專利名稱：：作為硬脂酰-輔酶a去飽和酶抑制劑的吡唑并[1,5-a]嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)化合物，所述化合物用作人類硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)活性抑制劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)化合物用于治療其中調(diào)節(jié)SCD活性是有益的醫(yī)學(xué)情況(medicalcondition)的用途，所述醫(yī)學(xué)情況例如為心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、神經(jīng)病、免疫病癥(immunedisorders)、癌癥和各種皮膚病。
背景技術(shù)：
：調(diào)節(jié)細(xì)胞膜脂質(zhì)成分可以維持膜的流動(dòng)性。一種參與該進(jìn)程的關(guān)鍵酶為微粒體的硬脂酰-輔酶A去飽和酶(S⑶；Δ9-去飽和酶；ECl.14.99.5)，其為細(xì)胞從飽和脂肪酸合成單不飽和脂肪酸的限速酶[例如參見Ntambi(1999)J.LipidRes.40，1549中的綜述]。SCD的主要產(chǎn)物為油酰-輔酶A和棕櫚油酰-輔酶A，其分別由硬脂酰-輔酶A和棕櫚酰-輔酶A脫飽和形成。飽和脂肪酸與單不飽和脂肪酸的適當(dāng)比例有助于膜的流動(dòng)性。該比例的變化已經(jīng)牽涉到各種疾病狀態(tài)，包括心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、神經(jīng)病、免疫病癥、癌癥和各種皮膚病(Ntambi(1999)J.LipidRes.40,1549；Sampath&Ntambi(2008)FutureLipidol.3，163-173)。由于已知SCD的表達(dá)及活性對(duì)例如飲食變化和激素平衡是敏感的，因此調(diào)節(jié)SCD具有生理學(xué)上相當(dāng)?shù)闹匾?。已?jīng)克隆了幾種哺乳動(dòng)物的S⑶基因。在小鼠中已鑒定出SCDlS⑶4的四種S⑶亞型。相比之下，已知在大鼠和人中只有兩種亞型。人肝的S⑶1序列首次留存于1997年6月(GenBank登錄號(hào)Y13647)，人SCDl的全長(zhǎng)克隆后來被描述在WO00/09754和Zhang等(1999)Biochem.J.340，255中。另一種人SCD亞型命名為SCD5，因?yàn)樗鄬?duì)于互生的小鼠或大鼠亞型攜帶較少的序列同源性(W002/26944；Zhang等(2005)BiochemJ.388，135；Wang等(2005)Biochem.Biophys.Res.Comm.332,735)。在嚙齒動(dòng)物中的早期研究表明胰島素以及含碳水化合物豐富的飲食是上調(diào)肝SCD活性的關(guān)鍵成分[Oshino和Sato(1972)Arch.Biochem.Biophys.149,369；Prasad和Joshi(1979)J.Biol.Chem.254，997；Waters和Ntambi(1994)J.Biol.Chem.269，27773]。果糖似乎在這一過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，因?yàn)樵撎妓衔锊煌谄咸烟?，不僅上調(diào)肝SCD的活性，而且還修正糖尿病動(dòng)物中出現(xiàn)的不健全的脂肪生成(參見上述引用的參考文獻(xiàn)和其中的參考文獻(xiàn))。后來的研究表明，肝細(xì)胞中主要SCD的亞型-SCDl的表達(dá)是果糖介導(dǎo)的脂肪生成酶升高的重要成分[Miyazaki等(2004)J.Biol.Chem.279，25164]，證實(shí)該酶在肝脂肪生成中具有關(guān)鍵作用。在2型糖尿病和肥胖的動(dòng)物模型中還觀察到升高的SCD活性[例如參見Enser(1975)Biochem.J.148,551；Legrand禾口Hermier(1992)Int.J.Obes.Relat.MetabDisord.16，289Jones等(1996)Am.J.Physiol.271，E44]，且增加SCD的活性也表明與人的肥胖有關(guān)[Pan等(1994)J.Nutr.124，1555]，這導(dǎo)致S⑶的活性在2型糖尿病和肥胖以及其它疾病中具有潛在作用的描述[NtambiJM.(1999)J.LipidRes.40，1549]。SCDl似乎主要有關(guān)于基于噻唑烷二酮選擇性抑制分化的前脂肪細(xì)胞中這一亞型，該論據(jù)經(jīng)體內(nèi)代謝的有關(guān)組織中抑制SCDl得到強(qiáng)化[Kim等(2000)InAdipocyteBiology和HormoneSignaling,27thSteenbockSymposium,Madison,WI,1999M(J.M.Ntambi,||e),IOSPress,TheNetherlands,pp.69]。基于動(dòng)物模型的最近研究，其中SCDl水平通過基因消融的方法或通過反義治療得到抑制，已經(jīng)證實(shí)了SCDl在與氧化相比的脂類合成的調(diào)控中以及飲食誘導(dǎo)肥胖的發(fā)展中具有關(guān)鍵的作用[Miyazaki等(2000)J.Biol.Chem.275,30132；WO01/62954；Ntambi等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99，11482;Cohen等(2002)Science297,240Jiang等(2005)J.Clin.Invest.115，1030;Gutierrez-Juarez等(2006)J.Clin.Invest.116，1686]。作為發(fā)展抗肥胖治療的潛在靶標(biāo)，因此對(duì)SCD活性的興趣得到顯著增強(qiáng)，并受到另外報(bào)告的鼓勵(lì)，所述報(bào)告報(bào)道了小鼠和人的循環(huán)甘油三酯水平與SCDl活性的相關(guān)性[TO01/62954；Attie等(2002)J.LipidRes.43，1899]，以及證實(shí)觀察到肥胖人的肌肉中具有升高的SCD活性[Hulver等(2005)CellMetab.2，251]。除了上面描述的發(fā)現(xiàn)外，攜帶缺失S⑶1基因的缺皮脂(asebia)小鼠(Zheng等(1999)NatureGenet.23，268)和SCDl基因敲除小鼠(Miyazaki等(2001)J.Nutr.131,2260)均產(chǎn)生皮膚和眼睛的畸形。這些變化包括脫發(fā)以及皮脂腺和瞼板腺的萎縮。因此認(rèn)為，調(diào)節(jié)S⑶的活性可能對(duì)治療疾病狀態(tài)是重要的，其中所述疾病狀態(tài)與這些組織中脂質(zhì)成分及其脂質(zhì)分泌的變化以及影響這些組織的循環(huán)脂質(zhì)成分的變化相關(guān)(例如參見Ntambi(1999)J.LipidRes.40，1549中的一般性描述和美國(guó)專利20020151018中更具體的描述)。與應(yīng)用SCD的活性調(diào)節(jié)劑可能相關(guān)的皮膚病包括但不限于例如必需脂肪酸缺乏癥、濕疹、痤瘡、銀屑病和酒渣鼻。基于以上所述的表型，SCD調(diào)節(jié)劑的其他潛在性應(yīng)用涉及選擇性抑制或刺激毛發(fā)生長(zhǎng)(例如參見歐洲專利申請(qǐng)EP1352627A2)。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員還清楚這些調(diào)節(jié)劑的預(yù)期分布可能取決于治療的適應(yīng)癥或疾病的狀態(tài)或本文所述化合物的其他應(yīng)用。因此，至于代謝性疾病如2型糖尿病和肥胖的治療，可能期望不以消極方式影響皮膚腺、頭發(fā)和眼睛，即如上面描述的缺乏SCDl表達(dá)的小鼠模型中觀察到的內(nèi)容。通過反義介導(dǎo)的抑制SCDl活性的藥理學(xué)調(diào)節(jié)顯示有益于影響2型糖尿病和肥胖參數(shù)，而沒有頭發(fā)或皮膚上的負(fù)面影響[Jiang等(2005)J.Clin.Invest.115，1030；Gutierrez-Juarez等(2006)J.Clin.Invest.116，1686]。與同型SCDl敲除相比，這可能是起因于抑制S⑶1表達(dá)降低的水平，但它也可能是由于通常出現(xiàn)在基于反義的抑制劑中的有限的組織分布。相反地，為了治療皮膚或毛發(fā)的疾病，期望確保暴露在這些組織中，同時(shí)限制全身性暴露，使得例如直接應(yīng)用于皮膚可能會(huì)更好。由此可見，取決于各自的組織分布狀況，無(wú)論是由于其固有性質(zhì)還是由于應(yīng)用各種形式的給藥或制劑，SCD的活性調(diào)節(jié)劑將適用于不同的治療適應(yīng)癥。上面描述的論據(jù)用來說明硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性調(diào)節(jié)用于治療病癥和疾病的有效性，所述病癥和疾病包括但不限于與代謝綜合征相關(guān)的那些，例如2型糖尿病、月巴胖、和非酒精性脂肪肝病等。上述引用文獻(xiàn)中也描述了存在一種以上SCD亞型，其數(shù)目和同一性隨物種而不同。如同上述及其引用參考文獻(xiàn)中列出的主要發(fā)現(xiàn)是指SCD1，而SCD5對(duì)人類新陳代謝所做的貢獻(xiàn)還不是十分清楚。根據(jù)針對(duì)于調(diào)節(jié)硬脂酰_輔酶A去飽和酶活性治療的病癥或疾病的類型，因此可能涉及調(diào)節(jié)兩種或任何一種的這些活性。因此，需要鑒別分子，其具有調(diào)節(jié)SCD活性并可潛在用于治療例如肥胖、2型糖尿病、冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病、脂肪肝疾病如非酒精性脂肪性肝炎、腦血管疾病、必需脂肪酸缺乏癥、濕疹、痤瘡、銀屑病、酒渣鼻，或用于治療毛發(fā)過度生長(zhǎng)例如多毛癥。取代的吡唑并嘧啶化合物是本領(lǐng)域已知的，例如參見美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/244，628(出版號(hào)2006/0094706)。然而，它卻未曾表明這種化合物能夠調(diào)節(jié)SCD的活性。
發(fā)明內(nèi)容令人驚訝地，本文的通式化合物顯示出具有作為S⑶活性抑制劑的活性。因此，它們潛在地用于調(diào)節(jié)SCD活性，從而可用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的血脂水平和成分。因此，它們潛在地用于治療SCD相關(guān)的疾病，例如心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、脂肪肝疾病、神經(jīng)病、免疫病癥、癌癥和各種皮膚病。在第一方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，^JrbwN.7XNN3/YR(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、幾何異構(gòu)體、外消旋物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、或N-氧化物，其中χ為0或1;W選自直接的鍵、-C(0)N(R5)-、-N(R5)C(0)-、-C(0)0_、-OC(0)-、_0_、-N(R5)C(0)N(R5)-JP-N(R5)-，其中各個(gè)R5獨(dú)立地為氫、C1^3-烷基、或Cy-烷氧基-C2_4烷基；R1和R2獨(dú)立地選自氫、CV3-烷基、和Cu-氟烷基，條件是R1和R2中至少一個(gè)為氫；Y選自-S-、-0-、-N-和Cp3-亞烷基，其中CV3-亞烷基任選被羥基或氧代單取代，或被部分或完全氟化；R3為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基殘基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(a)鹵素，(Wcv6-烷基，(c)CV6-烷氧基，(d)氟-CV3-烷基，(e)氟-CV3-烷氧基，(f)C3_7_環(huán)烷基，(g)C3_7_環(huán)烷氧基，(h)亞甲二氧基，⑴羥基-CV3-烷基，(i)氰基,(k)羥基，(1)CV6-烷基硫基(thio)，(m)氟-CV6-烷基硫基，(n)CV6-烷基磺?；?ο)芳基-CV3-烷氧基，其中芳基任選在一個(gè)或兩個(gè)位置被選自鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和三氟甲基(trifluororomethyl)的取代基取代；R4選自CV4-烷氧基-C2_6_烷基、羥基-CV6-烷基、Ch-烷基硫基-C2_6_烷基、氰基-Ch6-烷基、雜芳基氨基-c2_6-烷基、雜環(huán)基氨基-c2_6-烷基、雜環(huán)基-Ch6-烷基、芳基--烷氧基-_C2—4_焼基、._輕基_C3—4_焼執(zhí)基_C2_4"-烷基、氰基--烷氧基-"C2-4~焼基、羥基_C2_4-烷氧基-C2_4-烷基、氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基、C1^4-烷氧基-C2_4-烷氧基-_C2—4_焼基、輕基_C2—4_焼執(zhí)基_C2—4_焼執(zhí)基_C2—4_焼基、C2_4"-烯基氧基-基氨基羰基-C^4-焼氧基-C2—4_焼基、二-(Cp2-焼基)氨基羰基-Ch-焼氧基"C2-4~焼基、芳基、芳基-Cu-烷基、雜芳基和雜芳基-Cu-烷基，其中任何芳基或雜芳基殘基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R8取代；或R4為Cp6-亞烷基-V-R6；其中V選g-C(O)N(R7)_、-C(0)0_、-OC(0)-、-C(0)-、-N(R7)C(0)0_、-OC(0)N(R7)-、-N(R7)C(O)-,-N(R7)C(O)N(R7)">_S_、-S(O)-,-S(O)2-,-S(0)N(R7)-、-N(R7)S(O)-,-S(0)2N(R7)-和-N(R7)S(0)2-；和其中各個(gè)R6和各個(gè)R7獨(dú)立地選自氫、C1^5-烷基、C36_環(huán)烷基(任選被氧代取代)、C3—6_環(huán)烷基-"Ci-4~焼基、輕基"C^4-焼基、C2_4~塊基、Mi~Ci-5~焼基、方基、方基"C^4-焼基、雜芳基、和雜芳基-Ch-烷基，其中任何芳基或雜芳基殘基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R8取代；條件是當(dāng)V選自-S(0)-、-S(0)2_、-C(0)-、-N(R7)C(0)0_、-N(R7)S(0)-、或-N(R7)S(O)2-時(shí)，那么R6不是氫;R8獨(dú)立地選自(a)CV4-烷基磺?；?，(b)CV4-烷基亞磺酰基，(c)CV4-烷基硫基，(d)羥基-C2_4_烷基磺?；?e)三氟甲基磺?；?，(f)-S(O)2NR9R9,(g)Ch-烷基磺酰胺基(sulfonamide))，(h)C2_4_酰氨基，(i)C2_4_酰氨基甲基，(j)-C(O)NR9R9,(k)-CH2-C(0)NR9R9(I)-NHC(0)OCH3,(Hi)CV4-烷氧基，(η)C3_5_環(huán)烷基氧基，(ο)-CN,(P)-0H,(q)CV6-烷基(r)羥基-CV2-烷基，(s)氰基-CV2-烷基，(t)C1^2-烷氧基-(V2-烷基，禾口(u)鹵素；R9獨(dú)立地選自(a)氫，(WCV3-烷基，(C)羥基-C2_4_烷基，(d)二羥基-C2_4_烷基，(e)氰基-CV3-烷基，(f)C1^2-烷氧基-C2_4_烷基，禾口(g)氨基羰基-CV2-烷基。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(Γ)的化合物，^ΧNNR3-YR(Γ)其中χ為0或1；W選自直接的鍵、-C(0)N(R5)_、-N(R5)C(0)_、-C(0)0_、-OC(0)-、-N(R5)C(0)N(R5)-JP-N(R5)-，其中各個(gè)R5獨(dú)立地為氫、C1^3-烷基、或Ch-烷氧基-C2_4烷基；R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1^3-烷基、和Cp3-氟烷基，條件是R1和R2中至少一個(gè)為氫；Y選自-S-、_0-、和Cp3-亞烷基，其中CV3-亞烷基任選被羥基或氧代單取代，或被部分或完全氟化；R3為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基殘基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(a)鹵素，(WCV6-烷基，(c)CV6-烷氧基，(d)氟-(V3-烷氧基，(e)氟-CV3-烷基，(f)亞甲二氧基，(g)羥基-CV3-烷基，(h)氰基，⑴羥基，(G)CV6-烷基硫基，GOcv6-烷基磺?；?1)芳基-CV3-烷氧基，其中芳基任選在一個(gè)或兩個(gè)位置被選自鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和三氟甲基的取代基取代；R4選自CV4-烷氧基-C2_6_烷基、羥基-CV6-烷基、Ch-烷基硫基-C2_6_烷基、氰基-Ch6-烷基、雜芳基氨基-c2_6-烷基、雜環(huán)基氨基-c2_6-烷基、雜環(huán)基-Ch6-烷基、芳基--烷氧基-_C2—4_焼基、._輕基_C3—4_焼執(zhí)基_C2_4"-烷基、氰基--烷氧基-"C2-4~焼基、羥基_C2_4-烷氧基-C2_4-烷基、氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基、C1^4-烷氧基-C2_4-烷氧基-_C2—4_焼基、輕基_C2—4_焼執(zhí)基_C2—4_焼執(zhí)基_C2—4_焼基、C2_4"-烯基氧基-基氨基羰基-CV4-烷氧基-C24-烷基和二-((V2-烷基)氨基羰基-Ch-烷氧基-c2_4-烷基；或R4為Cp6-亞烷基-V-R6；其中V選自-C(0)N(R7)-、-C(0)0_、-OC(0)-、-C(0)-、-N(R7)C(0)0_、-OC(0)N(R7)-、-N(R7)C(O)-,-N(R7)C(0)N(R7)-、-S(0)-、-S(0)2_、-S(0)N(R7)-、-N(R7)S(O)-,-S(0)2N(R7)-和-N(R7)S(0)2"；和其中各個(gè)R6和各個(gè)R7獨(dú)立地選自氫、C1^5-烷基、C36_環(huán)烷基(任選被氧代取代)、C3—6_環(huán)烷基-Ch-烷基、羥基-CV4-烷基、C2—4_炔基、芳基(任選被鹵素、甲氧基、三氟甲基和甲基取代)、雜芳基、氟-Cu-烷基；條件是當(dāng)V選自-S(0)_、-S(0)2_、-C(0)_、-N(R7)C(0)0_、-N(R7)S(0)-、或-N(R7)S(O)2-時(shí)，那么R6不是氫。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，W選自-C(0)N(R5)-、-N(R5)C(O)-,-C(O)0-、-OC(0)-、-N(R5)C(0)N(R5)-和-N(R5)_，其中各個(gè)R5獨(dú)立地為氫、C1^3-烷基、或C1^-烷氧基-"C2-4焼基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y為亞甲基、1，1-亞乙基或-S-，和R3為芳基，其任選在一個(gè)或多個(gè)位置被選自鹵素、Cp6-烷基、Cp6-烷氧基、氟-Cu-烷氧基和氟-Cu-烷基的取代基取代。