，實施例目的僅僅是示例本發(fā)明，并且其不應(yīng)該被認(rèn)為是以任何方式限制發(fā)明。實施例不意圖表示下面的實驗是所進(jìn)行的所有或僅有的實驗。已經(jīng)進(jìn)行努力以確保關(guān)于所使用數(shù)字(例如數(shù)量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但是一些實驗誤差和偏差應(yīng)該進(jìn)行解釋。除非另外指出，份數(shù)是重量份，分子量為重均分子量，溫度為攝氏度，以及壓力是大氣壓或接近大氣壓。實施例1:形成具有雷帕g素和白g白的納米顆粒飽合物的示例件方法。實施例1-A該實施例說明包括雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中的雷帕霉素濃度為8mg/mL，并且在300mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(2400mg)溶解在12mL的氯仿/叔丁醇中。然后將溶液加入288mL的人血清白蛋白溶液(3%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(Rotav即)中，并且溶劑在4(TC減壓下(25mm的Hg)被迅速去除。得到的分散體是半透明的。在這個階段，人血清白蛋白溶液加入到分散體中以調(diào)整人血清白蛋白與雷帕霉素的比例。分散體連續(xù)過濾經(jīng)過多個濾器。過濾制劑的大小85-100nm(Z^MalvernZetasizer)。所述分散體進(jìn)一步被凍干(FTS系統(tǒng)，Dura-DryiiP，StoneRidge，NewYork)60小時。通過加入無菌水或0.9%(w/v)無菌鹽水，得到的濾餅(cake)可容易地重構(gòu)成最初的分散體。重構(gòu)后的顆粒大小與冷凍干燥前相同。實施例1-B該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素的濃度為8mg/mL，并且在200mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(1660mg)溶解在8.5mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入191.5mL的人血清白蛋白溶液(6%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(25mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是85nm(Z雙，MalvernZetasizer)。所述分散體進(jìn)一步被凍干(FTS系統(tǒng)，Dura-DryiiP，StoneRidge，NewYork)60小時。通過加入0.9%(w/v)無菌鹽水，得到的濾餅可容易地重構(gòu)成最初的分散體。重構(gòu)后的顆粒大小與冷凍干燥前相同。實施例i-c該實施例說明包括雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為16.2mg/mL，并且在200mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(3240mg)溶解在16mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入184mL的人血清白蛋白溶液(6%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(25mm的Hg)被迅速去除。在這個階段，人血清白蛋白溶液加入到分散體并且使分散體的體積達(dá)到400mL，以調(diào)整人血清白蛋白與雷帕霉素的比例以及調(diào)整雷帕霉素濃度。分散體被連續(xù)過濾。0.22ym過濾的制劑的大小的99nm(Z狄，MalvernZetasizer)。所述分散體進(jìn)一步被凍干(FTS系統(tǒng)，Dura—DryiiP，StoneRidge，NewYork)60小時。通過加入0.9%(w/v)無菌鹽水，得到的濾餅可容易地重構(gòu)成最初的分散體。重構(gòu)后的顆粒大小與冷凍干燥前相同。實施例1-D該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為8.2mg/mL，并且在40mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(328mg)溶解在1.8mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入38.2mL的人血清白蛋白溶液(6%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小的108nm(Zav，MalvernZetasizer)。發(fā)現(xiàn)液體懸浮液在4t:和25t:穩(wěn)定至少48小時。實施例1-E該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為8.5mg/mL，并且在30mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(255mg)溶解在1.35mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入28.7mL的人血清白蛋白溶液(6%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是136nm(Zav，MalvernZetasizer)。發(fā)現(xiàn)液體懸浮液在4t:和25t:穩(wěn)定至少24小時。60實施例1-F該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為9.2mg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(184mg)溶解在1.OmL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.OmL的人血清白蛋白溶液(7%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是124nm(Zav，MalvernZetasizer)。發(fā)現(xiàn)液體懸浮液在4t:和25t:穩(wěn)定至少24小時。