專利名稱：用于治療增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚的制作方法
專利說明用于治療增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚 本發(fā)明涉及能抑制p53或其變體分別與MDM2和/或MDM4或其變體之間的相互作用、尤其是與MDM2和/或MDM4或其變體的結(jié)合的3-雜環(huán)基吲哚基化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物制劑、所述化合物在治療(包括治療和/或預(yù)防)中的用途和使用方法和/或下文說明的相關(guān)主題內(nèi)容。MDM2是指具有名稱MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)。MDM4是指具有名稱的MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的所有基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)。
蛋白質(zhì)p53被稱為腫瘤抑制蛋白，其幫助控制細(xì)胞完整性和通過引發(fā)生長抑制或細(xì)胞凋亡(受控的細(xì)胞死亡)來防止永久性損傷的細(xì)胞的增殖。p53介導(dǎo)其作用在于它是一種轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)節(jié)許多調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的基因。因此，p53是一種重要的細(xì)胞周期抑制物。這些活性被MDM2(一種重要的p53腫瘤抑制物的負(fù)調(diào)節(jié)物)緊密控制?！癕DM2”(最初來自致癌基因“鼠雙微”)既指基因的名稱，又指該基因編碼的蛋白質(zhì)。MDM2蛋白既作為E3遍在蛋白連接酶發(fā)揮作用，又作為p53轉(zhuǎn)錄激活的抑制物發(fā)揮作用，所述E3遍在蛋白連接酶識(shí)別p53腫瘤抑制物的N-末端反式激活域(TAD)并從而介導(dǎo)p53的遍在蛋白依賴性降解。
為MDM2蛋白進(jìn)行編碼的初始小鼠致癌基因最初是從轉(zhuǎn)化的小鼠細(xì)胞系中克隆得到的。后來鑒定了該蛋白的人同系物，其有時(shí)也被稱為HDM2(就“人雙微2”而言)。已經(jīng)表明多種人腫瘤和增殖性疾病類型具有增加的MDM2水平，尤其包括軟組織肉瘤、骨癌(例如骨肉瘤)、乳腺腫瘤、膀胱癌、利-弗綜合征、腦腫瘤、橫紋肌肉瘤和腎上腺皮質(zhì)癌等，這為MDM2的致癌基因作用進(jìn)一步提供了支持。屬于MDM2家族的另一種蛋白質(zhì)是MDM4，也稱為MDMX。
因此，在許多增殖性疾病中能發(fā)現(xiàn)MDM2/p53比例失調(diào)，例如由于在受侵襲的細(xì)胞中存在突變或分子缺陷而造成失調(diào)。由于其上述作用，MDM2能抑制腫瘤抑制蛋白p53的活性，從而導(dǎo)致p53的腫瘤抑制活性喪失和抑制妨礙細(xì)胞發(fā)生失控性增殖的調(diào)節(jié)機(jī)制。因此，會(huì)發(fā)生失控的增殖，從而導(dǎo)致腫瘤、白血病或其它增殖性疾病。
因此，需要能干擾p53與mdm2或尤其是其致癌變體之間的相互作用并且因此使p53發(fā)揮其對(duì)抗失控的腫瘤生長的有益作用、例如使p53蓄積以抑制細(xì)胞周期和/或?qū)е率芮忠u的細(xì)胞凋亡的新藥物。
發(fā)明概述 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一類新的3-雜環(huán)基吲哚化合物對(duì)MDM2/p53相互作用(在本文中該術(shù)語包括MDM2/p53相互作用和/或MDM4/p53相互作用)表現(xiàn)出有效的抑制作用，因此相應(yīng)化合物代表了可用于治療許多障礙如增殖性疾病的一類新化合物。因此，本發(fā)明涉及這些化合物以及上文和下文所給出的本發(fā)明的其它實(shí)施方案。
發(fā)明詳述 在第一個(gè)且優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，
其中 R1是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基或者未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基； R2是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基； R3是氫、鹵素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基-羰基(雜環(huán)基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲?；蛘呶幢蝗〈幕虮蝗〈碾s環(huán)基； R4是氫、鹵素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基-羰基(雜環(huán)基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲?；蛘呶幢蝗〈幕虮蝗〈碾s環(huán)基； RA是氫或者未被取代的或被取代的烷基或?；? X是氫、C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素或氰基；且 Y是C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素或氰基； 和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或鹽(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)。
除非另有說明，否則上文和下文所用的通用術(shù)語在本公開物的上下文內(nèi)優(yōu)選具有下列含義，無論在何處使用，較通用的術(shù)語可相互獨(dú)立地被較具體的定義代替或者保持不變，從而定義出本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案 前綴“低級(jí)”或“C1-C7-”表示具有至多7個(gè)且包括最大端值7個(gè)、尤其是至多4個(gè)且包括最大端值4個(gè)碳原子的原子團(tuán)，所述原子團(tuán)是直鏈的或支鏈的(具有一個(gè)或多個(gè)分支)。
例如，低級(jí)烷基(或C1-C7-烷基)優(yōu)選是具有1至7個(gè)且包括端值1和7個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)且包括端值1和4個(gè)碳原子的烷基，其是直鏈的或支鏈的；優(yōu)選地，低級(jí)烷基是丁基如正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、丙基如正-丙基或異丙基、乙基或優(yōu)選甲基。
本公開物中(例如實(shí)施例中)所給出的中心的咪唑上的取代基位置的編號(hào)通常用小數(shù)字1、2、3、4和5在上面的式I中給出(但是在例外的情況下可能與此不同)。
鹵素或鹵代尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
“低級(jí)烷基磺?；笔峭榛?S(＝O)2-(有時(shí)也稱為低級(jí)烷烴-磺酰基)。
式I的化合物可具有不同的異構(gòu)形式。例如，任何不對(duì)稱碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。雙鍵上或尤其是環(huán)上的取代基可以以順式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此，所述化合物可以以異構(gòu)體混合物的形式存在或者優(yōu)選以純異構(gòu)體的形式存在，優(yōu)選以純非對(duì)映體或純對(duì)映體的形式存在。
在使用復(fù)數(shù)形式(例如多個(gè)化合物、多個(gè)鹽)的情況下，這包括單數(shù)(例如單個(gè)化合物、單個(gè)鹽)?！耙环N化合物”不排除(例如在藥物制劑中)存在一種以上的式I化合物(或其鹽)，“一種”僅僅代表不限定數(shù)量。因此，“一種”也能優(yōu)選被解讀為“一種或多種”，或者次優(yōu)選被解讀為“一種”。
在未被取代的或被取代的烷基中，烷基(還有在烷氧基等中的烷基)優(yōu)選具有至多20個(gè)、更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子，是直鏈的或支鏈的，并且優(yōu)選是C1-C7-烷基，尤其是C1-C4-烷基。被取代的烷基優(yōu)選是C1-至C20-烷基，更優(yōu)選是C1-C7-烷基，尤其是C1-C4-烷基，其可以是直鏈的或者分支一次或多次(條件是碳原子允許如此分支)，例如甲基、乙基、丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基，并且其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基、C1-C7-烷?；?或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基(如-甲基)、鹵代-C1-C7-烷基如三氟甲基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基、鹵素(尤其是氟、氯、溴或碘)、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；趸?、苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基、氧代基(優(yōu)選不在結(jié)合碳上)、氨基、氨基-C1-C7-烷基(尤其是氨基甲基)、N-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基、C1-C7-烷?；?或苯基-C1-C7-烷基]-氨基、N-(雜環(huán)基-C1-C7-烷基)-或N-(雜環(huán)基-C1-C7-烷基-)-N-(C1-C7-烷基)-氨基，其中雜環(huán)基優(yōu)選分別具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是飽和的，尤其是(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基)-C1-C7-烷基氨基、甲酰基(CHO)、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基如芐氧基羰基；C2-C7-烷?；缫阴；?、苯甲?；⑤良柞；?、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲?；?，其中的取代基選自低級(jí)烷基和羥基-低級(jí)烷基；脒基、胍基、脲基、巰基、C1-C7-烷硫基、苯基-或萘基-硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷基-苯基硫基、C1-C7-烷基-萘基硫基、鹵素-C1-C7-烷基巰基、磺酰氨基、鄰磺酰苯酰亞氨基(benzosulfonamido)、疊氮基、疊氮基-C1-C7-烷基(尤其是疊氮基甲基)、硝基、氰基；未被取代的或被取代的下文所述的雜環(huán)基，尤其是單環(huán)至三環(huán)的雜環(huán)基，其是不飽和的或飽和的，具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子，如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代-硫嗎啉基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、異色烯基、苯并噻吩基、硫代色烯基或異硫代色烯基，并且是未被取代的或者如下文針對(duì)被取代的雜環(huán)基所述的那樣被取代，尤其是被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、羥基、氧代基、氨基或者N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或者單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；?或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基和具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子的飽和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，其中所述的飽和雜環(huán)基是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)、C1-C7-烷?；虲1-C7-烷氧基羰基；未被取代的或被取代的下文所定義的芳基，尤其是萘基或苯基，其各自是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基、[氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)氨基]-C1-C7-烷氧基、氨基、單-或二-[(C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；1-C7-烷氧基羰基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基、鹵素和飽和雜環(huán)基、飽和雜環(huán)基-C1-C7-烷基或飽和雜環(huán)基-C1-C7-烷氧基，其中飽和雜環(huán)基分別優(yōu)選具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、羥基、氧代基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)、C1-C7-烷?；虲1-C7-烷氧基羰基，尤其是吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、[N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基或吡咯烷基-、吡唑烷基-、咪唑烷基-、哌啶基-、氮雜環(huán)庚烷基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基]-C1-C7-烷基或[N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基或吡咯烷基-、吡唑烷基-、咪唑烷基-、哌啶基-、氮雜環(huán)庚烷基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基]-C1-C7-烷氧基、硝基或氰基；和未被取代的或被取代的環(huán)烷基，尤其是C3-C8-環(huán)烷基，其是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下文針對(duì)被取代的芳基所述的取代基的取代基取代； 其中上文作為被取代的烷基(或者還有本文提及的被取代的芳基、雜環(huán)基等)的取代基或取代基的一部分被提及的每個(gè)苯基或萘基(還有在苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基)本身是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、例如至多3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、鹵素(尤其是氟、氯、溴或碘)、鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)、疊氮基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、C1-C7-烷?；⒈交?C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基甲?；被酋；?、硝基和氰基。
未被取代的或被取代的鏈烯基優(yōu)選是C2-C20-鏈烯基，更優(yōu)選是C2-C12-鏈烯基，還更優(yōu)選是C2-C7-鏈烯基，其是直鏈的或支鏈的，包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵。取代基優(yōu)選是一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自針對(duì)被取代的烷基所提及的那些的取代基，優(yōu)選地條件是具有活性氫的取代基(如氨基或羥基)也能以互變異構(gòu)形式(以酮基或亞氨基化合物的形式)存在或者在穩(wěn)定性太低的情況下被排除在取代基之外。
未被取代的或被取代的炔基優(yōu)選是C2-C20-炔基，更優(yōu)選是C3-C12-炔基，還更優(yōu)選是C3-C7-炔基，其是直鏈的或支鏈的，包括一個(gè)或多個(gè)三鍵。取代基優(yōu)選是一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自針對(duì)被取代的烷基所提及的那些的取代基，優(yōu)選地條件是具有活性氫的取代基(如氨基或羥基)也能以互變異構(gòu)體形式(以酮基或亞氨基化合物的形式)存在或者在穩(wěn)定性太低的情況下被排除在取代基之外。
在未被取代的或被取代的芳基中，芳基優(yōu)選具有6至18個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有8至14個(gè)碳原子，并且是單-、二-或多環(huán)的(優(yōu)選至多是三環(huán)的，更優(yōu)選至多是二環(huán)的)不飽和的在環(huán)中具有共軛雙鍵的碳環(huán)基團(tuán)，尤其是苯基、萘基、伸聯(lián)苯基(biphenylenyl)、引達(dá)省基(indacenyl)、苊基、芴基、萉基(phenalenyl)、菲基或蒽基。萘基和優(yōu)選地苯基是尤其優(yōu)選的。芳基是未被取代的或者(在被取代的芳基的情況下)被一個(gè)或多個(gè)、例如1至3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基；C2-C7-鏈烯基；C2-C7-炔基；C6-C18芳基-C1-C7-烷基，其中芳基優(yōu)選是苯基、萘基、伸聯(lián)苯基、引達(dá)省基、苊基、芴基、萉基、菲基或蒽基，并且是未被取代的或被以下取代基取代C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基(pyrrolidino))、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基(pyrazolidino))、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基(imidazolidino))、哌啶基(尤其是哌啶-1-基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基(piperazino))、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基(piperidino))、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、嗎啉代、硫嗎啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基是未被取代的或被以下基團(tuán)取代C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、吡唑烷子基-C1-C7-烷基、咪唑烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、氮雜環(huán)庚烷-1-基-C1-C7-烷基、哌嗪子基-C1-C7-烷基、嗎啉代-C1-C7-烷基、硫嗎啉代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或者N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被以下基團(tuán)取代C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基或噠嗪基是未被取代的或被以下基團(tuán)取代C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基；羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，如氨基甲基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；單-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基優(yōu)選是苯基、萘基、伸聯(lián)苯基、引達(dá)省基、苊基、芴基、萉基、菲基或蒽基，并且是未被取代的或被以下基團(tuán)取代C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；萘基-或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲?；被?C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1至3個(gè)C1-C7-烷基基團(tuán)取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；鹵素，尤其是氟(優(yōu)選的)、氯(優(yōu)選的)或溴；羥基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基優(yōu)選是苯基、萘基、伸聯(lián)苯基、引達(dá)省基、苊基、芴基、萉基、菲基或蒽基，并且是未被取代的或被以下基團(tuán)取代C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；如苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未被取代的或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素取代；鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基；羥基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，如2-(甲氧基)-乙氧基；(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基；[氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)氨基]-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基；N-未取代的-，N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；?C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被以下基團(tuán)取代C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被以下基團(tuán)取代C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；C1-C7-烷?；趸?；苯甲?；?或萘甲?；趸?；C1-C7-烷硫基；鹵代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲基硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷?；蚧?；苯甲?；?或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；單-或二-[(C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷氧基-羰基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基；單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷?；被?；未被取代的或氨基-、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲?；?或萘甲?；被?；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基(＝C1-C7-烷基-S(＝O)2-NH-)；苯基-或萘基磺?；被?，其中苯基或萘基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1至3個(gè)C1-C7-烷基基團(tuán)取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?；C1-C7-烷?；?；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?；羧基(-COOH)；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-、尤其是C1-C4-亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基；氨基甲酰基；N-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)-C1-C7-烷基、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(尤其是哌啶子基)-C1-C7-烷基、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基(尤其是哌嗪子基或4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、單-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)；苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，其各自是未被取代的或被以下基團(tuán)取代C1-C7-烷氧基、鹵素(尤其是氟)、吡咯烷子基、吡唑烷子基、咪唑烷子基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌嗪子基、羥基-C1-C7-烷基氨基、羥基-C1-C7-烷基、氨基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或噠嗪基]-氨基-羰基，如N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲?；贿量┩?1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-單-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；咪唑烷-1-羰基；哌啶-1-羰基；嗎啉-4-羰基；硫嗎啉-4-羰基；S-氧代-硫嗎啉-4-羰基；S，S-二氧代硫嗎啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基；氰基；C1-C7-亞鏈烯基或-亞炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺?；?，其中苯基或萘基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1至3個(gè)C1-C7-烷基基團(tuán)取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；?；氨磺?；籒-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)-C1-C7-烷基、咪唑基(尤其是咪唑-1-基))-C1-C7-烷基、哌啶基(尤其是哌啶子基)-C1-C7-烷基、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基))-C1-C7-烷基、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(尤其是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基，其是未被取代的或被以下基團(tuán)取代C1-C7-烷氧基、鹵素(尤其是氟)、吡咯烷子基、吡唑烷子基、咪唑烷子基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌啶子基、哌嗪子基、羥基-C1-C7-烷基或者N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基；吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮雜環(huán)庚烷基(尤其是氮雜環(huán)庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺?；⑦吝蚧?、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基，其是未被取代的或被C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)取代、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代硫嗎啉基、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基和噻唑基。
芳基尤其優(yōu)選是苯基或萘基，其各自是未被取代的或如剛才所述的那樣被取代，更優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)、例如至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基如羥基甲基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基如甲氧基甲基、鹵代-烷基如三氟甲基、氨基-或單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基和/或羥基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7苯甲?；被被郊柞；被1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、苯基氨基羰基、鹵代苯基-氨基羰基、N-[N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基、氨磺?；?＝氨基磺酰基)或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基磺酰基。
未被取代的或被取代的雜環(huán)基優(yōu)選是不飽和的(＝在一個(gè)或多個(gè)環(huán)中帶有最高可能數(shù)量的共軛雙鍵，那么也稱為雜芳基)、飽和的(那么在本文中也稱為飽和雜環(huán)基)或部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其是單環(huán)的或多環(huán)的、優(yōu)選是單環(huán)的或二環(huán)的或三環(huán)的環(huán)；具有3至24個(gè)、更優(yōu)選4至16個(gè)、最優(yōu)選4至10個(gè)環(huán)原子；其中一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)、尤其是1至3個(gè)環(huán)碳原子被獨(dú)立地選自氮、氧和硫(包括S(＝O)或S(＝O)2)的雜原子代替，連接環(huán)優(yōu)選具有4至12個(gè)、尤其是5至7個(gè)環(huán)原子；該雜環(huán)基團(tuán)(雜環(huán)基)是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1至3個(gè)獨(dú)立地選自上文針對(duì)被取代的烷基或被取代的芳基所定義的取代基的取代基取代；其中雜環(huán)基尤其是選自下組的雜環(huán)基團(tuán)環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基、氮丙啶基、1，2-氧雜硫雜環(huán)戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫嗎啉基、吲嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基(尤其是1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、cumaryl、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、異色烯基、色滿基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基、硫代色烯基和異硫代色烯基，這些基團(tuán)各自是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自上文針對(duì)被取代的烷基和針對(duì)芳基所提及的那些取代基以及氧代基，尤其是獨(dú)立地選自下組的取代基C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基、(氨基-、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷氧基、氧代基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；?或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷基磺?；途哂?至14個(gè)環(huán)原子以及1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子的飽和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，其中所述的飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基和單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)。
未被取代的或被取代的環(huán)烷基優(yōu)選是C3-C8-環(huán)烷基，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自上文針對(duì)被取代的芳基所述的取代基的取代基取代。
羧基是-COOH。
酯化的羧基優(yōu)選是未被取代的或被取代的烷基氧基-羰基(＝烷基-O-C(＝O)-)、未被取代的或被取代的芳基氧基-羰基(＝芳基氧基-C(＝O)-)、未被取代的或被取代的環(huán)烷基氧基-羰基(＝環(huán)烷基-O-C(＝O)-)或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基氧基-羰基(＝雜環(huán)基-O-C(＝O)-)，其中烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基以及它們的被取代的形式如上文所定義。更優(yōu)選地，酯化的羧基是C1-C7-烷氧基羰基或C6-C14-芳基-C1-C7-烷氧基羰基。
在未被取代的或被取代的雜環(huán)基-羰基(雜環(huán)基-C)＝O)-)中，雜環(huán)基優(yōu)選是選自上文所定義的雜環(huán)基的基團(tuán)，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自針對(duì)被取代的烷基和被取代的芳基所述的那些取代基以及氧代基，尤其是選自下組C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基、(氨基-、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷氧基、氧代基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；?或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷基磺?；途哂?至14個(gè)環(huán)原子以及1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子的飽和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，其中所述的飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基和單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)。雜環(huán)基-羰基中的雜環(huán)基優(yōu)選是不飽和的或優(yōu)選是飽和的，具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子，更優(yōu)選選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，并且是未被取代的或被取代的，取代基選自上文針對(duì)被取代的芳基、被取代的烷基所述的取代基以及氧代基，最尤其是選自前面的句子中在“尤其是”后面作為優(yōu)選取代基提及的取代基。
在未被取代的或被取代的氨基甲?；?＝未被取代的或N-被取代的氨基甲?；?中，(N-)取代基(在氨基甲?；?C(＝O)-NH2的氮上)優(yōu)選選自1或2個(gè)(意指氮上的氫原子中的一個(gè)或兩個(gè)被代替)獨(dú)立地選自以下的取代基未被取代的或被取代的C1-C7-烷基(如上文所定義)、未被取代的或被取代的芳基(如上文所定義)、未被取代的或被取代的環(huán)烷基(如上文所定義)和未被取代的或被取代的雜環(huán)基(如上文所定義)，其中優(yōu)選僅存在一個(gè)氨基甲?；鵑-取代基或者一個(gè)N-取代基是C1-C7-烷基、另一個(gè)N-取代基選自剛才提及的取代基。更優(yōu)選地，被取代的氨基甲?；荖-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C6-C14-芳基，其中芳基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子的飽和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，其中所述的飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、羥基、氧代基和C1-C7-烷氧基羰基、C6-C14-芳基-C1-C7-烷基和飽和雜環(huán)基或(飽和雜環(huán)基)-C1-C7-烷基，其中在這兩種情況中飽和雜環(huán)基均具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代硫嗎啉基、吲哚基或異吲哚基或(吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代硫嗎啉基、吲哚基或異吲哚基)-C1-C7-烷基，其中所述的飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、C1-C7-烷?；虲1-C7-烷氧基羰基]-氨基甲酰基。
在R4的情況中，未被取代的或被取代的烷基、鹵素和未被取代的或被取代的雜環(huán)基優(yōu)選如上文所定義；更優(yōu)選地，R4是C1-C7-烷基、鹵素(尤其是氯或溴)、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡嗪基。
在RA的情況中，未被取代的或被取代的烷基優(yōu)選如上文所定義，更優(yōu)選地其是C1-C7-烷基。
在Y的情況中，優(yōu)選C1-C7-烷基、鹵素或氰基，更優(yōu)選甲基、氟、氯、溴或氰基；尤其是氯或溴。
酰基優(yōu)選是未被取代的或被取代的芳基-羰基(＝芳基-CO-；＝芳?；?或-磺?；?＝芳基-S(O)2-)、未被取代的或被取代的雜環(huán)基羰基或-磺?；?、未被取代的或被取代的環(huán)烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未被取代的或被取代的烷基羰基或-磺?；?、未被取代的或被取代的烷基氧基羰基或-氧基磺?；?、未被取代的或被取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基氧基羰基或-氧基磺?；?、未被取代的或被取代的環(huán)烷基氧基羰基或-氧基磺?；騈-單-或N，N-二-(未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基、未被取代的或被取代的環(huán)烷基或者未被取代的或被取代的烷基)-氨基羰基；其中未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基、未被取代的或被取代的環(huán)烷基和未被取代的或被取代的烷基優(yōu)選如上文所述。優(yōu)選的是C1-C7-烷?；缫阴；⑽幢蝗〈幕騿?、二-或三-(鹵素和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲?；蜉良柞；?、C3-C8-環(huán)烷基羰基、吡咯烷羰基(尤其是吡咯烷子基羰基)、吡唑烷羰基、咪唑烷羰基、哌啶羰基、哌嗪羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、C1-C7-烷基磺?；缂谆酋；?＝甲磺?；?、(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺?；绫交谆酋；?未被取代的或[C1-C7-烷基-、苯基-、鹵代-低級(jí)烷基-、鹵素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、鹵代-C1-C7-烷基氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷酰基氨基-、氰基-、C1-C7-烷酰基-和/或C1-C7-烷基磺?；?]取代的)(苯基或萘基)-磺?；绫交酋；?＝苯磺酰基)、萘-1-磺?；?、萘-2-磺?；蚣妆?4-磺?；?、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、(未被取代的或被鹵素取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基羰基如N-乙基-氨基甲?；?C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氧基羰基例如C1-C7-烷氧基羰基如甲氧基羰基。優(yōu)選的是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基羰基或(C6-C14-芳基，如苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基。
無論在何處提及式I的一種化合物或多種化合物，這也旨在包括所述化合物和/或其互變異構(gòu)體的N-氧化物。
術(shù)語“和/或其N-氧化物、其互變異構(gòu)體和/或其鹽(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)”尤其是意指式I化合物可以以其本身的形式或者以與其N-氧化物的混合物形式、以互變異構(gòu)體(例如，由于酮基-烯醇、內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺、酰胺-亞胺酸或烯胺-亞胺互變異構(gòu)體現(xiàn)象造成的互變異構(gòu)體)形式或以(例如所導(dǎo)致的等價(jià)反應(yīng))與其互變異構(gòu)體的混合物形式或以式I化合物和/或這些形式中的任意一種或所述形式的兩種或更多種的混合物的形式存在。
也能通過附加適宜的用于提高選擇性生物學(xué)性質(zhì)的官能團(tuán)來修飾式I化合物。該類修飾在本領(lǐng)域中是已知的，包括增加向給定生物學(xué)系統(tǒng)(例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸)的滲透性、增加生物利用度、增加溶解性以允許胃腸外施用(例如，注射、輸注)、改變代謝和/或改變分泌速度的那些修飾。該類修飾的實(shí)例包括但不限于酯化(例如用聚乙二醇酯化)、用新戊酰氧基或脂肪酸取代基衍生化、轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯、芳族環(huán)的羥基化和芳族環(huán)的雜原子取代。無論在何處提及式I化合物和/或其N-氧化物、互變異構(gòu)體和/或鹽(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)，這包括所述修飾的形式，同時(shí)優(yōu)選意指式I的分子、它們的N-氧化物、它們的互變異構(gòu)體和/或它們的鹽。
鑒于式I的新化合物的游離形式與它們的鹽(包括能用作中間體、例如在新化合物的純化或鑒別中用作中間體的那些鹽)形式之間的密切關(guān)系，上文和下文中任何對(duì)式I的多種化合物或一種化合物的稱謂均應(yīng)理解為提及了所述化合物的游離形式和/或還提及了其一種或多種鹽，如果適宜和有利，以及一種或多種溶劑合物，例如水合物。
具有堿性氮原子的式I化合物優(yōu)選與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成鹽，例如酸加成鹽形式的鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。合適的無機(jī)酸是例如氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。合適的有機(jī)酸是例如羧酸、膦酸、硫酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有機(jī)質(zhì)子酸，如抗壞血酸。
就分離或純化目的而言，也可能使用藥學(xué)上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。就治療應(yīng)用而言，僅使用藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物(在可以以藥物制劑的形式應(yīng)用的情況下)，因此這些是優(yōu)選的。
p53是指Matlashewski等人在EMBO J.3，3257-62(1984)中描述的人蛋白質(zhì)本身(在本文中也稱為p53野生型)或其任意變體(例如由于刪除、插入和/或交換一個(gè)或多個(gè)、例如1至200個(gè)氨基酸所產(chǎn)生的突變體、片段或同工型)，所述變體仍然能保留優(yōu)選至少1％、更優(yōu)選至少5％、還更優(yōu)選至少10％、20％、30％、40％、50％或50％以上的p53的生長抑制活性(例如在Pietenpol等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91，1998-2002(1994)中所述的生長抑制測(cè)定法中)，并且如果與相應(yīng)的p53野生型序列相比，表現(xiàn)出與全序列至少20％、更優(yōu)選至少25％的同一性，例如與其部分序列至少90％的同一性。
如上文已經(jīng)說明的那樣，MDM2(尤其是當(dāng)以MDM2或其變體的形式提及時(shí))概括指名稱為MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)或者其變體，MDM4(尤其是當(dāng)以MDM4或其變體的形式提及時(shí))是指名稱為MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的所有基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)或者其變體。
MDM2特別是指EMBO J.10，1565-9，F(xiàn)akharzadeh等人，1991中所述的MDM2，其變體是指在下文所述的測(cè)定系統(tǒng)中仍然與p53結(jié)合的其變體(例如，由于刪除、插入和/或交換一個(gè)或多個(gè)、例如1至430個(gè)氨基酸所產(chǎn)生的同工型、片段、突變體或致癌基因)，其對(duì)應(yīng)于原來描述的全長蛋白質(zhì)，優(yōu)選至少具有0.5％、更優(yōu)選至少具有5％、10％、20％、30％、40％或尤其是50％或更大的MDM2對(duì)p53的親和性，并且與原來描述的或下文具體提及的MDM2或HDM2具有至少20％、更優(yōu)選至少25％的序列同一性。在沒有另外提及的情況下，MDM2概括指MDM2、Mdm2、HDM2或Hdm2或者剛才所定義的其各自的變體。
MDM4特別是指Genomics 43，34-42，Shvarts等人，1997中所述的MDM4，其變體是指在下文所述的測(cè)定系統(tǒng)中仍然與p53結(jié)合的其變體(例如，由于刪除、插入和/或交換一個(gè)或多個(gè)、例如1至430個(gè)氨基酸所產(chǎn)生的同工型、片段、突變體或致癌基因)，其對(duì)應(yīng)于原來描述的全長蛋白質(zhì)，優(yōu)選至少具有0.5％、更優(yōu)選至少具有5％、10％、20％、30％、40％或尤其是50％或更大的MDM4對(duì)p53的親和性，并且與原來描述的或下文具體提及的MDM4或MDMX或HDM4或HDM2具有至少20％、更優(yōu)選至少25％的序列同一性。在沒有另外提及的情況下，MDM4概括指MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX或HdmX或者剛才所定義的其各自的變體。
蛋白質(zhì)與其變體之間的序列同一性(經(jīng)常也稱為同源性)百分比優(yōu)選通過常用于此目的的計(jì)算機(jī)程序來確定，所述計(jì)算機(jī)程序如Gap程序(威斯康辛序列分析軟件包(Wisconsin Sequence Analysis Package)，第8版，Unix，Genetics Computer Group，University Reseach Park，Madison Wisconsin，USA，其使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.2482-489(1981).，尤其是使用間隙引入罰分(gap open penalty)為12和間隙延長罰分(gap extension penalty)為1的仿射間隙研究(affine gap search)。
“其變體”在被提及的情況下意指一種或多種變體。
原癌基因是在突變或在表達(dá)增加后能變成致癌基因的正常基因。原癌基因編碼幫助調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的蛋白質(zhì)。原癌基因經(jīng)常參與促有絲分裂信號(hào)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和執(zhí)行，這通常通過它們的蛋白質(zhì)產(chǎn)物來實(shí)現(xiàn)。在活化后，原癌基因(或其產(chǎn)物)變成腫瘤誘導(dǎo)物-致癌基因。
相當(dāng)出乎意料的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物具有有利的藥理學(xué)性質(zhì)，干擾p53在一側(cè)與MDM2和/或MDM4或其(尤其是致癌的)變體(它們?cè)诹硪粋?cè)仍然能與p53結(jié)合)的結(jié)合相互作用(在本文中也稱為p53/MDM2和p53/MDM4相互作用或單獨(dú)的p53/MDM2相互作用)。
式I化合物及其鹽作為影響所述相互作用的調(diào)節(jié)劑的功效能如WO98/01467中所述的那樣來證明(尤其是關(guān)于測(cè)定法，將其包括在本文中作為參考)或優(yōu)選如下證明 熒光偏振測(cè)定法 通過熒光偏振測(cè)量對(duì)p53-Hdm2相互作用的抑制。熒光偏振測(cè)量分子在均質(zhì)混懸劑中的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。為了進(jìn)行該測(cè)定，將Hdm2蛋白(氨基酸2-185)與針對(duì)Hdm2結(jié)合進(jìn)行了優(yōu)化的Cy5-標(biāo)記的p53-衍生的肽混合(J.Med.Chem.2000，43，3205-3208)。用線偏振光激發(fā)Cy5熒光配體后，該肽旋轉(zhuǎn)地更快，并且發(fā)射被垂直偏振的光。如果該肽被Hdm2結(jié)合，那么旋轉(zhuǎn)將慢下來，并且垂直分量將減少。由于抑制劑分子與Hdm2的p53結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合所造成的肽-Hdm2復(fù)合物形成的破壞導(dǎo)致肽的更快旋轉(zhuǎn)。關(guān)于激發(fā)光的偏振，由熒光的平行和垂直分量計(jì)算比率偏振測(cè)定法讀數(shù)(ratiometricpolarization assay readout)。
如下進(jìn)行試驗(yàn)將7μl稀釋在二甲基亞砜(DMSO)中的化合物(終濃度為10％)與31.5μl在反應(yīng)緩沖液(PBS，0.1％CHAPS，1mM DTT(二硫蘇糖醇))中的Hdm2(2-188)(終濃度為3nM)混合。將溶液在室溫下預(yù)孵育5分鐘，然后加入31.5μl在反應(yīng)緩沖液中的肽(終濃度為1nM)，再孵育5分鐘。將20μl終體積(一式三份)分配到小容量的黑色384-孔板(Greiner Bio-OneGmbH，F(xiàn)rickenhausen，德國)中。對(duì)于樣品的測(cè)量，使用具有以下設(shè)置的Analyst AD多功能微量培養(yǎng)板檢測(cè)儀(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA，USA)分色鏡650nm，激發(fā)波長630nm，發(fā)射波長695nm。原始數(shù)值是用DMSO對(duì)照的百分比表示的，其中首先從原始數(shù)值中減去背景(含有肽但是不含Hdm2的反應(yīng)緩沖液)。使用XLfit通過曲線擬合計(jì)算IC50值。如果沒有具體說明，則試劑是從Sigma Chemical Co.購買的。
本發(fā)明中所述的化合物優(yōu)選對(duì)p53-Hdm2相互作用表現(xiàn)出IC50值為0.0003-25μM、優(yōu)選0.0003-10μM的抑制作用。
時(shí)間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)測(cè)定法 通過時(shí)間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)測(cè)量對(duì)p53-Hdm4相互作用的抑制。熒光能量轉(zhuǎn)移(或熒光共振能量轉(zhuǎn)移)描述了供體和受體熒光分子之間的能量轉(zhuǎn)移。為了進(jìn)行該測(cè)定，將C-末端生物素部分標(biāo)記的MDM4蛋白(氨基酸2-185)與用作供體熒光團(tuán)的銪標(biāo)記的鏈霉抗生物素(PerkinElmer，Inc.，Waltham，MA，USA)組合使用。p53衍生的Cy5標(biāo)記的肽Cy5-TFSDLWKLL(p53 aa18-26)是能量受體。在340nm下對(duì)供體分子激發(fā)后，MDM4與p53肽之間的結(jié)合相互作用誘導(dǎo)能量轉(zhuǎn)移和在665nm的受體發(fā)射波長下反應(yīng)的增加。由于抑制劑分子與MDM4的p53結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合所造成的p53-MDM4復(fù)合物形成的破壞導(dǎo)致供體在615nm的發(fā)射增加。由在時(shí)間分辨模式(countrate 665nm/countrate 615nm×1000)中測(cè)量的兩個(gè)不同熒光信號(hào)的原始數(shù)據(jù)計(jì)算比率FRET測(cè)定讀數(shù)。
在白色1536w微量滴定板(Greiner Bio-One GmbH，F(xiàn)rickenhausen，德國)中以3.1μl的總體積如下進(jìn)行試驗(yàn)將100nl稀釋在90％DMSO/10％H2O(終DMSO濃度為3.2％)中的化合物與2μl在反應(yīng)緩沖液(PBS，125mMNaCl，0.001％Novexin(由碳水化合物聚合物(Novexin聚合物)組成，設(shè)計(jì)用于增加蛋白質(zhì)的溶解度和穩(wěn)定性；Novexin Ltd.，Cambridgeshire，英國)，明膠0.01％，0.2％普流羅尼(環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，BASF，Ludwigshafen，德國)，1mM DTT)中的銪標(biāo)記的鏈霉抗生物素(終濃度為2.5nM)合并，然后加入0.5μl稀釋在測(cè)定緩沖液中的MDM4-Bio(終濃度為10nM)。將溶液在室溫下預(yù)孵育15分鐘，然后加入0.5μl在測(cè)定緩沖液中的Cy5-p53肽(終濃度為20nM)。在室溫下孵育10分鐘，然后對(duì)板進(jìn)行讀數(shù)。對(duì)于樣品的測(cè)量，使用具有以下設(shè)置的Analyst GT多功能微量培養(yǎng)板檢測(cè)儀(Molecular Devices)分色鏡380nm，激發(fā)波長330nm，發(fā)射供體615nm，發(fā)射受體665nm。使用XLfit通過曲線擬合計(jì)算IC50值。如果沒有具體說明，則試劑是從Sigma Chemical Co，St.Louis，MO，USA購買的。
本發(fā)明還涉及上述測(cè)定法的新的方面。
本發(fā)明中所述的化合物優(yōu)選對(duì)p53-Hdm4相互作用表現(xiàn)出IC50值為0.005-100μM、例如10nM-50μM的抑制作用。
在下文的表5中給出了本發(fā)明的代表性化合物對(duì)p53-Hdm2和p53-Hdm4的抑制作用。
如所述的那樣，由于其對(duì)p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用的抑制，游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物可用于治療分別由MDM2和/或MDM4、或其變體的活性(包括正常活性或尤其是活性過高)介導(dǎo)的病癥，如增殖性和/或炎性病癥，例如由P53/MDM2相互作用介導(dǎo)的病癥，和/或?qū)53/MDM2相互作用的抑制有響應(yīng)(意指尤其是以治療上有益的方式有響應(yīng))的病癥，最尤其是下文所提及的疾病或障礙。
本發(fā)明的“治療”可以是治療性的，例如對(duì)癥治療性的、姑息治療性的和/或治愈性的和/或預(yù)防性的。優(yōu)選的是治療溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨恕?br> 優(yōu)選的是用于治療對(duì)用式I化合物進(jìn)行的治療有響應(yīng)的疾病或障礙的式I化合物或其在治療對(duì)用式I化合物進(jìn)行的治療有響應(yīng)的疾病或障礙中的用途，所述疾病或障礙尤其是選自以細(xì)胞周期失調(diào)或尤其是細(xì)胞凋亡為基礎(chǔ)的疾病，例如，涉及免疫系統(tǒng)的疾病例如自身免疫性疾病或由于移植所導(dǎo)致的免疫疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、多發(fā)性硬化、橋本甲狀腺炎、多肌炎)、慢性炎性病癥如哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、克隆病(Morbus Crohn)或者炎性或變應(yīng)性皮膚病癥例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑形脫發(fā)、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑、變應(yīng)性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解或其它炎性或變應(yīng)性皮膚病癥、高增殖性障礙(例如利-弗綜合征、癌癥或腫瘤疾病如良性或惡性腫瘤、肉瘤如橫紋肌肉瘤、骨癌例如骨肉瘤、腦癌例如軟組織腦腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、腎上腺腫瘤、膀胱腫瘤、乳腺腫瘤、腹部(stomach)腫瘤、胃(gastric)腫瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胃腸道癌、尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤、頸部和頭部腫瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、乳癌、白血病如B-或T-細(xì)胞淋巴瘤、腎上腺皮質(zhì)癌，分別包括在其它器官中的轉(zhuǎn)移灶)、病毒感染(例如皰疹、乳頭狀瘤、HIV、病毒性肝炎)或其它疾病，例如其中p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用失調(diào)和/或?qū)53/MDM2相互作用和/或p53/MDM4的抑制有響應(yīng)的那些疾病。
本發(fā)明尤其是涉及式I化合物(或包含式I化合物的藥物配制物)在治療一種或多種上下文所述的疾病中的用途，其中所述疾病(以有益的方式、例如通過部分或完全除去其一種或多種癥狀直至完全治愈或減輕)對(duì)p53/MDM2相互作用的抑制有響應(yīng)，尤其是其中所涉及的MDM2或MDM4和/或變體表現(xiàn)出(例如，在其它調(diào)節(jié)機(jī)制的情況中，由于過表達(dá)、突變等)不恰當(dāng)?shù)馗呋虮日；钚愿叩幕钚浴?br> 無論在何處提及術(shù)語“用途”或“使用”或尤其是用途，這旨在包括用于預(yù)防性和/或治療性治療溫血?jiǎng)游?、尤其是人的疾病、?yōu)選一種或多種上下文所提及的疾病的式I化合物、使用方法或治療方法(其包括給需要該治療的人施用預(yù)防和/或治療性治療上下文所提及的疾病有效量的式I化合物)、用于預(yù)防性和治療性治療上下文所提及的疾病或障礙的制劑或制備用于預(yù)防性或治療性治療上下文所提及的疾病或障礙的藥物配制物/制劑的方法，其尤其是包括將式I化合物(作為治療活性劑)與至少一種藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)結(jié)合，優(yōu)選包括使其在該治療中是即用型的(例如加入說明書插頁(例如包裝印刷頁等)、配制物、適宜的制劑、就特定用途的調(diào)整、個(gè)性化等)、和/或式I化合物用于該制備的用途、和/或上下文所提及的所有其它預(yù)防性或治療性用途。本發(fā)明還能涉及式I化合物用于在含有p53或其仍具有功能的變體的細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞周期減速或優(yōu)選地抑制和/或凋亡、從而使細(xì)胞對(duì)一種或多種另外的藥學(xué)活性劑如細(xì)胞凋亡和/或細(xì)胞周期減速或抑制的誘導(dǎo)劑和對(duì)正常細(xì)胞的化學(xué)保護(hù)(通過在用一種或多種其它化療劑治療之前誘導(dǎo)細(xì)胞周期減速或抑制來實(shí)現(xiàn))敏感的用途、使正常細(xì)胞對(duì)化療劑和/或治療具有抗性的用途、和/或保護(hù)細(xì)胞不受化療劑或治療的毒副作用(如導(dǎo)致粘膜炎、口炎、口干燥、胃腸障礙和/或脫發(fā)的副作用)影響的用途。
所有這些方面均是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
還有能證明式(I)化合物的體內(nèi)抗腫瘤活性的實(shí)驗(yàn)。
例如，能用具有皮下移植的人骨肉瘤SJSA-1腫瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)無胸腺nu/nu小鼠測(cè)定p53/MDM2相互作用抑制劑的抗腫瘤活性。在第0天，將動(dòng)物用經(jīng)口