在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為CV3-烷基和R2為H，或R1為H和R2為C^3-烷基，或R1和R2為H;本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括以下這些化合物，其中χ為0和W為-C(0)NH-、-NHC(0)-、-C(0)0_或-NHC(0)NH-；Y為亞甲基、1，1-亞乙基或-S-，和R1為甲基和R2為H，或R1為H和R2為甲基，或R1和R2為H;R3為芳基，其任選在一個(gè)或多個(gè)位置被獨(dú)立地選自Rw的取代基取代，所述Rw包括氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、和甲基硫基；R4選自CV4-烷氧基-C2_4_烷基、羥基-Ch-烷基、C1^4-烷基硫基_C2_4_烷基、氰基-Ch-烷基、雜芳基、雜芳基-CH-烷基、雜芳基-氨基-C2_4-烷基、雜環(huán)基-C1-4~焼基、方基--烷氧基-_C2—4_焼基、._輕基_C3—4_焼執(zhí)基~C2-4~-烷基、氰基--烷氧基-"C2-4~焼基、氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基、羥基-C2_4-烷氧基-C2_4-烷基、C1^4-烷氧基-C2_4-烷氧基-_C2—4_焼基、輕基~C2-4'-烷氧基--烷氧基-_C2—4_焼基、C2—4--烯基氧基-"C2-4~焼基、C^4-焼基氨基羰基-CV4-烷氧基-c2_4-烷基和二-((V2-烷基)氨基羰基-Ch-烷氧基-c2_4-烷基，其中任何芳基或雜芳基殘基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R8(如以上式(I)所定義)取代；或R4為Ch-亞烷基-V-R6；其中V選自-C(0)N(R7)_、-N(R7)C(O)-,-C(0)-、-S-、-S(0)-、-S(0)2_、-S(0)N(R7)-、-N(R7)S(0)-、-S(0)2N(R7)-、和-N(R7)S(0)2_；其中各個(gè)R6獨(dú)立地選自氫、CV5-烷基、C36_環(huán)烷基(任選被氧代取代)、C36_環(huán)烷基-Ch-烷基、羥基-CV4-烷基、C24-炔基、芳基、雜芳基、雜芳基-CV4-烷基和氟-Cu-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R8取代；和其中各個(gè)R7獨(dú)立地選自氫和Cp3-烷基；條件是當(dāng)V選自-S(0)_、-S(0)2_、-C(0)_、-N(R7)S(0)_或-N(R7)S(0)2_時(shí)，那么R6不是氫。此外，當(dāng)R4選自Cy-亞烷基-V-R6時(shí)，所述Cy-亞烷基-V-R6更優(yōu)選地表示選自Ch5-酰氨基-C24-烷基、氨基羰基-C14-烷基、羥基-Ch-烷基羰基氨基-C2_4-烷基、c2—4_炔基羰基氨基_c2—4_燒基、C^4-燒基氨基羰基-C^4-燒基、二_(C^2-燒基)-氨基羰基-CV4-烷基、C1^4-烷基亞磺?；?CV4-烷基、CV4-烷基磺?；?CV4-烷基、雜芳基羰基氣基_C2—4_焼基、芳基幾基氣基_C2—4_焼基、輕基-C^4-烷基氨基羰基-C1—4_焼基、C1-4_焼基氨基亞磺?；?CV4-烷基、C1^4-烷基氨基-磺酰基-Ch-烷基、C1^4-烷基亞磺酰胺基(sulfinamido)-C2_4-烷基、C1^-烷基磺酰胺基_C2_4_烷基、C2—5_?；?(^4-烷基、C3—6_環(huán)烷基羰基-Ch-烷基和C36-環(huán)烷基-CV4-烷基-羰基-CH-烷基，其中任何芳基或雜芳基殘基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R8(如以上式(I)所定義)取代；在本發(fā)明更優(yōu)選的化合物中，R3為苯基，其任選在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置，且更加優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)位置被獨(dú)立地選自如上定義的Rki取代基取代。在本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物中，R3選自苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯-苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟-甲基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基苯基、4-氟-3-三氟甲氧基苯基、5-氯-2-三氟甲基苯基、和2-氯-5-三氟甲基苯基；R4選自2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、3-甲氧基丙基、3-羥基丙基、2-(2_羥基乙氧基)乙基、2-(2_氨基羰基乙氧基)_乙基、氰基甲基、2-(2_氰乙氧基(cyanoethoxy))乙基、2-(2_羥基-2-甲基丙氧基)乙基、2-(甲酰氨基)乙基、2-(乙酰氨基)乙基、2-(丙酰氨基)乙基、2-(乙炔基羰基-氨基)乙基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基、2-(羥甲基羰基氨基)乙基、2-(甲基亞磺酰)乙基、2-(甲磺酰)乙基、2-(二甲氨基)-2_氧代乙基、2-(芐氧基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基、2-[(1Η-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基、2-呋喃基甲基、2-(2_呋喃基)乙基、2-[(2_呋喃基甲基)-硫基]乙基、2-(吡啶-2-基氨基)乙基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-[(吡嗪-2-基羰基)-氨基]乙基、2-(異煙酰氨基)乙基、吡啶-3-基、[6-(羥甲基)吡啶-2-基]-甲基和2-(2，3-二羥基丙氧基)乙基。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物選自以下化合物·[2-({[6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]羰基}-氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯；·6-(3，4_二氯芐基)-Ν-{2_[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(甲基亞磺酰)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(甲磺酰)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺；·6-(3，4_二氯芐基)-Ν-[2_(二甲氨基)-2_氧代乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4_二氯芐基)-Ν-[2_(甲氨基)-2_氧代乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(芐氧基)乙基]-6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(3，4-二氯芐基)-N-(3-甲氧基丙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯芐基)-N-(3-羥基丙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6_(3，4-二氯芐基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(異煙酰氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯芐基)-N-[2_(吡啶_2_基氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(2-呋喃基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(3，4-二氯芐基)-N-{2-[(2-呋喃基甲基)硫基]乙基}吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺；·Ν_(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(4-溴芐基)-N-[2-(丙酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(4-溴芐基)-N-{2-[(IH-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴芐基)-Ν_(2-羥乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴芐基)-N-[2-(2，3-二羥基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴芐基)-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(3-氨基-3-氧代丙氧基)乙基]_6-(4_溴芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴芐基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴芐基)-N-[2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴芐基)-N-[2-(甲酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺；·6-(4_溴芐基)-Ν-[2_(乙醇酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3_氯-4-氟芐基)-Ν-{[6_(羥甲基)吡啶_2_基]甲基}吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3-氯-4-氟芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3-氯-4-氟芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3-氯-4-氟芐基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-[4_氯_3-(三氟甲氧基)芐基]-Ν_(2-羥乙基)吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(3_氨基-3-氧代丙基)-6-[4_氯_3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(乙酰氨基)乙基]-6_[4-氟_3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(3_氨基-3-氧代丙基)-6-{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；·6_芐基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-5-甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6_[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]_5_甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6_芐基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]_7_甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-7-甲基-6-[3_(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；·N-(3-氨基-3-氧代丙基)-7-甲基_6-[3_(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并-[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6_[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]_7_甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并-[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)芐基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)芐基]-N-吡啶-3-基吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸2_(乙酰氨基)乙基酯；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸2_氨基_2_氧代乙基酯；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-羧酸2-(2_羥基乙氧基)乙基酯；·N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-{[3-(三氟甲基)苯基]硫基}吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·2-氰基-N-[6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]乙酰胺；·Ν-[6_(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-基]-N'_(2_呋喃基甲基)脲；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，5-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·Ν-(2_氨基-2-氧代乙基)-6-[5_氯_2-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(2_氨基-2-氧代乙基)-6-[2_氯_5-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，3-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氯-2-氟芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(5-氯-2-氟芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(2_氨基-2-氧代乙基)-6-[2_甲基_5-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；和·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺。在另一方面，本發(fā)明涉及用于治療的式⑴化合物(提及“式(I)”包括式I、I'等)。所述化合物用作硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性調(diào)節(jié)劑和脂質(zhì)成分和水平的調(diào)節(jié)劑。它們優(yōu)選用作人的硬脂酰-輔酶A去飽和酶調(diào)節(jié)劑和人的脂質(zhì)成分和水平的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明特別涉及式(I)化合物，用于治療或預(yù)防心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、神經(jīng)病(如阿爾茨海默氏病和多發(fā)性硬化)、免疫病癥(包括但不限于眼病如格雷夫斯(Graves)眼病、肝炎、酒精性肝炎、竇炎、哮喘、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其它自身免疫性疾病)、癌癥(包括但不限于S⑶活性失調(diào)的過增生性疾病，即惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤、和肝瘤(h印atomes)等)、必需脂肪酸缺乏癥、濕疹、痤瘡、銀屑病、酒渣鼻，或用于治療毛發(fā)過度生長(zhǎng)例如多毛癥。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物在制備硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性調(diào)節(jié)劑中的用途。本發(fā)明特別涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、神經(jīng)病(如阿爾茨海默氏病和多發(fā)性硬化)、免疫病癥(包括但不限于眼病如格雷夫斯眼病、肝炎、酒精性肝炎、竇炎、哮喘、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其它自身免疫性疾病)、癌癥(包括但不限于SCD活性失調(diào)的過增生性疾病，即惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤、和肝瘤等)、必需脂肪酸缺乏癥、濕疹、痤瘡、銀屑病、酒渣鼻，或用于治療毛發(fā)過度生長(zhǎng)例如多毛癥。在再一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物。本發(fā)明特別涉及方法，其用于治療或預(yù)防心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、神經(jīng)病(如阿爾茨海默氏病和多發(fā)性硬化)、免疫病癥(包括但不限于眼病如格雷夫斯眼病、肝炎、酒精性肝炎、竇炎、哮喘、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其它自身免疫性疾病)、癌癥(包括但不限于SCD活性失調(diào)的過增生性疾病，即惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤、和肝瘤等)、必需脂肪酸缺乏癥、濕疹、痤瘡、銀屑病、酒渣鼻，或用于治療毛發(fā)過度生長(zhǎng)例如多毛癥，其包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物。在一個(gè)方面，根據(jù)本發(fā)明的方法治療的哺乳動(dòng)物為人。在另一個(gè)方面，根據(jù)本發(fā)明的方法治療的哺乳動(dòng)物為任何其他哺乳動(dòng)物。其他哺乳動(dòng)物的非限制性實(shí)例包括馬、牛、綿羊、山羊、狗、貓、豚鼠、大鼠和其他的馬科動(dòng)物、?？苿?dòng)物、綿羊科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物和嚙齒動(dòng)物的物種。本文描繪的方法包括其中鑒定受試者需要特別指定治療的那些內(nèi)容。鑒定受試者需要這種治療可屬于受試者或衛(wèi)生保健專業(yè)人才的判斷，且可以是主觀的(例如意見)或客觀的(例如由測(cè)試或診斷方法衡量的)。在另一方面，本文的方法包括那些還包含監(jiān)測(cè)受試者對(duì)治療給藥的反應(yīng)。這種監(jiān)測(cè)可包括對(duì)受試者的組織、流體、標(biāo)本、細(xì)胞、蛋白質(zhì)、化學(xué)標(biāo)記、遺傳物質(zhì)等的定期采樣，作為治療方案的標(biāo)記或指標(biāo)。在其他方法中，通過評(píng)估適合這種治療的相關(guān)標(biāo)記或指標(biāo)，受試者被預(yù)篩選或鑒定為需要這種治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供監(jiān)測(cè)治療進(jìn)展的方法。該方法包括在遭受或易遭受本文所述的其病癥或癥狀的受試者中，確定診斷標(biāo)記(標(biāo)記)(例如由本文化合物調(diào)節(jié)的本文所述的任何靶標(biāo)或細(xì)胞類型)或診斷測(cè)量(例如篩選、測(cè)定)的水平的步驟，其中受試者被施用了足以治療其疾病或癥狀的治療量的本文化合物。該方法中確定的標(biāo)記水平可以與健康正常對(duì)照組或其他受累患者中已知的標(biāo)記水平進(jìn)行比較，以確立受試者的疾病狀態(tài)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在確定第一水平稍后的時(shí)間點(diǎn)，確定受試者中標(biāo)記的第二水平，將這兩種水平進(jìn)行比較以監(jiān)測(cè)疾病的過程或治療的功效。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明開始治療前，確定受試者標(biāo)記的治療前水平；然后可將這種標(biāo)記的治療前水平與治療開始后受試者標(biāo)記的水平進(jìn)行比較，以確定這種治療的功效。在一些方法的實(shí)施方案中，受試者標(biāo)記的水平或標(biāo)記的活性至少確定一次。將標(biāo)記水平例如與以前或以后從同一患者、另一患者、或正常受試者中獲得的另一測(cè)量的標(biāo)記水平進(jìn)行比較，可能有助于確定根據(jù)本發(fā)明的治療是否具有預(yù)期的效果，從而允許適當(dāng)調(diào)整劑量水平。