實施例1-G該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為8.4mg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(168mg)溶解在1.2mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入18.8mL的人血清白蛋白溶液(6%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是95nm(Zav，MalvernZetasizer)。實施例1-H該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為8.2mg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(164mg)溶解在0.9mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.lmL的人血清白蛋白溶液(8%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是149nm(Zav，MalvernZetasizer)。實施例1-1該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為6.6mg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(132mg)溶解在0.8mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.2mL的人血清白蛋白溶液(5%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是129nm(Zav，MalvernZetasizer)。實施例1-J該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為4.0mg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(80mg)溶解在0.8mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.2mL的人血清白蛋白溶液(3%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是108nm(Zav，MalvernZetasizer)。實施例1-K該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為4.Omg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(80mg)溶解在0.8mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.2mL的人血清白蛋白溶液(l%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是99nm(Zav，MalvernZetasizer)。實施例1-L該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為5.Omg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(lOOmg)溶解在0.8mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.2mL的人血清白蛋白溶液(3%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是146nm(Zav，MalvernZetasizer)。實施例1-M該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為4.Omg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(80mg)溶解在0.8mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.2mL的人血清白蛋白溶液(3%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。得到的分散體是白色乳狀懸浮液。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是129nm(Zav，MalvernZetasizer)。實施例1-N該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉62素濃度為4.0mg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(80mg)溶解在0.8mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.2mL的人血清白蛋白溶液(3%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是166nm(Zav，MalvernZetasizer)。實施例1-0該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為4.Omg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(80mg)溶解在0.8mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.2mL的人血清白蛋白溶液(3%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是90nm(Zav，MalvernZetasizer)。實施例1-P該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備，其中乳化劑中雷帕霉素濃度為4.Omg/mL，并且在20mL規(guī)模上制備制劑。雷帕霉素(80mg)溶解在0.8mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入19.2mL的人血清白蛋白溶液(3%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在10，OOOrpm(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在20，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時再循環(huán)乳液。