(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德國)麻醉，在動(dòng)物左肋在皮膚下注射3×106個(gè)細(xì)胞。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到100mm3時(shí)，將小鼠按每組6-8只動(dòng)物隨機(jī)分組并開始治療。通過每天一次(或更低頻率地)經(jīng)口、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用規(guī)定劑量的在合適介質(zhì)中的式(I)化合物進(jìn)行為期2-3周的治療。用卡尺每周對(duì)腫瘤測(cè)量?jī)纱尾⒂?jì)算腫瘤的體積。
作為細(xì)胞系SJSA-1的替代選擇，也可以以相同方式使用其它細(xì)胞系，例如， ·HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞系(ATCC號(hào)CCL-247)； ·LNCaP克隆FGC前列腺癌細(xì)胞系(ATCC號(hào)CRL-1740)； ·RKO結(jié)腸癌細(xì)胞系(ATCC號(hào)CRL-2577)； ·HT1080纖維肉瘤細(xì)胞系(ATCC號(hào)CCL-121)； ·A375惡性黑素瘤細(xì)胞系(ATCC號(hào)CRL-1619)； ·NCI-H460大細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(ATCC號(hào)HTB-177)。
式(I)化合物也可以有利地與其它抗增殖化合物組合使用。所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙酰酶抑制劑；誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；環(huán)加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑，如RAD001；抗腫瘤抗代謝物；鉑化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激動(dòng)劑；抗雄激素藥；甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；二膦酸鹽；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物；抗增殖抗體，如HCD122；類肝素酶抑制劑；Ras致癌同工型的抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用于治療血液惡性腫瘤的化合物，如FLUDARABINE；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物，如PKC412；Hsp90抑制劑，如17-AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格爾德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、來自Conforma Therapeutics的CNF1010和AUY922；替莫唑胺

紡錘體驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑，如來自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921、或者來自CombinatoRx的噴他脒/氯丙嗪；PI3K抑制劑，如BEZ235；RAF抑制劑，如RAF265；MEK抑制劑，如來自Array PioPharma的ARRY142886、來自AstraZeneca的AZD6244、來自Pfizer的PD181461、亞葉酸、EDG結(jié)合劑、抗白血病化合物、核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑、抗增殖抗體或其它化學(xué)治療化合物。而且，作為替代選擇可以使用其它腫瘤治療方法，或者它們還可以與其它腫瘤治療方法組合使用，所述腫瘤治療方法包括手術(shù)、電離放射、光動(dòng)力療法、植入劑，例如具有皮質(zhì)類固醇、激素的植入劑，或者它們可以用作放射致敏劑。另外，在抗炎和/或抗增殖治療中，包括與抗炎藥的組合。與抗組胺藥物、支氣管擴(kuò)張藥、NSAID或趨化因子受體拮抗劑的組合也是可能的。
本文所用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”是指抑制雌激素產(chǎn)生、即抑制底物雄甾烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化的化合物。該術(shù)語包括但不限于甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，和特別是非甾族化合物，尤其是氨魯米特、羅谷亞胺、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)脂、酮康唑、伏羅唑、法曲唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦能例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ARIMIDEX市售的形式施用。來曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨魯米特可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ORIMETEN市售的形式施用。本發(fā)明的包含為芳香酶抑制劑的化療劑的組合特別是可用于治療激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用的術(shù)語“抗雌激素藥”是指在雌激素受體水平上拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NOLVADEX市售的形式施用。鹽酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)EVISTA市售的形式施用。氟維司群可以如US4,659,516中所公開的那樣進(jìn)行配制或者其可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FASLODEX市售的形式施用。本發(fā)明的包含為抗雌激素藥的化療劑的組合特別是可用于治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用的術(shù)語“抗雄激素藥”是指能抑制雄激素的生物學(xué)效應(yīng)的任何物質(zhì)，包括但不限于比卡魯胺(CASODEX)，其可以例如如US4,636,505中所公開的那樣進(jìn)行配制。
本文所用的術(shù)語“戈那瑞林激動(dòng)劑”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100,274中被公開，可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公開的那樣進(jìn)行配制。
本文所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”包括但不限于包括但不限于拓?fù)涮婵?、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CAMPTOSAR市售的形式施用。拓?fù)涮婵悼梢岳缫云涫惺坌问健⒗缫陨虡?biāo)HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)類如多柔比星(包括脂質(zhì)體配制物，例如CAELYX)、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星、蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌以及鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)VM26-BRISTOL市售的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表柔比星可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FARMORUBICIN市售的形式施用。伊達(dá)比星可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NOVANTRON市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“微管活性化合物”是指微管穩(wěn)定化合物、微管去穩(wěn)定化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制劑，包括但不限于紫杉烷類，例如紫杉醇和多西他賽；長春花屬生物堿，例如長春花堿(尤其是硫酸長春花堿)、長春新堿(尤其是硫酸長春新堿)和長春烯堿；盤皮海綿內(nèi)酯(discodermolide)、cochicine和埃坡霉素(epothilone)及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如TAXOL施用。多西他賽可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)TAXOTERE市售的形式施用。硫酸長春花堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)VINBLASTINR.P.市售的形式施用。硫酸長春新堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FARMISTIN市售的形式施用。盤皮海綿內(nèi)酯可以例如如US 5,010,099中所公開的那樣獲得。還包括在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公開的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的術(shù)語“烷化化合物”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CYCLOSTIN市售的形式施用。異環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)HOLOXAN市售的形式施用。
術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”或“HDAC抑制劑”是指抑制組蛋白脫乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。這包括諸如以下化合物在WO02/22577中公開的LDH589，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。其還尤其包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱、吉西他濱、DNA脫甲基化合物如5-氮雜胞苷和地西他濱、甲氨蝶呤和依達(dá)曲沙、和葉酸拮抗劑如培美曲塞?？ㄅ嗨麨I可以以其市售形式、例如以商標(biāo)XELODA市售的形式施用。吉西他濱可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)GEMZAR市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“鉑化合物”包括但不限于卡鉑、順鉑(cisplatin)、順鉑(cisplatinum)和奧沙利鉑?？ㄣK可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CARBOPLAT市售的形式施用。奧沙利鉑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ELOXATIN市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物”或“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物”或“另外的抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂激酶抑制劑，例如 a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、SU101、SU6668和GFB-111； b)靶向于、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)的活性的化合物； c)靶向于、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受體的激酶活性的化合物，如WO 02/092599中所公開的那些化合物，或靶向于IGF-I受體或其生長因子的胞外結(jié)構(gòu)域的抗體； d)靶向于、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白(ephrin)B4抑制劑； e)靶向于、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物； f)靶向于、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶的活性的化合物； g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶、即C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，例如伊馬替尼； h)靶向于、降低或抑制c-Abl家族的成員、它們的基因融合產(chǎn)物(例如BCR-Abl激酶)和突變體的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-AbI家族的成員和它們的基因融合產(chǎn)物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；來自ParkeDavis的PD173955；或達(dá)沙替尼(BMS-354825)； i)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶的成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成員和Ras/MAPK家族的成員和/或周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)的成員的活性的化合物，尤其是在US 5,093,330中所公開的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的實(shí)例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素(Bryostatin)1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，如在WO 00/09495中所公開的那些；FTIs；BEZ235(一種P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)； j)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑的活性的化合物、如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑的活性的化合物包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin優(yōu)選是低分子量(Mr＜1500)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是選自亞芐基丙二腈類的化合物或S-芳基苯丙二腈或雙底物喹啉類化合物，更尤其是選自下組的任意化合物Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)對(duì)映體；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410、adaphostin)； k)靶向于、降低或抑制表皮生長因子家族的受體酪氨酸激酶(同源二聚體或異源二聚體形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)或它們的突變體的活性的化合物、如靶向于、降低或抑制表皮生長因子受體家族的活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族的成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4的活性或者與EGF或EGF相關(guān)配體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，特別是在WO 97/02266(例如實(shí)施例39的化合物)或在EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/30347(例如稱為CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中一般性或具體地公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體；例如曲妥單抗(HerceptinTM)、西妥昔單抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO 03/013541中公開的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和 l)靶向于、降低或抑制c-Met受體的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其是抑制c-Met受體的激酶活性的化合物或靶向于c-Met的胞外結(jié)構(gòu)域或與HGF結(jié)合的抗體。
其它抗血管生成化合物包括具有另外的活性機(jī)制、例如與蛋白激酶或脂激酶抑制無關(guān)的機(jī)制的化合物，例如沙立度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶的活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。
誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物是例如視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的術(shù)語環(huán)加氧酶抑制劑包括但不限于例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸、蘆米考昔。
本文所用的術(shù)語“二膦酸鹽”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸?！耙捞骒⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商標(biāo)DIDRONEL市售的形式施用?！奥褥⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问健⒗缫陨虡?biāo)BONEFOS市售的形式施用?！疤骠旍⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问健⒗缫陨虡?biāo)SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AREDIATM市售的形式施用?！鞍鲮⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商標(biāo)FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)BONDRANAT市售的形式施用?！袄⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问健⒗缫陨虡?biāo)ACTONEL市售的形式施用?！斑騺盱⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问健⒗缫陨虡?biāo)ZOMETA市售的形式施用。
術(shù)語“mTOR抑制劑”是指抑制哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西羅莫司

依維莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的術(shù)語“類肝素酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術(shù)語包括但不限于PI-88。
本文所用的術(shù)語“生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物”是指淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ。
本文所用的術(shù)語“Ras致癌同工型的抑制劑”(所述Ras致癌同工型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的術(shù)語“端粒酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受體的化合物，例如telomestatin。
本文所用的術(shù)語“甲硫氨酸氨肽酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物是例如bengamide或其衍生物。
本文所用的術(shù)語“蛋白酶體抑制劑”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶體的活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶體的活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或(MMP抑制劑)包括但不限于膠原擬肽和非擬肽抑制劑、四環(huán)素衍生物例如異羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他和其口服可生物利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的術(shù)語“用于治療血液惡性腫瘤的化合物”包括但不限于FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑，例如靶向于、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)的活性的化合物；干擾素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制劑，例如靶向于、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)的活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受體激酶家族的成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的術(shù)語“HSP90抑制劑”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性的化合物；經(jīng)由遍在蛋白蛋白酶體途徑降解、靶向于、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物；其它與格爾德霉素相關(guān)的化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的一個(gè)實(shí)例是AUY922。
本文所用的術(shù)語“抗增殖抗體”包括但不限于曲妥單抗(HerceptinTM)、曲妥單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗

PRO64553(抗-CD40)、2C4抗體和KCD122抗體(抗-CD40)。抗體意指例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個(gè)完整抗體形成的多特異性抗體和抗體片段，只要它們表現(xiàn)出所需的生物學(xué)活性即可。
對(duì)于急性髓性白血病(AML)的治療而言，式(I)化合物能與標(biāo)準(zhǔn)白血病療法組合使用，尤其是與用于治療AML的療法組合使用。特別是，式(I)化合物能與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它用于治療AML的藥物組合施用，例如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達(dá)比星、卡鉑和PKC412。
術(shù)語“抗白血病化合物”包括例如Ara-C-一種嘧啶類似物，其是脫氧胞苷的2’-α-羥基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包括次黃嘌呤的嘌呤類似物、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達(dá)拉濱。
靶向于、降低或抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的活性的化合物如丁酸鈉和辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)抑制組蛋白脫乙酰酶的活性。具體的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前稱為FR901228)、曲古抑菌素A和在US 6,552,065中所公開的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是乳酸鹽。
本文所用的促生長素抑制素受體拮抗劑是指靶向于、治療或抑制促生長素抑制素受體的化合物，如奧曲肽和SOM230(pasireotide)。
腫瘤細(xì)胞損傷方法是指諸如電離放射等方法。上下文中所提及的術(shù)語“電離放射”意指以電磁射線(如X-射線和γ射線)或粒子(如α和β粒子)形式出現(xiàn)的電離放射。電離放射是在放射療法中提供的，但是不限于此，并且是本領(lǐng)域已知的。參見Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principlesand Practice of Oncology，Devita等人編輯，第4版，第1卷，第248-275頁(1993)。
本文所用的術(shù)語“EDG結(jié)合劑”是指調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞再循環(huán)的一類免疫抑制劑，如FTY720。
術(shù)語“核苷酸還原酶抑制劑”是指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限于氟達(dá)拉濱和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其是與ara-C組合使用對(duì)抗ALL)和/或噴托他丁。核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1，3-二酮衍生物，如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961頁(1994)中所提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的術(shù)語“S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑”包括但不限于在US5,461,076中所公開的化合物。
特別是還包括以下文獻(xiàn)中所公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或VEGF的單克隆抗體WO 98/35958，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如琥珀酸鹽，或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947；Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl AcadSci USA，第93卷，第14765-14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214頁(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21頁(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202；O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328頁(1994)中所述的ANGIOSTATIN；O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285頁(1997)中所述的ENDOSTATIN；鄰氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或者抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體例如rhuMAb和RHUFab、VEGF適體(aptamer)例如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgG1抗體、Angiozyme(RPI 4610)和貝伐單抗(AvastinTM)。
本文所用的光動(dòng)力療法是指使用某些已知為光敏化合物的化學(xué)物質(zhì)來治療或預(yù)防癌癥的療法。光動(dòng)力療法的實(shí)例包括用諸如VISUDYNE和卟吩姆鈉等物質(zhì)進(jìn)行的治療。
本文所用的血管抑制性(angiostatic)甾族化合物是指阻滯或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、去炎松、氫化可的松、11-α-表氫化皮質(zhì)醇、去氧可的松、17α-羥基孕酮、皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮、睪酮、雌酮和地塞米松。
含有皮質(zhì)類固醇的植入物是指諸如例如氟輕松、地塞米松等化合物。
“其它化療化合物”包括但不限于植物生物堿、激素化合物和拮抗劑；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物，優(yōu)選淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或者混雜(miscellaneous)化合物或具有其它作用機(jī)理或作用機(jī)理未知的化合物。
由代碼號(hào)、通用名或商標(biāo)名確定的活性化合物的結(jié)構(gòu)可以從現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)匯編“The Merck Index”或者從數(shù)據(jù)庫例如Patents International(例如IMS World Publications)獲得。
本公開物中對(duì)參考文獻(xiàn)的引用均不應(yīng)當(dāng)被理解為承認(rèn)所引用的參考文獻(xiàn)是將不利地影響本發(fā)明的專利性的現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案 在以下的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，較通用的術(shù)語可以個(gè)別或一些或全部被上下文中所提及的較具體的術(shù)語代替，從而定義本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I化合物，其中 R1是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基或者未被取代的或被取代的炔基； R2是未被取代的或被取代的芳基； R3是氫、未被取代的或被取代的烷基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基-羰基(雜環(huán)基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲?；?、未被取代的或被取代的雜環(huán)基或者氰基， R4是氫、未被取代的或被取代的烷基、鹵素或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基； RA是氫或者未被取代的或被取代的烷基或?；?； X是氫、C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素或氰基；且Y是C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素或氰基；和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或鹽。
優(yōu)選的尤其是式I化合物，其中 R1是C1-C7-烷基，其是直鏈的或支鏈的，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基，尤其是甲基；羥基；羥基-C1-C7-烷基，尤其是羥基甲基；C1-C7-烷氧基-C7-C7-烷基，尤其是2-甲氧基-乙氧基或甲氧基乙氧基或乙氧基甲氧基；C6-C14-芳基，尤其是苯基，其中芳基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基(尤其是甲基)、鹵代-C1-C7-烷基(尤其是三氟甲基)、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基(尤其是2-甲氧基乙氧基或3-甲氧基丙氧基)、[氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基]-C1-C7-烷氧基、氨基、單-或二-[C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、氨基和/或單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基、鹵素(尤其是氟、氯或溴)和飽和雜環(huán)基-C1-C7-烷氧基，其中飽和雜環(huán)基具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是未被取代的或被C1-C7-烷基取代，尤其是吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷氧基；和單環(huán)-或二環(huán)C3-C14-雜環(huán)基，其具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是未被取代的或被C1-C7-烷基取代，尤其是相應(yīng)的雜芳基，更尤其是吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、異色烯基、苯并噻吩基、硫代色烯基或異硫代色烯基， R2是C6-C14-芳基(尤其是苯基)，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基-苯基(尤其是甲基)、羥基和鹵素(尤其是氟或氯)， R3是氫或優(yōu)選是 C1-C7-烷基，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代羥基、氨基和雜環(huán)基-C1-C7-烷基氨基，其中雜環(huán)基具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是飽和的，尤其是(嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基)-C1-C7-烷基氨基， 氰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基或C6-C14-芳基-C1-C7-烷氧基羰基； 雜環(huán)基-羰基(雜環(huán)基-C(＝O))，其中雜環(huán)基是不飽和的或優(yōu)選是飽和的，具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1至3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、羥基、氧代基、氨基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或單-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；?或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷基磺酰基和具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子的飽和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，其中所述飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基和單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)， 氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C6-C14-芳基(其中芳基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子的飽和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，其中所述飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、羥基、氧代基和C1-C7-烷氧基羰基)、C6-C14-芳基-C1-C7-烷基和飽和雜環(huán)基或(飽和雜環(huán)基)-C1-C7-烷基(其中在兩種情況中飽和雜環(huán)基均具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代硫嗎啉基、吲哚基或異吲哚基或(吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代硫嗎啉基、吲哚基或異吲哚基)-C1-C7-烷基，其中所述飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、C1-C7-烷?；虲1-C7-烷氧基羰基)]-氨基甲酰基， 具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至5個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、尤其是N、S和O的雜原子的雜芳基，如三唑基或尤其是四唑基，或氰基， R4是氫、C1-C7-烷基、鹵素或具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至5個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、尤其是N的雜原子的雜芳基，如吡啶基， RA是氫或C1-C7-烷基，優(yōu)選是氫； X是氫、C1-C7-烷基、鹵素或氰基，尤其是氫或氟，且 Y是C1-C7-烷基、鹵素或氰基，尤其是甲基、氟、氯、溴或氰基， 和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
高度優(yōu)選的是式I化合物，其中 R1是C1-C7-烷基，尤其是3，3-二甲基丁基；C1-C7-烷基芐基，尤其是甲基-芐基，更尤其是4-甲基芐基；(鹵代-C1-C7-烷基)-芐基，尤其是三氟甲基芐基，更尤其是4-三氟甲基芐基；羥基-鹵代-芐基，尤其是氯-羥基-芐基，更尤其是4-氯-2-羥基芐基；鹵代芐基，尤其是溴芐基，更尤其是4-溴芐基、氯芐基，更尤其是4-氯芐基、氟芐基，更尤其是4-氟芐基、二氯芐基，更尤其是3，4-或2，4-二氯芐基、氯-氟芐基，更尤其是4-氯-3-氟芐基、3-氯-4-氟芐基或4-氯-2-氟芐基；(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-1-(鹵代-苯基)-1-(C1-C7-烷基或羥基)-C1-C7-烷基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-1-(氟苯基、氯苯基或溴苯基)-1-(甲基或羥基)-甲基，更尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-1-(4-氟苯基、4-氯苯基或4-溴苯基)-1-(甲基或羥基)-甲基；(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-1-(鹵代-苯基)-1-[(羥基或C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷基]-C1-C7-烷基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-1-(氯苯基)-1-(羥基甲基或甲氧基甲基)-甲基，更尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-1-(4-氯苯基)-1-(羥基甲基或甲氧基甲基)-甲基；C1-C7-烷基-鹵代-芐基，尤其是甲基-鹵代-芐基，更尤其是4-氯-2-甲基-芐基；羥基-鹵代-芐基，尤其是羥基-氯-芐基，更尤其是4-氯-2-羥基芐基；C1-C7-烷氧基-鹵代-芐基，尤其是甲氧基-氯-芐基，如4-氯-2-甲氧基芐基；(羥基-C1-C7-烷氧基或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-鹵代-芐基，尤其是(2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基或2-甲氧基-乙氧基)-氯-芐基，更尤其是4-氯-2-(2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基或2-甲氧基-乙氧基)-芐基；[氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷氧基]-鹵代-芐基，尤其是[2-(N，N-二甲基氨基)-乙氧基]-氯-芐基，更尤其是2-[2-(N，N-二甲基氨基)-乙氧基]-4-氯-芐基；(羥基-C1-C7-烷基-氨基)-鹵代-芐基，尤其是[(2-羥基甲基-或3-羥基丙基)-氨基]-氯-芐基，更尤其是2-[(2-羥基甲基-或3-羥基丙基)-氨基]-4-氯-芐基；(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基)-鹵代-芐基，尤其是[(2-甲氧基甲基-或3-甲氧基丙基)-氨基]-氯-芐基，更尤其是2-[(2-甲氧基甲基-或3-甲氧基丙基)-氨基]-4-氯-芐基；[{氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基氨基]-鹵代-芐基，尤其是[(2-二甲基氨基乙基-氨基]-氯-芐基，更尤其是2-(2-二甲基氨基乙基-氨基)-4-氯-芐基；(吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷氧基)-鹵代-芐基，尤其是(吡咯烷子基-、哌啶子基-、哌嗪子基-或4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷氧基)-鹵代-芐基，更尤其是4-氯-2-[2-(吡咯烷子基-、哌啶子基-、哌嗪子基-或4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基)-乙氧基]-芐基；吲哚基-C1-C7-烷基，尤其是吲哚基甲基，更尤其是吲哚-6-基甲基；苯并呋喃基-C1-C7-烷基，尤其是苯并呋喃基甲基，更尤其是苯并呋喃-6-基甲基；或苯并噻吩基-C1-C7-烷基，尤其是苯并噻吩基甲基，更尤其是苯并噻吩-6-基甲基； R2是苯基；C1-C7-烷基-苯基，尤其是甲基苯基，更尤其是2-甲基苯基；羥基苯基，尤其是3-羥基苯基；或鹵代苯基，尤其是苯基或氟-、氯-或氟-氯-苯基，更尤其是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或3-氯-2-氟苯基， R3是氫或優(yōu)選是羥基-C1-C7-烷基，尤其是羥基甲基；氨基-C1-C7-烷基，尤其是2-氨基乙基；(嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基)-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基，尤其是N-(2-嗎啉代乙基)-氨基-甲基，氰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基或乙氧基羰基；氮雜環(huán)丁烷-羰基，尤其是氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基；吡咯烷-羰基，尤其是吡咯烷-1-羰基；非手性的或(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-[氨基或N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基和/或{氨基或單-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-(二乙基氨基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-[N-3-(二甲基氨基)-丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基或者(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-[N-3-(二甲基氨基)-丙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基；或(R，S)-、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-吡咯烷基-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷-羰基；(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-[(氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-哌啶基]-吡咯烷羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羰基；(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-[羥基-C1-C7-烷基、羥基、氨基或單-或二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-(N-甲基-N-乙?；?氨基)-吡咯烷-1-羰基；(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-(哌嗪基、C1-C7-烷基哌嗪基、(羥基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代-硫嗎啉基)-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-(4-甲基哌嗪子基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-(4-(2-羥基乙基)-哌嗪子基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-嗎啉代-吡咯烷-1-羰基或者(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-二氧代硫嗎啉代-吡咯烷-1-羰基， 哌啶基-羰基，尤其是哌啶-1-羰基(哌啶-1-基-C(＝O)-)；(羥基、羥基-C1-C7-烷基、氨基或單-或二-(C1-C7-烷基)氨基)-哌啶-羰基，尤其是4-羥基甲基-哌啶-1-羰基或4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基；氧代咪唑烷基-哌啶羰基，尤其是4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羰基；(苯基-氧代咪唑烷基)-哌啶羰基，尤其是4-(3-苯基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羰基；吡咯烷基-或氧代吡咯烷基-哌啶羰基，尤其是4-(吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羰基或4-(2-氧代-吡咯烷-1-基-)-哌啶-1-羰基；哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-哌啶-羰基，尤其是4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羰基；(嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代-硫嗎啉基)-哌啶-羰基，尤其是4-嗎啉代-哌啶-1-羰基；(氧代-苯并咪唑烷基)-哌啶-羰基，尤其是(2-氧代-1，3-苯并咪唑烷-1-基)-哌啶-羰基；哌嗪-羰基，尤其是哌嗪-1-羰基；(C1-C7-烷基或羥基-C1-C7-烷基)-哌嗪-羰基，尤其是4-甲基-、4-(2-羥基乙基)-或4-(3-羥基丙基)-哌嗪-1-羰基；氧代哌嗪-羰基，尤其是2-氧代-哌嗪-4-羰基；C1-C7-烷?；?哌嗪-羰基，尤其是1-乙?；?哌嗪-4-羰基；C1-C7-烷基磺?；?哌嗪-羰基，尤其是4-甲磺?；?哌嗪-1-羰基， 嗎啉-羰基(嗎啉基-C(＝O)-)，尤其是嗎啉-1-羰基；(硫嗎啉、S-氧代硫嗎啉或S，S-二氧代硫嗎啉)-羰基，尤其是S，S-二氧代硫嗎啉-1-羰基， 氨基甲酰基(同義詞氨基-羰基、-C(＝O)-NH2)， N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-或N-叔丁基-氨基甲酰基， N-[(羥基-或C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷基]-氨基甲?；?，尤其是N-(2-羥基乙基)-氨基甲?；?、N-(3-羥基丙基)-氨基甲?；?、N-(2-甲氧基乙基)-氨基甲?；騈-(3-甲氧基丙基)-氨基甲酰基；N-[(氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基甲?；?，尤其是N-(2-氨基-乙基)-氨基甲酰基、N-(2-(甲基氨基)-乙基-氨基甲?；?、2-(N，N-二-(甲基)-氨基)-乙基-氨基甲?；?-(N，N-二-(甲基)-氨基)-丙基-氨基甲酰基、N-[2-(N，N-二-(甲基)-氨基)-乙基]-N-甲基-氨基甲?；?、N-[3-(N，N-二-(甲基)-氨基)-丙基]-N-甲基-氨基甲?；?、2-(N，N-二-(乙基)-氨基)-乙基-氨基甲?；?、3-(N，N-二-(乙基)-氨基)-丙基-氨基甲?；-[2-(N，N-二-(乙基)-氨基)-乙基]-N-甲基-氨基甲酰基、N-[3-(N，N-二-(乙基)-氨基)-丙基]-N-甲基-氨基甲酰基；N-苯基-氨基甲?；?；N-(C1-C7-烷氧基-苯基)-氨基甲?；?，尤其是N-(甲氧基苯基)-氨基甲?；籟(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或1-(C1-C7-烷基)-哌嗪基)-苯基]-氨基甲?；?，尤其是N-[3-(哌嗪-4-基或1-甲基-哌嗪-4-基)-苯基]-氨基甲?；?；N-(苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-芐基-氨基甲?；?；N-(氧代咪唑烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-[2-(2-氧代咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲?；?；N-(吡咯烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-(吡咯烷子基甲基)-氨基甲?；?、N-(2-吡咯烷子基-乙基)-氨基甲?；騈-(3-吡咯烷子基-丙基)-氨基甲酰基；N-(氧代吡咯烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-(2-氧代-吡咯烷子基甲基)-氨基甲酰基、N-[2-(2-氧代吡咯烷子基)-乙基]-氨基甲?；騈-[3-(2-氧代吡咯烷子基)-丙基]-氨基甲酰基， N-哌啶基-氨基甲?；绕涫荖-哌啶-4-基-氨基甲?；?；N-[(C1-C7-烷基)-哌啶基]-氨基甲酰基，尤其是N-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基；N-[(羥基-C1-C7-烷基)-哌啶基]-氨基甲?；?，尤其是N-[1-(2-羥基乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基；N-[N-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌啶基]-氨基甲酰基，尤其是N-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基；N-(哌啶基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-(哌啶-1-基-甲基)-、N-[2-(哌啶-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-氨基甲?；?；N-(氮雜環(huán)庚烷-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(氮雜環(huán)庚烷-1-基-甲基)-、N-[2-(哌啶-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-氨基甲?；籒-(哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-(哌嗪-1-基-甲基)-、N-[2-(哌嗪-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲?；籒-(氧代哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；绕涫荖-[(2-氧代-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(2-氧代-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(2-氧代-哌嗪-4-基)-丙基]-氨基甲?；?；N-((C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-[(1-甲基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-甲基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲?；籒-(1-(羥基-C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；绕涫荖-[(1-(2-羥基乙基)-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-(2-羥基乙基)-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲?；籒-(1-(C1-C7-烷?；?-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；绕涫荖-[(1-乙?；?哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-乙?；?哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲?；?；N-(1-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-[(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲?；?；N-[(嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-嗎啉代甲基-、N-(2-嗎啉代乙基)-、N-(3-嗎啉代丙基)-氨基甲?；-(S，S-二氧代硫嗎啉代)-甲基-、N-[2-(S，S-二氧代硫嗎啉代)-乙基]-或N-[3-(S，S-二氧代硫嗎啉代)-丙基]-氨基甲?；籒-[二氧代-1H，3H-異吲哚基)-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(1，7-二氧代-1H，7H-異二氫吲哚-2-基-甲基)-、N-[2-(1，7-二氧代-1H，7H-異二氫吲哚-2-基)-乙基]-或N-[3-(1，7-二氧代-1H，7H-異二氫吲哚-2-基)-丙基]-氨基甲?；?， 三唑基或四唑基，尤其是四唑-5-基， 或氰基， R4是氫；C1-C7-烷基，尤其是甲基；鹵素，尤其是溴或氯；或吡啶基，尤其是吡啶-3-，-4-或-2-基， RA是氫或C1-C7-烷基，優(yōu)選氫； X是氫、C1-C7-烷基、鹵素或氰基，尤其是氫或氟，且 Y是C1-C7-烷基、鹵素或氰基，尤其是甲基、氟、氯、溴或氰基， 和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
還更高度優(yōu)選的是式I化合物，其中 R1是鹵代芐基，尤其是溴芐基(更尤其是4-溴芐基)、氯芐基(更尤其是4-氯芐基)或氟芐基(更尤其是4-氟芐基)， R2是苯基， R3是羥基-C1-C7-烷基，尤其是羥基甲基；羧基；非手性或(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-[氨基或N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基和/或{氨基或單-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基；氨基或單-或二-(C1-C7-烷基)氨基-哌啶-羰基，尤其是4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基；氨基甲?；?；N-C1-C7-烷基氨基甲酰基，尤其是N-甲基-或N-乙基氨基甲?；?；N-((C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；绕涫荖-[(1-甲基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-甲基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；或N-[(嗎啉基或硫嗎啉基)-C1-C7-烷基]-氨基甲?；?，尤其是N-嗎啉代甲基-、N-(2-嗎啉代乙基)-、N-(3-嗎啉代丙基)-氨基甲酰基， R4是氫或C1-C7-烷基，尤其是甲基；或鹵素，尤其是溴或氯，更優(yōu)選是氫， RA是氫； X是鹵素或氟，且 Y是鹵素或氰基，尤其是氯或氰基； 和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
非常優(yōu)選的還有權(quán)利要求中所給出的本發(fā)明的實(shí)施方案，將權(quán)利要求引入本文作為參考。
本發(fā)明還優(yōu)選涉及制備或使用本文作為優(yōu)選提及的任意一種或多種式I化合物和/或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物和/或其鹽(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)的方法，以及包含其的藥物組合物。
本發(fā)明尤其是涉及下文在實(shí)施例中以其名稱或化學(xué)式被提及的化合物組的式I化合物，優(yōu)選分別以化學(xué)式給出的異構(gòu)體，和/或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，或本發(fā)明所述的其用途，以及包含其的藥物組合物。
藥物制劑、用途和方法 上文所提及的能與式I化合物組合使用的化合物能如本領(lǐng)域中所述的那樣、例如如上文引用的文獻(xiàn)中所述的那樣被制備和施用。
“組合”意指一個(gè)劑量單位形式的固定組合或者用于組合施用的組分包(kit of parts)，其中式I化合物和組合伙伴可以在相同時(shí)間獨(dú)立地被施用或者在時(shí)間間隔內(nèi)分別被施用，所述時(shí)間間隔尤其是允許各組合伙伴顯示出合作作用，例如協(xié)同作用。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含本文所定義的式I化合物和/或其N-氧化物或其互變異構(gòu)體和/或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或溶劑合物(在本文中所有這些經(jīng)常僅僅被稱為“式I化合物”)，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
式I化合物能單獨(dú)施用或與一種或多種其它治療化合物組合施用，可能的組合治療采取固定組合的形式或者錯(cuò)開施用本發(fā)明的化合物和一種或多種其它治療(包括預(yù)防)化合物或?qū)⑺鼈儽舜霜?dú)立地給予，或組合施用固定組合和一種或多種其它治療化合物。除了施用式I化合物以外，尤其是對(duì)于腫瘤治療而言，還組合施用化療、放療、免疫療法、光療、外科手術(shù)或這些的組合。如上所述，與其它治療策略的情況中的輔助治療一樣長期治療也是可能的。其它可能的治療是在腫瘤消退后維持患者狀態(tài)的治療或甚至是化學(xué)預(yù)防療法，例如在有危險(xiǎn)的患者中進(jìn)行化學(xué)預(yù)防療法。
活性成分的劑量取決于多種因素，包括患者的類型、種屬、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；待治療的病癥的嚴(yán)重程度；施用途徑；患者的腎和肝功能；和所使用的具體化合物。具有普通技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)能容易地確定和開具預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或抑制病癥的進(jìn)展所需的有效量的藥物。達(dá)到產(chǎn)生功效的范圍內(nèi)的藥物濃度的最佳精密度需要基于藥物對(duì)靶位可利用性的動(dòng)力學(xué)的方案。這包括考慮藥物的分布、平衡和消除。
施用于溫血?jiǎng)游铩⒗缂s70kg體重的人的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量?jī)?yōu)選是約3mg-約15g、更優(yōu)選約10mg-約3g、還更優(yōu)選約50mg-1.5g/人/天，以1個(gè)劑量不分割地施用或者優(yōu)選分割成2-4個(gè)、例如2或3個(gè)單劑量(其例如可具有相同的大小)施用。通常，兒童使用成人劑量的一半。
式I化合物可以通過任何常規(guī)途徑施用，特別是胃腸外施用，例如以可注射溶液或混懸劑的形式胃腸外施用；腸內(nèi)施用，例如口服施用，例如以片劑或膠囊劑的形式腸內(nèi)施用；局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑的形式局部施用；或以鼻用形式或栓劑形式施用。局部施用是例如施用于皮膚。另一種局部施用形式是施用于眼。包含本發(fā)明的式I化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物可以用常規(guī)方法通過與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合來制備。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含有效量的、尤其是在治療上述障礙之一中有效量的式I化合物和/或其N-氧化物或互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，所述載體適于局部、腸內(nèi)(例如口服或直腸)或胃腸外施用，可以是無機(jī)的或有機(jī)的固體或液體。能用于口服施用的尤其是片劑或明膠膠囊劑，其包含活性成分以及稀釋劑例如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油，和/或潤滑劑和/或聚乙二醇。片劑還可以包含粘合劑例如硅酸鎂鋁、淀粉例如玉米淀粉、小麥淀粉或米淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要以及崩解劑例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鹽如藻酸鈉，和/或泡騰混合物，或吸附劑、染料、矯味劑和甜味劑。還可能以可胃腸外施用的組合物的形式或以輸注溶液的形式施用藥理學(xué)活性化合物。藥物組合物可以被滅菌和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕化合物和/或乳化劑、助溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。如果需要可以包含其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的本發(fā)明的藥物組合物是以本身已知的方式制備的，例如利用常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或凍干方法來制備，包含約1％-99％、尤其是約1％-約20％一種或多種活性成分。
另外，本發(fā)明還提供了式I化合物和/或其N-氧化物或互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用在治療人或動(dòng)物體、尤其是治療本文所述的疾病、最尤其是需要該治療的患者的本文所述的疾病的方法中。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其N-氧化物或互變異構(gòu)體和/或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物尤其是用于治療增殖性疾病。
此外，本發(fā)明還涉及治療對(duì)抑制p53/MDM2相互作用有響應(yīng)的增殖性疾病的方法，其包括給需要該治療的溫血?jiǎng)游镉绕涫且詫?duì)抗所述疾病和/或能抑制所述溫血?jiǎng)游锏膒53/MDM2相互作用有效的量施用式I化合物和/或其N-氧化物或互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的基團(tuán)和符號(hào)具有上文所定義的含義。
此外，本發(fā)明還涉及用于治療包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锏膶?shí)體或液體腫瘤的藥物組合物，其包含抗增殖有效劑量的上文所述的式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥物載體。
制備方法 本發(fā)明還涉及制備式I化合物和/或其N-氧化物或其互變異構(gòu)體和/或其鹽的方法。
式I化合物能按照在本領(lǐng)域中大體上并且就其它離析物(educt)、中間體和終產(chǎn)物而言是已知的方法或與其類似的方法制備，尤其是能按照本發(fā)明所述的方法制備，所述方法包括以下步驟 a)為了制備其中R4是氫且R1、R2、R3、RA、X和Y如式I化合物中所定義的式I化合物，使式II的甲?；胚嵫苌锱c式III的氨基化合物在存在式IV的甲苯磺?；?甲胩的情況下反應(yīng)， 所述的式II的甲?；胚嵫苌锸?
其中R3、RA、X和Y如式I化合物中所定義， 所述的式III的氨基化合物是 R1-NH2(III) 其中R1如式I化合物中所定義， 所述的式IV的甲苯磺?；?甲胩是
其中R2如式I化合物中所定義； 或者 b)(為了合成式I化合物)將式V的吲哚-硼酸與式VI的鹵代-咪唑偶聯(lián)，所述的式V的吲哚-硼酸是
其中R3、RA、X和Y如式I化合物中所定義，每個(gè)R是芳基、鏈烯基或尤其是烷基，或者其中兩個(gè)R形成橋，尤其是R是H、低級(jí)烷基或R和R一起形成1，1，2，2-四甲基-1，2-亞乙基， 所述的式VI的鹵代-咪唑是
其中R1、R2和R4如式I化合物中所定義，Hal是鹵素，尤其是溴或更尤其是碘， 在原料中的反應(yīng)官能團(tuán)能以被保護(hù)的形式存在的情況下和在可獲得帶有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)的式I化合物的情況下，除去所述保護(hù)基團(tuán)； 和，如果需要，將可根據(jù)上述反應(yīng)獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成不同的式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成其不同的鹽，將可獲得的游離的式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體與一種或多種不同的可獲得的式I的異構(gòu)體分開。
優(yōu)選的反應(yīng)條件 在下面對(duì)方法、任選的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化、原料和中間體的合成等的更詳細(xì)的描述中，R1、R2、R3、R4、RA、X和Y具有式I化合物中或具體提及的化合物中所給出的含義，如果存在其它基團(tuán)，所述其它基團(tuán)分別如式II、III、IV、V或VI中所定義。
變型a)是形成在式II中不存在的咪唑環(huán)的環(huán)化反應(yīng)，優(yōu)選在升高的溫度下、例如在50-130℃范圍內(nèi)的溫度下、例如在約110℃下、如果需要在密封的反應(yīng)容器中、在適宜的溶劑例如醚、優(yōu)選環(huán)狀醚、如四氫呋喃中進(jìn)行。加熱例如能通過微波爐來實(shí)現(xiàn)。
變型b)(其不僅允許合成其中R4是氫的式I化合物，而且允許合成其中具有其中R4不是氫的式I化合物中所給出的R4的含義的式I化合物) 反應(yīng)優(yōu)選在Suzuki-(Miyaura)條件下、即通過鈀催化的有機(jī)硼烷的交叉偶聯(lián)、通過使帶有鹵素基團(tuán)的式II化合物與式III的硼酸或其反應(yīng)性衍生物進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行。
式V的硼酸的反應(yīng)性衍生物優(yōu)選是其中在硼原子上不是羥基而是存在芳基、鏈烯基或尤其是烷基的衍生物或其中OH基團(tuán)以橋連形式存在、例如與硼原子一起形成式(A)的基團(tuán)的衍生物
反應(yīng)優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃與水的混合物中在存在交叉偶聯(lián)催化劑、尤其是貴金屬催化劑、優(yōu)選鈀催化劑、如鈀(II)復(fù)合物、例如二氯化雙(三苯膦)鈀(II)的情況下、在存在堿如碳酸鉀、氫氧化鈉或碳酸鈉的情況下、在60℃-130℃范圍內(nèi)的優(yōu)選溫度下、例如在約80℃下進(jìn)行；或者按照另一種優(yōu)選的方法在醚溶劑例如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中、在存在交叉偶聯(lián)催化劑、尤其是貴金屬催化劑、優(yōu)選鈀(0)復(fù)合物、例如三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)或四(三苯膦)鈀(0)的情況下、在存在堿如氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉的情況下、如果需要在存在適宜配體如2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯(SPhos)的情況下、在60-150℃、優(yōu)選70-110℃范圍內(nèi)的優(yōu)選溫度下進(jìn)行；如果超過反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，尤其是如果通過微波激發(fā)來實(shí)現(xiàn)加熱，那么如果需要，在密封容器(例如密封的反應(yīng)器)中進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選地，排除氧，例如通過存在惰性氣體如氮或尤其是氬來排除氧。
有利地，在式V化合物中的RA是氫的情況下，該氫被N-保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基代替，所述保護(hù)基團(tuán)能在與式VI化合物反應(yīng)后按照公知的方法、例如如下文所提及的參考文獻(xiàn)中所述的那樣被除去。
在有用或需要的情況下，反應(yīng)(以及形成原料或中間體的那些反應(yīng))能在惰性氣體如氮或氬下進(jìn)行。
保護(hù)基團(tuán) 如果在原料中、例如在式II或III的任意一種或多種原料或下文所提及的其它原料、中間體和離析物中，由于其不應(yīng)參與反應(yīng)或干擾反應(yīng)，一個(gè)或多個(gè)其它官能團(tuán)例如羧基、羥基、氨基或巰基是被保護(hù)的或者需要被保護(hù)，這些是諸如合成肽化合物以及合成頭孢菌素類和青霉素類連同核酸衍生物和糖類中通常使用的那些基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)是諸如在被除去后在最終化合物中不再存在的基團(tuán)，而作為取代基保留的基團(tuán)不是保護(hù)基團(tuán)，此處所用的保護(hù)基團(tuán)的含義是其是在某一中間階段被添加并且被除去以獲得最終化合物的基團(tuán)。例如，如果在式I化合物中保留叔丁氧基，則叔丁氧基是一個(gè)取代基，而如果它被除去以獲得式I的最終化合物，則它是一個(gè)保護(hù)基團(tuán)。
保護(hù)基團(tuán)可以已經(jīng)存在于前體中并且應(yīng)當(dāng)保護(hù)相關(guān)的官能團(tuán)免于發(fā)生不希望的副反應(yīng)，如?；⒚鸦?、酯化、氧化、溶劑解和類似的反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)的特征在于它們本身容易離去，即，在不發(fā)生不希望的副反應(yīng)的情況下被除去，例如通常通過醋解、質(zhì)子分解、溶劑解、還原、光解被除去或者還有通過酶活性被除去，例如在類似于生理?xiàng)l件的條件下被除去，并且它們不存在于終產(chǎn)物中。專業(yè)人員知道或者能容易地確定哪些保護(hù)基團(tuán)適合用于上下文中所提及的反應(yīng)。
所述保護(hù)基團(tuán)對(duì)所述官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基團(tuán)本身和它們的除去反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn)參考著作中有描述，如J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，London and New York 1973，T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，Wiley，NewYork 1999，″The Peptides″；第3卷(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，″Methoden der organischenChemie″(有機(jī)化學(xué)方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″