標(biāo)記水平的確定可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的或本文所述的任何適合的采樣/表達(dá)檢測(cè)方法來進(jìn)行。優(yōu)選地，組織或液體樣品首先從受試者中采取。合適樣品的實(shí)例包括血、尿、組織、口或頰的細(xì)胞、含有根的毛發(fā)樣品。其他適合的樣品是本領(lǐng)域人員已知的。樣品中蛋白質(zhì)水平和/或mRNA水平(標(biāo)記水平)的確定可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)來進(jìn)行，包括但不限于酶聯(lián)免疫測(cè)定、ELISA、放射性標(biāo)記/檢測(cè)技術(shù)、蛋白質(zhì)印跡法/化學(xué)發(fā)光的方法、實(shí)時(shí)PCR等等。定義下列定義適用于整個(gè)說明書和所附權(quán)利要求書。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的直或分支的烷基。所述(V6-烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基以及直鏈和支鏈的戊基和己基。對(duì)于“Cu-烷基”的所有子群的部分范圍考慮為例如Ci_5-烷基、C1-4_焼基、C1-3_焼基、C1-2_焼基、C2-6_焼基、C2-「焼基、C2-4_焼基、C2-3_焼基、C3—6_焼基、C4-5_焼基等ο除非另有說明，“氟-Cp6-烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的如上定義的CV6-烷基。所述“氟-CV6-烷基”的實(shí)例包括2-氟乙基、氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和3-氟丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“羥基-Cp6-烷基”表示被羥基取代的如上定義的CV6-烷基。所述“羥基-CV6-烷基”的實(shí)例包括羥甲基、2-羥乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基和2-羥基-2-甲基丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)"(V6-亞烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的直或分支的二價(jià)飽和烴鏈。亞烷基二根(diradicals)的實(shí)例包括亞甲基[-CH2-]、1，2_亞乙基[-CH2-CH2-]、1，1-亞乙基[-CH(CH3)_]、1，2-亞丙基[-CH2CH(CH3)_]、1，3-亞丙基[-CH2-CH2-CH2-]和1，4_亞丁基[-CH2-CH2-CH2-CH2-]。亞烷基可任選被取代。在說明書和所附權(quán)利要求書中的別處定義了亞烷基上的任選取代基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷氧基”是指如上定義的CV6-烷基，其通過氧原子連接到分子的其余處。所述Cp6-烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及直鏈和支鏈的戊氧基和己氧基。對(duì)于“Cu-烷氧基”的所有子群的部分范圍考慮為例如CV5-烷氧基、Cy-烷氧基、Cu-烷氧基、C"-烷氧基、-烷氧基、-烷氧基等。除非另有說明或指示，“氟-C"-烷氧基”是指被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的如上定義的Ci_3-烷氧基。所述氟-CV3-烷氧基的實(shí)例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、單氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1,1,2,2-四氟乙氧基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基硫基”是指如上定義的Cp6-烷基，其通過硫原子連接到分子的其余處。所述"(V6-烷基硫基”的實(shí)例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基以及直鏈和支鏈的戊基硫基和己基硫基。對(duì)于“(；_6-烷基硫基”的所有子群的部分范圍考慮為例如Cu-烷基硫基、C1-4_焼基硫基、C^3-焼基硫基、C1^-焼基硫基、C2-Q-焼基硫基、c2—5-焼基硫基、c2—4-焼基硫基、C2—3_焼基硫基、C3—6_烷基硫基、烷基硫基等。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“氟-CV6-烷基硫基”是指被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的如上定義的Ch6-烷基硫基。所述氟-CV6-烷基硫基的實(shí)例包括三氟甲基硫基和二氟甲基硫基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷氧基-C2_6_烷基”表示與如上定義的具有2至6個(gè)碳原子的烷基相連的如上定義的CV4-烷氧基。所述CV4-烷氧基-C26-烷基的實(shí)例包括2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-異丙氧基乙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基硫基-C2_6_烷基”表示與如上定義的具有2至6個(gè)碳原子的烷基相連的如上定義的CV4-烷基硫基。所述CV4-烷基硫基-C2_6-烷基的實(shí)例包括2-甲基硫基乙基、2-乙基硫基乙基和2-異丙基硫基乙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基亞磺酰基”是指基團(tuán)Cy-烷基-(SO)-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基亞磺?；?Ch-烷基”表示與如上定義的具有1至4個(gè)碳原子的烷基相連的如上定義的Cy-烷基亞磺?；?。所述Cy-烷基亞磺?；?Ch-烷基的實(shí)例包括2-甲基亞磺酰基乙基、2-乙基亞磺?；一?-異丙基亞磺?；一?。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cm-烷基磺?；笔侵富鶊F(tuán)Cy-烷基-(SO2)_。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基磺?；?Ch-烷基”表示與如上定義的具有1至4個(gè)碳原子的烷基相連的如上定義的Cy-烷基磺?；Ｋ鯟V4-烷基磺?；?C1+烷基的實(shí)例包括2-甲基磺酰基乙基、2-乙基磺酰基乙基和2-異丙基磺?；一?。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“二羥基-C3_4_烷氧基”是指被羥基二取代的C3_4_烷氧基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“二羥基-C3_4_烷氧基-C2_4_烷基”表示與如上定義的具有2至4個(gè)碳原子的烷基相連的如上定義的二羥基-C3_4-烷氧基。示例性的二羥基_C3_4-烷氧基-C2_4-烷基包括2-(2，3-二羥基丙氧基)乙基和2-(2，3-二羥基丁氧基)乙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)"(V6-?；笔侵冈訄F(tuán)Ra(C=0)-，其中Ra選自氫或如上定義的具有1至5個(gè)碳原子的烷基，且與羰基鍵合。對(duì)于"(V6-酰基”的所有子群的部分范圍考慮為例如Ch5-?；i_4-?；V3-?；V2-?；2_6-?；2_5-?；?、c2_4-?；?、c2_3-?；?、c3_6-?；?、c4_5-?；?。示例性的酰基包括甲?；?即C1酰基)、乙?；?即C2?；?、丙?；⒍□；⑽祯；图乎；３橇碛姓f明或指示，術(shù)語(yǔ)“氰基-Cu-烷基”表示被氰基取代的如上定義的CV6-烷基。示例性的氰基-CV6-烷基包括2-氰基乙基和3-氰基丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“氰基-CV4-烷氧基”表示如上定義的Cy-烷氧基其中烷基部分被氰基取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“氰基-Ch-烷氧基-C2_4_烷基”是指與如上定義的C2_4_烷基相連的如上定義的氰基-CV4-烷氧基。示例性的氰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基包括2-(2_氰乙氧基)乙基和3-(2_氰乙氧基)丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C2_4_烯基”表示包含至少一個(gè)碳_碳雙鍵且具有2至4個(gè)碳原子的直或分支的烴鏈原子團(tuán)。所述C2_4_烯基實(shí)例包括乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、和1-甲基丙-2-烯-1-基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C2_4_烯基氧基-C2_6_烷基”表示C2_4_烯基-0-C2_6-烷基，其中c2_6-烷基和c2_4-烯基如本文所定義。示例性的c2_4-烯基氧基-c2_6-烷基包括2-(乙烯基氧基)乙基和2-(2-丙烯基氧基)乙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)環(huán)的優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)，其包含至少一個(gè)芳環(huán)和具有6-14個(gè)優(yōu)選6-10個(gè)碳原子。芳基的實(shí)例為苯基、茚基、茚滿基(即2，3-二氫茚基)、1，2，3，4-四氫萘基、1-萘基、2-萘基、芴基和蒽基。芳基可通過任何可用的環(huán)碳連接到分子的其余處，所述環(huán)碳位于芳環(huán)或位于部分飽和的環(huán)內(nèi)。芳基可任選被(例如多環(huán)時(shí)被1-10個(gè)取代基；單環(huán)時(shí)被1-4個(gè)取代基)取代。在說明書和所附權(quán)利要求書中的別處定義了芳基上的任選取代基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“芳基羰基”是指與羰基相連的芳基，即芳基-(C=0)-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“芳基-CV4-烷氧基”表示如上定義的Cy-烷氧基，其中烷基部分被芳基取代。示例性的芳基-Ch-烷氧基包括芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基或3-苯基丙氧基。芳基-Cy-烷氧基可任選被取代。在說明書和所附權(quán)利要求書中的別處定義了芳基-Ch-烷氧基上的任選取代基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“芳基-Ch-烷氧基-C2_4_烷基”是指與如上定義的C2_4_烷基相連的如上定義的芳基-CV4-烷氧基。示例性的芳基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基包括2-芐氧基乙基和2-(2-苯基-乙氧基)乙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)"(V5-酰氨基-C2_4_烷基”是指與如上定義的C2_4_烷基相連的如本文定義的CV5-酰氨基。示例性的Cu-酰氨基-C2_4-烷包括2-甲?；被一?-乙?；?氨基乙基。此外，所述Ci_5-酰氨基-C2_4-烷基可任選用CV3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指單或雙環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)，其包含至少一個(gè)芳環(huán)并具有510個(gè)環(huán)原子且其環(huán)系統(tǒng)包含至少一個(gè)諸如0、N或S的雜原子。所述雜芳基部分可以經(jīng)由任何環(huán)中的碳或氮(條件是形成的氮不是四價(jià)的)原子連接到分子的其余處。雜芳基的實(shí)例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、色滿基、喹唑啉基、吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、噴唑基、吡唑基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二氧雜環(huán)己烯基(benzodioxinyl)、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、和苯并三唑基。雜芳基可任選被(例如多環(huán)時(shí)被1-10個(gè)取代基；單環(huán)時(shí)被1-4個(gè)取代基)取代。在說明書和所附權(quán)利要求書中的別處定義了雜芳基上的任選取代基。如果二環(huán)的雜芳基環(huán)被取代，其可在任何環(huán)內(nèi)被取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜芳基羰基”表示與羰基相連的雜芳基，即雜芳基-(C=ο)-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜芳基羰基氨基”表示與氨基相連的雜芳基羰基，即雜芳基-(C=0)ΝΗ-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜芳基羰基氨基_C2_4-烷基”是指與如上定義的c2_4-烷基相連的如上定義的雜芳基羰基氨基。示例性的雜芳基羰基氨基-c2_4-烷基包括2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基、2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基、2-[(1Η-吡咯-2-基-羰基)氨基]乙基、和2-[(異噁唑-5-基羰基)氨基]乙基。此外，所述雜芳基_羰基氨基_C2_4-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“芳基羰基氨基”是指與氨基相連的如上定義的芳基羰基，即芳基-(C=0)ΝΗ-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“芳基羰基氨基-C2_4_烷基”是指與如上定義的C2_4_烷基相連的如上定義的芳基羰基氨基。示例性的芳基羰基氨基-C2_4-烷基包括2-(苯甲?；被?乙基和3-(苯甲酰基氨基)丙基。所述芳基羰基氨基_C2_4-烷基的芳基部分可任選被取代。在說明書和所附權(quán)利要求書中的別處定義了所述芳基上的任選取代基。此外，所述芳基羰基氨基_C2_4-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜芳基氨基”表示與氨基相連的如本文定義的雜芳基，即雜芳基-NH-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜芳基氨基-C2_6_烷基”是指與如上定義的C2_6_烷基相連的如上定義的雜芳基氨基。示例性的雜芳基氨基-C2_6-烷基包括2-(吡啶-2-基氨基)乙基、2-(吡嗪-2-基氨基)乙基、2-(吡啶-3-基氨基)乙基和3-(卩比啶-2-基氨基)丙基。此外，所述雜芳基氨基_C2_6-烷基可在環(huán)外氮原子上任選用C"-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指非芳香性的完全飽和或部分不飽和的(優(yōu)選完全飽和的)單環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，具有至少一個(gè)諸如0、N、或S的雜原子和其余環(huán)原子為碳的47個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括哌啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)庚烯基(azepinyl)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、批喃基、1，3_二氧戊環(huán)基、1，4_二氧雜環(huán)己基、哌嗪基。當(dāng)存在時(shí)，硫原子可以為氧化的形式(即S=0或0=S=0)。示例性的包含氧化形式硫的雜環(huán)基團(tuán)為硫代嗎啉1，1-二氧化物。雜環(huán)基團(tuán)可任選被(例如多環(huán)時(shí)被1-10個(gè)取代基；單環(huán)時(shí)被1-4個(gè)取代基)取代。在說明書和所附權(quán)利要求書中的別處定義了雜芳基上的任選取代基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基氨基”表示如本文定義的雜環(huán)基，其通過雜環(huán)基的環(huán)碳與氨基相連。示例性的雜環(huán)基氨基包括哌啶-4-基氨基、吡咯烷-3-基氨基、四氫呋喃-2-基氨基和四氫吡喃-4-基氨基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基氨基-C2_6_烷基”是指與如上定義的C2_6_烷基相連的如上定義的雜環(huán)基氨基。示例性的雜環(huán)基氨基-C2_6-烷基包括2-(哌啶-4-基-氨基)乙基、3-(吡咯烷-3-基氨基)丙基、2-(四氫呋喃-2-基氨基)乙基和2-(四氫吡喃-4-基氨基)乙基。當(dāng)雜環(huán)基氨基-C2_6-烷基的雜環(huán)基部分選自含氮雜環(huán)基基團(tuán)時(shí)，所述雜環(huán)基部分可任選用甲基或乙基進(jìn)行N-取代。示例性的其中雜環(huán)基部分任選被甲基或乙基N-取代的雜環(huán)基-氨基-C2_6-烷基，包括2-(1_甲基哌啶-4-基氨基)乙基和3-(1_甲基吡咯烷-3-基氨基)丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基磺酰胺基”是指基團(tuán)Cy-烷基-S02NH_。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cm-烷基磺酰胺基-C2_4_烷基”是指與如上定義的c2_4-烷基相連的如上定義的CV4-烷基磺酰胺基。示例性的Ci_4-烷基磺酰胺基-c2_4-烷基包括2-(甲烷-磺酰胺基)乙基和3-(甲烷磺酰胺基)丙基。此外，所述Ch-烷基-磺酰胺基_C2_4-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基亞磺酰胺基”是指基團(tuán)Cy-烷基-S0NH-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基亞磺酰胺基-C2_4_烷基”是指與如上定義的c2_4-烷基相連的如上定義的Ci_4-烷基亞磺酰胺基。示例性的CV4-烷基亞磺酰胺基-c2_4-烷基包括2-(甲烷-亞磺酰胺基)乙基和3-(甲烷亞磺酰胺基)丙基。此外，所述Ch-烷基亞磺酰胺基_C2_4-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cm-烷基氨基磺酰基”是指基團(tuán)CH-arkyl-NHSOf。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基氨基磺?；?Ch-烷基”是指與如上定義的CV4-烷基相連的如上定義的Ci_4-烷基氨基磺酰基。示例性的CV4-烷基氨基磺?；?CV4-烷基包括2-(甲基-氨基磺?；?乙基和3-(甲基氨基磺?；?丙基。此外，所述Ch-烷基氨基_磺?；?Ch-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基氨基亞磺酰基”是指基團(tuán)CV4-烷基-NHS0-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基氨基亞磺?；?Ch-烷基”是指與如上定義的(V4-烷基相連的如上定義的Cy-烷基氨基亞磺?；Ｊ纠缘?V4-烷基氨基亞磺?；?Cy-烷基包括2-(甲基-氨基亞磺酰基)乙基和3-(甲基氨基亞磺?；?丙基。此外，所述Cy-烷基氨基-亞磺?