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在4(TC減壓下(40mm的Hg)被迅速去除。分散體被連續(xù)過濾。0.22iim過濾的制劑的大小是81nm(Z^，MalvernZetasizer)。實施例1-Q該實施例說明包含雷帕霉素和白蛋白的藥物組合物的制備。雷帕霉素(30mg)溶解在2mL的氯仿/乙醇中。然后溶液被加入27.OmL的人血清白蛋白溶液(3%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在低RPM(每分鐘轉(zhuǎn)數(shù))(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到高壓勻漿器中。在9000-40，000磅/平方英寸(psi)下進(jìn)行乳化，同時使乳液再循環(huán)至少5個循環(huán)。得到的體系被轉(zhuǎn)移進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且溶劑在40°C減壓下(30mmHg)被迅速去除20-30分鐘。得到的分散體是半透明的，并且生成顆粒的典型平均直徑在50-220nm范圍內(nèi)(Z平均，MalvernZetasizer)。所述分散體進(jìn)一步被凍干48小時。通過添加無菌水或鹽水，得到的濾餅被容易地被重構(gòu)成最初的分散體。重構(gòu)后的顆粒大小與冷凍干燥前相同。如果期望的話，可以使用這些方法或這些方法的變化制備本發(fā)明的其它組合物(例如含有雷帕霉素衍生物或除人血清白蛋白外的載體蛋白的組合物)。應(yīng)該認(rèn)識到，在這些實施例中使用的藥物、溶劑和蛋白的量、類型和比例絕不以任何方式是限制性的。^MM2A:Nab-雷帕霉素的毒理學(xué)和藥物動力學(xué)研究在斯普拉道來(SpragueDawley)大鼠中在劑量范圍研究中測定Nab-雷帕霉素的綜合毒性。在q4dx3方案情況下，使用的Nab-雷帕霉素的劑量水平是0、15、30、45、90和180mg/kg。在1(N=3)、15(N=4)、30(N=3)和45mg/kg(N=4)的劑量水平下，也研究了Nab-雷帕霉素在斯普拉道來大鼠中的藥物動力學(xué)。在給藥前(基線)和給藥后，在以下時間點收集血樣1、5、10、15、30和45分鐘，以及1、4、8、24、36和48小時。使用LC/MS分析血漿樣品的雷帕霉素。在q4dx3方案中，Nab_雷帕霉素在180mg/kg的最高劑量是無毒的。在血液化學(xué)或CBC中沒有觀察到變化。沒有觀察到高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。如在圖1和2C中說明，Nab-雷帕霉素對于劑量顯示出線性藥物動力學(xué)，并且顯示出快速的血管外分布，如通過大的Vss和Vz所說明。Nab-雷帕霉素的Cm^和AUCinf與劑量成比例(分別為圖2A和2B)。如果期望的話，在這些測定中可以測試本發(fā)明其它組合物(例如，含有雷帕霉素衍生物或除人血清蛋白外的載體蛋白的組合物)的毒性和藥物動力學(xué)。實施例2B:Nab-雷巾白g素的毒件和藥物動力學(xué)研究在斯普拉道來大鼠中在劑量范圍研究中測定Nab-雷帕霉素的綜合毒性。在q4dx3方案下，在第1、5和9天(n=20)以0、20、40、90、120和180mg/kg靜脈內(nèi)給藥Nab-雷帕霉素。在q4dx3方案下，Nab-雷帕霉素在高達(dá)90mg/kg(540mg/m2)劑量水平下充分耐受。在120mg/kg和180mg/kg的最高劑量中，有20%和100%的死亡率。沒有觀察到高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。在l(N=3)、15(N=4)、30(N=3)和45mg/kg(N=4)的劑量水平下，也研究了Nab-雷帕霉素在斯普拉道來大鼠中的藥物動力學(xué)。在給藥前(基線)和給藥后，在以下時間點收集血樣:1、5、10、15、30和45分鐘，以及1、4、8、24、36和48小時。使用LC/MS分析血漿樣品的雷帕霉素。Nab-雷帕霉素顯示出非常快速分布相和大的V2和Vss。Nab_雷帕霉素的Cmax和AUCinf與劑量成比例。參見圖l。Nab-雷帕霉素的PK類似于Nab-紫杉醇和Nab-紫杉萜。圖2D顯示了在15mg/kg、30mg/kg和45mg/kg劑量水平下靜脈內(nèi)給藥到大鼠后，Nab-雷帕霉素血液濃度對時間的對數(shù)線性圖。實施例3:使用Nab-雷帕霉素對乳腺癌細(xì)胞的抑制使用人乳癌(mammarycarcinoma)異種移植物，檢測Nab-雷帕霉素在小鼠中的抗腫瘤活性。MX-1腫瘤皮下移植入雌性裸鼠的右和左肋腹(每組4-5只)，并使其生長到lOOmm3。隨后以40mg/kg的劑量水平靜脈內(nèi)給予小鼠鹽水或Nab-雷帕霉素，每周3次的方案，持續(xù)4周。給藥體積為2ml/kg。通過ANOVA分析腫瘤生長數(shù)據(jù)。Nab-雷帕霉素對乳腺癌高度有效，對MX_1異種移植物實現(xiàn)了88%的腫瘤生長抑制(對比對照，p<0.0001，ANOVA;圖3A)。在來自40mg/kg的Nab-雷帕霉素的小鼠中沒有觀察到明顯的體重減輕(圖3B)。因此，Nab-雷帕霉素甚至在q4dx3方案的180mg/kg最高劑量下是充分耐受的，顯示出線性藥物動力學(xué)，并且對體內(nèi)乳腺癌模型高度有效。如果期望的話，在該動物模型中可以測試本發(fā)明的其它組合物(例如，含有雷帕霉素衍生物或除人血清白蛋白之外的載體蛋白的組合物)以測定它們體內(nèi)治療乳腺癌的能力。實施例4:應(yīng)用人臨床試驗來測定本發(fā)明組合物治療、穩(wěn)定、預(yù)防和/或延遲癌癥的Mil如果期望的話，本文描述的任一種組合物也可以在人類中測試，以測定所述組合物治療、穩(wěn)定、預(yù)防和/或延遲癌癥(例如乳腺癌)的能力?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)的方法用于這些臨床試驗。在一個示例性方法中，招收受試者(例如，健康受試者，患有癌癥如乳腺癌的受試者，或處于增加癌癥如乳腺癌風(fēng)險的受試者)加入使用標(biāo)準(zhǔn)試驗方案進(jìn)行的Nab-雷帕霉素或其衍生物的耐受性、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)I期研究。