Peptide，Proteine″(氨基酸、肽、蛋白質(zhì))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，和Jochen Lehmann，″Chemie derKohlenhydrateMonosaccharide und Derivate″(碳水化合物化合物單糖及其衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
任選的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化 一種式I化合物可以被轉(zhuǎn)換成一種不同的式I化合物。
例如，其中R3是酯化的羧基、尤其是C1-C7-烷氧基羰基的式I化合物可以被轉(zhuǎn)化成其中基團(tuán)定義如下的式I化合物R3是不同的酯化的羧基、氨基甲?；?、未被取代的或被取代的雜環(huán)基-羰基(即，雜環(huán)基-C)＝O)-)(其中雜環(huán)基經(jīng)由(未質(zhì)子化形式的三價(jià)的)氮連接)或者未被取代的或被取代的氨基甲?；?，就合成相應(yīng)的酰胺而言，可以通過與式VII的化合物反應(yīng)來進(jìn)行轉(zhuǎn)化， Ra-NH-Rb(VII) 其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地是未被取代的或被取代的C1-C7-烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的環(huán)烷基或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基，或者Ra和Rb與連接氮一起是雜環(huán)基，其優(yōu)選是選自上文所定義的雜環(huán)基的在環(huán)中具有NH-的基團(tuán)，并且是未被取代的或被取代的；或者，就合成相應(yīng)的酯而言，可以通過與式VIII的醇反應(yīng)來進(jìn)行轉(zhuǎn)化， Rc-OH(VIII) 其中Rc是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的環(huán)烷基或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基。
反應(yīng)可以通過以下方法來進(jìn)行首先將酯化的羧基例如C1-C7-烷氧基羰基水解成羧基，例如在存在酸或優(yōu)選堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀的情況下、在適宜的溶劑如醇例如甲醇或乙醇中、優(yōu)選在升高的溫度下例如在50℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)的升高的溫度下水解成羧基，然后將式I的游離羧酸(因此其也可通過轉(zhuǎn)化獲得)在適宜的偶聯(lián)條件下、例如在存在原位形成羧基的反應(yīng)性衍生物的偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行偶聯(lián)，所述偶聯(lián)劑例如二環(huán)己基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑(DCC/HOBT)；雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)；四氟硼酸O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲鎓(TPTU)；四氟硼酸O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(TBTU)；六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基鏻(PyBOP)、六氟磷酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)或/1-羥基-7-氮雜苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt，單獨(dú)使用或與(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺一起使用。關(guān)于一些其它可能的偶聯(lián)劑的綜述，參見例如Klauser；Bodansky，Synthesis(1972)，453-463。能有利地包含適宜的溶劑例如二甲基甲酰胺或二噁烷和/或N-甲基嗎啉的反應(yīng)混合物優(yōu)選被保持在例如攪拌下、約-20至80℃、尤其是0℃至60℃的溫度、例如室溫或約50℃下。
或者，也可能通過與式VII或VIII的化合物例如在升高的溫度下、例如在30℃至回流溫度范圍內(nèi)的升高的溫度下、例如在約60℃下、在存在適宜的溶劑如低級(jí)鏈烷醇例如甲醇或乙醇的情況下直接替代原酯化基團(tuán)例如C1-C7-烷氧基。
在具有氨基甲?；鵕3的式I化合物中，該基團(tuán)可以被轉(zhuǎn)化成氰基，例如通過使相應(yīng)的式I化合物在存在三氟乙酸酐的情況下在適宜的溶劑例如二氯甲烷中、例如在30℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)的升高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。
在具有氰基R3的式I化合物(可例如按照前一段落獲得)中，氰基可以被轉(zhuǎn)化成四唑基R3，例如通過與疊氮化鈉在適宜的溶劑如2-甲氧基-乙醇中、優(yōu)選在升高的溫度下例如在約130℃下反應(yīng)來進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。
在其中R3是氨基甲酰基或雜環(huán)基-羰基(其中雜環(huán)基經(jīng)由(未質(zhì)子化合形式的三價(jià)的)氮原子連接)的式I化合物中，連接的-C(＝O)可以被還原成亞甲基橋(-CH2-)，例如通過與適宜的還原劑如氫化物例如氫化鋁鋰?yán)缭诖嬖诼芬姿顾崛缛然X的情況下、在適宜的溶劑例如醚如四氫呋喃中、在優(yōu)選升高的溫度下例如在50℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)的升高的溫度下反應(yīng)進(jìn)行該還原，從而得到未被取代的或被取代的烷基R3。
在其中R3是羧基的式I化合物中，該羧基也能被還原成相應(yīng)的羥基甲基R3，例如通過與氫化鋁鋰在適宜的溶劑如四氫呋喃中、在20℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)來進(jìn)行該還原。
芳基的C1-C7-烷氧基取代基(例如芳基R2的取代基)能被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基取代基，例如通過與BBR3在適宜的溶劑例如二氯甲烷中、例如在0至50℃的溫度下反應(yīng)來進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。
式I化合物內(nèi)的氮環(huán)原子例如咪唑啉基吲哚核或含氮雜環(huán)基(例如雜芳基)取代基中的氮環(huán)原子能在存在合適氧化劑例如過氧化物如間-氯-過苯甲酸或過氧化氫的情況下、如果有用在適宜的溶劑中被轉(zhuǎn)化成N-氧化物。
能從實(shí)施例中演繹出其它轉(zhuǎn)化實(shí)例，例如其中用同時(shí)也是式I化合物的原料進(jìn)行的反應(yīng)包括除去相當(dāng)于是保護(hù)基團(tuán)的基團(tuán)，例如斷裂酯例如以將C1-C7-烷氧基羰基轉(zhuǎn)化成羧基、除去叔丁氧基羰基或甲磺?；蚴宥』?二甲基硅烷基或者斷裂異吲哚-1，3-二酮-2-基、掩蔽氨基或羥基以得到游離的羥基或氨基、或者將哌嗪基或N-烷基-哌嗪-1-基斷裂成2-(N-烷基-氨基)乙基。
在任選的方法步驟中，還進(jìn)行了“如果需要”的步驟，不應(yīng)當(dāng)參與反應(yīng)的原料化合物中的官能團(tuán)可以以未被保護(hù)的形式存在或者可以例如被一個(gè)或多個(gè)上文在“保護(hù)基團(tuán)”項(xiàng)下所提及的保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。然后按照那里所述的方法之一完全或部分除去保護(hù)基團(tuán)。
具有成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽可以用本身已知的方式制備。因此式I化合物的酸加成鹽可以通過用酸或用合適的陰離子交換試劑進(jìn)行處理來獲得，與堿形成的鹽可以通過與合適的陽離子交換試劑或與相應(yīng)的堿例如金屬氫氧化物等反應(yīng)來獲得。
鹽通常能被轉(zhuǎn)化成游離化合物，例如通過用合適的堿性化合物例如用堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物、典型地是碳酸鉀或氫氧化鈉處理能將酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物，通過與適宜的酸如無機(jī)酸例如鹽酸或硫酸或者足夠強(qiáng)的有機(jī)酸例如磺酸反應(yīng)能將與堿形成的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物。
立體異構(gòu)體混合物例如非對(duì)映體混合物能用本身已知的方法利用合適的分離方法被分離成它們的相應(yīng)的異構(gòu)體。非對(duì)映體混合物例如可以利用分級(jí)結(jié)晶法、色譜法、溶劑分布和類似操作被分離成它們的單個(gè)的非對(duì)映體。該分離可以在原料化合物的水平上或者在式I化合物本身的水平上進(jìn)行。可以通過形成非對(duì)映體鹽例如通過與對(duì)映體純的手性酸形成非對(duì)映體鹽或者利用使用具有手性配體的色譜底物的色譜法例如HPLC或者通過本領(lǐng)域中已知的任意其它方法例如使用乳化劑結(jié)晶法來分離對(duì)映體。
應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，類似于本章節(jié)中所提及的轉(zhuǎn)化的反應(yīng)也可以在適宜的中間體(并且因此可用于制備相應(yīng)的原料)的水平上進(jìn)行。
原料 式II、III、IV、V、VI、VII和VIII的原料以及本文所提及的其它原料、中間體或離析物例如下文所述的那些能按照本領(lǐng)域中已知的方法或與其類似的方法制備，材料是本領(lǐng)域中已知的和/或可商購獲得的，或者能用實(shí)施例中所提及的方法或與其類似的方法制備。新的原料及其制備方法也是本發(fā)明的實(shí)施方案。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述原料被使用并且所選擇的反應(yīng)被選擇以便能獲得優(yōu)選的化合物。
例如，式II的甲?；胚嵫苌锟梢詢?yōu)選地通過將式IX的吲哚衍生物甲?；瘉慝@得，
其中R3、RA、X和Y如式I化合物中所定義，該甲?；梢酝ㄟ^以下方法實(shí)現(xiàn)使式IX的吲哚衍生物與二烷基甲酰胺如二甲基甲酰胺、或與N-甲基-N-苯基-甲酰胺、或在Vilsmeier條件下、例如在存在三氯氧磷(phosphorous oxychloride)的情況下、在存在或優(yōu)選不存在另外的溶劑的情況下、在例如約0至約80℃范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)，或者作為替代選擇與氰化氫(HCN)在Gattermann條件下在存在路易斯催化劑如三氯化鋁和氯化氫(HCl)的情況下、或與氰化鋅在存在氯化氫(HCl)的情況下、或在Gattermann-Koch條件下與一氧化碳、氯化氫和路易斯酸反應(yīng)，可以通過Rieche甲?；葘?shí)現(xiàn)。
式IX的化合物是本領(lǐng)域中已知的、可以按照本領(lǐng)域中已知的方法制備、是可商購獲得的和/或能按照實(shí)施例中所述的方法或與其類似的方法制備。
其中R3是酯化的羧基的式IX的化合物可以例如通過以下方法由式X的苯胺化合物獲得碘化，例如用N-碘琥珀酰亞胺在存在酸如乙酸的情況下、例如在0至50℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行碘化，然后給氨基官能團(tuán)引入保護(hù)基團(tuán)，例如通過與

基氯在存在堿如吡啶的情況下、在適宜的溶劑如二氯甲烷中、例如在0至50℃范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)引入保護(hù)基團(tuán)，然后在適宜的溶劑如甲醇/四氫呋喃中、例如在0至50℃范圍內(nèi)的溫度下用碳酸鉀除去在氨基官能團(tuán)上引入的兩個(gè)甲磺酰基中的一個(gè)，
其中X和Y如式I化合物中所定義， 從而得到式XI的被保護(hù)的碘代苯胺衍生物，
其中Pr是保護(hù)基團(tuán)，尤其是甲磺?；?， 然后將該化合物與式XII的丙炔酸酯化合物在存在堿如N-乙基-二異丙胺和催化劑例如四三苯膦鈀的情況下、在適宜的溶劑如二噁烷中、在升高的溫度下例如在溶劑的回流溫度下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，
其中R3＊是酯化的羧基，尤其是甲氧基羰基， 從而得到相應(yīng)的式XIII的化合物，
其中X和Y如式I化合物中所定義，R3＊是酯化的羧基，例如甲氧基羰基，然后能將其在除去保護(hù)基團(tuán)Pr的條件下去保護(hù)，例如用氟化四丁銨在適宜的溶劑如四氫呋喃中在例如0至50℃范圍內(nèi)的溫度下去保護(hù)，從而得到相應(yīng)的式IX的化合物。
式X的化合物和式XII的化合物是本領(lǐng)域中已知的、可以按照本領(lǐng)域中已知的方法制備、是可商購獲得的和/或能按照實(shí)施例中所述的方法或與其類似的方法制備。
式III的氨基化合物是本領(lǐng)域中已知的、能按照本領(lǐng)域中已知的方法制備、是可商購獲得的和/或能按照實(shí)施例中所述的方法或與其類似的方法制備。
例如，其中R1是1-(未被取代的或被取代的芳基)-1-羥基甲基-甲基的式III化合物能通過以下方法由式XIV的相應(yīng)的甘氨酸衍生物獲得用適宜的還原劑例如氫化鋁鋰在適宜的溶劑例如四氫呋喃中、在優(yōu)選升高的溫度下例如在反應(yīng)混合物的回流溫度下還原，從而得到其中存在羥基甲基而非式XIV中的羧基的相應(yīng)化合物，
其中R1＊是未被取代的或被取代的芳基，其能以(R，S)-或優(yōu)選地(R)-或(S)-形式存在。
式XIV的化合物是本領(lǐng)域中已知的、能按照本領(lǐng)域中已知的方法制備、是可商購獲得的和/或能按照實(shí)施例中所述的方法或與其類似的方法制備。例如，它們能如Tetrahedron，第53卷，第48期，1997，pp.6463-16470(8)中所述的那樣由芳基硼酸制備。
其中R1是被取代的甲基的式III化合物能例如通過以下方法由式XV的氰化物制備在存在適宜氫化劑如氫化鋁鋰的情況下、在適宜的溶劑例如四氫呋喃中、例如在-10至+50℃、例如約0℃至約室溫范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行還原，從而得到相應(yīng)的式III化合物， R1＊＊-CN(XV) 其中R1＊＊是針對(duì)被取代的烷基所提及的取代基，尤其是上文所述的C1-C7-烷基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基，或上文所定義的未被取代的或被取代的芳基。
式XV的氰化物是本領(lǐng)域中已知的、能按照本領(lǐng)域中已知的方法制備、是可商購獲得的和/或能按照實(shí)施例中所述的方法或與其類似的方法制備。
式IV的甲苯磺?；?甲胩是本領(lǐng)域中已知的、能按照本領(lǐng)域中已知的方法制備、是可商購獲得的和/或能按照實(shí)施例中所述的方法或與其類似的方法制備。
例如，它們能通過與無機(jī)酸鹵化物、尤其是亞硫酰氯或三氯氧磷在適宜的溶劑例如二甲醚、二甲基甲酰胺或優(yōu)選地四氫呋喃中、優(yōu)選在存在叔胺如三乙胺的情況下、在例如-20至30℃的溫度下例如在約0℃下反應(yīng)由式XVI的甲苯磺酰胺獲得，
其中R2如式I化合物中所定義。
式XVI的甲苯磺酰胺可以例如通過將式XVII的醛(在一個(gè)步驟中或在兩個(gè)步驟中)與甲酰胺或與對(duì)-甲苯磺酸或優(yōu)選地對(duì)-甲苯亞磺酸在適宜的溶劑例如甲苯/乙腈(具有或不具有二甲基甲酰胺)中、在存在硅烷基鹵化物如三甲基硅烷基鹵化物的情況下、在升高的溫度下例如在30至75℃范圍內(nèi)的升高的溫度下反應(yīng)而由式XVII的醛獲得， R2-CHO(XVII) 其中R2如式I化合物中所定義。例如，它們可以如Chem.Lett.1988，9，1531-1534中所述的那樣制備。
式XVII的醛化合物是本領(lǐng)域中已知的、能按照本領(lǐng)域中已知的方法制備、是可商購獲得的和/或能按照實(shí)施例中所述的方法或與其類似的方法制備。
式V的吲哚-硼酸能通過以下方法由式XVIII的化合物獲得使式XVIII的化合物反應(yīng)生成Grignard化合物或優(yōu)選地反應(yīng)(例如與烷基鋰，例如丁基鋰反應(yīng))生成鋰化合物(在式XVIII中鹵素被Li代替)，然后將其與三烷氧基硼烷或雙(二烷氧基硼烷)反應(yīng)，生成相應(yīng)的式V化合物，例如按照Miyaura硼基化反應(yīng)、按照Org.Lett.，2006，8，305-307中所述的方法、按照Org.Lett.，2006，8，261-263中所述的方法等進(jìn)行該反應(yīng)，
其中X、Y、R3和RA如式I化合物中所定義，Halo尤其是溴或碘或者是三氟甲磺?；?。
式VI的鹵代-咪唑是本領(lǐng)域中已知的、能按照本領(lǐng)域中已知的方法制備、是可商購獲得的和/或能按照實(shí)施例中所述的方法或與其類似的方法制備。式VII的化合物和式VIII的醇也是如此。
其它原料是本領(lǐng)域中已知的、能按照本領(lǐng)域中已知的方法制備、是可商購獲得的和/或能按照實(shí)施例中所述的方法或與其類似的方法制備。
實(shí)施例 以下實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明，但是不限制本發(fā)明的范圍。要注意的是，在一些情況中作為中間體提及的化合物也是本發(fā)明的式I化合物(那么要提及的是所述化合物落入式I范圍內(nèi))。
縮寫 Ac 乙?；? AcOH 乙酸 AlCl3 三氯化鋁 aq.含水 Boc叔丁氧基羰基 鹽水 飽和的(在室溫下)氯化鈉溶液 tBu叔-丁基 CDI羰基二咪唑 Celite Celite Corp.(World Minerals Inc.)，Santa Barbara， CA，USA的以硅藻土為基礎(chǔ)的過濾助劑的商標(biāo) CH3CN 乙腈 conc. 濃的 DCM 二氯甲烷 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 ES-MS 電噴霧質(zhì)譜法 Et 乙基 Et3N三乙胺 Et2O乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 h 小時(shí) HATU六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基 脲鎓 HBr 溴化氫 HCl 氯化氫 HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HPLC高壓液相色譜法 HyFlo 以硅藻土為基礎(chǔ)的過濾助劑，Johns Manville Corp.， Denver，CO，USA的商標(biāo) HV 高真空 IPr 異丙基 K2CO3 碳酸鉀 KHMDS 六甲基二硅基氨基鉀 KOtBu 叔丁醇鉀 KOH 氫氧化鉀 K3PO4 磷酸鉀 LAH 氫化鋁鋰 LDA 二異丙基氨基鋰 Me 甲基 MeI碘甲烷 MeOH 甲醇 MgSO4 硫酸鎂 min分鐘 mL 毫升 MS 質(zhì)譜法 MsCl 甲磺酰氯 NaH氫化鈉 NaHCO3 碳酸氫鈉 Na2CO3 碳酸鈉 NaOH 氫氧化鈉 NaOMe 甲醇鈉 NaOEt 乙醇鈉 NaOtBu 叔丁醇鈉 Na2SO4 硫酸鈉 NBSN-溴琥珀酰亞胺 NCSN-氯琥珀酰亞胺 NH4Cl 氯化銨 NISN-碘琥珀酰亞胺 NMM4-甲基嗎啉 NMR核磁共振 Ph 苯基 PG 保護(hù)基 POCl3 三氯氧化磷(III) rt(或RT) 室溫 TBAF 氟化四丁基銨 TBAHS 四丁基硫酸氫銨 TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基銨 TFA三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF四氫呋喃 TMS三甲基硅烷基 TMSCl 三甲基氯硅烷 tRet 保留時(shí)間 TsCl 對(duì)-甲苯磺酰氯 TsOH 對(duì)-甲苯磺酸 UV 紫外 在沒有說明具體來源的情況下，原料可由常規(guī)供應(yīng)商如Sigma-Aldrich，St.Louis，USA、由Fluka，瑞士，Buchs、由Merck，Darmstadt，F(xiàn)RG或由具體給出的供應(yīng)商獲得。
合成 閃式色譜法是用硅膠(Merck；40-63μm)進(jìn)行的。對(duì)于薄層色譜而言，使用預(yù)涂布的硅膠(Merck 60 F254；Merck KgaA，Darmstadt，德國))板。1NMR測(cè)量是在Varian Gemini 400光譜儀上使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)來進(jìn)行的?；瘜W(xué)位移(δ)用從四甲基硅烷向低磁場(chǎng)的ppm來表示。電噴霧質(zhì)譜是用Fisons Instruments VG Platform II獲得的。合成使用可商購獲得的溶劑和化學(xué)品。
HPLC條件A 色譜柱Nucleosil 100-3 C18，70x4.0mm。
流速1.0mL/min 流動(dòng)相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN(0.1/100，v/v) 梯度在7min中從20％B至100％B線性梯度 檢測(cè)UV，215nm HPLC條件B 色譜柱Speed ROD RP18e，50x4.6mm。
流速1.3ml/min 流動(dòng)相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN(0.1/100，v/v) 梯度在1min中從2％B至100％B線性梯度，然后100％B 2min 檢測(cè)UV，215nm HPLC條件C 色譜柱Nucleosil 100-3 C18 HD，125x4.0mm。
流速1.0mL/min 流動(dòng)相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN(0.1/100，v/v) 梯度在7min中從2％B至100％B線性梯度，然后100％B2min 檢測(cè)UV，215nm HPLC條件D 色譜柱Nucleosil 100-3 C18 HD，125x4.0mm. 流速2.0mL/min 流動(dòng)相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN(0.1/100，v/v) 梯度在1min中從1％至20％B梯度，在2min中從20％至100％B梯度， 然后在1min中100％B 檢測(cè)UV，215nm HPLC條件E 色譜柱Speed ROD RP18e，50x4.6mm。
流速1.3mL/min 流動(dòng)相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v) 梯度在6min中從0％B至100％B線性梯度，然2min100％B 檢測(cè)UV，215nm HPLC條件A、B、C、D和E能通過在實(shí)施例中給出的TRet值的下標(biāo)前綴來鑒別。例如，BtRet＝...min中的B表示在HPLC的情況中條件-B。
通用流程1
通用流程2
Rx＝烷基，例如甲基、乙基；R7a、R7b＝H、C1-C7-烷基、苯基、苯基甲基等，尤其是如實(shí)施例中所示。
通用流程3
R＝H、低級(jí)烷基或R+R形成1，1，2，2-四甲基-1，2-亞乙基 實(shí)施例16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚 將中間體1.1(100mg，0.55mmol)、4-氯芐基-胺(0.1mL，0.83mmol)和1-(異氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯(可從SynChem，Inc.，Des Plaines，IL，USA商購獲得)(227mg，0.83mmol)在THF(2mL)中的混合物密封并在微波反應(yīng)器中于110℃加熱1h。完成后，將反應(yīng)混合物用NaHCO3水溶液淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+＝418.0；HPLCAtRet＝4.53min。
中間體1.16-氯-1H-吲哚-3-甲醛 將6-氯-1H-吲哚(2.0g，13.2mmol)和POCl3(1.34mL，14.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物于45℃加熱1h。完成后，將反應(yīng)混合物用NaHCO3水溶液淬滅，加入Et2O，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+＝179.9；HPLCAtRet＝3.74min。
實(shí)施例26-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺 將中間體2.1(200mg，0.43mmol)、N-(4-氨基乙基)-嗎啉(68mg，0.52mmol)、NMM(109mg，1.08mmol)和HATU(245mg，0.65mmol)在DMF(2.2mL)中的混合物于50℃加熱1h。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色晶體；ES-MSM+H＝576.2；HPLCAtRet＝3.80min。
中間體2.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是式I化合物) 將中間體2.2(900mg，1.84mmol)和2M NaOH水溶液(35mL)在EtOH(35mL)中的混合物回流2.5h。將所得混合物倒入冰水混合物中，用4M HCl水溶液中和后，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色晶體；ES-MSM+＝461.9；HPLCAtRet＝4.22min。
中間體2.26-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(也是式I的活性化合物) 方法A將中間體2.3(1.0g，3.97mmol)、4-氯芐基-胺(731mg，5.17mmol)和1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯(1.62g，5.96mmol)在THF(15mL)中的混合物密封，利用微波反應(yīng)器于110℃加熱1h。完成后，將反應(yīng)混合物用NaHCO3水溶液淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+＝490.1；HPLCAtRet＝4.62min。
方法B將中間體2.3(6.09g，24.2mmol)、4-氯芐基-胺(3.55mL，29.0mmol)、Et3N(10.1mL，72.6mmol)和1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯(7.87g，29.0mmol)在EtOH(120mL)中的混合物于60℃加熱3h。完成后，將反應(yīng)混合物真空濃縮并用NaHCO3水溶液淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末。
中間體2.36-氯-3-甲?；?1H-吲哚-2-甲酸乙基酯 按照公開的文獻(xiàn)的操作制備標(biāo)題化合物(參見J.Med.Chem.2005，48，995-1018.)將6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(5.0g，22.4mmol)(可從3DMedical Systems Inc.商購獲得)和POCl3(2.46mL，26.8mmol)在DMF(15mL)中的溶液于50℃加熱28h。完成后，將反應(yīng)混合物用NaHCO3水溶液淬滅，加入Et2O，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM-＝250.1；HPLCAtRet＝4.67min。
表1另外的實(shí)施例
























(在該表中，箭頭的尖端意指價(jià)鍵的末端，各基團(tuán)在該末端與化學(xué)式中分子的其余部分連接；例如，如果R1具有下式的結(jié)構(gòu)
那么相應(yīng)的化合物具有下式的結(jié)構(gòu)