；?Ch-烷基可任選用CH-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基磺酰胺基”是指基團(tuán)C3_6_環(huán)烷基-S02NH-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基磺酰胺基-C2_4_烷基”是指與如上定義的c2_4-烷基相連的如上定義的c3_6-環(huán)烷基磺酰胺基。示例性的c3_6-環(huán)烷基磺酰胺基-c2_4-烷基包括2-(環(huán)丙基磺酰胺基)乙基和3-(環(huán)戊基磺酰胺基)丙基。此外，所述c3_6-環(huán)烷基磺酰胺基_C2_4-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-CV4-烷基磺酰胺基”是指基團(tuán)C3_6_環(huán)烷基-Ch4-烷基-SO2NH-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-Ch-烷基磺酰胺基-C2_4_烷基”是指與如上定義的C2_4-烷基相連的如上定義的c3_6-環(huán)烷基-CV4-烷基磺酰胺基。示例性的c3_6-環(huán)烷基-Ch-烷基-磺酰胺基-C2_4-烷基包括2-(環(huán)丙基甲烷磺酰胺基)乙基和3-[(2-環(huán)戊基乙基)磺酰胺基]丙基。此外，所述C3_6-環(huán)烷基-CV4-烷基-磺酰胺基-c2_4-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基氨基磺?；笔侵富鶊F(tuán)C3_6_環(huán)烷基-NHSO2-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基氨基磺?；?Ch-烷基”是指與如上定義的CV4-烷基相連的如上定義的c3_6-環(huán)烷基氨基磺?；?。示例性的c3_6-環(huán)烷基氨基磺酰基-Cy-烷基包括2-(環(huán)丙基氨基磺?；?乙基和3-(環(huán)戊基氨基磺?；?丙基。此外，所述C3_6-環(huán)烷基氨基磺酰基-Ch-烷基可任選用CH-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-Ch-烷基”是指與Cy-烷基相連的C3_6_環(huán)烷基。示例性的C3_6_環(huán)烷基-CV4-烷基包括環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基和2-環(huán)己基乙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-CV4-烷基氨基磺酰基”是指基團(tuán)C3_6_環(huán)烷基-Ch4-烷基-NHSO2-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-CV4-烷基氨基磺?；?CV4-烷基”是指與如上定義的(V4-烷基相連的如上定義的c3_6-環(huán)烷基-CV4-烷基氨基磺?；?。示例性的c3_6-環(huán)烷基-CV4-烷基氨基磺?；?Ch-烷基包括2-(環(huán)丙基甲基氨基磺酰基)乙基和3-[(2-環(huán)戊基乙基)氨基磺?；鵠丙基。此外所述c3_6-環(huán)烷基-Ch-烷基-氨基磺?；?Ch-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基磺酰基-Ch-烷基”是指基團(tuán)C3_6_環(huán)烷基-(SO2)-Ch-烷基。示例性的c3_6-環(huán)烷基磺?；?Cy-烷基包括2-(環(huán)丙基磺酰基)乙基和3-(環(huán)戊基磺?；?丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-Ch-烷基磺?；?CH-烷基”是指基團(tuán)C3_6_環(huán)烷基-CV4-烷基-(SO2)-C1^4-烷基。示例性的C3_6_環(huán)烷基-CV4-烷基磺?；?Ch-烷基包括2-(環(huán)丙基甲基磺?；?_乙基和3_[(2-環(huán)戊基乙基)磺酰基]丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C2_5_?；?Ch-烷基”是指基團(tuán)CV4-烷基-(C=0)-CV4-烷基。示例性的“c2_5-酰基-Ch-烷基”包括2-乙?；?乙基和3-乙?；３橇碛姓f明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基羰基”是指與羰基相連的C3_6_環(huán)烷基，即c3_6-環(huán)烷基-(C=0)-。示例性的c3_6-環(huán)烷基羰基包括環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基-羰基、環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6-環(huán)烷基羰基-Ch-烷基”是指基團(tuán)C3_6_環(huán)烷基-(C=O)-Ch-烷基。示例性的“C3_6-環(huán)烷基羰基-CV4-烷基”包括2-(環(huán)丙基羰基)乙基和3-(環(huán)戊基羰基)丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-CV4-烷基羰基-CV4-烷基”是指基團(tuán)C3-6-環(huán)烷基-Ch-烷基-(C=0)-CV4-烷基。示例性的“c3_6-環(huán)烷基-Ch-烷基羰基-Ch-烷基”包括2-[(2_環(huán)丙基乙基)-羰基]乙基和3-(環(huán)戊基甲基羰基)丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基羰基氨基”表示與氨基相連的如上定義的C3_6-環(huán)烷基羰基，即C3_6-環(huán)烷基-(C=0)ΝΗ-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基羰基氨基-C2_4_烷基”是指與如上定義的c2_4-烷基相連的如上定義的c3_6-環(huán)烷基羰基氨基。示例性的c3_6-環(huán)烷基羰基氨基-c2_4-烷基包括2-(環(huán)丙基羰基氨基)乙基和2-(環(huán)丁基羰基氨基)乙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基-CV6-烷基”是指與如上定義的C^6-烷基相連的如本文定義的雜環(huán)基。示例性的雜環(huán)基-CV6-烷基包括1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基、2-(四氫呋喃-2-基)乙基和2-(卩比咯焼—1-基)乙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-Ch-烷基羰基氨基”是指基團(tuán)“C3_6_環(huán)烷基-Ch4-烷基-(C=0)NH-”。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-Ch-烷基羰基氨基-C2_4_烷基”是指與如上定義的C2_4-烷基相連的如上定義的c3_6-環(huán)烷基-CV4-烷基羰基氨基。示例性的c3_6-環(huán)烷基-CV4-烷基羰基氨基-C2_4-烷基包括2-(環(huán)丙基甲基羰基氨基)乙基和2-[(2-環(huán)戊基乙基)羰基氨基]乙基。此外，所述C3_6-環(huán)烷基-Cu-烷基羰基氨基-C2_4-烷基可任選用CV3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”是指原子團(tuán)NH2(C=0)-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“氨基羰基-CV4-烷基”表示被氨基羰基取代的如上定義的CV4-烷基。示例性的“氨基羰基-Cp4-烷基”包括2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基-羰基)丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基磺酰基”是指基團(tuán)C3_6_環(huán)烷基-(SO2)_。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基亞磺?；笔侵富鶊F(tuán)C3_6_環(huán)烷基_(SO)_。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)-烷基氨基羰基”是指基團(tuán)CV4-烷基-NH(C=0)-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cm-烷基氨基羰基-CH-烷基”是指與如上定義的(V4-烷基相連的如上定義的Ci_4-烷基氨基羰基。示例性的“Ci_4-烷基氨基羰基-CV4-烷基”包括2-(甲基-氨基羰基)乙基和3-(乙基氨基羰基)丙基。此外，所述Ch-烷基氨基-羰基-Ch-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“羥基-Ch-烷基氨基羰基”是指基團(tuán)HO-CV4-烷基-NH(C=0)-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“羥基-CV4-烷基氨基羰基-CV4-烷基”是指與如上定義的Ci_4-烷基相連的如上定義的羥基-CV4-烷基氨基羰基。示例性的“羥基-CV4-烷基氨基羰基-Cu-烷基”包括2-[(2-羥乙基)氨基羰基]乙基和3-[(2-羥乙基)-氨基羰基]丙基。此外，所述羥基-Cu-烷基氨基羰基-Ch-烷基可任選用CV3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。術(shù)語(yǔ)“二-((V2-烷基)氨基”是指基團(tuán)((V2-烷基)2N-，其中兩個(gè)烷基部分可以相同或不同。示例性的二-(C"-烷基)氨基包括N，N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N，N-二乙基氨基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“二-(Cf烷基)氨基羰基”是指基團(tuán)沁_(dá)2-烷基)2N(C=0)-，其中兩個(gè)烷基部分可以相同或不同。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“二-(Cu-烷基)氨基羰基-CV4-烷基”是指與如上代用定義的Ci_4-烷基相連的如上定義的二-(Cu-烷基)氨基羰基。示例性的“二-(Ch2-烷基)氨基羰基-Ch-烷基”包括2-(二甲基氨基羰基)乙基和3-(二乙基氨基羰基)丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基氨基羰基”是指基團(tuán)C3_6-環(huán)烷基-NH(C=0)-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6-環(huán)烷基氨基羰基-CV4-烷基”是指與如上定義的Cy-烷基相連的如上定義的C3_6-環(huán)烷基氨基羰基。示例性的“C3_6-環(huán)烷基氨基羰基-Cy-烷基”包括2-(環(huán)丙基氨基羰基)乙基和3-(環(huán)戊基氨基羰基)丙基。此外，所述C3_6-環(huán)烷基氨基羰基-CV4-烷基可任選用Cu-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-CV4-烷基氨基羰基”是指基團(tuán)C3_6_環(huán)烷基-Ch4-烷基-NH(C=0)-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基-CV4-烷基氨基羰基-CV4-烷基”是指與如上定義的Ci_4-烷基相連的如上定義的c3_6-環(huán)烷基-Ch-烷基氨基羰基。示例性的“C3_6-環(huán)烷基-Ch-烷基-氨基羰基-CV4-烷基”包括2-(環(huán)丙基甲基氨基羰基)乙基和3-[(2_環(huán)戊基乙基)氨基羰基]丙基。此外，所述C3_6-環(huán)烷基-Cu-烷基-氨基羰基-Ch-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“氨基羰基-Ch-烷氧基”是指如上定義的C^4-烷氧基，其中烷基部分被氨基羰基取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“氨基羰基-CV4-烷氧基-C2_4_烷基”是指與如上定義的C2_4_烷基相連的如上定義的氨基羰基-Ch-烷氧基。示例性的氨基羰基-CH-烷氧基_C2_4-烷基包括2-(2-氨基羰基乙氧基)乙基和3-(2-氨基羰基乙氧基)丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“二_沁_(dá)2-烷基)氨基羰基-CV4-烷氧基”表示如上定義的Ci_4-烷氧基，其中烷基部分被如上定義的二-(Cu-烷基)氨基羰基取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“二-((V2-烷基)氨基羰基-CV4-烷氧基-C2_4_烷基”是指與如上定義的c2_4-烷基相連的如上定義的二-(Cu-烷基)氨基羰基-Ch-烷氧基。示例性的二-(C"-烷基)氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基包括2-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙氧基]乙基和3-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙氧基]丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基氨基羰基-Ch-烷氧基”表示如上定義的(V4-烷氧基，其中烷基部分被如上定義的(V4-烷基氨基羰基取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“Cu-烷基氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4_烷基”是指與如上定義的C2_4-烷基相連的如上定義的Ci_4-烷基氨基羰基-CV4-烷氧。示例性的Ci_4-烷基氨基羰基-Ch-烷氧基-c2_4-烷基包括2-[2-(甲基氨基羰基)乙氧基]乙基和3-[2-(甲基-氨基羰基)乙氧基]丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“羥基-CV4-烷基羰基氨基”是指基團(tuán)Cp4-燒基(C=0)NH-，其中烷基部分被羥基取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“羥基-CV4-烷基羰基氨基-C2_4_烷基”是指與如上定義的C2_4_烷基相連的如上定義的羥基-Ch-烷基羰基氨基。示例性的羥基-CV4-烷基羰基氨基-C2_4_烷基包括2-[(羥甲基)羰基氨基]乙基和2-[(2-羥乙基)_羰基氨基]乙基。此外，所述羥基-Ch-烷基羰基氨基-C2_4_烷基可任選用CH-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C2_4_炔基”表示包含至少一個(gè)碳_碳叁鍵且具有2至4個(gè)碳原子的直或分支的烴鏈原子團(tuán)。所述C2_4-炔基的實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、和1-甲基丙-2-炔-1-基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C2_4-炔基羰基氨基”是指基團(tuán)C2_4-炔基(C=0)ΝΗ-。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C2_4_炔基羰基氨基-C2_4_烷基”是指與如上定義的c2_4-烷基相連的如上定義的c2_4-炔基羰基氨基。示例性的c2_4-炔基羰基氨基-c2_4-烷基包括2-(乙炔基羰基氨基)乙基和3-(乙炔基羰基氨基)丙基。此外，所述C2_4-炔基羰基氨基_C2_4-烷基可任選用Cp3-烷基優(yōu)選甲基進(jìn)行N-取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“羥基-C2_4_烷氧基”是指如上定義的C2_4_烷氧基，其中烷基部分被羥基取代。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“羥基-C2_4_烷氧基-C2_4_烷基”是指與如上定義的c2_4-烷基相連的如上定義的羥基-c2_4-烷氧基。示例性的羥基-c2_4-烷氧基-c2_4-烷基包括2-(2-羥基乙氧基)-乙基、3-(2-羥基乙氧基)丙基和2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)乙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“C1^4-烷氧基-C2_4_烷氧基-C2_4_烷基”是指基團(tuán)(V4-烷基-o-c2_4-烷基-o-c2_4-烷基。示例性的CV4-烷氧基-c2_4-烷氧基-c2_4-烷基包括2-(2-甲氧基乙氧基)乙基和3-(2-甲氧基乙氧基)丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“羥基-C2_4_烷氧基-C2_4_烷氧基-C2_4_烷基”是指基團(tuán)HO-(C2_4-烷基)-0-(C2_4-烷基)-0-(C2_4-烷基)-。示例性的羥基-C2_4-烷氧基-C2_4-烷氧基_C2_4-烷基包括2-[2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基]乙基和3-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]丙基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“氧代”表示=0(即氧原子通過雙鍵與碳原子結(jié)合)。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)‘％_5-酰氨基”是指原子團(tuán)Rb(C=0)ΝΗ-，其中Rb選自氫和Cy-烷基。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“羥基”是指基團(tuán)-0H。除非另有說明或指示，術(shù)語(yǔ)“氰基”是指基團(tuán)-CN。術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”是指在效果或功能上的增加或降低。在一個(gè)方面，術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”是指為響應(yīng)于暴露本發(fā)明化合物而例如在細(xì)胞增生能力上的增加或降低，例如在動(dòng)物中抑制至少亞群細(xì)胞的增生，以致實(shí)現(xiàn)預(yù)期的最終結(jié)果，例如治療結(jié)果?！罢{(diào)節(jié)劑”是能調(diào)節(jié)效果、功能、或反應(yīng)的化合物。術(shù)語(yǔ)“代謝綜合征”是指一簇或一集誘發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素，包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、2型糖尿病、肥胖、高血壓、升高的血糖水平或降低的葡萄糖耐量、高甘油三酯和/或LDL水平、高血脂癥、高膽固醇血癥、血脂異常和肝脂肪變性，包括酒精性和非酒精性脂肪性肝炎。術(shù)語(yǔ)“任選”或“任選地”意指其隨后描述的事件或事實(shí)可能但不必須發(fā)生，且這種描述包括其中事件或事實(shí)發(fā)生的情形，和其中事件或事實(shí)沒有發(fā)生的情形。除非另有說明或指示，當(dāng)兩個(gè)如上面定義的化學(xué)基團(tuán)經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合時(shí)，本文應(yīng)用術(shù)語(yǔ)“連接”表示?！八帉W(xué)上可接受的”意指在制備藥物組合物中是有用的，其通常是安全無(wú)毒的，既不是生物學(xué)的也不是其他不良的，且包括在獸醫(yī)應(yīng)用以及在人類藥物應(yīng)用中是有用的。本文中所用的“治療”包括預(yù)防所述病癥或情況，或改善或消除一旦確診的病癥?！坝行Я俊笔侵富衔飳?duì)治療受試者賦予治療效果(例如對(duì)發(fā)育疾病、病癥、或情況或其癥狀的起始發(fā)病或減少風(fēng)險(xiǎn)的治療、控制、改善、預(yù)防、延遲)的量。