例如，可以測試作為本發(fā)明組合物的一部分達(dá)到大約250mg/m2的升高劑量的雷帕霉素或其衍生物。隨后進(jìn)行II期，雙盲隨機(jī)控制試驗，以測定Nab-雷帕霉素或其衍生物的效力。如果期望，Nab-雷帕霉素或其衍生物的活性可以與癌癥(例如乳腺癌)的另外一種治療的活性相比較?？蛇x地或附加地，Nab-雷帕霉素或其衍生物和癌癥(例如乳腺癌)的另外一種治療的聯(lián)合效力可以與任一種單獨治療的效力比較。實施例5:多發(fā)件骨髓瘤(匪)細(xì)朐系在測驚Nab-雷帕霉素活件中的應(yīng)用白介素-6(IL-6)和胰島素樣生長因子-l(IGF-l)在多發(fā)性骨髓瘤(匪)細(xì)胞的生長、生存和藥物抗性中起關(guān)鍵作用。而且，它們在骨髓基質(zhì)細(xì)胞(BMSCs)中的分泌由于匪細(xì)胞的粘附而被上調(diào)。IL-6和IGF-1通過促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3'_激酶/Akt激酶(PI3-K/Akt)信號級聯(lián)放大的激活而調(diào)節(jié)匪細(xì)胞的生長。數(shù)項研究顯示，PI3-K/Akt信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)匪中的生長、生存、遷移和細(xì)胞周期調(diào)控。活化的Akt又磷酸化下游靶分子，包括forkhead轉(zhuǎn)錄因子(FKHR)、糖原合成激酶(GSK)-3P和雷帕霉素的哺乳動物靶標(biāo)(mTOR)。MM細(xì)胞系可以用在標(biāo)準(zhǔn)的基于細(xì)胞的測定中，以測試本發(fā)明的納米顆粒組合物的任一種(例如包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)治療匪的能力。本發(fā)明的納米顆粒組合物是期望的，因為它們可以允許雷帕霉素以較高劑量遞送并具有提高的功效。對于這些基于細(xì)胞的測定，RPMI8226和U266人匪細(xì)胞系從Rockville，Md的美國標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)收集所(AmericanTypeCultureCollection，ATCC)獲得。源自患者的匪細(xì)胞從患者BM樣品純化，如由Y.T.Tai，G.Teoh，Y.Shima等，J.Immunol.Methods235:11，2000中所描述。人匪細(xì)胞系在RPMI-1640培養(yǎng)基(SigmaChemical,St.Louis，Mo.)中培養(yǎng)，培養(yǎng)基含有10%胎牛血清(FBS)、2mmol/LL-谷氨酰胺(L-glut，GIBCO，GrandIsland,N.Y.)、100U/mL青霉素和100mg/mL鏈霉素(P/S，GIBCO)。匪患者細(xì)胞是95%的CD38+、CD45RA-。骨髓基質(zhì)細(xì)胞(BMSCs)從匪患者和健康捐獻(xiàn)者的抽吸物制備，如由D.Gupta，S.Treon，Y.Shima等在Lekumia，2001以及S.Gartner和H.S.K即lan在Proc.Nag.Acad.Sci.USA77:4756，1980中所述。細(xì)胞在含有20%FBS、2,1/LL-glut和100iig/mLP/S的ISCOVE改良Dulbecco培養(yǎng)基中培養(yǎng)。人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECPl68)從Clonetics，Biowhittaker購買，并在EGM-2MV培養(yǎng)基中(Clonetics，Biowhittaker)維持。包含雷帕霉素和載體蛋白(例如白蛋白)的納米顆粒在培養(yǎng)基中稀釋到例如在0.01到100i!M范圍內(nèi)的濃度。實施例6:用于測定Nab-雷帕霉素活性的抗藥性匪細(xì)胞系和原發(fā)性匪腫瘤細(xì)胞組(panel)本發(fā)明納米顆粒組合物的有效性還可以在抗藥性細(xì)胞系中進(jìn)行評估?？顾幮约?xì)胞的應(yīng)用有利于確定潛在癌癥患者亞人群，潛在癌癥患者亞人群通過應(yīng)用本發(fā)明的納米顆粒組合物可以被有效地治療。本發(fā)明的納米顆粒組合物中任一種(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白例如白蛋白的納米顆粒)的活性可以在一組藥物敏感性和藥物抗性人匪細(xì)胞系中使用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行評估。示例性細(xì)胞系包括地塞米松(Dex)-敏感性匪-lS細(xì)胞系、Dex-抗性MM-IR細(xì)胞系；化學(xué)敏感的親本匪細(xì)胞系RPMI-8226/S及其化學(xué)抗性亞系RPMI-8226/Dox40(阿霉素抗性)、RPMI-8226/MR20(米托蒽醌抗性)和RPMI-8226/LR5(美法侖抗性)細(xì)胞；MM-1S-TR15是TRAIL/Apo2L-抗性亞系；匪-SAR-l(也稱為匪-SA-l)細(xì)胞，其是來自于對蛋白酶體抑制劑硼替佐米(PS-341)有抗性的患者的原發(fā)性匪腫瘤細(xì)胞(細(xì)胞在體外保持對PS-341的抗性);0CI-My-5細(xì)胞;S6B45細(xì)胞；ARD;ARK;ARP-1;0PM-1;0PM-6;K620;LP-1;U266和NCI-H929細(xì)胞。所有細(xì)胞在補充有10%胎牛血清丄-谷氨酰胺、青霉素和鏈霉素(LifeTechnologies)的RPMI1640培養(yǎng)基中(LifeTechnologies,Grandlsland，NY)培養(yǎng)。另外，原發(fā)性匪腫瘤細(xì)胞細(xì)胞可以從患者的骨髓(BM)抽吸物中分離，該患者對常規(guī)(基于類固醇-和細(xì)胞毒性化學(xué)療法)和最近開發(fā)的抗-匪作用劑(例如，反應(yīng)?；虻鞍酌阁w抑制劑)有抗性?？剐栽l(fā)性匪腫瘤細(xì)胞從患者收集，如上實施例4中所述。，例7:用Nab-雷帕霉素處理的MM細(xì)朐與骨髓某質(zhì)細(xì)朐(BMSCs)的共同培養(yǎng)試驗當(dāng)粘附于BMSCs時，匪細(xì)胞已經(jīng)降低對常規(guī)抗_匪療法的靈敏性，常規(guī)抗_匪療法例如地塞米松或細(xì)胞毒性化學(xué)治療劑(ChauhanD.