) 中間體10.16-氯-5-氟-1H-吲哚-3-甲醛 類似于中間體1.1的制備通過將6-氯-5-氟-1H-吲哚甲?；铣闪藰?biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝198.0；HPLCAtRet＝3.98min。
中間體16.11-氯-2-氟-3-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯 中間體16.1是用與公開的文獻(xiàn)中的操作類似的操作制備的(Chem.Lett.1988，9，1531-1534).將POCl3(0.33mL，3.66mmol)加入到在0℃下的中間體16.2(500mg，1.46mmol)在THF(7mL)中的溶液中。30min后，向反應(yīng)混合物中加入Et3N(1.32mL，9.51mmol)，然后將該混合物再攪拌1h，然后用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+H＝325.0；HPLCAtRet＝5.03min。
中間體16.2N-[(3-氯-2-氟-苯基)-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-甲酰胺 中間體16.2是用與公開的文獻(xiàn)中的操作類似的操作制備的(Chem.Lett.1988，9，1531-1534).將3-氯-2-氟苯甲醛(2.00g，12.6mmol)、對(duì)-甲苯亞磺酸(2.96g，18.9mmol)、TMSCl(1.75mL，13.9mmol)和甲酰胺(1.25mL，31.5mmol)在甲苯(7mL)和CH3CN(7mL)中的混合物于50℃加熱5h。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；HPLCAtRet＝4.21min；1HNMR(CDCl3)8.18(s，1H)，7.72(d，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.20-7.10(m，1H)，7.00(d，1H)，6.60(d，1H)，2.45(s，3H)。
中間體17.13-甲?；?1H-吲哚-6-甲腈 類似于中間體1.1的制備通過將1H-吲哚-6-甲腈甲酰化合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM-H＝169.0；HPLCCtRet＝4.96min。
中間體18.15，6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛 類似于中間體1.1的制備通過將5，6-二氟-1H-吲哚甲?；铣闪藰?biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM-H＝180.0；HPLCCtRet＝5.47min。
中間體25.1(S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙醇 將L-4-氯-苯基甘氨酸(1.74g，9.37mmol)和LAH(712mg，18.75mmol)在THF(40mL)中的混合物回流1.5h。完成后，將反應(yīng)混合物用Na2SO4·10H2O淬滅，通過用Celite過濾分離產(chǎn)物，用THF洗滌并在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物，為油狀物；HPLCAtRet＝1.46min；1HNMR(DMSO-d6)7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，4.80(bs，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.45-3.20(m，2H)，1.85(bs，2H)。
中間體32.1(R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙醇 類似于中間體25.1的制備通過將D-4-氯-苯基甘氨酸還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSHPLCAtRet＝1.47min；1HNMR(DMSO-d6)7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，4.80(bs，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.45-3.20(m，2H)，1.85(bs，2H)。
實(shí)施例43是用與公開的文獻(xiàn)中的操作類似的操作制備的(J.Med.Chem.1989，32，1728-1732).將中間體43.1(102mg，0.16mmol)和水合肼(12mg，0.24mmol)在EtOH(0.8mL)中的混合物回流2h，完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末。
中間體43.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-酰胺(也是式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與2-(2-氨基-乙基)-異吲哚-1，3-二酮縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝636.1；HPLCAtRet＝4.64min。
實(shí)施例44是用與公開的文獻(xiàn)中的操作類似的操作制備的(J.Med.Chem.2003，46，3957-3960).將中間體44.1(97mg，0.14mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液用4M HCl的二噁烷溶液(4mL)處理14h。完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末。
類似于實(shí)施例44還制備了實(shí)施例45、49、80和88。
中間體44.14-[2-({6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸--丁基酯(也是式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝675.3；HPLCAtRet＝4.29min。
中間體45.14-[3-({6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-丙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(也是式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝689.3；HPLCAtRet＝4.24min。
中間體49.14-({6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(也是式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與4-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝643.7；HPLCAtRet＝4.88min。
實(shí)施例56是用與公開的文獻(xiàn)中的操作類似的操作制備的(J.Org.Chem.2006，71，1442-1448).將中間體56.1(142mg，0.22mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液用1M TBAF的THF溶液(0.45mL)處理47h。完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末。
類似于實(shí)施例56還制備了實(shí)施例57。
中間體56.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺(也是式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝619.0；HPLCCtRet＝7.37min。
中間體56.22-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺 將乙醇胺(0.5mL，8.1mmol)、叔-丁基二甲基氯硅烷(1.42g，8.9mmol)、Et3N(1.25mL，8.9mmol)和DMAP(51mg，0.41mmol)在DCM(25mL)中的混合物于RT攪拌18h。將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝176.2；1HNMR(CDCl3)3.95-3.85(m，2H)，3.15-3.10(m，2H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)，NH2缺失。
中間體57.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-酰胺(也是式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基胺縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝633.0；HPLCCtRet＝7.52min。
中間體57.22-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基胺 類似于中間體56.2的制備通過將3-氨基-1-丙醇與叔-丁基二甲基氯硅烷縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝190.2；1HNMR(CDCl3)3.80-3.70(m，2H)，3.10-3.05(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，0.90(s，9H)，0.03(s，6H)，NH2缺失。
中間體80.1((S)-1-{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(也是式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁基酯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝531.8；HPLCBtRet＝2.17min。
中間體84.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(也是式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體84.2水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝480.0；HPLCAtRet＝4.23min。
中間體84.26-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(也是式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體84.3、4-氯-芐基胺與1-(異氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSHPLCAtRet＝4.51min；1HNMR(DMSO-d6)12.5(s，1H)，8.05(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.10-7.00(m，5H)，6.75-6.65(m，3H)，5.00(d，1H)，4.85(d，1H)，3.65(s，3H)。
中間體84.36-氯-5-氟-3-甲?；?1H-吲哚-2-甲酸甲基酯 類似于中間體2.3的制備通過將中間體84.4甲?；铣闪藰?biāo)題化合物，為白色固體；AtRet＝4.47min；1HNMR(DMSO-d6)13.1(bs，1H)，10.5(s，1H)，8.05(d，1H)，7.70(d，1H)，4.00(s，3H)。
中間體84.46-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯 中間體84.4是用與公開的文獻(xiàn)的操作類似的操作制備的(Org.Lett.2004，6，2953-2956.).將中間體84.5(330mg，1.08mmol)和1M TBAF的THF溶液(5.0mL，5.0mmol)的混合物于RT攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM-＝226.1；HPLCAtRet＝4.71min。
中間體84.56-氯-5-氟-1-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸甲基酯 中間體84.5是用與公開的文獻(xiàn)的操作類似的操作制備的(Org.Lett.2004，6，2953-2956.).將中間體84.6(3.00g，8.58mmol)、丙炔酸甲酯(1.4mL，17.16mmol)、N-乙基二異丙基胺(8.8mL，51.4mmol)、溴化鋅(5.8g，25.7mmol)和四三苯膦鈀(300mg，0.26mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物加熱至回流達(dá)2h。將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+＝306.0；HPLCAtRet＝4.85min。
中間體84.6N-(5-氯-4-氟-2-碘-苯基)-甲磺酰胺 將3-氯-4-氟苯胺(12.9g，88.9mmol)和NIS(22.0g，97.8mmol)在AcOH(90mL)中的混合物于RT攪拌1.5h。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到5-氯-4-氟-2-碘苯胺，為無色粉末；HPLCAtRet＝4.75min；1HNMR(CDCl3)7.40(d，1H)，6.75(d，1H)，4.00(bs，2H)。
將MsCl(11.8mL，152.0mmol)加入在RT下的5-氯-4-氟-2-碘苯胺(15.8g，58.4mmol)和吡啶(16.5mL，204.6mmol)在DCM(200mL)中的混合物中，加熱至50℃達(dá)18h。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌。用DCM反復(fù)萃取洗滌液，將合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到N-(5-氯-4-氟-2-碘-苯基)-雙-甲磺酰胺，為黃色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。
將N-(5-氯-4-氟-2-碘-苯基)-雙-甲磺酰胺和K2CO3(10.5g，76.0mmol)在MeOH(100mL)和THF(100mL)中的混合物于RT攪拌18h。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；HPLCAtRet＝4.11min；1HNMR(DMSO-d6)9.50(s，1H)，7.95(d，1H)，7.50(d，1H)，3.00(s，3H)。
中間體88.1((R)-1-{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(也是式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁基酯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝531.8；HPLCBtRet＝2.18min。
中間體89.1(S)-4-吡咯烷-3-基-嗎啉·2HBr鹽 中間體89.1是用與公開的文獻(xiàn)的操作類似的操作制備的(J.Org.Chem.1998，63，8266-8275.).將中間體89.2溶解在33％HBr/AcOH溶液中，加熱至回流達(dá)2.5h。然后使反應(yīng)冷卻至RT，屆時(shí)產(chǎn)物沉淀出來。將其通過過濾分離出來，隨后用AcOH、EtOAc洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色粉末。ES-MSM+H＝157.4(游離堿)；1HNMR(MeOH-d4)δ4.18-4.01(m，2H)，3.99-3.90(m，4H)，3.86-3.82(m，2H)，3.71-3.62(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，2.63.2.56(m2H)，2.42-2.35(m，2H)。
中間體89.24-[(S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-嗎啉 將中間體89.3(1.0g，2.5mmol)溶解在嗎啉(5mL)中并在油浴中加熱至85℃達(dá)12h。完成后，使反應(yīng)混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋并用4MNaOH水溶液洗滌。用EtOAc反復(fù)萃取洗滌液，將合并的萃取物用鹽水洗滌、干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。1HNMR(CDCl3)δ7.78(d，2H)，7.58(d，2H)，3.69-3.61(m，4H)，3.55(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.29-3.21(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.76(m，1H)，2.44(s，3H)，2.43-2.21(m，4H)，2.02-1.98(m，1H)，1.71-1.64(m，1H).；HPLCBtRet＝1.87min。
中間體89.3 將R-脯氨醇(7.0g，80.3mmol，1equiv)溶解在DCM(40mL)中。在RT下加入吡啶(33mL)和DMAP(980mg，8.0mmol，0.1equiv)，將反應(yīng)在冰浴中冷卻，然后加入TsCl(38.3g，200.8mmol，2.5equiv)。然后使反應(yīng)達(dá)到RT并攪拌2天。將其濃縮，混懸在己烷/乙醚(1∶1，150mL)中。通過過濾分離出固體產(chǎn)物并干燥。隨后將其溶解在乙醚/THF(3∶1，600mL)中，用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ES-MSM+H＝397.3；HPLCBtRet＝2.33min。
中間體90.13-[3-(4-溴-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸(也是式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體90.2水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；HPLCAtRet＝4.28min.；1HNMR(DMSO-d6)12.4(s，1H)，7.45-7.05(m，10H)，6.90(s，1H)，6.75(d，2H)，5.10(d，1H)，4.90(d，1H)。
中間體90.23-[3-(4-溴-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(也是式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體2.3、4-溴-芐基胺與1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；HPLCAtRet＝4.71min.；.；1HNMR(DMSO-d6)12.3(s，1H)，8.05(s，1H)，7.50-7.00(m，9H)，6.95(s，1H)，6.65(d，2H)，5.05(d，1H)，4.90(d，1H)，4.00(q，2H)，1.00(t，3H)。
中間體91.1.(S)-[1，3′]聯(lián)吡咯烷·2HBr鹽 類似于中間體89.1的制備通過將中間體89.3與吡咯烷縮合合成了標(biāo)題化合物，為黃色粉末；ES-MSM+H＝141.5(游離堿)；1HNMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，4.17-3.99(m，1H)，3.69-3-49(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.24-3.19(m，1H)，3.18-2.99(m，2H)，2.60-2.49(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.94-1.78(m，3H)。
中間體94.1.2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙醇 將2-{2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(370mg，1.2mmol)溶解在EtOH(8mL)中，在RT下加入水合肼(88mL，1.8mmol)。然后將反應(yīng)混合物回流3h，使其再次冷卻至RT。通過過濾分離出沉淀出來的產(chǎn)物，隨后用冷EtOH洗滌并在HV中干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。ES-MSM+H＝174.2。1HNMR(MeOH-d4)δ4.24(bs，2H)，3.41(t，2H)，2.62(t，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2-39-2.201(m，10H)。
中間體94.2.2-{2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮 將2-哌嗪-1-基-乙醇(510mg，3.9mmol)溶解在CH3CN(5mL)中。在RT下加入N-(2-溴乙基)-苯鄰二甲酰亞胺(995mg，3.9mmol)和無水K2CO3(1.1g，7.8mmol)，然將反應(yīng)混合物回流5h。使反應(yīng)混合物再次冷卻至RT，通過過濾分離出沉淀出來的粗產(chǎn)物。然后將其用閃式色譜法(SiO2；DCM/MeOH，梯度1-5％MeOH)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末M+H＝304.1；HPLCctRet＝1.73min。
中間體95.1.二甲基-((S)-1-吡咯烷-3-基-哌啶-4-基)-胺2HBr鹽 類似于中間體89.1的制備通過將中間體89.3與二甲基-哌啶-4-基-胺縮合合成了標(biāo)題化合物，為黃色粉末；ES-MSM+H＝198.4(游離堿)；1HNMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，3.99(m 1H)，3.45-3.34(m，5H)，3.23-2.95(m，4H)，2.48-2.03(m，4H)，1.99-1.78(m，2H)。
中間體98.14-氯-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐基胺 在0℃下，將4-氯-2-氟-芐腈(869mg，5.58mmol)和2-吡咯烷-1-基-乙醇(0.80mL，6.70mmol)在THF(30mL)中的混合物用0.5M KHMDS的甲苯溶液(13.4mL，6.7mmol)處理。在RT下反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空濃縮，得到相應(yīng)的4-氯-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐腈。在0℃下，將4-氯-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐腈的THF(7mL)溶液加入到LAH(293mg，7.71mmol)在THF(50mL)中的混懸液中。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2h，然后用Na2SO4·10H2O淬滅，通過用Celite過濾分離出產(chǎn)物，用THF洗滌，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物，為油狀物；ES-MSM+＝255.2；HPLCAtRet＝1.22min。
中間體99.14-氯-2-甲氧基-芐基胺 類似于中間體98.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與甲醇偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；HPLCAtRet＝2.24min；1HNMR(CDCl3)δ7.20-7.10(m，1H)，7.00-6.80(m 2H)，3.90-3.80(m，5H)，1.80(bs，2H)。
中間體101.1.N，N，N′-三甲基-N′-(S)-吡咯烷-3-基-丙烷-1，3-二胺3HBr鹽 類似于中間體89.1的制備通過將中間體89.3與N，N，N’-三甲基-丙烷-1，3-二胺縮合合成了標(biāo)題化合物，為黃色粉末；ES-MSM+H＝186.2(游離堿)；1HNMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.31-3.02(m，5H)，3.83(s，3H)，3.79(s，6H)，2.42-2.36(m，2H)，2.22-2.03(m，4H)。
中間體104.14-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基胺 類似于中間體98.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與2-甲氧基-乙醇偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝216.1；HPLCAtRet＝2.51min。
中間體106.14-氯-2-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基胺 類似于中間體98.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與3-甲氧基-丙醇偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝230.1；HPLCAtRet＝2.81min。
中間體107.13-[3-(2-叔丁氧基-4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-5-氟-1H-吲哚(也是式I化合物) 類似于實(shí)施例1的制備通過將中間體10.1、中間體107.2與1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝508.0；HPLCAtRet＝4.98min。
中間體107.22-叔丁氧基-4-氯-芐基胺 類似于中間體98.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與t丁醇偶聯(lián)、然后還原合成了中間體113.1的標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H-tBu＝158.0；HPLCAtRet＝3.19min。
中間體113.12-(2-氨基甲基-5-氯-苯氧基)-乙醇 將4-氯-2-氟-芐腈(1.00g，6.43mmol)、乙二醇(3.59mL，64.3mmol)和K2CO3(1.33g，9.64mmol)在DMF(30mL)中的混合物于RT攪拌12h。將反應(yīng)混合物用H2O淬滅。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空濃縮，得到相應(yīng)的4-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-芐腈。在0℃下，將4-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-芐腈(875mg，4.43mmol)的THF(6mL)溶液加入到LAH(504mg，13.2mmol)在THF(45mL)中的混懸液中。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2h，然后用Na2SO4·10H2O淬滅，通過用Celite過濾分離出產(chǎn)物，用THF洗滌，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝202.1；HPLCAtRet＝1.90min 中間體114.13-(2-氨基甲基-5-氯-苯氧基)-丙烷-1-醇 類似于中間體113.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與1，3-丙烷-二醇偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝216.1；HPLCAtRet＝2.23min。
中間體115.1[2-(2-氨基甲基-5-氯-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺 類似于中間體113.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與2-二甲基氨基-乙醇偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝229.2；HPLCAtRet＝1.18min。
中間體116.1(2-氨基甲基-5-氯-苯基)-(3-甲氧基-丙基)-胺 類似于中間體113.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與3-甲氧基-丙基胺偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM-＝227.1；HPLCAtRet＝2.97min。
中間體117.1(2-氨基甲基-5-氯-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-胺 類似于中間體113.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與3-甲氧基-乙基胺偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM-＝213.2；HPLCAtRet＝2.73min。
中間體118.12-(2-氨基甲基-5-氯-苯基氨基)-乙醇 類似于中間體113.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與2-氨基-乙醇偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM-＝199.1；HPLCAtRet＝1.90min。
中間體119.13-(2-氨基甲基-5-氯-苯基氨基)-丙烷-1-醇 類似于中間體113.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與3-氨基-丙醇偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM-＝213.1；HPLCAtRet＝2.27min。
中間體120.1N-(2-氨基甲基-5-氯-苯基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺 類似于中間體113.1的制備通過將4-氯-2-氟-芐腈與2-二甲基氨基-乙基胺偶聯(lián)、然后還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；1HNMR(CDCl3)δ9.20(bs，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.95(d，1H)，4.60(s，2H)，3.80(s，2H)，3.25-3.05(m，4H)，2.25(s，6H).；HPLCAtRet＝1.26min。
中間體124.1.1-甲基-4-(S)-吡咯烷-3-基-哌嗪2HBr鹽 類似于中間體89.1的制備通過將中間體89.3與1-甲基哌嗪縮合合成了標(biāo)題化合物，為黃色粉末；ES-MSM+H＝170.2(游離堿)；1HNMR

δ9.48(s，1H)，4.76-4.59(m，1H)，3.42(d，2H)，3.39-3-22(m，2H)，3.18-2.82(m，6H)，2.79(s，3H)，2.43-2.14(m2H)，2.09-2.03(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)。
中間體125.1.2-((S)-4-吡咯烷-3-基-哌嗪-1-基)-乙醇2HBr鹽 類似于中間體89.1的制備通過將中間體89.3與2-哌嗪-1-基-乙醇縮合合成了標(biāo)題化合物，為黃色粉末；ES-MSM+2H＝402.0；1HNMR

δ4.42-4.40(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.59-3.39(m，6H)，3.21-2.99(m，4H)，2.39-2.23(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)。
中間體126.1.N，N-二甲基-N′-(S)-吡咯烷-3-基-丙烷-1，3-二胺·3HBr鹽 類似于中間體89.1的制備通過將中間體89.3與3-二甲基氨基-丙基胺縮合合成了標(biāo)題化合物，為黃色粉末；ES-MSES-MSM+H＝158.1；.1HNMR

δ4.29.4.19(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.69-3.60(m，3H)，3.49-3.41(m，1H)，3.39-3.25(m，4H)，2.97(s，6H)，2.62-2.57(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.35-2.21(m，2H)。
中間體127.1.N，N，N′-三甲基-N′-(S)-吡咯烷-3-基-乙烷-1，2-二胺·3HBr鹽 類似于中間體89.1的制備通過將中間體89.3與2-二甲基氨基-乙基胺縮合合成了標(biāo)題化合物，為黃色粉末；ES-MSM+H＝172.1；1HNMR

δ4.47-4.39(m，1H)，3.95-3.94(m，1H)，3.81-3.73(m，5H)，3.68-3.62(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.08-2.97(m，9H)，2.70-2.62(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)。
中間體128.1.(S)-4-吡咯烷-3-基-硫嗎啉1，1-二氧化物·2HBr鹽 類似于中間體89.1的制備通過將中間體89.3與硫嗎啉1，1-二氧化物縮合合成了標(biāo)題化合物，為黃色粉末；ES-MSM+H＝201.5。
中間體129.1.二乙基-(S)-吡咯烷-3-基-胺·2HBr鹽 類似于中間體89.1的制備通過將中間體89.3與二乙胺縮合合成了標(biāo)題化合物，為黃色粉末；ES-MSM+H＝143.1；1HNMR

δ4.37(quin，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.69-3.61(m，2H)，3.44-3.23(m，5H)，2.62-2.58(m，1H)，2.39-2.28(m，2H)，1.39(t，6H)。
中間體130.13-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體130.2水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝453.1；HPLCAtRet＝3.81min。
中間體130.23-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體130.3、4-氯-芐基胺與1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了標(biāo)題化合物，為棕色固體；ES-MSM+＝467.1；HPLCAtRet＝4.08min。
中間體130.36-氰基-3-甲?；?1H-吲哚-2-甲酸甲基酯 類似于中間體2.3的制備通過將6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯甲?；铣闪藰?biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM-＝227.1；HPLCAtRet＝3.79min。
中間體132.11-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-2-甲基苯 類似于中間體16.1的制備通過將2-甲基苯甲醛縮合合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM-＝284.1；HPLCAtRet＝4.94min。
中間體134.16-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體134.2水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝476.0；HPLCAtRet＝4.33min。
中間體134.26-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體2.3、(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺與1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了標(biāo)題化合物，為棕色固體；ES-MSM+＝504.0；HPLCAtRet＝4.77min。
實(shí)施例1376-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 將中間體137.1(50mg，0.11mmol)和7M的氨的MeOH溶液(2mL，14mmol)的混合物加熱至60℃。完成后，使反應(yīng)混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+＝421.1；HPLCAtRet＝4.18min。
中間體137.16-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體2.3、3，3-二甲基-丁基胺與1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝450.0；HPLCAtRet＝4.77min。
實(shí)施例1386-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 類似于實(shí)施例137的制備通過將中間體2.2縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝462.9；HPLCAtRet＝4.17min。
實(shí)施例1396-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚 將實(shí)施例139.1(37mg，0.08mmol)和疊氮化鈉(16mg，0.25mol)在2-甲氧基-乙醇(0.5mL)中的混合物加熱至130℃。完成后，使反應(yīng)混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+H＝487.9；HPLCAtRet＝4.32min。
中間體139.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲腈(同時(shí)是本發(fā)明的式I化合物) 將實(shí)施例138(150mg，0.33mmol)和TFAA(1.5mL)在DCM(1.5mL)中的混合物加熱至回流。完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅。加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+H＝444.9AtRet＝4.44。
實(shí)施例140{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-甲醇 將中間體2.2(470mg，0.92mmol)和LAH(70mg，1.84mmol)在THF(4.8mL)中的混合物于RT攪拌1h，然后回流2h。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+H＝449.9；HPLCAtRet＝4.29min。
實(shí)施例141{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基甲基}-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺 將實(shí)施例2(101mg，0.18mmol)、AlCl3(117mg，0.88mmol)和LAH(33mg，0.88mmol)在THF(2mL)中的混合物回流。完成后，將反應(yīng)混合物用酒石酸鈉鉀淬滅，用飽和NaHCO3水溶液中和。加入EtOA，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+H＝561.8AtRet＝3.74min。
實(shí)施例1423-[1-(4-氯-芐基)-5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基]-苯酚 在RT下，將中間體142.1(40mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液用1M BBr3(0.34mL，0.34mmol)在DCM中的溶液處理，加熱至40℃。完成后，將反應(yīng)混合物用MeOH淬滅，用飽和NaHCO3水溶液中和。加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+＝452.0AtRet＝4.20 中間體142.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚(同時(shí)是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體10.1、4-氯-芐基胺與中間體142.2縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝466.0；HPLCAtRet＝4.55min。
中間體142.21-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-3-甲氧基苯 類似于中間體16.1的制備通過將3-甲氧基苯甲醛縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；1HNMR(DMSO-d6)δ7.65(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40(t，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.90-6.80(m，3H)，3.70(s，3H)，2.40(s，3H)；HPLCAtRet＝4.75min。
實(shí)施例143{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(3-羥基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮 類似于實(shí)施例142的制備通過將中間體143.1脫烷基化合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝574.0；HPLCAtRet＝3.56min。
中間體143.1{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(同時(shí)是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體143.2、4-氯-芐基胺與中間體142.2縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝588.0；HPLCAtRet＝3.80min。
中間體143.26-氯-2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛 類似于中間體2.3的制備通過將中間體143.3甲?；铣闪藰?biāo)題化合物，為棕色固體；ES-MSM+＝320.2；HPLCAtRet＝2.91min。
中間體143.3(6-氯-1H-吲哚-2-基)-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮 類似于實(shí)施例2的制備通過將6-氯-1H-吲哚-2-甲酸與二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝292.2；HPLCAtRet＝3.15min。
實(shí)施例1446-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚 將中間體144.1(100mg，0.24mmol)和中間體144.3(127mg，0.29mmol)溶解在1，2二甲氧基乙烷(dimethoxethane)(1mL)中。加入Pd(PPh3)4(14.6mg，0.012mmol)、K3PO4(210mg，0.96mmol)和H2O(0.5mL)，密封反應(yīng)容器并加熱至100℃達(dá)3h。然后使混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋。用鹽水反復(fù)洗滌有機(jī)層，用EtOAc萃取合并的水性洗滌液。將合并的萃取物干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過用己烷/EtOAc研磨進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色粉末。ES-MSM+H＝590.0，1HNMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(d，2H)，7.37(d，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.12-7.09(m，3H)，7.04-7.02(m，3H)，6.83(d，1H)，6.65(d，2H)，4.92(s，2H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)。
中間體144.16-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚 將中間體144.2(1.0g，2.3mmol)溶解在DMSO(20mL)中。加入雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.89g，3.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.23mmol)和KOAc(0.68g，6.9mmol)。密封反應(yīng)容器并在攪拌下加熱至100℃達(dá)2h。使其再次冷卻至RT，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液反復(fù)洗滌有機(jī)層。干燥并蒸發(fā)溶劑后，用閃式色譜法(SiO2；己烷/EtOAc，梯度0-30％EtOAc)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。1HNMR(CDCl3)δ7.95(s，2H)，7.84-7.79(m，3H)，7.27-7.20(m，3H)，1.35(s，12H)。
中間體144.26-氯-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚 將6-氯-1H-吲哚(2.0g，13.2mmol)和NIS(4.45g，19.8mmol)在THF(60mL)中的混合物于0℃進(jìn)行攪拌。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到6-氯-3-碘-1H-吲哚，為無色粉末。將6-氯-3-碘-1H-吲哚(4.14g，13.2mmol)、TsCl(3.77g，19.8mmol)、TBAHS(672mg，1.98mmol)和NaOH(16.0g，400mmol)在THF(60mL)和H2O(25mL)中的混合物在RT下進(jìn)行攪拌。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用EtOAc重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM-H＝430.0CtRet＝8.66min。
中間體144.31-(4-氯-芐基)-5-碘-2-甲基-4-苯基-1H-咪唑 將中間體144.4(1.0g，3.53mmol)和NIS(872mg，3.88mmol)在CH3CN(18mL)中的混合物于50℃進(jìn)行攪拌。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+＝409.0AtRet＝4.06min。
中間體144.41-(4-氯-芐基)-2-甲基-4-苯基-1H-咪唑 將2-甲基-4-苯基-1H-咪唑HCl鹽(1.51g，7.75mmol)、4-氯芐基溴(1.75g，8.53mmol)和NaH(745mg，18.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物于RT進(jìn)行攪拌。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+＝283.1AtRet＝3.93min。
實(shí)施例1456-溴-3-[2-氯-3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯 將中間體2.2(98mg，0.20mmol)和NBS(39mg，0.22mmol)在THF(1.0mL)中的混合物于RT攪拌3h。完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+＝569.7AtRet＝5.76min。
實(shí)施例1466-氯-3-[2-氯-3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯 將中間體2.2(151mg，0.31mmol)和NCS(90mg，0.67mmol)在THF(1.5mL)中的混合物于60℃攪拌1h。完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM+H＝525.8AtRet＝5.83min。
表2另外的實(shí)施例

