治療效果可以是客觀的(即由一些測(cè)試或標(biāo)記所測(cè)量的)或主觀的(即受試者給出的指示感覺的效果)?！八幬锴绑w”是指可在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化或通過溶劑分解成本發(fā)明生物活性的化合物。當(dāng)給有需要的受試者施用時(shí)，藥物前體可以是無(wú)活性的，但其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性化合物。藥物前體通常在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化(例如經(jīng)在血液中的水解)以產(chǎn)生本發(fā)明的母體化合物。前藥化合物通常在哺乳動(dòng)物生物體內(nèi)提供溶解度、組織相容性或延遲釋放方面的優(yōu)勢(shì)(參見Silverman，R.B.，TheOrganicChemistryofDrugDesign禾口DrugAction，第2版，(2004)，第498-549頁(yè)，ElsevierAcademicPress)。本發(fā)明化合物的藥物前體可通過修改本發(fā)明化合物上存在的官能團(tuán)如羥基、氨基或巰基制得，在這樣的方式中，所述修改經(jīng)常規(guī)處理或在體內(nèi)裂開，形成本發(fā)明的母體化合物。藥物前體的實(shí)例包括但不限于羥基官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和琥珀酸酯衍生物，或氨基官能團(tuán)的氨基甲酸苯酯衍生物?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指由完全相同的原子通過相同鍵結(jié)合組成的但有不同三維結(jié)構(gòu)的化合物，其不能互換。本發(fā)明包括各種立體異構(gòu)體及其混合物，且包括“對(duì)映體”，其是指兩種彼此為不能重疊鏡像的立體異構(gòu)體。“互變異構(gòu)體”是指質(zhì)子從分子的一個(gè)原子到同一分子的另一個(gè)原子的轉(zhuǎn)移。本發(fā)明包括任何所述化合物的互變異構(gòu)體。“保護(hù)基團(tuán)”包括甲酯、叔丁基酯、對(duì)硝基芐酯、烯丙基酯等。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方案，對(duì)中間體化合物添加和脫除保護(hù)基團(tuán)。遍及說明書和所附權(quán)利要求書，給定的化學(xué)式或名稱還應(yīng)包括其所有的鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物和藥物前體的形式。此外，給定的化學(xué)式或名稱應(yīng)包括其所有的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體形式。立體異構(gòu)體包括對(duì)映體和非對(duì)映體。對(duì)映體可以以其純形式、或作為兩種對(duì)映體的外消旋(相等)或不相等的混合物存在。非對(duì)映體可以以其純形式、或作為非對(duì)映體混合物存在。非對(duì)映體還包括幾何異構(gòu)體，其可以以其純的順或反式形式或作為其混合物存在。式(I)化合物可或在適當(dāng)時(shí)應(yīng)用其藥理上可接受的鹽(酸或堿加成鹽)。下面提到的藥理上可接受的加成鹽旨在包括化合物能夠形成的治療活性的無(wú)毒酸和堿加成的鹽形式。具有堿性屬性的化合物，通過將堿形式用適當(dāng)?shù)乃崽幚恚梢赞D(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。示例性的酸包括無(wú)機(jī)酸如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸；和有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、撲酸、苯甲酸、抗壞血酸酸等。示例性的堿加成鹽形式為鈉、鉀、鈣鹽、和與藥學(xué)上可接受的胺例如銨、烷基胺、芐星(benzathine)和氨基酸例如精氨酸和賴氨酸形成的鹽。本文所用的術(shù)語(yǔ)加成鹽還包括化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物，例如水合物、醇化物等。組合物為了臨床應(yīng)用，本發(fā)明化合物可配制成用于不同給藥方式的藥物制劑。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明化合物可以與生理上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑一起給藥。本發(fā)明的藥物組合物包括適合口服、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道、舌下、鞘內(nèi)、透粘膜或腸胃外(包括皮下、肌肉、靜脈和皮內(nèi))給藥的那些藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本文的通式化合物經(jīng)皮(例如應(yīng)用透皮貼劑或離子導(dǎo)入技術(shù))給藥。為了治療皮膚疾病，也可以局部給藥。當(dāng)口服給藥時(shí)，通常會(huì)比在例如靜脈給藥時(shí)施用更高的藥物的量。其他的制劑可以方便地以單位劑型例如片劑和持續(xù)釋放的膠囊和以脂質(zhì)體存在，且可通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備。藥物制劑通常經(jīng)由活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽與常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合制得。賦形劑的實(shí)例為水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化硅、等等。這樣的制劑還可包含其他的藥理活性劑和常規(guī)的添加劑，如穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、矯味劑、緩沖劑、等等。通常，活性化合物的量按制劑的重量計(jì)為0.1_95%，優(yōu)選腸胃外應(yīng)用按制劑的重量計(jì)為0.2-20%，更優(yōu)選口服給藥按制劑的重量計(jì)為1-50%。制劑還可通過已知的方法如造粒、壓縮、微囊化、噴涂等制得。制劑可通過常規(guī)方法制成片劑、膠囊、顆粒、粉劑、糖漿、懸浮液、栓劑或注射劑的劑型。液體制劑可經(jīng)由活性物質(zhì)溶解或懸浮于水或其他合適的媒介中而制得。片劑和顆粒劑可用常規(guī)的方式包涂。為了保持延長(zhǎng)時(shí)期的治療有效血漿濃度，本發(fā)明化合物可摻入緩釋制劑中。具體化合物的劑量水平和劑量頻率將取決于多種因素而變化，包括所用具體化合物的效力、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用持續(xù)時(shí)間、患者的年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥的方式和時(shí)間、排泄率、聯(lián)合用藥、待治療情況的嚴(yán)重性、和患者正經(jīng)歷的治療。每日的劑量可為例如每千克體重約0.OOlmg至約lOOmg，以單次或多次劑量給藥，例如每次為每千克體重約0.Olmg至約25mg。通常，這樣的劑量經(jīng)口服給予，但也可選擇腸胃外給藥。本文的通式化合物可以與其他活性化合物一起給藥，用于治療其中調(diào)節(jié)SCD活性是有益的醫(yī)學(xué)情況，例如心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、神經(jīng)病、免疫病癥；包括例如2型糖尿病、冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病、腦血管疾病、濕疹、痤瘡和銀屑病。這樣的藥物是本領(lǐng)域已知的，包括本文引用文獻(xiàn)中所述的那些，以及例如胰島素和胰島素類似物、DPP-IV抑制劑、磺酰脲、雙胍類、α2激動(dòng)劑、格列酮類、PPAR-γ激動(dòng)劑、混合的PPAR-α/γ激動(dòng)劑、RXR激動(dòng)劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、PTPlB抑制劑、11_β-羥基甾類脫氫酶1型抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、MCH-I拮抗劑、CB-I拮抗劑(或反激動(dòng)劑)、胰淀素拮抗劑、CCK受體激動(dòng)劑、β3-激動(dòng)劑、瘦素和瘦素模擬物、血清素能/多巴胺能的抗肥胖藥物、胃脂肪酶抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、脂肪酸氧化抑制劑、降脂劑和擬甲狀腺素藥?；衔锉景l(fā)明的制備式(I)化合物可通過常規(guī)方法或類似方法制得。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的中間體和化合物的制備可尤其經(jīng)由以下方案1-4得到說明。本文方案的結(jié)構(gòu)中變量的定義與本文所述通式中的相應(yīng)位置的那些定義相同。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R1-R5如同式(I)中的定義。方案1中顯示了其中χ=O和W=-C(O)N(Rs)-或-C(0)0-的式(I)化合物的合成。將氨基吡唑101與1，3_二羰基衍生物102在酸(例如鹽酸)存在下反應(yīng)，形成中間體酯103，隨后將其水解成相應(yīng)的羧酸104。然后在適合的偶聯(lián)劑(如1-丙烷磷酸環(huán)酐或TBTU)存在下，通過用適當(dāng)?shù)陌诽幚?04，可以將其輕易地轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的酰胺105。替代選擇地，104可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；?06，然后將其用適當(dāng)?shù)拇继幚?，得到?07。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Y=CH2；和R1-R5如同式(I)中的定義。方案2中描述了其中χ=O和W=-C(O)N(R5)-WS⑴化合物的合成。將氨基吡唑101與1，3-二羰基衍生物108縮合，導(dǎo)致形成酯109。用雙(頻哪醇合(pinacolato))二硼處理109，使溴化物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硼酸110。隨后將酯基水解，然后在適合的偶聯(lián)劑(如1-丙烷磷酸環(huán)酐或TBTU)存在下，用適當(dāng)?shù)陌诽幚?11，得到中間體酰胺112。最后在硼酸112和適當(dāng)?shù)钠S型鹵化物(benzylichalide)之間進(jìn)行鈀催化的Suzuki交叉偶合，導(dǎo)致形成了化合物113。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Y=CH2；和R1-R4如同式(I)中的定義。方案3顯示了其中χ=O和W=-NHC(O)N(H)-或-NHC(O)-的式(I)化合物的合成。將氨基吡唑114與1，3-二羰基衍生物102縮合，導(dǎo)致形成吡唑并[1，5-α]嘧啶115，將其硝化，得到中間體116。在將硝基還原后，然后用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚戆?17，得到脲化合物118。替代選擇地，在適合的偶聯(lián)劑(如1-丙烷磷酸環(huán)酐或TBTU)存在下，用適當(dāng)?shù)聂人崽幚戆?17，得到酰胺化合物119。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中Y=S；和Ri-R5如同式(I)中的定義。按照方案4所示，可制得其中x=0、Y=S和W=-C(0)N(R5)-的式⑴化合物。將氨基吡唑120與1，3-二羰基衍生物108縮合，導(dǎo)致形成羧酸121，將其在適合的偶聯(lián)劑(如1-丙烷磷酸環(huán)酐或TBTU)存在下，用適當(dāng)?shù)陌诽幚恚玫街虚g體酰胺122。用適當(dāng)?shù)谋搅蚍舆M(jìn)行取代反應(yīng)，導(dǎo)致形成硫-醚123。制備式(I)化合物必需的原材料是商購(gòu)的，或者可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)部分所述的過程，可得到本發(fā)明游離堿形式的或作為酸加成鹽的化合物。按照由游離堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序，通過將游離堿溶于適合的有機(jī)溶劑并用酸溶液處理，可獲得藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。上文提及了形成加成鹽的酸實(shí)例。式(I)化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子，因此可獲得其光學(xué)異構(gòu)體形式，例如作為純對(duì)映體、或作為對(duì)映體的混合物(消旋體)或作為含非對(duì)映體的混合物。將光學(xué)異構(gòu)體的混合物拆分以得到純對(duì)映體是本領(lǐng)域眾所周知的，這可例如通過用光學(xué)活性(手性)酸對(duì)鹽分步結(jié)晶或通過手性柱進(jìn)行色譜分離而實(shí)現(xiàn)。在本文所述合成路線中所用的化學(xué)品可包括例如溶劑、試劑、催化劑、和保護(hù)基團(tuán)和脫保護(hù)基團(tuán)試劑。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例為叔丁氧基羰基(Boc)、芐基和三苯甲基(三苯基甲基)。為了最終提供化合物的合成，上述方法也可包括在本文具體所述步驟之前或之后的額外步驟，以添加或除去適當(dāng)保護(hù)基。此外，在交替順序中或?yàn)榱说玫剿杌衔铮蛇M(jìn)行各種合成步驟。用于合成適用化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)換和保護(hù)基團(tuán)的方法(保護(hù)和脫保護(hù))是本令頁(yè)域已知的，且包括例如描述于R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989)；T.ff.Greene禾口P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley禾口Sons(1999)；L.Fieser禾口M.Fieser,FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWiley禾口Sons(1994)；L.Paquette,編，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWiley禾口Sons(1995)；禾口P.J.KocieAski，ProtectingGroups,校正版，GeorgThiemeVerlag,Stuttgart(2000),和其后續(xù)版本中的那些方法。應(yīng)用以下自S寫B(tài)oc叔丁基氧基羰基ch3cn乙腈DCM二氯甲烷DMAP4_(二甲氨基)吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMS0二甲基亞砜ESI電噴射離子化Et20二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇GC-MS氣相色譜_質(zhì)譜法h小時(shí)HPLC高效液相色譜法HPLC/MS高效液相色譜法/質(zhì)譜法min分鐘MS質(zhì)譜匪R核磁共振r.t.室溫TBTU0-(苯并三唑-l-基)-N，NTFA三氟乙酸THF四氫呋喃在本文變量的任何定義中，化學(xué)基團(tuán)的，N'-四甲基脲四氟硼酸鹽-列敘述包括該變量作為任何單個(gè)基團(tuán)或列出基團(tuán)組合的定義。對(duì)于本文的變量，實(shí)施方案的敘述包括作為任何單個(gè)實(shí)施方案或其與任何其他實(shí)施方案或一部分其他實(shí)施方案的組合。本發(fā)明現(xiàn)將通過以下非限制性實(shí)例進(jìn)一步說明。以下具體的實(shí)例應(yīng)當(dāng)僅僅解釋為用作說明，而不以無(wú)論什么的任何方式限制其余的內(nèi)容。不需要進(jìn)一步闡述，相信本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以基于本文的說明最大程度地利用本發(fā)明。本文引用的所有參考文獻(xiàn)無(wú)論是印刷、電子、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)媒體或其他形式，都將明確地以其整體引入作為參考，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、課本、論文、技術(shù)數(shù)據(jù)表、互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站、數(shù)據(jù)庫(kù)、專利、專利申請(qǐng)、和專利出版物。實(shí)施例和中間體化合物實(shí)驗(yàn)方法分別在400.1和100.6MHz的BrukerAdvanceDPX400光譜儀上記錄了核磁共振(NMR)和13CNMR。應(yīng)用殘留溶劑或四甲基硅硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)物記錄了所有的波譜。根據(jù)實(shí)施例中指定的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，在Waters/MicromassPlatformZQ系統(tǒng)上進(jìn)行制備的HPLC/MS，在Gilson系統(tǒng)上進(jìn)行制備的HPLC/UV。應(yīng)用備有電噴射接口的Agilent1100/1200系列液相色譜/質(zhì)譜選擇性檢測(cè)器(SeriesLiquidChromatograph/MassSelectiveDetector)(MSD)(單四極桿)(1946A/1946C/1956C/6110)，進(jìn)行分析的HPLC/MS。在Hewlett-Packard5890/6890氣相色譜儀上進(jìn)行GC-MS，該色譜儀裝備有HP-5MS交叉連接的5%PhMeSiloxane柱(30mx0.25mmx0.25iim薄膜厚度)和應(yīng)用EI的Hewlett-Packard5971A/5972A質(zhì)量選擇性檢測(cè)器。在Merck硅膠60(230-400目)上進(jìn)行制備的快速色譜法。這些化合物應(yīng)用A⑶Name6.0或A⑶7.0或A⑶8.0命名。用PersonalChemistrySmithCreator或Optimizer,使用0.5-2mL或2-5mL配有禾口Rill的SmithProcessVials(Smith反應(yīng)瓶)，進(jìn)行微波反應(yīng)。應(yīng)用連接到Agilent1100HPLC系統(tǒng)的AgilentMSD-T0F，測(cè)量精確的質(zhì)量。分析期間，通過兩種質(zhì)量檢查進(jìn)行了校準(zhǔn)且需要時(shí)自動(dòng)校正。以正電噴射模式獲得波譜。獲得的質(zhì)量范圍為m/z100-1100。應(yīng)用質(zhì)量峰的特征線進(jìn)行檢測(cè)。中間體12-(3,4-二氯芐基)丙二酸酯將丙二酸二甲酯(2.5g，19mmol)溶于無(wú)水THF(15mL)中，并在冰浴上冷卻溶液。加入NaH(0.302g，7.60mmol，60%，于礦物油中)，隨后加入1，2-二氯_4_(氯甲基)苯(1.2g，6.3mmol)，將其在室溫?cái)嚢?0分鐘。向反應(yīng)混合物中加入Et20(5mL)和己烷(2mL)，將形成的溶液用飽和NH4Cl(3x5mL)洗滌。將有機(jī)相蒸發(fā)過夜，然后在60°C真空干燥箱中干燥，得到粗制的標(biāo)題化合物(0.70g，39%)，為淺黃色固體。中間體2(4-溴芐基)丙二酸二甲酯<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>根據(jù)中間體1的實(shí)驗(yàn)方法，將丙二酸二甲酯(2.5g，19mmol)、NaH(0.302g,7.60mmol，60%，于礦物油中)和1_溴_4_(溴-甲基)苯(1.6g，6.3mmol)進(jìn)行反應(yīng)，得到粗制的標(biāo)題化合物(0.78g，41%)，為灰白色固體。