等，Blood.1996，87，1104-1112)。這種藥物抗性形式被認(rèn)為是當(dāng)患者接受基于給予糖皮質(zhì)激素和/或細(xì)胞毒性化學(xué)療法時，其最終復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因。因此，本發(fā)明的任一種納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)可以被測試，以測定它們是否克服BMSCs與匪細(xì)胞相互作用的分子后遺癥并在這種環(huán)境中實現(xiàn)抗-匪活性。具體地，使用如以前描述的匪細(xì)胞和BMSCs進(jìn)行體外共同培養(yǎng)試驗。BMSCs在24-孔板中生長至鋪滿(會合，confluency)。用沒有血清的培養(yǎng)基清洗后，如以前描述(UchiyamaH.等，Blood1993，82，3712-3720;MitsiadesN等，Blood2003，101，4055-4062)，將從MM患者分離的原發(fā)性腫瘤細(xì)胞(CD138+細(xì)胞大于大約95%的純度)加入到BMSC-包被孔或?qū)φ湛字?，并且在本發(fā)明的納米顆粒組合物如Nab-雷帕霉素存在或不存在情況下溫育48小時。進(jìn)行流式細(xì)胞檢測分析，以檢測存活匪細(xì)胞的CD138+種群，并且納米顆粒組合物對匪細(xì)胞成活力的影響被表達(dá)為存活細(xì)胞與各自載體處理的培養(yǎng)物相比較的百分比。實施例8:用Nab-雷帕霉素處理的匪組織培養(yǎng)細(xì)胞的MTT暈熱存活測定在該實施例中，估計本發(fā)明的納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)對細(xì)胞成活力和存活的影響。如以前所描述(MitsiadesC.S.等，Blood2001，98，795-804;MitsiadesN.等，PNAS2002，99，14374-14379;MitsiadesN.等，Blood2003，101，2377-2380)，使用3-(4，5-二甲基噻唑_2_基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT;SigmaChemical,StLouis，Mo.)比色測定，檢查細(xì)胞存活。簡而言之，在2.5%胎牛血清(FBS)存在情況下，并且在終濃度為O-lOOnM雷帕霉素的本發(fā)明納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)或匿SO載體對照存在情況下，以70%到80%的會合將細(xì)胞鋪板在48孔板中。在每個處理的最后，細(xì)胞用lmg/mLMTT在37t:溫育4小時。異丙醇和1NHC1(23:2，體積/體積)的混合物隨后在有力的吸液情況下加入以溶解甲臘晶體。在570nm測量成活細(xì)胞中的染料吸光度(A)，630nm作為參比波長。細(xì)胞成活力被估計為對未處理對照值的百分比。試驗一般重復(fù)至少3次，并且每次試驗條件在每次試驗中一般至少在三個孔中重復(fù)。報告的數(shù)據(jù)為代表性試驗的平均值+/_30。實66施例9:用Nab-雷帕霉素處理的匪細(xì)胞的增殖在該實施例中，評估了本發(fā)明的納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)對細(xì)胞增殖和成活力的影響。對于增殖和細(xì)胞成活力的測定，使匪細(xì)胞首先在含有10X胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中禁食12小時，然后在本發(fā)明納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)或匿SO對照存在情況下，鋪板到96-孔微量滴定板(Costar，Cambridge,Mass.)中。通過結(jié)合311-胸腺嘧啶核苷(NENProducts,Boston,Mass.)測量增殖。具體地，用3H_胸腺嘧啶核苷(0.5泥肥/孔(muck/well))脈沖細(xì)胞48小時培養(yǎng)中的最后6小時，用自動細(xì)胞收集器(CambridgeTechnology，Cambridge,Mass.)將細(xì)胞收集在玻璃濾器上，并使用LKBP板(Betaplate)閃爍計數(shù)器(Wallac，Gaithersburg,Md.)計數(shù)。利用CellTiter96OneSolutionReagent(Promega，Madison，Wis.)，使用MTS測定，進(jìn)行細(xì)胞成活力的測量。使細(xì)胞暴露于MTS，持續(xù)48小時培養(yǎng)的最后2小時，并使用ELISA板讀數(shù)器(MolecularDevicesCorp.，Sunnyvale,Calif.)測量570nm的0D下的吸光度。實施例10:用Nab-雷帕霉素處,匪船只歸麵纖,懸禾斤在該實施例中，評估了本發(fā)明的納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)對細(xì)胞周期的影響。匪細(xì)胞(1X106細(xì)胞)在本發(fā)明納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)或匿SO對照存在情況下培養(yǎng)24、48和72小時。細(xì)胞隨后用磷酸緩沖鹽水(PBS)清洗、用70%乙醇固定和用RNAse(Sigma)處理。細(xì)胞接著用碘化丙錠(PI，5yg/mL)染色，并使用M軟件在Epics流式細(xì)胞儀(CoulterImmunology,Hialeah，F(xiàn)Ia.)上測定細(xì)胞周期曲線。實施例11:用Nab-雷帕霉素處理的細(xì)胞的其它匪細(xì)胞活性測定通過本領(lǐng)域已知的其它活性測定可以進(jìn)一步評估本發(fā)明的納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)。例如，使用過胱天蛋白酶/PARP裂解的細(xì)胞周期繪制和通過蛋白質(zhì)印跡的抗凋亡蛋白定量，評價本發(fā)明的納米顆粒組合物的抗-MM活性的分子機(jī)理，但不限于此。