類似于中間體2.2的制備通過將4-氯芐基-胺、中間體147.1和1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了實(shí)施例147，為無色固體。
中間體147.16-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-2-磺酸二甲基酰胺 類似于中間體1.1的制備通過將中間體147.2甲?；铣闪藰?biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝287.1；HPLCAtRet＝4.33min。
中間體147.26-氯-1H-吲哚-2-磺酸二甲基酰胺 步驟1；在0℃下，將中間體147.3(1.0g，3.27mmol)在己烷(11mL)和Et2O(11mL)的混合物中的溶液用2M LDA的THF/庚烷溶液(1.8mL，3.6mmol)處理1h。將反應(yīng)混合物冷卻至-30℃，用硫酰氯(0.52mL，6.5mmol)處理4h。將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，用EtOAc稀釋，然后將有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。
步驟2；在RT下，將6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-2-磺酰氯在THF中的溶液(17mL)用過量的2M二甲胺的THF溶液(17.3mL，34.6mmol)處理。完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-2-磺酸二甲基酰胺，為紅色固體；ES-MSM+＝413.0AtRet＝5.36。
步驟3；將6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-2-磺酸二甲基酰胺(160mg，0.39mmol)和1M TBAF的THF溶液(1.8mL)中的混合物于RT進(jìn)行攪拌。完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末；ES-MSM+＝259.1AtRet＝4.43。
中間體147.36-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚 中間體147.3是用與公開的文獻(xiàn)中的操作類似的操作制備的(J.Med.Chem.2006，49，3101-3115)。在0℃下，將55％的在礦物油中的NaH(881mg，20.2mmol)加入到6-氯吲哚(3.0g，19.8mmol)在THF(28mL)中的溶液中。1h后，加入TsCl(3.85g，20.2mmol)，將反應(yīng)混合物于RT進(jìn)行攪拌。完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用Et2O稀釋。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，得到粗固體。將粗產(chǎn)物用小量Et2O洗滌，得到標(biāo)題化合物，為橙色晶體；ES-MSM+＝306.1AtRet＝5.60。
類似于中間體2.2的制備通過將中間體148.1、中間體10.1與1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了實(shí)施例148，為無色固體。
中間體148.1(2-氨基甲基-5-氯-苯基)-甲醇 中間體148.1是用與公開的文獻(xiàn)中的操作類似的操作制備的(J.Org.Chem.2004，69，3620-3627)。
步驟1；將2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(3g，12.0mmol)和氰化亞銅(1.2g，13.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物于90℃加熱4h，然后冷卻至10℃。加入甲苯(15mL)，然后緩慢加入9∶1 10％(w/v)NH4Cl/30％NH4OH的水溶液(15ml)以維持內(nèi)部溫度＜25℃。使反應(yīng)混合物與空氣接觸，將所得的兩相混合物攪拌14h。然后取出藍(lán)色的水層，重復(fù)該過程，直至水層不再是藍(lán)色。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，得到粗固體。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到5-氯-2-氰基-苯甲酸甲酯，為黃色固體；CtRet＝6.82。
步驟2；將ZnCl2(338mg，2.43mmol)和LiBH4(117mg，5.11mmol)在THF(5.2mL)中的混合物于60℃加熱90min，然后緩慢加入5-氯-2-氰基-苯甲酸甲酯(500mg，2.56mmol)的甲苯(2.6ml)溶液并攪拌12h。將所得的混合物冷卻至10℃，用3N HCl淬滅，然后將該兩相混合物加熱至40℃達(dá)30min。用10N NaOH將該混合物中和至pH 12，真空濃縮甲苯層。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體；ES-MSM+H＝172.0CtRet＝3.88。
中間體149.12-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 在0℃下，將中間體149.2(1.1g，5.0mmol)在THF(15mL)中的溶液用LAH(393mg，10.0mmol)處理。完成后，將反應(yīng)混合物用Na2SO4·10H2O(8.4g，過量)淬滅并攪拌30min。通過用Celite過濾分離出產(chǎn)物，用THF洗滌，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物，為油狀物；ES-MSM+H＝224.2CtRet＝1.58。
中間體149.2[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 將1-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪(可從CHESS GmbH商購獲得)(1.0g，5.44mmol)、溴乙腈(740mg，6.0mmol)和K2CO3(1.65g，12.0mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物于RT進(jìn)行攪拌。完成后，通過用Celite過濾分離出產(chǎn)物，用CH3CN洗滌，在減壓下干燥得到標(biāo)題化合物，為油狀物；ES-MSM+H＝220.2CtRet＝1.70。
中間體150.12-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體150.2還原合成了標(biāo)題化合物，為橙色油狀物；ES-MSM+H＝158.21HNMR(DMSO-d6)2.60-2.20(m，16H)，0.95(t，3H)。
中間體150.2(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-乙基-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為橙色油狀物；ES-MSM+＝154.11HNMR(DMSO-d6)3.70(s，2H)，2.40-2.20(m，10H)，0.95(t，3H)。
中間體151.12-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體151.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝172.21HNMR(DMSO-d6)2.60-2.20(m，15H)，0.95(d，6H)。
中間體151.2(4-異丙基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-異丙基-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝168.1；1HNMR(DMSO-d6)3.70(s，2H)，2.70-2.40(m，9H)，0.95(d，6H)。
中間體152.16-氯-3-[3-(4-氯-2-羥基甲基-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體152.2水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝492.0CtRet＝5.85。
中間體152.26-氯-3-[3-(4-氯-2-羥基甲基-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體2.3、中間體148.1和1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝520.0CtRet＝6.20。
中間體155.12-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體155.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝221.21HNMR(DMSO-d6)8.45-8.40(m，2H)，7.65-7.60(m，1H)，7.45-7.30(m，1H)，3.45(s，2H)，2.55(t，2H)，2.40-2.20(m，12H)。
中間體155.2(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-吡啶-3-基甲基-哌嗪(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝217.2。
中間體156.12-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體156.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝201.3。
中間體156.2[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(可從CHESS GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝197.2。
中間體157.12-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體157.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝227.3。
中間體157.2[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(可從ABCR GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝223.3。
中間體158.12-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體158.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝202.21HNMR(DMSO-d6)3.30(t，2H)，3.20(s，3H)，2.55(t，2H)，2.40-2.20(m，14H)，1.65-1.55(m，2H)。
中間體158.2[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪(可從CHESS GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝198.21HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，3.30(s，3H)，2.45-2.20(m，12H)，1.65-1.55(m，2H)。
中間體159.12-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體159.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝224.2AtRet＝1.54。
中間體159.24-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(4-氟-苯基)-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝220.2AtRet＝2.48。
中間體161.12-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體161.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝207.2。
中間體161.2(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-吡啶-4-基-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝202.21HNMR(DMSO-d6)8.15(d，2H)，6.80(d，2H)，3.80(s，1H)，3.35(t，4H)，2.50(t，4H)。
中間體162.12-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體162.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝188.2。
中間體162.2[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝184.2。
中間體163.12-[4-苯基-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體163.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝206.2AtRet＝1.20。
中間體163.2(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-苯基-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝202.2AtRet＝1.95。
中間體164.12-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體164.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝207.2。
中間體164.2(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-吡啶-2-基-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝203.21HNMR(DMSO-d6)8.05(dd，1H)，7.50(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.60(dd，1H)，3.80(s，1H)，3.50(t，4H)，2.50(t，4H)。
中間體165.12-(4-芐基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體165.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝220.2AtRet＝1.10。
中間體165.2(4-芐基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-芐基-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝216.2AtRet＝1.50。
中間體167.12-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體167.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝207.2。
中間體167.2(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-吡啶-3-基-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝203.2AtRet＝1.10。
中間體168.12-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體168.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝236.2AtRet＝1.44。
中間體168.2[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝232.2AtRet＝2.62。
中間體173.12-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體173.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝221.2。
中間體173.2(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-吡啶-2-基甲基-哌嗪(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為棕色固體；ES-MSM+＝217.21HNMR(DMSO-d6)8.45(dd，1H)，7.75(td，1H)，7.40(d，1H)，7.25-7.20(m，1H)，3.70(s，2H)，3.60(s，2H)，2.50-2.35(m，8H)。
中間體174.12-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體174.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝198.21HNMR(DMSO-d6)2.55(t，2H)，2.40-2.30(m，10H)，2.25(t，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)，1.30-1.20(m，3H)。
中間體174.2(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-環(huán)戊基-哌嗪(可從CHESS GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝194.21HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.45-2.20(m，9H)，1.80-1.20(m，8H)。
中間體176.12-(4-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體176.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝226.31HNMR(DMSO-d6)2.25(t，2H)，2.40-2.20(m，12H)，2.00(d，2H)，1.70-1.55(m，5H)，1.50-1.40(m，1H)，1.20-1.05(m，3H)，0.85-0.70(m，2H)。
中間體176.2(4-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-環(huán)己基甲基-哌嗪(可從Fluorochem Ltd商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝222.21HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.45-2.20(m，8H)，2.00(d，2H)，1.70-1.55(m，5H)，1.50-1.40(m，1H)，1.20-1.05(m，3H)，0.85-0.70(m，2H)。
中間體177.12-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體177.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝214.31HNMR(DMSO-d6)3.55(t，4H)，3.30(bs，2H)，2.55(t，2H)，2.40(t，4H)，2.20(t，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)。
中間體177.2(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-哌啶-4-基-嗎啉(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝210.11HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，3.55(t，4H)，2.80-2.75(m，2H)，2.40(t，4H)，2.15-2.00(m，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
中間體179.12-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體179.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝212.31HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.55(t，2H)，2.40(t，4H)，2.20(t，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.45-1.30(m，8H)。
中間體179.2[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將[1，4′]聯(lián)哌啶(可從Fluorochem Ltd商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝208.2。
中間體180.12-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體180.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝198.21HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.55(t，2H)，2.45-2.35(m，4H)，2.20(t，2H)，1.90-1.55(m，9H)，1.40-1.30(m，2H)。
中間體180.2(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-吡咯烷-1-基-哌啶(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝194.11HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.75-2.70(m，2H)，2.45-2.40(m，4H)，2.20-2.10(m，2H)，1.90-1.75(m，3H)，1.65-1.60(m，4H)，1.45-1.30(m，2H)。
中間體183.12-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體183.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝214.3。
中間體183.2[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪(可從CHESS GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝210.2。
中間體184.12-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體184.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝221.21HNMR(CDCl3)8.50(d，2H)，7.20(d，2H)，3.50(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60-2.30(m，12H)。
中間體184.2(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-吡啶-4-基甲基-哌嗪(可從ABCRGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝217.21HNMR(CDCl3)8.55(d，2H)，7.25(d，2H)，3.50(s，4H)，2.70-2.40(m，8H)。
中間體193.13-((R)-吡咯烷-3-基氧基甲基)-吡啶2HCl鹽 在RT下，將中間體193.2(609mg，2.19mmol)用1M HCl的EtOH溶液(10mL)處理。5h后，將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為具有高純度的白色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步；ES-MSM+＝179.1；1HNMR(DMSO-d6)9.50(bs，2H)，8.95(s，1H)，8.80(d，1H)，8.50(d，1H)，7.95(dd，1H)，4.70(s，2H)，4.35(t，1H)，3.40-3.10(m，5H)，2.10-1.95(m，2H)。
中間體193.2(R)-3-(吡啶-3-基甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯 在0℃下，將55％的在礦物油中的NaH(160mg，6.68mmol)加入到(R)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(500mg，2.67mmol)在THF(8mL)中的溶液中。15min后，加入3-氯甲基-吡啶HCl鹽(526mg，3.20mmol)，將反應(yīng)混合物于40℃進(jìn)行攪拌。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末；ES-MSM+＝279.2AtRet＝2.80。
中間體197.12-((R)-吡咯烷-2-基氧基甲基)-吡啶2HCl鹽 類似于中間體193.1的制備通過將中間體197.2去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝179.1；1HNMR(DMSO-d6)9.60(bs，1H)，9.40(bs，1H)，8.75(d，1H)，8.35(t，1H)，7.90(d，1H)，7.80(dd，1H)，4.80(s，2H)，4.40(t，1H)，3.50-3.10(m，5H)，2.10-1.90(m，2H)。
中間體197.2(R)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯 類似于中間體193.2的制備通過將(R)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯與2-氯甲基-吡啶HCl鹽偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝279.2AtRet＝2.81。
中間體198.14-((R)-吡咯烷-4-基氧基甲基)-吡啶 類似于中間體193.1的制備通過將中間體198.2去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝179.1；1HNMR(DMSO-d6)9.50(bs，2H)，8.85(d，2H)，7.95(d，2H)，4.80(s，2H)，4.40(t，1H)，3.40-3.15(m，5H)，2.20-1.90(m，2H)。
中間體198.2(R)-3-(吡啶-4-基甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯 類似于中間體193.2的制備通過將(R)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯與4-氯甲基-吡啶HCl鹽偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝279.2AtRet＝2.84。
中間體199.1[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體199.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝172.11HNMR(DMSO-d6)3.30(s，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.55(t，2H)，2.20(t，2H)，2.10(s，6H)，2.00-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)。
中間體199.2(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將二甲基-哌啶-4-基-胺與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝168.11HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.15-2.05(m，8H，包括在2.10處的單峰)，2.00-1.95(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
中間體200.12-[4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體200.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝200.31HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.55(t，2H)，2.40-2.25(m，8H)，2.20(t，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.25-1.05(m，2H)，0.90(t，6H)。
中間體200.24-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(1-乙基-丙基)-哌嗪(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝196.21HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.50-2.35(m，8H)，2.15-2.05(m，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.25-1.05(m，2H)，0.90(t，6H)。
中間體202.1[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-二乙基-胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體202.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝200.31HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.55(t，2H)，2.45-2.30(m，5H)，2.20(t，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，0.95(t，6H)。
中間體202.2(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將二乙基-哌啶-4-基-胺(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝196.21HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.45-2.30(m，5H)，2.15-2.05(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，0.95(t，6H)。
中間體203.12-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體203.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝186.21HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.50(t，2H)，2.40-2.20(m，10H)，1.95(d，2H)，1.75-1.65(m，1H)，0.95(d，6H)。
中間體203.2(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-異丁基-哌嗪胺(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝182.21HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.45-2.20(m，8H)，2.00(d，2H)，1.80-1.70(m，1H)，0.90(d，6H)。
中間體204.12-(4-金剛烷-1-基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體204.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝264.41HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.60-2.50(m，6H)，2.40-2.20(m，6H)，2.00(bs，3H)，1.60-1.50(m，12H)。
中間體204.2(4-金剛烷-1-基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-金剛烷基-哌嗪(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝260.31HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.60-2.50(m，4H)，2.45-2.40(m，4H)，2.00(bs，3H)，1.60-1.50(m，12H)。
中間體205.1[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-二丙基-胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體205.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝228.31HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.60(t，2H)，2.40-2.25(m，5H)，2.20(t，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.40-1.25(m，6H)，0.90(t，6H)。
中間體205.2(4-二丙基氨基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將二丙基-哌啶-4-基-胺(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝224.31HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.40-2.30(m，5H)，2.15-2.05(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.50-1.30(m，6H)，0.90(t，6H)。
中間體207.12-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體207.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝186.2；1HNMR(DMSO-d6)2.60(t，2H)，2.50-2.20(m，10H)，1.40(bs，2H)，0.95(s，9H)。
中間體207.2(4-t丁基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-t丁基-哌嗪(可從Wako PureChemical Industries，Ltd商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝182.21HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.50-2.40(m，8H)，1.00(s，9H)。
中間體208.12-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體208.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝208.2。
中間體208.2(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將2-哌嗪-1-基-嘧啶與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝204.21HNMR(DMSO-d6)8.35(d，2H)，6.60(t，1H)，3.80-3.70(m，6H)，2.45-2.40(m，4H)。
中間體209.16-氯-3-[3-(4-氯-2-氟-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(同時(shí)是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體209.2水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝480.0AtRet＝4.23。
中間體209.26-氯-3-[3-(4-氯-2-氟-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體2.3、4-氯-2-氟-芐基胺與1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝508.0AtRet＝4.63。
中間體219.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體219.2水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝480.0HPLC CtRet＝6.24。
中間體219.26-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體2.3、4-氯-芐基胺與1-(異氰基-4-氟-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯(可從SynChem，Inc商購獲得)縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝508.0HPLC CtRet＝6.59。
類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體220.1去保護(hù)合成了實(shí)施例220，為無色固體；ES-MSM+H＝587.0；HPLCCtRet＝5.36min。
中間體220.14-{2-[(6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體134.1與4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝687.0；HPLCCtRet＝6.12min。
中間體221.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(2-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體221.2水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝480.0CtRet＝6.12。
中間體221.26-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(2-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體2.3、4-氯-芐基胺與1-(異氰基-2-氟-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯(可從SpeedChemical Corp.Ltd商購獲得)縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝508.0CtRet＝6.50。
中間體224.12-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體224.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝219.3AtRet＝2.04。
中間體224.2(4-芐基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-芐基-哌啶與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝215.2AtRet＝2.90。
中間體225.12-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體225.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝220.3。
中間體225.2(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將2-哌啶-4-基甲基-吡啶(可從ArrayBiopharma商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝216.2。
中間體226.16-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體137.1水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝422.0AtRet＝4.30。
中間體227.12-(4-t丁基-哌啶-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體227.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝185.3；1HNMR(DMSO-d6)3.40(bs，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.55(t，2H)，2.20(t，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.25-1.05(m，2H)，1.00-0.90(m，1H)，0.80(s，9H)。
中間體227.2(4-t丁基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-t丁基-哌啶(可從Matrix Scientific商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝181.2；1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.25-1.05(m，2H)，1.00-0.90(m，1H)，0.80(s，9H)。
中間體228.12-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體228.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝201.3。
中間體228.2[4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶(可從ChemBridge Corporation商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝197.2；1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，3.30(t，2H)，3.00(s，3H)，2.75-2.70(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.65-1.40(m，4H)，1.20-1.00(m，5H)。
中間體229.12-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體229.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝226.3；1HNMR(DMSO-d6)2.75(d，2H)，2.55(t，2H)，2.40-2.30(m，6H)，2.20(t，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.65-1.50(m，6H)，1.30-1.00(m，7H)。
中間體229.24-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶(可從ABCR GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝222.3；1HNMR(CDCl3)3.45(s，2H)，2.70(d，2H)，2.45-2.20(m，8H)，1.80-1.60(m，6H)，1.40-1.20(m，5H)。
實(shí)施例233((S)-3-芐基氨基-吡咯烷-1-基)-{6-氯芐基)-5-苯基-3H咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}甲酮 在RT下，將氰基硼氫化鈉(9mg，0.12mmol)加入到實(shí)施例80(50mg，0.09mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中。攪拌1h小時(shí)后，通過加入DCM和飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)混合物。分離出有機(jī)層，用H2O和鹽水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。ES-MSM-H＝618.0；HPLCEtRet＝4.16min。
類似于實(shí)施例233還制備了實(shí)施例234、235、236、237、238、239、240和241。
中間體243.12-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體243.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝221.2CtRet＝3.95。
中間體243.2(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-苯氧基-哌啶(可從Alfa Aesar商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝217.2CtRet＝4.80。
中間體244.12-(3，4，5，6-四氫-2H-[4，4′]聯(lián)吡啶-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體244.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝206.2CtRet＝1.60。
中間體244.2(3，4，5，6-四氫-2H-[4，4′]聯(lián)吡啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1，2，3，4，5，6-六氫-[4，4′]聯(lián)吡啶(可從CHESS GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝202.2CtRet＝2.41。
類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體245.1去保護(hù)合成了實(shí)施例245，為無色固體；ES-MSM+H＝572.0；HPLCCtRet＝5.58min。
中間體245.14-[2-({6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝672.0；HPLCCtRet＝6.93min。
中間體246.12-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體246.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝203.2；1HNMR(DMSO-d6)3.45(dd，2H)，3.40(dd，2H)，3.25-3.20(m，4H)，2.70-2.50(m，4H)，2.20(t，2H)，2.05-1.70(m，4H)，1.40-1.20(m，4H)。
中間體246.22-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶(可從ChemBridge Corporation商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝199.2；1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，3.50(dd，2H)，3.40(dd，2H)，3.30-3.25(m，1H)，3.20(s，3H)，2.70-2.60(m，2H)，2.25-2.20(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)。
中間體247.12-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體247.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝235.2CtRet＝1.81。
中間體247.2[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪(可從ABCR GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝231.2CtRet＝2.17。
中間體248.12-(4-芐基-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體248.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝234.3；；1HNMR(DMSO-d6)7.35-7.20(m，5H)，3.40(dd，2H)，2.70-2.50(m，6H)，2.40-2.00(m，4H)，1.80(t，1H)，1.20(bs，2H)，0.90(d，3H)。
中間體248.2(4-芐基-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-芐基-2-甲基-哌嗪(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝230.2AtRet＝1.86。
中間體251.1 類似于中間體149.1的制備通過將中間體251.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝231.3AtRet＝2.27。
中間體251.2 類似于中間體149.2的制備通過將2，3-二氫螺[茚-1，4′-哌啶](可從Parkway Scientific商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝227.2AtRet＝3.10。
中間體252.11-(2-氨基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-醇 類似于中間體149.1的制備通過將中間體252.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝235.2AtRet＝1.27。
中間體251.2(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-芐基-4-羥基-哌啶(可從ABCRGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝231.2AtRet＝1.81。
中間體253.11-(2-氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-醇 類似于中間體149.1的制備通過將中間體253.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝221.2；1HNMR(DMSO-d6)7.50-7.40(m，2H)，7.30-7.10(m，3H)，3.30(s，2H)，2.70-2.60(m，4H)，2.40-2.20(m，4H)，1.95-1.70(m，3H)，1.60-1.50(m，2H)。
中間體253.2(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-羥基-4-苯基-哌啶與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝217.2AtRet＝1.51。
中間體254.12-(4-芐基-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛-7-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體254.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝246.3CtRet＝3.81。
中間體254.2(4-芐基-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛-7-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-芐基-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷(其是用與公開的文獻(xiàn)的操作(WO030828859)類似的操作制備的)和溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝242.2CtRet＝3.84。
中間體255.13-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-吡啶 類似于中間體16.1的制備通過將吡啶-3-甲醛縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝273.1CtRet＝5.45。
中間體256.12-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體256.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝249.2；1HNMR(DMSO-d6)8.50(s，1H)，8.40(d，1H)，7.65(d，1H)，7.35(dd，1H)，4.00(d，1H)，3.05(d，1H)，2.80-1.70(m，12H)，1.05(d，3H)，0.90(d，3H)。
中間體256.2((2S，5R)-2，5-二甲基-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將中間體256.3與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝245.2CtRet＝2.88。
中間體256.3(2R，5S)-2，5-二甲基-1-吡啶-3-基甲基-哌嗪 類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體256.4去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝206.2；HPLCCtRet＝2.56min。
中間體256.4(2S，5R)-2，5-二甲基-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 類似于中間體149.2的制備通過將中間體256.5用3-吡啶甲基氯鹽酸鹽烷基化合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝306.3；HPLCCtRet＝5.14min。
中間體256.5(2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 將反式-2，5-二甲基-哌嗪(1.0g，8.76mmol)(可從ABCR GmbH商購獲得)、(Boc)2O(1.91g，8.76mmol)和Et3N(2.44mL，17.5mmol)在DCM(50mL)中的混合物于RT攪拌16h。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝215.21HNMR(DMSO-d6)3.95-3.90(m，1H)，3.35(dd，1H)，3.20(bs，1H)，3.05(dd，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.30(dd，1H)，1.40(s，9H)，1.05(d，3H)，1.00(d，3H)。
中間體257.12-(4-茚滿-1-基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體257.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝246.3CtRet＝3.69。
中間體257.2(4-茚滿-1-基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-茚滿-1-基-哌嗪(可從CHESSGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝242.2CtRet＝4.25。
中間體259.12-[4-(2-苯氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體259.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝250.2CtRet＝3.78。
中間體259.22-[4-(2-苯氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(2-苯氧基-乙基)-哌嗪(可從CHESS GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝246.2CtRet＝4.31。
中間體260.12-苯并咪唑-1-基-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體260.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝162.1CtRet＝3.45。
中間體260.2苯并咪唑-1-基-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將苯并咪唑與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝158.0CtRet＝3.42。
中間體261.12-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體261.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝243.0；1HNMR(DMSO-d6)7.95(bs，2H)，3.80-3.60(m，4H)，3.40-2.70(m，20H)。
中間體261.2[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-嗎啉(可從ABCR GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝239.3；1HNMR(DMSO-d6)3.70(s，2H)，3.30(bs，4H)，2.60-2.30(m，16H)。
中間體262.12-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體262.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝241.0；1HNMR(DMSO-d6)2.70-2.50(m，5H)，2.40-2.20(m，10H)，2.10(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.75(t，2H)，1.60(d，2H)，1.40-1.30(m，2H)，10.5(dq，2H)。
中間體262.2[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪(可從CHESS GmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝237.3。
中間體263.12-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體263.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝202.2；1HNMR(DMSO-d6)3.40(q，2H)，3.35(q，2H)，2.55(t，2H)，2.40-2.20(m，14H)，1.05(t，3H)。
中間體263.2[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪(可從ABCRGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝198.2；1HNMR(DMSO-d6)3.70(s，2H)，3.45(q，2H)，3.40(q，2H)，2.40-2.30(m，10H)，1.05(t，3H)。
中間體264.12-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體264.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝234.3CtRet＝3.74。
中間體264.2(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將4-苯基乙基-哌嗪(可從ABCRGmbH商購獲得)與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝230.2CtRet＝4.20。
中間體269.14-(2-氨基-乙基)-1-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-酮 類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體269.2去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝235.2CtRet＝1.76。
中間體269.2[2-(3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯 將中間體269.3(1.7g，6.44mmol)、2-Boc-氨基乙基-溴(1.58g，7.08mmol)和K2CO3(5.34g，38.6mmol)在DMF(30mL)中的混合物于RT進(jìn)行攪拌。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝335.3CtRet＝3.73。
中間體269.31-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-酮2HCl鹽 在RT下，將中間體269.4(2.03g，6.97mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液用4M HCl的二噁烷溶液(25mL)處理。完成后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步；ES-MSM+H＝192.1CtRet＝1.40。
中間體269.43-氧代-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 在0℃下，將3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(2.0g，9.99mmol)和3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(1.63g，9.99mmol)在DMF(20mL)中的混合物用60％在礦物油中的NaH(0.80g，19.98mmol)處理。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝292.2et＝4.15。
中間體270.12-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺 類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體270.2去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝264.2CtRet＝2.70。
中間體270.2{2-[4-(吡啶-2-基氨基甲?；谆?-哌嗪-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯 類似于中間體269.2的制備通過將2-哌嗪-1-基-N-吡啶-2-基-乙酰胺三鹽酸鹽脫水物(可從ABCR GmbH商購獲得)與(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝364.3CtRet＝4.07。
中間體271.12-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺 類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體271.2去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝264.2CtRet＝1.62。
中間體271.2{2-[4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯 類似于中間體269.2的制備通過將2-哌嗪-1-基-N-吡啶-2-基-乙酰胺三鹽酸鹽(可從CHESS GmbH商購獲得)與(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝364.2CtRet＝3.88。
中間體272.12-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮 類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體272.2去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝241.3CtRet＝2.88。
中間體272.2{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯 類似于中間體269.2的制備通過將2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(可從CHESS GmbH商購獲得)與(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝341.3CtRet＝4.08。
中間體273.12-(2-苯基-咪唑-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體273.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝188.1CtRet＝2.37。
中間體273.2(2-苯基-咪唑-1-基)-乙腈 類似于中間體269.4的制備通過將2-苯基-1H-咪唑與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝184.1CtRet＝3.48。
類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體278.1去保護(hù)合成了實(shí)施例278，為無色固體。
中間體278.14-(1-{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與中間體278.2縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝685.0；HPLCAtRet＝4.21min。
中間體278.24-氮雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 將中間體278.3(1.0g，2.45mmol)和5％Pd/C(200mg)在MeOH中的混合物在H2-氣氛(1bar)下振搖。22h后，將反應(yīng)混合物用Celite過濾，小心地用THF洗滌。真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步；ES-MSM+＝242.3。
中間體278.34-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 類似于中間體149.2的制備通過將哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯與甲磺酸1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基酯(可從Fluorochem Ltd商購獲得)縮合合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+＝408.3；HPLCAtRet＝3.84min。
中間體280.11-(2-氨基-乙基)-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-酮 類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體280.2去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝235.1CtRet＝1.86。
中間體280.2[2-(2-氧代-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯 類似于中間體269.2的制備通過將中間體280.3與(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝335.2CtRet＝4.06。
中間體280.34-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-酮 類似于中間體269.2的制備通過將哌嗪-2-酮與吡啶甲基氯鹽酸鹽偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+H＝192.1CtRet＝1.74。
中間體281.16-氯-3-[3-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將中間體281.2水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝462.8CtRet＝5.77。
中間體281.26-氯-3-[3-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.2的制備通過將中間體2.3、中間體281.3與1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-2-氟-苯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝490.8CtRet＝6.14。
中間體281.3C-(5-氯-吡啶-2-基)-甲基胺 將5-氯-2-氰基吡啶(1.5g，10.8mmol)和10％Pd/C(0.4g)在EtOH(40mL)和濃HCl(1.2mL)中的混合物在H2-氣氛(1bar)下振搖。2h后，將反應(yīng)混合物用Celite過濾，小心地用THF洗滌。真空濃縮，將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色固體；ES-MSM+H＝143.0CtRet＝3.33。
中間體282.12-氨基-1-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體282.2去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝235.2CtRet＝1.62。
中間體282.2[2-氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯 類似于實(shí)施例2的制備通過將1-吡啶-3-基甲基-哌嗪與N-Boc-甘氨酸縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝335.3；HPLCAtRet＝3.93min。
中間體283.1[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體283.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝221.0AtRet＝2.29。
中間體283.2[4-(吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將中間體283.3與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝217.1AtRet＝3.11。
中間體283.3哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺3HCl 類似于中間體193.1的制備通過將中間體283.4去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝178.0AtRet＝2.48。
中間體283.44-(吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 將4-氨基-1-Boc-哌啶(2.0g，9.7mmol)、2-溴-吡啶(1.93mL，19.4mmol)、NaOtBu(2.7g，27.1mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(472mg，1.16mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(620mg，0.58mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加熱至90℃。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末；ES-MSM+H＝278.3AtRet＝4.75。
中間體284.1[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-甲基-吡啶-2-基-胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體284.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝253.3AtRet＝2.31。
中間體284.2[4-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-哌啶-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將中間體284.3與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝231.3AtRet＝3.29。
中間體284.3甲基-哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺 類似于中間體193.1的制備通過將中間體284.4去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝192.2AtRet＝2.62。
中間體284.44-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在RT下，將中間體283.4(1.14g，4.0mmol)和MeI(0.37mL，6.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物用60％在礦物油中的NaH(240mg，6.0mmol)處理。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末；ES-MSM+H＝232.3AtRet＝4.87。
中間體285.12-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體285.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝222.3DtRet＝1.46。
中間體285.2[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將中間體285.3與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝218.3DtRet＝1.78。
中間體285.32-(哌啶-4-基氧基)-吡啶 類似于中間體193.1的制備通過將中間體285.4去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝179.1DtRet＝1.47。
中間體285.44-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在RT下，將4-羥基-1-哌啶-甲酸叔-丁基酯(2.0g，9.64mmol)和2-氟-吡啶(0.93mL，10.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物用60％的在礦物油中的NaH(600mg，12.5mmol)處理。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末；ES-MSM+H＝279.0DtRet＝2.82。
類似于實(shí)施例1的制備通過將(S)-3-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸、中間體10.1與1-(異氰基-苯基-甲磺?；?-4-甲基-苯縮合合成了實(shí)施例286，為無色固體；ES-MSM+H＝495.7；HPLCAtRet＝4.28min。
實(shí)施例287(S)-3-[5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-4-苯基-咪唑-1-基]-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺 類似于實(shí)施例2的制備通過將實(shí)施例286與甲胺HCl鹽縮合合成了標(biāo)題化合物，為白色固體。
類似于實(shí)施例287還制備了實(shí)施例288、289和290。
實(shí)施例2916-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺 在RT下，將實(shí)施例44(109mg，0.19mmol)在吡啶(1.0mL)中的溶液用煙酰氯鹽酸鹽(41mg，0.23mmol)處理。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。
類似于實(shí)施例291還制備了實(shí)施例294、295、296、298、299、305、309、310和312。
實(shí)施例2926-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(1-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺 將實(shí)施例44(80mg，0.14mmol)、K2CO3(39mg，0.28mmol)和中間體292.1在甲苯(0.5mL)和CH3CN(0.5mL)中的混合物加熱至85℃。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。
類似于實(shí)施例292還制備了實(shí)施例297、304和311。
中間體292.1甲磺酸1-吡啶-2-基-乙基酯 在0℃下，將中間體292.2(1.0g，8.12mmol)和Et3N(2.3mL，16.2mmol)在DCM(10mL)中的混合物用甲磺酰氯(0.66ml，8.53mmol)處理。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步；ES-MSM+＝202.1；AtRet＝1.37。
中間體292.21-吡啶-2-基-乙醇 在0℃下，將2-乙?；?吡啶(2.0g，16.5mmol)在MeOH(33mL)中的溶液用NaBH4(624mg，16.5mmol)處理。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步；ES-MSM+＝124.0；1HNMR(DMSO-d6)8.45(d，1H)，7.75(td，1H)，7.50(d，1H)，7.20(dd，1H)，5.30(d，1H)，4.70-4.60(m，1H)，1.30(d，3H)。
實(shí)施例2936-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺 類似于實(shí)施例2的制備通過將實(shí)施例44(100mg，0.17mmol)與6-氟-煙酸(37mg，0.26mmol)縮合合成了標(biāo)題化合物，為白色固體。
類似于實(shí)施例293還制備了實(shí)施例300、301、302、303、306、307、308、313、314、315、316、317、329和330。
中間體297.1甲磺酸1-吡嗪-2-基-乙基酯 類似于中間體292.1的制備通過將中間體297.2甲磺酰化合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝203.1AtRet＝1.77。
中間體297.21-吡嗪-2-基-乙醇 類似于中間體292.2的制備通過將乙?；拎哼€原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝125.0；1HNMR(DMSO-d6)8.75(s，1H)，8.55-8.50(m，2H)，5.60(d，1H)，4.85-4.75(m，1H)，1.40(d，3H)。
中間體304.1 類似于中間體292.1的制備通過將中間體304.2甲磺?；铣闪藰?biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝202.1AtRet＝1.10。
中間體304.2 類似于中間體292.2的制備通過將3-乙酰基-吡啶還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+＝124.0；1HNMR(DMSO-d6)8.50(d，1H)，8.40(dd，1H)，7.70(td，1H)，7.30(dd，1H)，5.30(d，1H)，4.80-4.70(m，1H)，1.35(d，3H)。
實(shí)施例3186-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-2-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-1H-吲哚 將中間體2.1(600mg，1.3mmol)、CDI(260mg，1.56mmol)、2-溴乙基胺鹽酸鹽(411mg，1.95mmol)和Et3N(0.55mL，3.89mmol)在THF(6mL)中的混合物加熱至回流。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。
實(shí)施例3195-{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮 將中間體319.1(200mg，0.42mmol)、CDI(89mg，0.54mmol)和Et3N(0.1mL，0.71mmol)在THF(3.6mL)和DMF(0.4mL)中的混合物加熱至回流。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末， 中間體319.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰肼(其也是本發(fā)明的式I化合物) 將中間體2.2(1.0g，2.0mmol)和肼(0.49mL，10.2mmol)在EtOH(50mL)中的混合物加熱至回流。完成后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末.ES-MSM+＝476.1AtRet＝3.88。
實(shí)施例320(5-{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-基-胺 將中間體319.1(400mg，0.84mmol)、3-異硫氰酸基(isothiocyanato)-吡啶(94μL，0.84mmol)和吡啶(0.14mL，1.76mmol)在THF(2.8mL)中的混合物加熱至50℃。15min后，加入TsCl(198mg，1.0mmol)和吡啶(0.14mLl，1.76mmol)，于70℃攪拌16h。完成后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。
類似于實(shí)施例320還制備了實(shí)施例321和322。
實(shí)施例3235-{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-3-吡啶-3-基甲基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮 類似于實(shí)施例292的制備通過將實(shí)施例319與3-氯甲基-吡啶HCl鹽偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為白色固體。
實(shí)施例3246-氯-3-{3-[4-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-5-氟-1H-吲哚 將中間體324.1(100mg，0.177mmol)、1-甲基哌嗪(30μL 0.266mmol)和K2CO3(36.8mg，0.266mmol)在DMF(2mL)中的混合物于RT進(jìn)行攪拌。完成后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。
類似于實(shí)施例324還制備了實(shí)施例325、326和327。
中間體324.16-氯-3-[3-(4-氯-2-氯甲基-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚 在0℃下，將實(shí)施例148(1.1g，2.36mmol)和Et3N(0.49mL，3.53mmol)在DMF(25mL)中的混合物用MsCl(0.20mL，2.59mmol)處理。完成后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。ES-MSM+H＝485.9CtRet＝6.52。
實(shí)施例3286-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(2-氧代-3-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺 將中間體328.1(24mg，0.038mmol)和CDI(6.7mg，0.041mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物于RT進(jìn)行攪拌。完成后，向反應(yīng)混合物中加入DCM，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。ES-MSM+H＝664.0CtRet＝5.63。
中間體328.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-乙基)-酰胺(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于實(shí)施例233的制備通過將中間體328.2和吡啶-2-甲醛還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝638.0；HPLCCtRet＝5.50min。
中間體328.26-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基]-酰胺(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體328.3去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝547.1；HPLCCtRet＝5.29min。
中間體328.3{2-[2-({6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體2.1與[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝647.0；HPLCCtRet＝6.02min。
中間體331.1乙酸2-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-乙基酯2HBr鹽 按照針對(duì)中間體89.1所述的操作合成了相應(yīng)HBr鹽形式的標(biāo)題化合物；ES-MSM+H＝173.1。
實(shí)施例332{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-[(S)-3-(2-羥基-乙基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 在RT下，將K2CO3(17mg，0.12mmol)加入到實(shí)施例331(50mg，0.08mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中。加入H2O(0.5mL)，將反應(yīng)混合物在回流下攪拌3h。使其冷卻至rt，通過加入0.1M HCl水溶液小心中和，然后進(jìn)行水性后處理。將粗產(chǎn)物用EtOAc/CH2Cl2重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
中間體333.1(S)-吡咯烷-3-基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺3HBr鹽 按照針對(duì)中間體89.1所述的操作合成了相應(yīng)HBr鹽形式的標(biāo)題化合物；ES-MSM+H＝184.2。
中間體334.1(S)-吡咯烷-3-基-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺3HBr鹽 按照針對(duì)中間體89.1所述的操作合成了相應(yīng)HBr鹽形式的標(biāo)題化合物；ES-MSM+H＝198.3。
中間體335.1(2-甲氧基-乙基)-甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺2HBr鹽 按照針對(duì)中間體89.1所述的操作合成了相應(yīng)HBr鹽形式的標(biāo)題化合物；ES-MSM+H＝159.2；1HNMR(CDCl3)3.43(t，2H)，3.38(s，3H)，3.17-3.03(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.80(dd，1H)，2.67-2.57(m，3H)，2.24(s，3H)。
表3另外的實(shí)施例