中間體3(3-氯-4-氟芐基)丙二酸二甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>根據(jù)中間體1的實(shí)驗(yàn)方法，將丙二酸二甲酯(2.5g，19mmol)，NaH(0.302g,7.60mmol，60%，于礦物油中)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(1.6g，6.3mmol)進(jìn)行反應(yīng)，得到粗制的標(biāo)題化合物(1.3g，75%)，為淺黃色固體。中間體4[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]丙二酸二甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將氫化鈉(264mg，6.60mmol,60%，于礦物油中)混懸于無(wú)水THF(20mL)中，并在冰浴上冷卻。在放出氫氣下滴加入丙二酸二甲酯(0.79g，6.0mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入4-(溴甲基)-1_氯-2-(三氟甲氧基)苯(0.82g，3.Ommol)，將混合物在融化冰浴上攪拌過夜。通過傾入IMHCl(IOOmL)和二乙醚(IOOmL)處理反應(yīng)混合物。搖動(dòng)，分離，用飽和的NH4Cl洗滌，將有機(jī)相干燥(Na2SO4),過濾和蒸發(fā)，得到澄清油的含有過量丙二酸二甲酯的粗制產(chǎn)品。將油放在柔和的氮?dú)饬飨率覝剡^夜，這有效地除去了丙二酸二甲酯，得到標(biāo)題化合物(0.73g，61%)。粗制的產(chǎn)品沒有純化，用于以下反應(yīng)步驟。中間體5[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]丙二酸二甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>根據(jù)中間體4的實(shí)驗(yàn)方法，將氫化鈉(26411^，6.60讓01，60%，于礦物油中)、丙二酸二甲酯(0.79g，6.Ommol)和4_(溴甲基)_1_氯_2_(三氟甲基)苯(0.82g，3.Ommol)進(jìn)行反應(yīng)，得到粗制的標(biāo)題化合物(1.07g,99%)。中間體6[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]丙二酸二甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>根據(jù)中間體1的實(shí)驗(yàn)方法，將丙二酸二甲酯(2.5g，19mmol)、NaH(0.302g,7.60mmol，60%，于礦物油中)和4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯(1.6g,6.3mmol)進(jìn)行反應(yīng)，得到粗制的標(biāo)題化合物(0.76g,39%)。中間體7{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯οοΟ-小將丙二酸二甲酯(1.6g，12mmol)溶于無(wú)水THF(15mL)中，并在冰浴上冷卻溶液。加入NaH(0.187g，4.70mmol，60%，于礦物油中)，隨后加入1_(1_溴乙基)_3_(三氟甲基)苯(1.0g，3.9mmOl)，將其在室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物中加入Et2O(5mL)和己烷(2mL)，將形成的溶液用飽和NH4Cl(3x5mL)洗滌。將有機(jī)相蒸發(fā)過夜，然后在60°C真空干燥箱中干燥，得到淺黃色膠的粗制標(biāo)題化合物(0.90g,76%)。中間體86-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸1N,XNNCl將2-(3，4_二氯芐基)丙二酸二甲酯(中間體l，1.07g，3.29mmOl)溶于無(wú)水的DCM(20mL)中，并將溶液冷卻至_78°C。向預(yù)-冷的溶液中經(jīng)3.5小時(shí)加入二異丁基氫化鋁(40mL,1M，于己烷中)。在加入完成后，通過20分鐘內(nèi)加入3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(3.06g，19.7mmol)的MeOH(IOmL)溶液將反應(yīng)淬滅。在加入完成后，加入濃HCl(1.9mL)，蒸發(fā)溶劑。將剩余的固體混懸于EtOH(IOmL)中，在檢查pH后，加入更多的HCl(ImL)，以得到酸性反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，加入IMHCl(150mL)。將混懸液用Et20(200+150mL)萃取，將合并后的乙醚相干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將剩余的固體(1.58g)混懸于Et0H(5mL)，加入IMKOH(5mL)，并將混合物在90°C攪拌30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，用甲苯洗滌反應(yīng)混合物。將水相酸化，隨后用Et2O(3x50mL)萃取。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4),濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.97g，73%純度，67%)。沒有進(jìn)一步純化地應(yīng)用該產(chǎn)品。中間體96-(4-溴芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將粗制的(4-溴苯基)丙二酸二甲酯(中間體2，0.78g，2.6mmol)溶于無(wú)水的DCM(7mL)中，并將溶液冷卻至_78°C。向預(yù)-冷的溶液中經(jīng)2小時(shí)加入二異丁基氫化鋁(7mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，滴加3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(2.6mmol,5.ImL0.50M的于EtOH中的溶液)。應(yīng)用柔和的N2氣流，在40°C加熱反應(yīng)混合物以蒸發(fā)溶劑。在完成蒸發(fā)后，加入EtOH(7mL)和濃HCl(0.5mL)，在110°C將反應(yīng)混合物加熱過夜。17小時(shí)后，力口入額外的濃HCl(440μL)，繼續(xù)在110°C加熱。再經(jīng)6小時(shí)后，反應(yīng)完成，加入IMKOH(7mL)，反應(yīng)在90°C攪拌過夜。20小時(shí)后，加入更多的IMKOH以調(diào)節(jié)pH至9，繼續(xù)加熱。5小時(shí)后，進(jìn)一步調(diào)節(jié)PH至14，反應(yīng)在90°C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，酸化，并將混懸液離心以分離出固體產(chǎn)品。用甲苯和水洗滌固體，每次洗滌后離心。讓剩余的水與甲苯共蒸發(fā)，將獲得的固體在真空干燥箱中干燥過夜，得到灰白色粉末的標(biāo)題化合物(0.83g，73%純度，73%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δppm4.05-4.07(m,1H)7.30-7.33(m,1H)7.48-7.52(m,1H)8.52-8.53(m,1H)8.72(d,1H)9.21(d,1H)。中間體106-(3-氯-4-氟芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將2-(3-氯-4-氟芐基)丙二酸二甲酯(中間體3，1.8g，6.6mm0l)溶于無(wú)水的DCM(20mL)中，并將溶液冷卻至_78°C。向預(yù)-冷的溶液中經(jīng)2小時(shí)加入二異丁基氫化鋁(20mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，滴加3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(14mL，0.50M，于EtOH中)。應(yīng)用柔和的N2氣流，在40°C加熱反應(yīng)混合物以蒸發(fā)溶劑。在完成蒸發(fā)后，力口入Et0H(20mL)和濃HCl(3mL)，在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入IMKOH(30mL)，反應(yīng)在90°C攪拌過夜。20小時(shí)后，加入更多的IMKOH以調(diào)節(jié)pH至9，繼續(xù)加熱。5小時(shí)后，進(jìn)一步調(diào)節(jié)PH至14，反應(yīng)在90°C攪拌過夜。將反應(yīng)冷卻，酸化，并將混懸液離心以分離出固體產(chǎn)品。用甲苯和水洗滌固體，每次洗滌后離心。讓剩余的水與甲苯共蒸發(fā)，將獲得的固體在真空干燥箱中干燥過夜，得到灰白色粉末的標(biāo)題化合物(2.82g，65%純度)。中間體116-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將粗制的[4-氯_3-(三氟甲氧基)芐基]丙二酸二甲酯(中間體4，0.73g，2.Immo1)溶于無(wú)水的DCM(5mL)中，并將溶液冷卻至_78°C。向預(yù)-冷的溶液中經(jīng)1小時(shí)30分鐘加入二異丁基氫化鋁(5mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，20分鐘內(nèi)滴加于MeOH(4mL)中的3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(0.33g，2.lmmol)。在加入完成后，加入濃HCl(0.2mL)，蒸發(fā)溶劑。將剩余的固體混懸于EtOH(6mL)中，在檢查pH后，加入另一量的HCl(0.2mL)，以得到酸性反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在110°C加熱2天，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，加入IMHCl0將混懸液用Et20(2xl50+50mL)萃取，將合并后的乙醚相干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將剩余的固體混懸于EtOH(3mL)，加入IMKOH(3mL)，并將混合物在90°C攪拌30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，用甲苯洗滌反應(yīng)混合物。將水相酸化，隨后用Et2O(3x25mL)萃取。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4),濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.448，60%純度)。沒有進(jìn)一步純化地應(yīng)用該產(chǎn)品。中間體I26-[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]丙二酸二甲酯(中間體5，0.96g，3.0mmol)溶于無(wú)水的DCM(5mL)中，并將溶液冷卻至_78°C。向預(yù)-冷的溶液中經(jīng)1小時(shí)30分鐘加入二異丁基氫化鋁(5mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，20分鐘內(nèi)滴加于MeOH(4mL)中的3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(0.33g，2.lmmol)。在加入完成后，加入濃HCl(0.25mL)，蒸發(fā)溶齊U。將剩余的固體混懸于Et0H(6mL)中，在檢查pH后，加入另一量的HCl(0.25mL)，以得到酸性反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在110°C加熱2天，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，加入IMHCl0將混懸液用Et20(180+60mL)萃取，將合并后的乙醚相干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將剩余的固體混懸于EtOH(3mL)，加入1MK0H(3mL)，并將混合物在90°C攪拌30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，用甲苯洗滌反應(yīng)混合物。將水相酸化，隨后用Et20(3x25mL)萃取。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4),濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.868，66%純度)。沒有進(jìn)一步純化地應(yīng)用該產(chǎn)品。中間體136-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯(中間體7，0.9(^，3.0讓01)溶于無(wú)水Et2O(6mL)中，并將溶液冷卻至_78°C。向預(yù)-冷的溶液中經(jīng)2小時(shí)加入二異丁基氫化鋁(10mL，lM，于己烷中)。將反應(yīng)用MeOH淬滅，并讓其升溫至0°C。加入羅謝爾(Rochell)鹽的飽和水溶液，混合物用Et2O和MeOH稀釋。將形成的沉淀濾出，蒸發(fā)濾液。將因此得到的粗制二醛(0.IOg,0.40mmol)混懸于Et0H(7mL)，用3-氨基-IH-吡唑_4_羧酸乙酯(64mg，0.40mmol)和濃鹽酸(30μL)處理，反應(yīng)在50°C攪拌一小時(shí)。在真空中除去溶劑，剩余物用IMHCL(5mL)稀釋，用Et2O(2x25mL)萃取。將合并后的乙醚相通過MgSO4墊過濾，蒸發(fā)得到粗制的標(biāo)題化合物(27mg)。中間體146-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將粗制的6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-羧酸乙酯(中間體13，27mg，0.074mmol)的Et0H(2mL)溶液用IMKOH(0.2mL)處理，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物用甲苯洗滌，水相用IMHCl酸化，用Et2O萃取。將合并后的乙醚相通過MgSO4墊過濾，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(13.6mg,90%純度)。實(shí)施例1[2-({[6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]羰基}-氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體8，45mg，0.15mmol)的DMF(6mL)溶液用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(27mg，0.17mmol)處理，隨后用TBTU(57mg，0.18mmol)和三乙胺(18mg，0.18mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到棕色固體標(biāo)題化合物(60mg，86%)。將部分產(chǎn)品(5mg)經(jīng)制備的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN)再純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.2mg)。MS(ESI+)的計(jì)算值C21H23Cl2N5O3463.1178，實(shí)測(cè)值463.1177。實(shí)施例26-(3，4-二氯芐基)-N-{2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將[2-({[6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙基]氨基甲酸叔丁基酯(實(shí)施例l，60mg，0.13mmol))溶于DCM/TFA的混合物(4mL，5050)，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，得到黃色膠的2-({[6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5-(3]嘧啶-3-基]羰基}_氨基)乙銨(ethanaminium)三氟乙酸鹽(45mg，95%)。將粗制的三氟乙酸鹽(15mg，0.040mmol)溶于DMF(2mL)，用2-吡嗪羧酸(6.5mg，0.050mmol)處理，隨后用TBTU(17mg，0.054mmol)和三乙胺(5.4mg，0.054mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后應(yīng)用制備的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.9mg,5%)οMS(ESI+)的計(jì)算值C21H17Cl2N7O2469.0821，實(shí)測(cè)值469.0821。中間體I56-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(甲硫基)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體8，30mg,0.090mmol)的DMF(1.5mL)溶液用TBTU(15mg,0.050mmol)和三乙胺(6μL,0.05mmol)處理，隨后用2-(甲基硫烷基)乙胺(ethanamine)(10.2mg,0.IlOmmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(12mg,34%)。實(shí)施例36-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(甲基亞磺酰)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將6-(3，4_二氯芐基)-N-[2_(甲硫基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺(中間體15，4mg，0.Olmmol)溶于苯酚(0.5mL)，并用30%(w/w)過氧化氫(0.6μL,0.02mmol)在室溫處理1分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(Img)。MS(ESI+)的計(jì)算值C17H16Cl2N4O2S410.0371，實(shí)測(cè)值410.0366。實(shí)施例46-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(甲磺酰)乙基]吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將6-(3，4_二氯芐基)-N-[2_(甲硫基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺(中間體15，4mg，0.Olmmol)溶于DCM(0.5mL)，用mCPBA(15mg,0.090mmol)分份處理，在室溫?cái)嚢?天。加入更多的mCPBA，再經(jīng)另一天后，反應(yīng)經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(0.6mg)。MS(ESI+)的計(jì)算值C17H16C12N403S426.032，實(shí)測(cè)值426.0314。實(shí)施例5一般方法A6-(3，4_二氯芐基)-N-[2_(二甲氨基)-2_氧代乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體8，IOmg,0.030mmol)的DMF(ImL)溶液用TBTU(15mg，0.050mmol)、三乙胺(6yL，0.05mmol)和2_(二甲氨基)-2_氧代乙銨乙酸鹽(6.0mg，0.038mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C18H17Cl2N5O2405.0759，實(shí)測(cè)值405.0750。