實施例12A:Nab-雷帕霉素體內(nèi)對人匪細(xì)胞的作用在該實施例中，評估了本發(fā)明的納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)體內(nèi)對匪細(xì)胞生長的影響。用在100mLRPMI1640中的3乂107匪細(xì)胞連同100iiL基底膠基底膜基質(zhì)(matrigelbasementmembranematrix)(BectonDickinson，Bedford,Mass.)皮下接種到小鼠右側(cè)腹中。在注射后第6天，小鼠被分入兩個處理(治療)組，接受本發(fā)明的納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)，或分入對照組。用本發(fā)明納米顆粒組合物進(jìn)行的處理隨后被靜脈內(nèi)給予鹽水或包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒，其劑量水平是40mg/kg，每周3次方案，持續(xù)4周。給藥體積為2ml/kg。最長垂直腫瘤直徑的測徑器測量每周進(jìn)行2次以估計腫瘤體積。當(dāng)動物腫瘤達(dá)到2cm時或當(dāng)小鼠變?yōu)榇顾罆r，殺死動物。評價從腫瘤注射入第1天直到死亡的存活率。實施例12B:Nab-雷帕霉素在體內(nèi)對人匪1S細(xì)胞的作用在該實施例中，評估了本發(fā)明的納米顆粒組合物(例如，包含雷帕霉素和載體蛋白如白蛋白的納米顆粒)在體內(nèi)對匪1S細(xì)胞生長的作用。用在100mLRPMI1640中的3X1()7匪1S細(xì)胞連同100iiL基底膠基底膜基質(zhì)(BectonDickinson,Bedford,Mass.)皮下接種到小鼠右側(cè)腹。在注射后第6天，小鼠被分入三個處理組接受Nab-雷帕霉素，或分入對照組。在對照組中的動物給予0.9%NaCl溶液(靜脈內(nèi))，在三個處理組中的動物給予Nab-雷帕霉素，劑量方案是20或40mg/kg，每周3次，或是30mg/kg的劑量方案，持續(xù)15天。給藥體積為2ml/kg。最長垂直腫瘤直徑的測徑器測量每周進(jìn)行2次以估計腫瘤體積。當(dāng)動物腫瘤達(dá)到2cm時或當(dāng)小鼠變?yōu)榇顾罆r，殺死動物。如在圖7中顯示，在所有3個處理組中，Nab-雷帕霉素對多發(fā)性骨髓瘤高度有效。實施例13:Nab-雷帕霉素聯(lián)合Abraxane對HT29(人結(jié)腸癌)腫瘤異種移棺物的細(xì)朐'毒件活件以下實例在2006年2月21日提交的美國申請序列號11/359，286(S卩，在2006年ll月23日公布的美國專利公布號2006/0263434)中公開。裸鼠在其右側(cè)腹被植入106個HT29細(xì)胞。一旦腫瘤可觸知并且在100-200mm3以上時，開始治療。將小鼠隨機(jī)分為4組(每組n=8)。組1接受鹽水，每周3次，進(jìn)行4周，靜脈內(nèi)；組2每日接受10mg/kg的Abraxane,進(jìn)行5日，腹膜內(nèi)；組3接受40mg/kg的Nab-雷帕霉素，每周3次，進(jìn)行4周，靜脈內(nèi)；和組4接受Nab-雷帕霉素(40mg/kg，每周3次，進(jìn)行4周，靜脈注射)和Abraxane(10mg/kg，每日，進(jìn)行5日，腹膜內(nèi))。如圖4所示，Abraxane加Nab-雷帕霉素聯(lián)合治療對腫瘤的抑制大于任一單一治療組。實施例14.Nab-雷帕霉素對HT29(人結(jié)腸癌)腫瘤異種移棺物的麵泰國牛利用HT29人結(jié)腸癌異種移植物檢查Nab-雷帕霉素在小鼠中的抗腫瘤活性。雄性無胸腺小鼠(裸鼠)(每組3只)在其右側(cè)腹被植入106個HT29細(xì)胞并使其生長到大約lOOmm3。小鼠隨后靜脈內(nèi)給予2mL/kg的DMSO或40mg/kg劑量水平的Nab-雷帕霉素，每周3次方案，持續(xù)4周，給藥體積為5mL/kg。通過ANOVA分析腫瘤生長數(shù)據(jù)。Nab-雷帕霉素明顯抑制HT29腫瘤的體內(nèi)腫瘤生長，對HT29腫瘤異種移植物達(dá)到78.9%的腫瘤生長抑制(對比對照，p=0.005，ANOVA;圖5A)。在來自于40mg/kgNab-雷帕霉素的小鼠中觀察到_9.2%體重減輕(圖5B)。實施例15.Nab-雷帕霉素對HCT-116(人結(jié)腸癌)腫瘤異種移棺物的細(xì)胞毒件活件利用HCT-116人結(jié)腸癌異種移植物檢查Nab-雷帕霉素在小鼠中的抗腫瘤活性。HCT-116腫瘤皮下植入雄性裸鼠(每組10只)的右側(cè)腹并讓使生長到100-221mm3。小鼠隨后被靜脈內(nèi)給予鹽水或40mg/kg劑量水平的Nab-雷帕霉素，每周3次方案，持續(xù)4周，給藥體積為10mL/kg。通過ANOVA分析腫瘤生長數(shù)據(jù)。Nab-雷帕霉素明顯抑制HCT-116腫瘤的體內(nèi)腫瘤生長，對HCT-116腫瘤異種移植物達(dá)到71%的腫瘤生長抑制(對比對照，p<0.0001，ANOVA;圖6A)。在來自于40mg/kgNab-雷帕霉素的小鼠中觀察到_9.7%體重減輕，其類似于對照組的-10.7%體重減輕(圖6B)。權(quán)利要求治療個體中癌癥的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的組合物，所述組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是實體瘤。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是漿細(xì)胞瘤。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥選自多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤和乳腺癌。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥不是結(jié)腸癌。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥的一種或多種癥狀得到改善。8.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述癌癥被延遲。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述有效量組合物中的所述雷帕霉素或其衍生物的量在大約180mg到大約270mg的范圍內(nèi)。