除了實(shí)施例336、337、338以外，所有化合物都是通過將相應(yīng)的N-甲苯磺?；Ｗo(hù)的前體進(jìn)行KOH或TBAF介導(dǎo)的去保護(hù)獲得的。
TBAF介導(dǎo)的去保護(hù)的典型操作 在rt下，將N-保護(hù)的中間體(0.1mmol)加入到3M的TBAF的THF溶液中，攪拌至反應(yīng)完全。進(jìn)行水性后處理，將粗物質(zhì)用硅膠閃式色譜法處理，得到最終的實(shí)施例化合物。
KOH介導(dǎo)的去保護(hù)的典型操作 在rt下，將N-保護(hù)的中間體(0.1mmol，1.0equiv)溶解在MeOH(5mL)中，用KOH粉末(0.15mmol，1.5equiv)處理。然后將反應(yīng)溫?zé)嶂?5℃，攪拌至反應(yīng)完全。將其在冰浴中冷卻，通過加入0.1M HCl水溶液小心中和，然后進(jìn)行水性后處理，將粗物質(zhì)用硅膠閃式色譜法處理，得到最終的實(shí)施例化合物。
實(shí)施例336{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-2-吡啶-3-基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮 將中間體336.1(100mg，0.15mmol)、吡啶-3-硼酸(38mg，0.31mmol)、Pd(PPh3)4(18mg，0.015mmol)和K2CO3(85mg，0.62mmol)在二噁烷(0.8mL)和H2O(0.4mL)中的混合物于90℃加熱。完成后，將反應(yīng)混合物用H2O淬滅，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。
類似于實(shí)施例336還制備了實(shí)施例337和338。
中間體336.1{3-[2-溴-3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于實(shí)施例2的制備通過將中間體336.2與二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝637.7；HPLCAtRet＝4.67min 中間體336.23-[2-溴-3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本發(fā)明的式I化合物) 類似于中間體2.1的制備通過將實(shí)施例145水解合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+＝541.7；HPLCAtRet＝5.10min。
中間體339.16-氯-3-[3-(4-氯芐基)-2-二乙氧基甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚 將中間體144.1(1.7g，3.4mmol)、中間體339.2(1.8g，4.2mmol)、Pd(PPh3)4(410mg，0.34mmol)、K3PO4(1.9g，8.7mmol)在二噁烷/H2O(3∶1；40mL)中的溶液在密封的管中于氬氣氛下加熱至100℃達(dá)30min。然后使其冷卻至rt并稀釋到EtOAc中。將有機(jī)層用H2O、檸檬酸水溶液(15％wt)和鹽水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物為微綠色的固體。ES-MSM+H＝677.2EtRet＝5.91min。
中間體339.21-(4-氯芐基)-2-二乙氧基甲基-5-碘-4-苯基-1H-咪唑 在rt下，將NIS(5.5g，24mmol)加入到中間體339.3(5.9g，15.9mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃并攪拌3d。完成后，使其冷卻至rt并用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3水溶液反復(fù)洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。ES-MSM+H＝498.3EtRet＝5.40min。
中間體339.31-(4-氯芐基)-2-二乙氧基甲基-4-苯基-1H-咪唑 在RT下，將60％的在礦物油中的NaH(0.83g，20.8mmol)加入到中間體339.4(3.9g，16.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中。將溶液攪拌20min，然后加入4-氯芐基溴(3.4g，16.0mmol)。在RT下繼續(xù)攪拌1h，然后通過加入EtOAc和H2O淬滅反應(yīng)。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。ES-MSM+H＝371.2EtRet＝4.65min。
中間體339.42-二乙氧基甲基-4苯基-1H-咪唑 在rt下，將NaOMe(18％wt在MeOH中的溶液；2.83g，51mmol)加入到二乙氧基乙腈(4.9mL，34.3mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中并攪拌1h。然后向反應(yīng)混合物中加入苯基?；符}酸鹽(3.0g，17.1mmol)，之后加入NaOMe(18％wt在MeOH中的溶液；2.83g，51mmol)。在rt下攪拌2h后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層。然后將有機(jī)層干燥并濃縮。通過用EtOAc/己烷研磨純化粗產(chǎn)物。黃色固體。ES-MSM+H＝247.11HNMR(DMSO d6)δ7.73(d，2H)，7.52(s，1H)，7.30(dd，2H)，7.27(dd，1H)，5.51(s，1H)，3.60(q，2H)，3.54(q，2H)，1.14(t，6H)。
中間體340.1{1-(4-氯芐基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基}-甲醇 在0℃下，將中間體340.2(43mg，0.06mmol)在THF(2mL)中的溶液用LAH(2M在THF中的溶液；30μL，0.06mmol)處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T并攪拌15min。通過加入EtOAc將其淬滅。用檸檬酸水溶液(15％wt)和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。ES-MSM-H＝600.4EtRet＝5.31min。
中間體340.21-(4-氯芐基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛 在RT下，將中間體339.1(1.5g，2.2mmol)在THF(30mL)中的溶液用HCl(1M在H2O中的溶液；11mL)處理。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂粱亓鞑嚢?h。冷卻至rt后，將其用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。ES-MSM-H＝599.2EtRet＝6.67min。
類似于實(shí)施例144的制備通過將中間體144.1與4-吡啶硼酸偶聯(lián)合成了實(shí)施例341，為白色固體。
中間體342.1{1-(4-氯芐基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基}-乙醇 在rt下，將中間體340.2(70mg，0.12mmol)在THF(1mL)中的溶液用MeMgBr(3M在THF中的溶液；120μL)處理。將反應(yīng)混合物攪拌1h，然后通過加入EtOAc淬滅。用檸檬酸水溶液(15％wt)和鹽水反復(fù)洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES-MSM-CH3＝600.0EtRet＝5.33min。
中間體343.1N-{1-(4-氯芐基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基}-N，N^，N^-三甲基丙烷-1，3-二胺 在RT下，將AcOH(5μL，0.08mmol)和氰基硼氫化鈉(8mg，0.12mmol)加入到中間體340.2(50mg，0.08mmol)和N，N；N-三甲基丙烷二胺(13μL，0.09mmol)在THF(2mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌12h，然后用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。EtRet＝5.50min。
中間體344.16-氯-3-[3-(4-氯芐基)-4-乙基-哌嗪-1-基甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚 類似于中間體343.1的制備通過還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝772.0EtRet＝4.87min。
中間體345.16-氯-3-[3-(4-氯芐基)-2-嗎啉-4-基甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚 類似于中間體343.1的制備通過還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝773.2EtRet＝5.40min。
中間體346.1{1-(4-氯芐基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基}-二甲基胺 類似于中間體343.1的制備通過還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝631.1EtRet＝5.39min。
中間體347.13-[1-(4-氯-芐基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙酸乙基酯 在RT下，將ZnBr2(280mg，1.2mmol)和Pd-C(5％，Engelhard 4709，260mg)加入到中間體347.2(910mg，1.2mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在H2氣氛下于RT攪拌1d。然后將其用EtOAc稀釋，用celite塞過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES-MSM+H＝674.2EtRet＝5.57min。
中間體347.2(E)-3-{1-(4-氯-芐基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基}-丙烯酸乙基酯 在0℃下，將膦?；宜崛阴?triethyl phosphonoacetate)(320μL，1.6mmol)在THF(10mL)中的溶液用60％的在礦物油中的NaH(62mg，1.6mmol)處理。將溶液攪拌5min，然后在RT下經(jīng)由套管加入到中間體340.2(845mg，1.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中。將所得的反應(yīng)混合物于rt攪拌30min，然后用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES-MSM-H＝669.9EtRet＝6.27min。
實(shí)施例3483-[1-(4-氯芐基)-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-甲酸 在RT下，將KOH粉末(140mg，2.2mmol)加入到中間體347.1(583mg，0.87mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)20h。冷卻至RT后，將其轉(zhuǎn)移到冰浴中，通過小心加入HCl水溶液(5M)進(jìn)行酸化。于0℃繼續(xù)攪拌30min，將所得的標(biāo)題化合物的沉淀物通過過濾分離出來并在減壓下干燥，得到黃色固體。
中間體349.13-[1-(4-氯-芐基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙烷-1-醇 在0℃下，將中間體347.1(150mg，0.22mmol)在THF(5mL)中的溶液用LAH(2M在THF中的溶液；224μL，0.44mmol)處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T并攪拌30min。通過加入EtOAc將其淬滅。將有機(jī)層用檸檬酸水溶液(15％wt)和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。ES-MSM-H＝628.0EtRet＝5.27min。
實(shí)施例3503-[1-(4-氯芐基)-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-N，N-二甲基-丙酰胺 在RT下，將N-甲基嗎啉(67μL，0.61mmol)和HATU(93mg，0.24mmol)加入到實(shí)施例348(100mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌5min，然后加入N，N二甲基胺(2M在THF中的溶液，310μL，0.62mmol)。于rt繼續(xù)攪拌，1h后將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮。將剩余的粗產(chǎn)物用閃式色譜法(SiO2；DCM/MeOH，梯度0-10％MeOH)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
類似于實(shí)施例350還制備氯實(shí)施例351、352和353。
實(shí)施例354{3-[1-(4-氯芐基)-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基胺 在0℃下，將實(shí)施例351(40mg，0.07mmol)在THF(3mL)中的溶液用LAH(2M在THF中的溶液；36μL)處理。使反應(yīng)溫?zé)嶂羠t并攪拌3h。然后通過加入EtOAc和H2O將其淬滅。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并濃縮。用硅膠閃式色譜法處理粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
類似于實(shí)施例354還制備了實(shí)施例355。
中間體356.16-氯-3-[3-(4-氯芐基)-5-苯基-2-(三異丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚 類似于實(shí)施例341的制備通過將中間體356.2與2-(三異丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)硼酸偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝792.7；1HNMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.61(d，2H)，7.47(d，2H)，7.40(s，1H)，7.19(dd，4H)，7.09-7.04(m，4H)，7.00(d，1H)，6.91(s，1H)，6.59(s，1H)，5.01(s，2H)，2.39(s，3H)，1.37-1.31(m，3H)，1.03(d，18H)。
中間體356.23-[2-溴-3-(4-氯芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚 在0℃下，將NBS(728mg，4.1mmol)加入中間體356.3(1.9g，3.4mmol)在THF(100mL)中的溶液中。使反應(yīng)混合物達(dá)到rt并攪拌4h。通過水性后處理分離出產(chǎn)物，用硅膠閃式色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。ES-MSM-H＝649.7EtRet＝6.71min。
中間體356.36-氯-3-[3-(4-氯芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚 在0℃下，將50％的在礦物油中的NaH(284mg，5.9mmol)加入到實(shí)施例1(1.65g，3.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t并攪拌15min。加入TsCl(902mg，4.7mmol)并繼續(xù)攪拌1h。通過加入EtOAc和H2O將反應(yīng)淬滅。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過用EtOAc/己烷研磨進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。ES-MSM+H＝573.7EtRet＝5.33min。
中間體357.16-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本發(fā)明的式I化合物) 將中間體357.2(36mg，0.07mmol)在EtOH(5mL)中的溶液用KOH粉末(7mg，0.11mmol)處理并在攪拌下加熱至90℃達(dá)16h。反應(yīng)完全后，使其冷卻至rt，通過小心加入1N HCl在EtOH中的溶液進(jìn)行中和。將其濃縮，將剩余的粗產(chǎn)物吸收在EtOAc中。用H2O反復(fù)洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。ES-MSM-H＝474.0EtRet＝4.45min。
中間體357.26-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本發(fā)明的式I化合物) 在氬氣氛下，將實(shí)施例145(125mg，0.19mmol)、三甲基環(huán)硼氧烷(trimethylboroxine)(110μL，0.78mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)、K3PO4(170mg，0.78mmol)、H2O(3mL)和二噁烷(3mL)的混合物放入密封的管中，加熱至80℃達(dá)1h。完成后，將反應(yīng)混合物通過加入H2O淬滅。加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃式色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末；ES-MSM-H＝502.0EtRet＝4.72min。
表4另外的實(shí)施例


中間體358.1N，N，N′-三甲基-N′-哌啶-4-基-丙烷-1，3-二胺 類似于中間體347.1的制備通過將中間體358.2氫化合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝200.2；TLCRf＝0.14(DCM/MeOH/NH3＝70∶30∶1)。
中間體358.24-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 類似于實(shí)施例233的制備通過將中間體358.3和甲醛還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝334.3；DtRet＝2.25min。
中間體358.34-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 類似于實(shí)施例233的制備通過將4-氧代-哌啶-1-甲酸芐基酯和N，N-二甲基-丙基胺還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝320.2；DtRet＝2.22min。
中間體359.1N，N，N′-三甲基-N′-哌啶-4-基-丁烷-1，4-二胺 類似于中間體347.1的制備通過將中間體359.2氫化合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝214.1；TLCRf＝0.05(DCM/MeOH/NH3＝70∶30∶1)。
中間體359.24-[(4-二甲基氨基-丁基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 類似于實(shí)施例233的制備通過將中間體359.3和甲醛還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝348.3；DtRet＝2.27min。
中間體359.34-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 類似于實(shí)施例233的制備通過4-氧代-哌啶-1-甲酸芐基酯和N，N-二甲基-丁基胺還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝334.2；DtRet＝2.23min。
中間體360.12-氨基-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮3HCl鹽 類似于實(shí)施例44的制備通過將中間體360.2去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝255.2。
中間體360.2{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯 類似于實(shí)施例2的制備通過將1-吡啶-3-基甲基-哌嗪與N-Boc-甘氨酸縮合合成了標(biāo)題化合物，為無色固體；ES-MSM+H＝355.2。
中間體361.14-(4-{2-[(6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 類似于實(shí)施例293還制備了中間體361.1。ES-MSM+H＝797.9；CtRet＝6.10min。
中間體362.12-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體362.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝200.2TLCRf＝0.30(DCM/MeOH/NH3＝40∶10∶1)。
中間體362.2[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將中間體362.3與溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝196.2TLCRf＝0.93(DCM/MeOH/NH3＝40∶10∶1)。
中間體362.31-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪2HCl鹽 類似于中間體193.1的制備通過將中間體362.4去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝157.2TLCRf＝0.60(DCM/MeOH/NH3＝40∶10∶1)。
中間體362.44-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 類似于實(shí)施例233的制備通過將1-Boc-哌嗪和新戊醛(Pivalaldehyde)還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝257.3；TLCRf＝0.82(DCM/EtOAc＝4∶1)。
中間體363.12-(4-環(huán)戊基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺 類似于中間體149.1的制備通過將中間體363.2還原合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝212.2TLCRf＝0.17(DCM/MeOH/NH3＝40∶10∶1)。
中間體363.2(4-環(huán)戊基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈 類似于中間體149.2的制備通過將中間體363.3和溴乙腈偶聯(lián)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝208.2TLCRf＝0.70(DCM/MeOH/NH3＝80∶10∶1)。
中間體363.31-環(huán)戊基甲基-哌嗪2HCl鹽 類似于中間體193.1的制備通過將中間體363.4去保護(hù)合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝169.2TLCRf＝0.16(DCM/MeOH/NH3＝80∶10∶1)。
中間體362.44-環(huán)戊基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 類似于實(shí)施例233的制備通過將1-Boc-哌嗪和環(huán)戊烷甲醛還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝269.2；TLCRf＝0.45(DCM/EtOAc＝1∶1)。
實(shí)施例3646-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(2-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺 類似于實(shí)施例233的制備通過將實(shí)施例44和2-氟苯甲醛還原性胺化合成了標(biāo)題化合物，為無色固體。
類似于實(shí)施例364還制備了實(shí)施例365和366。
表5-本發(fā)明的代表性化合物的Mdm2和Mdm4抑制活性 實(shí)施例369包含式I化合物的片劑 按照標(biāo)準(zhǔn)操作用下列組合物制備了包含100mg實(shí)施例1-146的式I化合物中的任意一種作為活性成分的片劑 組合物 活性成分100mg 結(jié)晶性乳糖 240mg Avicel 80mg PVPPXL 20mg Aerosil 2mg 硬脂酸鎂5mg --------------------------------- 447mg 制備將活性成分與載體材料混合，利用壓片機(jī)(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)壓制。