實(shí)施例66-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(甲氨基)_2_氧代乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法A，應(yīng)用2-氨基-N-甲基乙酰胺(4.6mg,0.038mmol)作為胺制得。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C17H15C12N502391.0603，實(shí)測(cè)值391.0606。實(shí)施例7化[2_(芐氧基)乙基]-6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法A，應(yīng)用2_(芐氧基)_乙胺(5.6mg，0.038mmol)作為胺制得。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C23H2tlCl2N4O2454.0963，實(shí)測(cè)值454.0954。實(shí)施例86-(3，4-二氯芐基)-N-(3-甲氧基丙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法Α，應(yīng)用3-甲氧基丙-1-胺(3.3mg，0.038mmol)作為胺制得。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C18H18Cl2N4O2392.0807，實(shí)測(cè)值392.0798。實(shí)施例96-(3，4-二氯芐基)-N-(3-羥基丙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法A，應(yīng)用3-氨基丙-1-醇(2.8mg,0.038mmol)作為胺制得。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C17H16Cl2N4O2378.065，實(shí)測(cè)值378.0649。實(shí)施例106-(3，4-二氯芐基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法Α，應(yīng)用1_(四氫-呋喃-2-基)甲胺(3.8mg，0.038mmol)作為胺制得。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C19H18C12N402404.0807，實(shí)測(cè)值404.0800。實(shí)施例11一般方法B6-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(異煙酰氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體8，15mg，0.047mmol)的DMF(ImL)溶液用TBTU(23mg，0.075mmol)和三乙胺(10μL，0.075mmol)于DMF(ImL)中的溶液處理，隨后用N-(2-氨基乙基)吡啶_4_甲酰胺(9.3mg，0.056mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C22H18Cl2N6O2468.0868，實(shí)測(cè)值468.0872。實(shí)施例I26-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法B，應(yīng)用N-吡啶-2-基-乙烷-1，2-二胺(7.7mg，0.056mmol)作為胺制得。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C21H18C12N60440.0919，實(shí)測(cè)值440.0932。實(shí)施例136-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(2-呋喃基)乙基]吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法B，應(yīng)用2-呋喃-2-基-乙胺(6.2mg,0.056mmol)作為胺制得。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C2QH16C12N402414.0650，實(shí)測(cè)值414.0658。實(shí)施例146-(3，4_二氯芐基)-N-{2_[(2-呋喃基甲基)硫基]乙基}吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法B，應(yīng)用2_[(呋喃-2-基-甲基)硫烷基]乙胺(8.8mg，0.056mmol)作為胺制得。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化。MS(ESI+)的計(jì)算值C21H18C12N402S460.0528，實(shí)測(cè)值460.0544。實(shí)施例I5N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向含有固體6-(3，4_二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸(中間體8，32.2mg，0.1OOmmol)的管中，加入β_丙氨酸鹽酸鹽(10mg，0.llmmol)的DMF(0.5mL)溶液，并在室溫?cái)嚢杌鞈乙骸Ｏ蚧鞈乙褐屑尤肴野?21yL，0.15mmol)和TBTU(48mg，0.15mmol)的DMF(ImL)溶液，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(lmg,3%)MS(ESI+)的計(jì)算值C17H15Cl2N5O2391.0603,實(shí)測(cè)值391.ΟΘΟ3。實(shí)施例16N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向含有固體6-(3，4_二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸(中間體8，32.2mg,0.1OOmmol)的管中，加入甘氨酰胺鹽酸鹽(8mg,0.08mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并在室溫?cái)嚢杌鞈乙骸Ｏ蚧鞈乙褐屑尤肴野?21μL，0.15mmol)和TBTU(48mg，0.15mmol)的DMF(ImL)溶液，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2mg，7%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C16H13Cl2N5O2377.0446，實(shí)測(cè)值377.0439。中間體I6[2-({[6-(4-溴芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)-乙基]氨基甲酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將6-(4-溴芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-羧酸(中間體9，250mg，0.750mmol)的DMF(15mL)溶液用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(140mg，0.900mmol)處理，隨后用TBTU(310mg,0.0980mmol)和三乙胺(100mg，0.0980mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(315mg,89%)中間體I72-({[6-(4-溴芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)乙銨三氟乙酸Trrt.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將[2-({[6-(4-溴芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-基]羰基}氨基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(中間體16，315mg，0.660mmol)溶于DCM/TFA的混合物(5mL，5050)中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，得到黃色膠的標(biāo)題化合物(250mg，78%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.37-3.43(m,2H)；3.80-3.85(m,2H)；4.05(s,2H)；7.11(d，J=8.53Hz，2H)；7.50(d，J=8.28Hz，2H)；8.49-8.54(m，3H)。實(shí)施例176-(4-溴芐基)-N-[2-(丙酰氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將2-({[6-(4-溴芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙銨三氟乙酸鹽(中間體17，35mg0.094mmol)的DMF(2mL)溶液用丙酸(8.Omg,0.Ilmmol)隨后用TBTU(39mg,0.12mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(9.Omg,22%)οMS(ESI+)的計(jì)算值C19H2tlBrN5O2429.0800，實(shí)測(cè)值429.0790。實(shí)施例186-(4-溴芐基)-N-{2-[(IH-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將2-({[6-(4-溴芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙銨三氟乙酸鹽(中間體17，35mg0.094mmol)的DMF(2mL)溶液用吡咯_2_羧酸(12mg，0.llmmol)隨后用TBTU(39mg，0.12mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.6mg,4%)0MS(ESI+)的計(jì)算值C21H19BrN6O2466.0753，實(shí)測(cè)值466.0753。實(shí)施例196-(4-溴芐基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將6-(4-溴芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-羧酸(中間體9，250mg，0.750mmol)的DMF(15mL)溶液用2-氨基乙醇(55mg，0.90mmol)隨后用TBTU(310mg，0.0980mmol)和三乙胺(100mg，0.0980mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(125mg，44。1H匪R(400MHz，Me0H-d4)δppm3.59(t,J=10.80Ηζ,2Η)；3.74(t,J=11.05Hz,2H)；4.13(s,2H)；7.28(d，J=8.28Hz，2H)；7.52(d，J=8.53Hz，2H)；8.54(s，lH)；8.69(s，lH)；8.92(s，1H)。實(shí)施例206-(4-溴芐基)-N-[2-(2，3-二羥基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將6-(4-溴芐基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺(實(shí)施例19，21mg，0.057mmol)的EtOH(2mL)溶液用叔丁醇鉀(KOtBu)(12mg，0.IOmmol)在室溫處理15分鐘，其后加入環(huán)氧乙烷-2-基甲醇(15mg，0.20mmol)。將反應(yīng)在微波反應(yīng)器內(nèi)125°C加熱1小時(shí)，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(4.4mg,17%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C19H21BrN404448.0746，實(shí)測(cè)值448.0743。實(shí)施例216-(4-溴芐基)-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將6-(4-溴芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體9，30mg，0.090mmol)、2-甲氧基乙胺(9.3yL，0.llmmol)、N，N-二異丙基乙胺(35mg，0.27mmol)和1_丙烷磷酸環(huán)酐(40yL，0.14mmol)的混懸液在40°C攪拌過夜，然后在80°C攪拌3小時(shí)，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.9mg)。MS(ESI+)的計(jì)算值C17H17BrN4O2388.0535，實(shí)測(cè)值388.0532。實(shí)施例22N-[2_(3-氨基-3-氧代丙氧基)乙基]_6_(4_溴芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage50</image>將6-(4-溴芐基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺(實(shí)施例19，21mg,0.057mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液在冰浴上冷卻，接著用1MK0H(0.12mL)和丙烯酰胺(7mg，0.lmmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(5mg，20%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C19H20BrN5O3445.0750,實(shí)測(cè)值445.0759。實(shí)施例236-(4-溴芐基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage50</image>將6-(4-溴芐基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺(實(shí)施例19，21mg，0.057mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液在冰浴上冷卻，接著用1MK0H(0.06mL)和丙烯腈(acrylnitrile)(6mg,0.lmmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pH10_CH3CN)純化，得到淺褐色的固體的標(biāo)題化合物(9.3mg,38%)MS(ESI+)的計(jì)算值C19H18BrN5O2427.0644，實(shí)測(cè)值427.0649。實(shí)施例246-(4_溴芐基)-N-[2_(2-羥基-2-甲基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage50</image>將6-(4-溴芐基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺(實(shí)施例19，21mg,0.057mmol)于Et0H(2mL)中的溶液在室溫用叔丁醇鉀(12mg，0.IOmmol)處理15分鐘，其后加入2，2_二甲基環(huán)氧乙烷(oxiran)(15mg，0.20mmOl)。將反應(yīng)在微波反應(yīng)器內(nèi)125°C加熱1小時(shí)，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到淺黃色膠的標(biāo)題化合物(4.3mg，17%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C2(1H23BrN403446.0954，實(shí)測(cè)值446.0957。實(shí)施例256-(4-溴芐基)-N-[2_(甲酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將2-({[6-(4-溴芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙銨三氟乙酸鹽(中間體17，35mg0.094mmol)的DMF(2mL)溶液用甲酸(5.Omg,0.Ilmmol)隨后用TBTU(39mg，0.12mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(11.4mg,30%)ο計(jì)算值C17H16BrN5O2401.0487，實(shí)測(cè)值401.0479。實(shí)施例266-(4-溴芐基)-N-[2-(乙醇酰氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將2-({[6-(4-溴芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙銨三氟乙酸鹽(中間體17，35mg0.094mmol)的DMF(2mL)溶液用乙醇酸(8.Omg,0.Ilmmol)隨后用TBTU(39mg，0.12mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(18.2mg,45%)(ESI+)的計(jì)算值C18H18BrN5O3431.0593，實(shí)測(cè)值431.0592。實(shí)施例276-(3-氯-4-氟芐基)-N-{[6-(羥甲基)吡啶_2_基]甲基}_吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將6-(3-氯-4-氟芐基)卩比唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體10，25mg，0.080mmol)的DMF(2mL)溶液用[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲醇(14mg，0.IOmmol)隨后用TBTU(34mg，0.llmmol)和三乙胺(llmg，0.llmmol)處理。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(ACEC8，0.TFA-CH3CN,再純化于XTerraC18上，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.7mg,11%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C21H17ClFN5O2425.1055，實(shí)測(cè)值425.1053。實(shí)施例28N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3-氯-4-氟芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將6-(3-氯-4-氟芐基)卩比唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體10，31mg,0.IOmmol)的DMF(0.5mL)用TBTU(48mg，0.15mmol)和三乙胺(21μL,0.15mmol)處理，隨后用甘氨酰胺(8.Img,0.070mmol)的DMF(0.5mL)溶液處理。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(4.5mg，12%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C16H13ClFN5O2361.0742，實(shí)測(cè)值361.0739。實(shí)施例29N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3-氯-4-氟芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將6-(3_氯-4-氟芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體10，31mg，0.lOmmol)的DMF(0.5mL)溶液用TBTU(48mg，0.15mmol)和三乙胺(21yL，0.15mmol)處理，隨后用β-丙氨酸酰胺(9.7mg，0.080mmol)的DMF(0.5mL)溶液處理。