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中在所述有效量組合物中的所述雷帕霉素或其衍生物的量是大約216mg。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雷帕霉素或其衍生物被腸胃外給予。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述雷帕霉素或其衍生物靜脈內(nèi)給予。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中紫杉烷不被給予所述個體。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述雷帕霉素或其衍生物是被給予所述個體用于治療癌癥的唯一藥學(xué)活性劑。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物包含大約50%以上的納米顆粒形式的所述雷帕霉素或其衍生物。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述載體蛋白是白蛋白。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物中所述納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述納米顆粒組合物中所述載體蛋白與所述雷帕霉素或其衍生物的重量比不大于大約18:1。20.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述個體是人。21.治療癌癥的單位劑型，其包括(a)含有載體蛋白和雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒，其中所述單位劑型中所述雷帕霉素或其衍生物的量在大約180mg到大約270mg范圍內(nèi)，和(b)藥學(xué)上可接受的載體。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的單位劑型，其中在所述單位劑型中所述雷帕霉素或其衍生物的量是大約216mg。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的單位劑型，其中所述載體適合于腸胃外給予。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的單位劑型，其中所述載體適合于靜脈內(nèi)給予。25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的單位劑型，其不存在紫杉烷。26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的單位劑型，其中所述雷帕霉素或其衍生物為所述單位劑型中含有的用于治療癌癥的唯一藥學(xué)活性劑。27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的單位劑型，其中所述組合物包含大約50%以上的納米顆粒形式的所述雷帕霉素或其衍生物。28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的單位劑型，其中所述載體蛋白是白蛋白。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的單位劑型，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。30.根據(jù)權(quán)利要求21所述的單位劑型，其中所述組合物中所述納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm。31.根據(jù)權(quán)利要求21所述的單位劑型，其中在所述納米顆粒組合物中所述載體蛋白與所述雷帕霉素或其衍生物的重量比不大于大約18:1。32.試劑盒，其包括(a)納米顆粒，所述納米顆粒包括載體蛋白和雷帕霉素或其衍生物，其中在所述試劑盒中所述雷帕霉素或其衍生物的量是在大約180mg到大約270mg的范圍內(nèi)，和(b)使用所述試劑盒治療癌癥的說明書。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的試劑盒，其中所述試劑盒中所述雷帕霉素或其衍生物的量為大約216mg。34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的試劑盒，其中所述載體適合于腸胃外給予。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中所述載體適合于靜脈內(nèi)給予。36.根據(jù)權(quán)利要求32所述的試劑盒，其不存在紫杉烷。37.根據(jù)權(quán)利要求32所述的試劑盒，其中所述雷帕霉素或其衍生物為在所述試劑盒中含有的用于治療癌癥的唯一藥學(xué)活性劑。38.根據(jù)權(quán)利要求32所述的試劑盒，其不存在紫杉烷。39.根據(jù)權(quán)利要求32所述的試劑盒，其中所述組合物包括大約50%以上的納米顆粒形式的所述雷帕霉素或其衍生物。40.根據(jù)權(quán)利要求32所述的試劑盒，其中所述載體蛋白是白蛋白。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的試劑盒，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。42.根據(jù)權(quán)利要求32所述的試劑盒，其中所述組合物中所述納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm。43.根據(jù)權(quán)利要求32所述的試劑盒，其中所述納米顆粒組合物中所述載體蛋白與所述雷帕霉素或其衍生物的重量比不大于大約18:1。44.治療個體中癌癥的方法，所述方法包括(a)第一療法，所述第一療法包括給予所述個體有效量的組合物，所述有效量的組合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和載體蛋白的納米顆粒，和(b)第二療法，所述第二療法選自化學(xué)療法、放射治療、手術(shù)、激素療法、基因治療、免疫療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植、射靶療法、冷凍療法、超聲波療法和免疫療法。