是微晶纖維素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮咯(BASF，德國)。

是二氧化硅(Degussa，德國)。
權(quán)利要求
1.式I化合物，
其中
R1是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基或者未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基；
R2是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基；
R3是氫、鹵素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基-羰基(雜環(huán)基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲酰基或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基；
R4是氫、鹵素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基-羰基(雜環(huán)基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲?；蛘呶幢蝗〈幕虮蝗〈碾s環(huán)基；
RA是氫或者未被取代的或被取代的烷基或?；?br> X是氫、C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素或氰基；且Y是C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素或氰基；和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中
R1是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的鏈烯基或者未被取代的或被取代的炔基；
R2是未被取代的或被取代的芳基；
R3是氫、未被取代的或被取代的烷基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基-羰基(雜環(huán)基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲?；⑽幢蝗〈幕虮蝗〈碾s環(huán)基或者氰基，
R4是氫、未被取代的或被取代的烷基、鹵素或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基；
RA是氫或者未被取代的或被取代的烷基或酰基；
X是氫、C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素或氰基；且Y是C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素或氰基；
和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中對(duì)于取代基R1、R2、R3、R4、RA、X和Y而言，
在未被取代的或被取代的烷基中，烷基優(yōu)選具有至多20個(gè)、更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基、鹵素、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；趸?、苯甲酰基氧基、萘甲?；趸⒉晃挥诮Y(jié)合碳原子上的氧代基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基、C1-C7-烷?；?或苯基-C1-C7-烷基]-氨基、N-(雜環(huán)基-C1-C7-烷基)-或N-(雜環(huán)基-C1-C7-烷基-)-N-(C1-C7-烷基)-氨基，其中雜環(huán)基分別優(yōu)選具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是飽和的、甲?；?CHO)、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、C2-C7-烷?；?、苯甲酰基、萘甲?；被柞；?、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲?；?，其中取代基選自低級(jí)烷基和羥基-低級(jí)烷基；脒基、胍基、脲基、巰基、C1-C7-烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷基-苯基硫基、C1-C7-烷基-萘基硫基、鹵素-C1-C7-烷基巰基、磺酰氨基、鄰磺酰苯酰亞氨基、疊氮基、疊氮基-C1-C7-烷基、尤其是疊氮基甲基、硝基、氰基；未被取代的或被取代的雜環(huán)基，其是單環(huán)至三環(huán)的雜環(huán)基，是不飽和的或飽和的，具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、羥基、氧代基、氨基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；?或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷基磺酰基和具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子的飽和雜環(huán)基，其中所述飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)、C1-C7-烷?；虲1-C7-烷氧基羰基；萘基或苯基，其各自是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基、[氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)氨基]-C1-C7-烷氧基、氨基、單-或二-[(C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；1-C7-烷氧基羰基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基、鹵素和飽和雜環(huán)基、飽和雜環(huán)基-C1-C7-烷基或飽和雜環(huán)基-C1-C7-烷氧基，其中飽和雜環(huán)基分別具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、羥基、氧代基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基羰基、硝基或氰基；和C3-C8-環(huán)烷基，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下文針對(duì)被取代的芳基所述的取代基的取代基取代；
其中上文作為被取代的烷基(或者以及本文所提及的被取代的芳基、雜環(huán)基等)的取代基或取代基的一部分被提及的各苯基或萘基(以及在苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基)本身是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、例如至多3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、鹵素、尤其是氟、氯、溴或碘、鹵代-C1-C7-烷基如三氟甲基、疊氮基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、C1-C7-烷?；?、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、氨磺?；?、硝基和氰基；
未被取代的或被取代的鏈烯基是C2-C20-鏈烯基，其是直鏈的或支鏈的，包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，其中取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自針對(duì)被取代的烷基所提及的那些的取代基；
未被取代的或被取代的炔基是C2-C20-炔基，其是直鏈的或支鏈的，包含一個(gè)或多個(gè)三鍵，其中取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自針對(duì)被取代的烷基所提及的那些的取代基；
在未被取代的或被取代的芳基中，芳基優(yōu)選具有6至18個(gè)碳原子，是單環(huán)的、二環(huán)的或多環(huán)的在環(huán)中具有共軛雙鍵的不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-C7-烷基、C2-C7-鏈烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中的芳基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基和/或鹵代-C1-C7-烷基取代；(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、嗎啉代、硫嗎啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基和/或鹵代-C1-C7-烷基取代；(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基和/或鹵代-C1-C7-烷基取代；(吡咯烷、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、噁唑基或噻唑)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、吡啶、嘧啶、噠嗪、噁唑或噠嗪是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基和/或鹵代-C1-C7-烷基取代；鹵代-C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；單-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中的芳基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基和/或鹵代-C1-C7-烷基取代；萘基-或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲?；?或萘甲?；?氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺?；被?C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C7-烷基基團(tuán)取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基；鹵素；羥基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中的芳基是未被取代的或被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基和/或鹵代-C1-C7-烷基取代；鹵代-C1-C7-烷氧基；羥基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基；[氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)氨基]-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；N-未被取代的-、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基和/或鹵代-C1-C7-烷基取代；(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基和/或鹵代-C1-C7-烷基取代；C1-C7-烷?；趸?；苯甲酰基-或萘甲?；趸?；C1-C7-烷硫基；鹵代-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷?；蚧?；苯甲酰基-或萘甲?；蚧?；硝基；氨基；單-或二-[(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基；單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷?；被晃幢蝗〈幕虬被?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲?；?或萘甲?；被?；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺?；被?；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C7-烷基基團(tuán)取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?；C1-C7-烷?；籆1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?；羧基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-、尤其是C1-C4-亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基；氨基甲酰基；N-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基-C1-C7-烷基、吡唑烷基-C1-C7-烷基、咪唑烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、氮雜環(huán)庚烷基-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基-C1-C7-烷基、單-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)；苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，其各自是未被取代的或被C1-C7-烷氧基、鹵素、吡咯烷子基、吡唑烷子基、咪唑烷子基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌嗪子基、羥基-C1-C7-烷基氨基、羥基-C1-C7-烷基、氨基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代；吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或噠嗪基]-氨基-羰基，如N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-單-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；咪唑烷-1-羰基；哌啶-1-羰基嗎啉-4-羰基；硫嗎啉-4-羰基；S-氧代-硫嗎啉-4-羰基；S，S-二氧代硫嗎啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基；氰基；C1-C7-亞鏈烯基或-亞炔基；C1-C7-烷基磺?；?；苯基-或萘基磺?；?，其中苯基或萘基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1至3個(gè)C1-C7-烷基基團(tuán)取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；?；氨磺酰基；N-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基-C1-C7-烷基、吡唑烷基-C1-C7-烷基、咪唑基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、氮雜環(huán)庚烷基-C1-C7-烷基、哌嗪基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基，其是未被取代的或被C1-C7-烷氧基、鹵素、尤其是氟、吡咯烷子基、吡唑烷子基、咪唑烷子基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌啶子基、哌嗪子基、羥基-C1-C7-烷基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基取代；吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺?；?、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基，其是未被取代的或被C1-C7-烷氧基和/或鹵代-C1-C7-烷基取代、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代硫嗎啉基、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基和噻唑基；
未被取代的或被取代的雜環(huán)基是雜環(huán)基團(tuán)，其是不飽和的(那么也稱為雜芳基)、飽和的或部分飽和的，并且是單環(huán)的或二環(huán)的或三環(huán)的；具有3至24個(gè)環(huán)原子；其中1至4個(gè)碳環(huán)原子被選自氮、氧、硫、S(＝O)或S(＝O)2的雜原子代替，結(jié)合環(huán)具有4至12個(gè)環(huán)原子；該雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自上文針對(duì)被取代的烷基或針對(duì)被取代的芳基所定義的取代基的取代基取代；
未被取代的或被取代的環(huán)烷基是C3-C8-環(huán)烷基，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自上文針對(duì)被取代的芳基所給出的取代基的取代基取代；
酯化的羧基是未被取代的或被取代的烷基氧基-羰基、未被取代的或被取代的芳基氧基-羰基、未被取代的或被取代的環(huán)烷基氧基-羰基或者未被取代的或被取代的雜環(huán)基氧基-羰基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基和它們的被取代的形式如上文所定義；
在未被取代的或被取代的雜環(huán)基-羰基中，雜環(huán)基優(yōu)選是選自上文所定義的雜環(huán)基的基團(tuán)，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自針對(duì)被取代的烷基或被取代的芳基所述的那些取代基以及氧代基的取代基取代；
在未被取代的或被取代的氨基甲酰基中，N-取代基選自1或2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自上文所定義的未被取代的或被取代的C1-C7-烷基、上文所定義的未被取代的或被取代的芳基、上文所定義的未被取代的或被取代的環(huán)烷基和上文所定義的未被取代的或被取代的雜環(huán)基，其中優(yōu)選僅存在一個(gè)氨基甲酰基N-取代基或者一個(gè)N取代基是C1-C7-烷基，另一個(gè)N-取代基選自剛剛所提及的取代基；
?；俏幢蝗〈幕虮蝗〈姆蓟?羰基或-磺?；⑽幢蝗〈幕虮蝗〈碾s環(huán)基羰基或-磺?；⑽幢蝗〈幕虮蝗〈沫h(huán)烷基羰基或-磺?；?、甲?；蛘呶幢蝗〈幕虮蝗〈耐榛驶?磺酰基、未被取代的或被取代的烷基氧基羰基或-氧基磺酰基、未被取代的或被取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺?；⑽幢蝗〈幕虮蝗〈碾s環(huán)基氧基羰基或-氧基磺?；?、未被取代的或被取代的環(huán)烷基氧基羰基或-氧基磺酰基或N-單-或N，N-二-(未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基、未被取代的或被取代的環(huán)烷基或者未被取代的或被取代的烷基)-氨基羰基；其中未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的雜環(huán)基、未被取代的或被取代的環(huán)烷基和未被取代的或被取代的烷基如上文所述；
和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，其是直鏈的或支鏈的，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基，尤其是甲基；羥基；羥基-C1-C7-烷基，尤其是羥基甲基；C1-C7-烷氧基-C7-C7-烷基，尤其是2-甲氧基-乙氧基或甲氧基乙氧基或乙氧基甲氧基；C6-C14-芳基，尤其是苯基，其中芳基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、尤其是甲基、鹵代-C1-C7-烷基、尤其是三氟甲基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、尤其是2-甲氧基乙氧基或3-甲氧基丙氧基、[氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基]-C1-C7-烷氧基、氨基、單-或二-[C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、氨基和/或單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基、鹵素、尤其是氟、氯或溴、和飽和雜環(huán)基-C1-C7-烷氧基，其中飽和雜環(huán)基具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是未被取代的或被C1-C7-烷基取代，尤其是吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷氧基；和單環(huán)-或二環(huán)C3-C14-雜環(huán)基，其具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是未被取代的或被C1-C7-烷基取代，尤其是相應(yīng)的雜芳基，更尤其是吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、異色烯基、苯并噻吩基、硫代色烯基或異硫代色烯基，
R2是C6-C14-芳基(尤其是苯基)，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基-苯基、尤其是甲基、羥基、和鹵素、尤其是氟或氯，
R3是氫或優(yōu)選是
C1-C7-烷基，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代羥基、氨基和雜環(huán)基-C1-C7-烷基氨基，其中雜環(huán)基具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的雜原子，并且是飽和的，尤其是(嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基)-C1-C7-烷基氨基，氰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基或C6-C14-芳基-C1-C7-烷氧基羰基；雜環(huán)基-羰基(雜環(huán)基-C(＝O))，其中雜環(huán)基是不飽和的或優(yōu)選是飽和的，具有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，并且是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1至3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、羥基、氧代基、氨基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或單-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺?；途哂?至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子的飽和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，其中所述飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基和單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)，氨基甲?；-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C6-C14-芳基，其中芳基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子的飽和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基，其中所述飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、羥基、氧代基和C1-C7-烷氧基羰基、C6-C14-芳基-C1-C7-烷基、和飽和雜環(huán)基或(飽和雜環(huán)基)-C1-C7-烷基，其中在兩種情況下飽和雜環(huán)基均具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、優(yōu)選N的雜原子，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代硫嗎啉基、吲哚基或異吲哚基或(吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代硫嗎啉基、吲哚基或異吲哚基)-C1-C7-烷基，其中所述飽和雜環(huán)基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、C1-C7-烷?；虲1-C7-烷氧基羰基]-氨基甲酰基，具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至5個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、尤其是N、S和O的環(huán)雜原子的雜芳基，如三唑基或尤其是四唑基，或氰基，
R4是氫、C1-C7-烷基、鹵素或具有3至14個(gè)環(huán)原子和1至5個(gè)獨(dú)立地選自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、尤其是N的雜原子的雜芳基，如吡啶基，
RA是氫或C1-C7-烷基，優(yōu)選氫；
X是氫、C1-C7-烷基、鹵素或氰基，尤其是氫或氟，且
Y是C1-C7-烷基、鹵素或氰基，尤其是甲基、氟、氯、溴或氰基，和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，尤其是3，3-二甲基丁基；C1-C7-烷基芐基，尤其是甲基-芐基，更尤其是4-甲基芐基；(鹵代-C1-C7-烷基)-芐基，尤其是三氟甲基芐基，更尤其是4-三氟甲基芐基；羥基-鹵代-芐基，尤其是氯-羥基-芐基，更尤其是4-氯-2-羥基芐基；鹵代芐基，尤其是溴芐基，更尤其是4-溴芐基，氯芐基，更尤其是4-氯芐基，氟芐基，更尤其是4-氟芐基，二氯芐基，更尤其是3，4-或2，4-二氯芐基，氯-氟芐基，更尤其是4-氯-3-氟芐基，3-氯-4-氟芐基或4-氯-2-氟芐基；(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-1-(鹵代-苯基)-1-(C1-C7-烷基或羥基)-C1-C7-烷基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-1-(氟苯基、氯苯基或溴苯基)-1-(甲基或羥基)-甲基，更尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-1-(4-氟苯基、4-氯苯基或4-溴苯基)-1-(甲基或羥基)-甲基；(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-1-(鹵代-苯基)-1-[(羥基或C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷基]-C1-C7-烷基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-1-(氯苯基)-1-(羥基甲基或甲氧基甲基)-甲基，更尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-1-(4-氯苯基)-1-(羥基甲基或甲氧基甲基)-甲基；C1-C7-烷基-鹵代-芐基，尤其是甲基-鹵代-芐基，更尤其是4-氯-2-甲基-芐基；羥基-鹵代-芐基，尤其是羥基-氯-芐基，更尤其是4-氯-2-羥基芐基；C1-C7-烷氧基-鹵代-芐基，尤其是甲氧基-氯-芐基，如4-氯-2-甲氧基芐基；(羥基-C1-C7-烷氧基或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-鹵代-芐基，尤其是(2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基或2-甲氧基-乙氧基)-氯-芐基，更尤其是4-氯-2-(2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基或2-甲氧基-乙氧基)-芐基；[氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷氧基]-鹵代-芐基，尤其是[2-(N，N-二甲基氨基)-乙氧基]-氯-芐基，更尤其是2-[2-(N，N-二甲基氨基)-乙氧基]-4-氯-芐基；(羥基-C1-C7-烷基-氨基)-鹵代-芐基，尤其是[(2-羥基甲基-或3-羥基丙基)-氨基]-氯-芐基，更尤其是2-[(2-羥基甲基-或3-羥基丙基)-氨基]-4-氯-芐基；(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基)-鹵代-芐基，尤其是[(2-甲氧基甲基-或3-甲氧基丙基)-氨基]-氯-芐基，更尤其是2-[(2-甲氧基甲基-或3-甲氧基丙基)-氨基]-4-氯-芐基；[{氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基氨基]-鹵代-芐基，尤其是[(2-二甲基氨基乙基-氨基]-氯-芐基，更尤其是2-(2-二甲基氨基乙基-氨基)-4-氯-芐基；(吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷氧基)-鹵代-芐基，尤其是(吡咯烷子基-、哌啶子基-、哌嗪子基-或4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷氧基)-鹵代-芐基，更尤其是4-氯-2-[2-(吡咯烷子基-、哌啶子基-、哌嗪子基-或4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基)-乙氧基]-芐基；吲哚基-C1-C7-烷基，尤其是吲哚基甲基，更尤其是吲哚-6-基甲基；苯并呋喃基-C1-C7-烷基，尤其是苯并呋喃基甲基，更尤其是苯并呋喃-6-基甲基；或苯并噻吩基-C1-C7-烷基，尤其是苯并噻吩基甲基，更尤其是苯并噻吩-6-基甲基；
R2是苯基；C1-C7-烷基-苯基，尤其是甲基苯基，更尤其是2-甲基苯基；羥基苯基，尤其是3-羥基苯基；或鹵代苯基，尤其是苯基或氟-、氯-或氟-氯-苯基，更尤其是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或3-氯-2-氟苯基，
R3是氫或優(yōu)選是羥基-C1-C7-烷基，尤其是羥基甲基；氨基-C1-C7-烷基，尤其是2-氨基乙基；(嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基)-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基，尤其是N-(2-嗎啉代乙基)-氨基-甲基，氰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基或乙氧基羰基，氮雜環(huán)丁烷-羰基，尤其是氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基；吡咯烷-羰基，尤其是吡咯烷-1-羰基；非手性的或(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-[氨基或N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基和/或{氨基或單-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-(二乙基氨基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-[N-3-(二甲基氨基)-丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基或者(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-[N-3-(二甲基氨基)-丙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基；或者(R，S)-、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-吡咯烷基-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷-羰基；(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-[(氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-哌啶基]-吡咯烷羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羰基；(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-[羥基-C1-C7-烷基、羥基、氨基或單-或二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-(N-甲基-N-乙?；?氨基)-吡咯烷-1-羰基；(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-(哌嗪基、C1-C7-烷基哌嗪基、(羥基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代-硫嗎啉基)-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-(4-甲基哌嗪子基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-(4-(2-羥基乙基)-哌嗪子基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-嗎啉代-吡咯烷-1-羰基或者(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-二氧代硫嗎啉代-吡咯烷-1-羰基，
哌啶基-羰基，尤其是哌啶-1-羰基(哌啶-1-基-C(＝O)-)；(羥基、羥基-C1-C7-烷基、氨基或單-或二-(C1-C7-烷基)氨基)-哌啶-羰基，尤其是4-羥基甲基-哌啶-1-羰基或4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基；氧代咪唑烷基-哌啶羰基，尤其是4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羰基；(苯基-氧代咪唑烷基)-哌啶羰基，尤其是4-(3-苯基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羰基；吡咯烷基-或氧代吡咯烷基-哌啶羰基，尤其是4-(吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羰基或4-(2-氧代-吡咯烷-1-基-)-哌啶-1-羰基；哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-哌啶-羰基，尤其是4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羰基；(嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代-硫嗎啉基)-哌啶-羰基，尤其是4-嗎啉代-哌啶-1-羰基；(氧代-苯并咪唑烷基)-哌啶-羰基，尤其是(2-氧代-1，3-苯并咪唑烷-1-基)-哌啶-羰基；哌嗪-羰基，尤其是哌嗪-1-羰基；(C1-C7-烷基或羥基-C1-C7-烷基)-哌嗪-羰基，尤其是4-甲基-、4-(2-羥基乙基)-或4-(3-羥基丙基)-哌嗪-1-羰基；氧代哌嗪-羰基，尤其是2-氧代-哌嗪-4-羰基；C1-C7-烷?；?哌嗪-羰基，尤其是1-乙?；?哌嗪-4-羰基；C1-C7-烷基磺酰基-哌嗪-羰基，尤其是4-甲磺?；?哌嗪-1-羰基，嗎啉-羰基(嗎啉基-C(＝O)-)，尤其是嗎啉-1-羰基；(硫嗎啉、S-氧代硫嗎啉或S，S-二氧代硫嗎啉)-羰基，尤其是S，S-二氧代硫嗎啉-1-羰基，氨基甲?；?同義詞氨基-羰基、-C(＝O)-NH2)，N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-或N-叔-丁基-氨基甲?；琋-[(羥基-或C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷基]-氨基甲?；?，尤其是N-(2-羥基乙基)-氨基甲酰基、N-(3-羥基丙基)-氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-氨基甲酰基或N-(3-甲氧基丙基)-氨基甲?；?；N-[(氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基甲?；?，尤其是N-(2-氨基-乙基)-氨基甲?；?、N-(2-(甲基氨基)-乙基-氨基甲?；?、2-(N，N-二-(甲基)-氨基)-乙基-氨基甲?；?-(N，N-二-(甲基)-氨基)-丙基-氨基甲酰基、N-[2-(N，N-二-(甲基)-氨基)-乙基]-N-甲基-氨基甲?；?、N-[3-(N，N-二-(甲基)-氨基)-丙基]-N-甲基-氨基甲?；?、2-(N，N-二-(乙基)-氨基)-乙基-氨基甲?；?、3-(N，N-二-(乙基)-氨基)-丙基-氨基甲酰基、N-[2-(N，N-二-(乙基)-氨基)-乙基]-N-甲基-氨基甲?；?、N-[3-(N，N-二-(乙基)-氨基)-丙基]-N-甲基-氨基甲酰基；N-苯基-氨基甲?；?；N-(C1-C7-烷氧基-苯基)-氨基甲?；绕涫荖-(甲氧基苯基)-氨基甲?；籟(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或1-(C1-C7-烷基)-哌嗪基)-苯基]-氨基甲?；?，尤其是N-[3-(哌嗪-4-基或1-甲基-哌嗪-4-基)-苯基]-氨基甲?；?；N-(苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-芐基-氨基甲?；籒-(氧代咪唑烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-[2-(2-氧代咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酰基；N-(吡咯烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-(吡咯烷子基甲基)-氨基甲?；-(2-吡咯烷子基-乙基)-氨基甲?；騈-(3-吡咯烷子基-丙基)-氨基甲酰基；N-(氧代吡咯烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-(2-氧代-吡咯烷子基甲基)-氨基甲?；?、N-[2-(2-氧代吡咯烷子基)-乙基]-氨基甲?；騈-[3-(2-氧代吡咯烷子基)-丙基]-氨基甲?；琋-哌啶基-氨基甲?；绕涫荖-哌啶-4-基-氨基甲?；?；N-[(C1-C7-烷基)-哌啶基]-氨基甲?；绕涫荖-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲?；籒-[(羥基-C1-C7-烷基)-哌啶基]-氨基甲?；?，尤其是N-[1-(2-羥基乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲?；?；N-[N-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌啶基]-氨基甲酰基，尤其是N-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲?；籒-(哌啶基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-(哌啶-1-基-甲基)-、N-[2-(哌啶-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-氨基甲?；?；N-(氮雜環(huán)庚烷-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(氮雜環(huán)庚烷-1-基-甲基)-、N-[2-(哌啶-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-氨基甲?；?；N-(哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(哌嗪-1-基-甲基)-、N-[2-(哌嗪-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(氧代哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-[(2-氧代-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(2-氧代-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(2-氧代-哌嗪-4-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-((C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-[(1-甲基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-甲基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(1-(羥基-C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-(2-羥基乙基)-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-(2-羥基乙基)-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲?；?；N-(1-(C1-C7-烷?；?-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；绕涫荖-[(1-乙?；?哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-乙?；?哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-乙?；?哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(1-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-[(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲?；?；N-[(嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基或S，S-二氧代硫嗎啉基)-C1-C7-烷基]-氨基甲?；绕涫荖-嗎啉代甲基-、N-(2-嗎啉代乙基)-、N-(3-嗎啉代丙基)-氨基甲?；?、N-(S，S-二氧代硫嗎啉代)-甲基-、N-[2-(S，S-二氧代硫嗎啉代)-乙基]-或N-[3-(S，S-二氧代硫嗎啉代)-丙基]-氨基甲?；?；N-[二氧代-1H，3H-異吲哚基)-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(1，7-二氧代-1H，7H-異二氫吲哚-2-基-甲基)-、N-[2-(1，7-二氧代-1H，7H-異二氫吲哚-2-基)-乙基]-或N-[3-(1，7-二氧代-1H，7H-異二氫吲哚-2-基)-丙基]-氨基甲?；?br> 三唑基或四唑基，尤其是四唑-5-基，
或氰基，
R4是氫；C1-C7-烷基，尤其是甲基；鹵素，尤其是溴或氯；或吡啶基，尤其是吡啶-3-、-4-或-2-基，
RA是氫或C1-C7-烷基，優(yōu)選氫；
X是氫、C1-C7-烷基、鹵素或氰基，尤其是氫或氟，且
Y是C1-C7-烷基、鹵素或氰基，尤其是甲基、氟、氯、溴或氰基，和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中
R1是鹵代芐基，尤其是溴芐基，更尤其是4-溴芐基，氯芐基，更尤其是4-氯芐基，或氟芐基，更尤其是4-氟芐基，
R2是苯基，
R3是羥基-C1-C7-烷基，尤其是羥基甲基；羧基；非手性的或(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-[氨基或N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基和/或{氨基或單-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或優(yōu)選(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基；氨基或單-或二-(C1-C7-烷基)氨基-哌啶-羰基，尤其是4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基；氨基甲?；?；N-C1-C7-烷基氨基甲?；?，尤其是N-甲基-或N-乙基氨基甲?；籒-((C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，尤其是N-[(1-甲基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-甲基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；或N-[(嗎啉基或硫嗎啉基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-嗎啉代甲基-、N-(2-嗎啉代乙基)-、N-(3-嗎啉代丙基)-氨基甲?；?br> R4是氫或C1-C7-烷基，尤其是甲基；或鹵素，尤其是溴或氯，更優(yōu)選氫，
RA是氫；
X是鹵素或氟，且
Y是鹵素或氰基，尤其是氯或氰基；
和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式I化合物，其選自具有以下名稱的化合物
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-酰胺；
4-[2-({6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；
4-[3-({6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-丙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；
4-({6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-酰胺；
((S)-1-{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯；
((R)-1-{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯；
3-[3-(4-溴-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[3-(4-溴-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；
3-[3-(2-叔丁氧基-4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-5-氟-1H-吲哚；
3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯；
6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸；
6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；
6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；
6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲腈；
{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-甲醇；
{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基甲基}-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺；
3-[1-(4-氯-芐基)-5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基]-苯酚；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚；
{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(3-羥基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
{6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
6-氯-3-[3-(4-氯-芐基)-2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚；
6-溴-3-[2-氯-3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；和
6-氯-3-[2-氯-3-(4-氯-芐基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯，和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式I化合物，其選自下表中給出的和下式所示的化合物
和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
9.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的式I化合物和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其用于治療由MDM2和/或MDM4或其變體的活性介導(dǎo)的障礙或疾病。
11.用作藥物的權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的式I化合物和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的式I化合物和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療由MDM2和/或MDM4或其變體的活性介導(dǎo)的障礙或疾病。
13.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的式I化合物和/或其N-氧化物、互變異構(gòu)體和/或藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療由MDM2和/或MDM4或其變體的活性介導(dǎo)的障礙或疾病。
14.治療方法，其包括給需要該治療的人以治療性和/或預(yù)防性治療由MDM2和/或MDM4或其變體的活性介導(dǎo)的疾病或障礙有效的量施用權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的式I化合物和/或其互變異構(gòu)體、N-氧化物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
15.制備式I化合物的方法，其包括
a)為了制備其中R4是氫且R1、R2、R3、RA、X和Y如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)中的式I化合物中所定義的式I化合物，使式II的甲?；胚嵫苌锱c式III的氨基化合物在存在式IV的甲苯磺?；?甲胩的情況下反應(yīng)，
所述的式II的甲?；胚嵫苌锸?br> 其中R3、RA、X和Y如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)中的式I化合物中所定義，
所述的式III的氨基化合物是
R1-NH2(III)
其中R1如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)中的式I化合物中所定義，
所述的式IV的甲苯磺?；?甲胩是
其中R2如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)中的式I化合物中所定義；
或者
b)將式V的吲哚-硼酸與式VI的鹵代-咪唑偶聯(lián)，
所述的式V的吲哚-硼酸是
其中R3、RA、X和Y如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)中的式I化合物中所定義，每個(gè)R是芳基、鏈烯基或尤其是烷基，或者其中兩個(gè)R形成橋，尤其是R是H、低級(jí)烷基或R和R一起形成1，1，2，2-四甲基-1，2-亞乙基，
所述的式VI的鹵代-咪唑是
其中R1、R2和R4如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)中的式I化合物中所定義，Hal是鹵素，尤其是溴或更尤其是碘，
在原料中的反應(yīng)官能團(tuán)能以被保護(hù)的形式存在的情況下和在可獲得的帶有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)的式I化合物的情況下，除去所述保護(hù)基團(tuán)；
和，如果需要，將可根據(jù)上述反應(yīng)獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成不同的式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成其不同的鹽，將可獲得的游離的式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體與一種或多種不同的可獲得的式I化合物的異構(gòu)體分開。
全文摘要
本發(fā)明涉及能分別抑制p53或其變體與MDM2和/或MDM4或其變體之間的相互作用的3-雜環(huán)基吲哚化合物，所述化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中R1、R2、R3、R4、RA、Y和Y如說明書中所定義。由于它們的活性，所述化合物可用于治療由MDM2和/或MDM4或其變體的活性介導(dǎo)的多種障礙和疾病，如炎性或增殖性疾病，或用于保護(hù)細(xì)胞。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK101679382SQ200880017611
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日
發(fā)明者A·伯特歇爾, N·布施曼, P·菲雷, J-M·格勒爾, J·卡倫, J·赫爾戈維奇李斯特萬, 增野慶一, L·邁爾, A·沃佩爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司