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述第二療法是化學(xué)療法。46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述化學(xué)療法包括給予化學(xué)治療劑，所述化學(xué)治療劑選自抗代謝藥物、基于鉑的藥劑、烷化劑、酪氨酸激酶抑制劑、蒽環(huán)類抗生素、長春花生物堿、蛋白酶體抑制劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中化學(xué)療法包括給予化學(xué)治療劑，所述化學(xué)治療劑選自亞德里亞霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、放線菌素、博來霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、氨甲蝶呤、米托蒽醌、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、順鉑、依托泊甙、干擾素、喜樹堿及其衍生物、苯芥膽固醇、托泊替康、長春堿、長春新堿、他莫昔芬、嗪消安、nab-5404、nab_5800、nab-5801、依立替康、HKP、Ortataxel、吉西他濱、赫賽汀、長春瑞賓、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、卡培他濱、力比泰、阿瓦斯丁、萬珂、特羅凱、紐拉思塔、拉帕替尼和索拉非尼。48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述第二療法是放射治療。49.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述第二療法是手術(shù)。50.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述第二療法是激素療法。51.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述癌癥是早期癌、非轉(zhuǎn)移癌癥、原發(fā)癌、晚期癌、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移癌癥、緩解期癌、復(fù)發(fā)癌、輔助情況癌、新輔助情況癌或激素療法基本無效的癌。52.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述癌癥是實體瘤。53.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述癌癥是漿細(xì)胞瘤。54.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述癌癥選自多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤和乳腺癌。55.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述癌癥不是結(jié)腸癌。56.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述癌癥的一種或多種癥狀得到改善。57.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述癌癥被延遲。58.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述有效量組合物中所述雷帕霉素或其衍生物的量在大約180mg到大約270mg的范圍內(nèi)。59.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述有效量組合物中所述雷帕霉素或其衍生物的量是大約216mg。60.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述雷帕霉素或其衍生物被腸胃外給予。61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述雷帕霉素或其衍生物靜脈內(nèi)給予。62.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中紫杉烷不被給予所述個體。63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述雷帕霉素或其衍生物是給予所述個體用于治療癌癥的唯一的藥學(xué)活性劑。64.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述組合物包含大約50%以上的納米顆粒形式的所述雷帕霉素或其衍生物。65.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述載體蛋白是白蛋白。66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。67.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中在所述組合物中所述納米顆粒的平均直徑不大于大約200nm。68.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中在所述納米顆粒組合物中所述載體蛋白與所述雷帕霉素或其衍生物的重量比不大于大約18:1。69.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述個體是人。全文摘要本發(fā)明以通過給予包括雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒來治療、穩(wěn)定、預(yù)防和/或延遲癌癥的方法為特征。本發(fā)明也提供包含含有載體蛋白和雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒的組合物(例如單位劑型)。本發(fā)明還提供治療癌癥的聯(lián)合治療方法，該聯(lián)合治療方法包括給予個體有效量的含雷帕霉素或其衍生物的納米顆粒和第二療法。文檔編號A61P35/00GK101730526SQ200880015178公開日2010年6月9日申請日期2008年3月7日優(yōu)先權(quán)日2007年3月7日發(fā)明者N·P·德塞,P·孫雄,V·德留申請人:阿布拉科斯生物科學(xué)有限公司