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(3.6mg,10%)οMS(ESI+)的計(jì)算值C17H15ClFN5O2375.0898，實(shí)測(cè)值375.0891。中間體186-(3-氯-4-氟芐基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>將6-(3-氯-4-氟芐基)卩比唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體10，1.Og,3.3mmol)的DMF(15mL)溶液用2-氨基乙醇(242mg，4.OOmmo1)隨后用TBTU(1.3g，4.2mmol)和三乙胺(430mg，4.20mmol)處理。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)純化，得到淺黃色膠的標(biāo)題化合物(390mg，34%)。實(shí)施例306-(3-氯-4-氟芐基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>將6-(3-氯-4-氟芐基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺(中間體18，20mg，0.057mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液在冰浴上冷卻，接著用IMKOH(0.06mL)和丙烯腈(5mg，0.lmmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后經(jīng)制備的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN,再純化于XTerraC18上，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.8mg,4%)0MS(ESI+)的計(jì)算值C19H17ClFN5O2401.1055，實(shí)測(cè)值401.1053。實(shí)施例316-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-N_(2-羥乙基)吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將6-[4_氯-3_(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體ll，30mg，0.072mmol)的DMF(0.5mL)溶液用TBTU(39mg，0.12mmol)和N，N-二異丙基乙胺(21μL，0.12mmol)處理，隨后用2-氨基乙醇(5.9mg，0.096mmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(5.6mg,17%)0MS(ESI+)的計(jì)算值C17H14ClF3N4O3414.0707，實(shí)測(cè)值414.0707。實(shí)施例32N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將6-[4_氯_3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體ll，30mg，0.072mmol)的DMF(0.5mL)溶液用TBTU(39mg，0.12mmol)和N，N-二異丙基乙胺(21μL，0.12mmol)處理，隨后用3-氨基-3-氧代丙-1-氯化銨(12mg，0.096mmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(5.Omg,14%)0MS(ESI+)的計(jì)算值C18H15ClF3N5O3441.0816，實(shí)測(cè)值441.0819。實(shí)施例33N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺ONH2將6-[4_氯-3_(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體12，28mg，0.068mmol)的DMF(0.5mL)溶液用TBTU(39mg，0.12mmol)和N，N-二異丙基乙胺(21μ，0.12mmol)處理，隨后用甘氨酰胺(llmg，0.096mmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(3.9mg，12%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C17H13ClF3N5O2411.0710，實(shí)測(cè)值411.0696。中間體196-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>將粗制的[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]丙二酸二甲酯(中間體6，0.66g，2.lmmol)溶于無(wú)水的DCM(7mL)中，并將溶液冷卻至_78°C。向預(yù)-冷的溶液中經(jīng)2小時(shí)加入二異丁基氫化鋁(7mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，滴加3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(0.37g，2.4mmol,4.8mL0.50M的于EtOH中的溶液)。應(yīng)用柔和的N2氣流，在40°C加熱反應(yīng)混合物以蒸發(fā)溶劑。在完成蒸發(fā)后，加入EtOH(7mL)和濃HCl(0.5mL)，在110°C將反應(yīng)混合物加熱過夜。17小時(shí)后，加入額外的濃HCl(440μL)，繼續(xù)在110°C加熱。再經(jīng)6小時(shí)后，反應(yīng)完成，加入IMK0H(7mL)，反應(yīng)在90°C攪拌過夜。20小時(shí)后，加入更多的IMKOH以調(diào)節(jié)pH至9，繼續(xù)加熱。5小時(shí)后，進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH至14，反應(yīng)在90°C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，酸化，并將混懸液離心以分離出固體產(chǎn)品。用甲苯和水洗滌固體，每次洗滌后離心。讓剩余的水與甲苯共蒸發(fā)，將獲得的固體在真空干燥箱中干燥過夜，得到灰白色粉末的標(biāo)題化合物(0.83g，73%純度，73%)。實(shí)施例34N-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氟_3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>向含有固體6-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體19，33.9mg，0.1OOmmo1)的管中，加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(llmg，0.Ilmmol)的DMF(0.5mL)溶液，并在室溫?cái)嚢杌鞈乙?。向混懸液中加入三乙?21yL，0.15mmol)和TBTU(48mg，0.15mmol)的DMF(ImL)溶液，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.Img,3%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C19H17F4N5O2423.1318，實(shí)測(cè)值423.1314。實(shí)施例35N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將6-[4_氟_3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體19,400mg,l.18mmol)和甘氨酰胺鹽酸鹽(143mg,1.30mmol)于DMF(4mL)中的溶液，用TBTU(454mg,1.42mmol)和N，N-二異丙基乙胺(315mg，425μL，2.85mmol)處理，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將反應(yīng)混合物傾入IMHCl(IOOmL)和Et0Ac(150mL)中，搖動(dòng)和分離。有機(jī)相用IMHCl(IOOmL)以及飽和Na2CO3(3xl00mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮。粗制產(chǎn)品于二氧化硅(10-30%MeOH/EtOAc)上純化。蒸發(fā)純化的部分，得到白色固體的標(biāo)題化合物(404mg,87%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C17H13F4N5O2395.1005，實(shí)測(cè)值395.1002。實(shí)施例36N-(3_氨基-3-氧代丙基)-6-{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>將6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體14，13.6mg,0.0406mmol)的DMF(0.25mL)溶液用TBTU(19.5mg,0.0607mmol)和N,N-二異丙基乙胺(10.5μL，0.0603mmol)隨后用3-氨基-3-氧代丙氯化銨(5.4mg,0.043mmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(6.4mg,40%)0MS(ESI+)的計(jì)算值C19H18F3N5O2405.1413，實(shí)測(cè)值405.1409。中間體206-芐基-7-羥基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>將2-芐基-3-氧代丁酸乙酯(220mg，1.OOmmo1)和3_氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(155mg，1.OOmmol)于HOAc(5mL)中的溶液回流加熱30分鐘，冷卻至室溫，用水稀釋。將形成的沉淀通過過濾分離，得到標(biāo)題化合物(165mg，53%)，為淺黃色固體。中間體216-芐基-7-氯-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯0\NN將粗制的6-芐基-7-羥基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中間體20,150mg,0.500mmol)于三氯氧磷(IOmL)中的溶液用N，N-二甲基苯胺(236mg，1.90mmol)處理，將混合物回流加熱5小時(shí)，然后冷卻，慢慢傾入冰水中。水相用CHCl3萃取，分離相層，濃縮有機(jī)相，得到紫羅蘭色膠的標(biāo)題化合物(160mg，97%)。中間體226-芐基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將粗制的6-芐基-7-氯-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯(中間體21，160mg,0.480mmol)于HOAc(IOmL)中的溶液用NaOAc(205mg，2.50mmol)和Pd/C(5%，IOmg)處理，并將溶液在室溫H2氣氛下攪拌4小時(shí)。粗制的混合物通過硅藻土過濾，濃縮，將所得剩余物重溶于EtOH(5mL)，在室溫經(jīng)30分鐘用DDQ(IOmg)進(jìn)行重芳香化。粗制的混合物經(jīng)制備的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)純化，得到藍(lán)色固體的標(biāo)題化合物(35mg，25%)。中間體236-芐基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將6-芐基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中間體22，35mg，0.12mmol)的EtOH(7mL)溶液用IMKOH(5mL)處理，在70°C加熱15分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，得到淺黃色膠的標(biāo)題化合物(連同部分鹽一起，30mg)。實(shí)施例376-芐基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]_5_甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將粗制的6-芐基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體23，15mg，約0.056mmol)的DMF(2mL)溶液用2_(2_氨基乙氧基)乙醇(7.Omg，0.067mmol)處理，隨后用TBTU(23mg，0.073mmol)和三乙胺(7.4mg，0.073mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到淺黃色膠的標(biāo)題化合物(1.2mg)。MS(ESI+)的計(jì)算值C19H22N4O3354.1692，實(shí)測(cè)值354.1692。中間體242-[4_氟_3-(三氟甲氧基)芐基]-3-氧代丁酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將3-氧代丁酸乙酯(390mg，3.OOmmo1)于無(wú)水THF(15mL)中的溶液在冰浴上冷卻，小心用NaH(144mg，3.60mmol，60%，于礦物油中)處理。讓反應(yīng)混合物升至室溫，并攪拌45分鐘。加入4-(溴甲基)-1_氟-2-(三氟甲氧基)苯(983mg，3.60mmol)，使其升至60°C，并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。讓混合物冷卻室溫，用飽和NH4Cl(IOOmL)淬火。用Et20(3x50mL)萃取，將合并后的有機(jī)相干燥(Na2SO4)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物(1.16g，定量)。中間體256-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-羥基-5-甲基吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將2-[4_氟_3-(三氟甲氧基)芐基]-3-氧代丁酸乙酯(中間體24，290mg，0.900mmol)和3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg,0.900mmol)于HOAc(5mL)的溶液回流加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，用水稀釋。將形成的沉淀通過過濾分離，得到標(biāo)題化合物(175mg，47%)，為淺黃色固體。中間體267-氯-6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-5-甲基吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將粗制的6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-羥基-5-甲基-吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯(中間體25，175mg，0.420mmol)于三氯氧磷(IOmL)中的溶液用N，N-二甲基苯胺(236mg，1.90mmol)處理，將混合物回流過夜，然后冷卻，在減壓下濃縮，得到紫羅蘭色膠的標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。中間體276-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-5-甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將粗制的7-氯-6-[4_氟_3-(三氟甲氧基)芐基]_5_甲基-吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯(中間體26，約0.420mmol)于HOAc(15mL)中的溶液用NaOAc(75mg,0.90mmol)和Pd/C(5%，IOmg)處理，并將溶液在室溫H2氣氛下攪拌過夜。粗制的混合物通過硅藻土過濾，濃縮，將所得剩余物重溶于EtOH(5mL)，在室溫經(jīng)30分鐘用DDQ(IOmg)進(jìn)行重芳香化。粗制的混合物經(jīng)制備的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN)純化，得到紫色固體的標(biāo)題化合物(32mg，19%，兩個(gè)步驟)。中間體286-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-5-甲基吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-5-甲基吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-羧酸乙酉旨(中間體27，32mg，0.080mmol)的EtOH(7mL)溶液用IMKOH(5mL)處理，在70°C加熱15分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，得到橙色膠的標(biāo)題化合物(連同部分鹽一起，28mg)。實(shí)施例386-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]_5_甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將粗制的6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-5-甲基吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-羧酸(中間體28，14mg，約0.037mmol)的DMF(2mL)溶液用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(3.4mg,0.032mmol)隨后用TBTU(15mg，0.048mmol)和三乙胺(4.9mg,0.048mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)純化，得到淺黃色膠的標(biāo)題化合物(0.7mg)。MS(ESI+)的計(jì)算值C2tlH2tlF4N4O4456.1421，實(shí)測(cè)值456.1420。中間體292-芐基丁-1，3-二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將2-芐基-3-氧代丁酸乙酯(220mg，1.OOmmo1)的EtOH(IOmL)溶液用NaBH4(500mg,13.2mmol)處理，并在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和NaCl中，用EtOAc(3x50mL)萃取，將合并后的有機(jī)相干燥(Na2SO4)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物(連同白色固體鹽剩余物一起，304mg)，將其直接用于下一步驟。中間體306-芐基-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將草酰氯(471mg,3.71mmol)于無(wú)水DCM(5mL)中的溶液用丙酮_C02(S(固體))浴冷卻。經(jīng)5分鐘加入DMS0(633mg，8.lOmmol)，放散出氣體。攪拌，10分鐘內(nèi)形成斯韋恩(Swern)試劑，其后5分鐘內(nèi)加入粗制的2-芐基丁-1，3-二醇(中間體29，約1.Ommol)于無(wú)水DCM/THF(5mL，l1)中的溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘。5分鐘內(nèi)加入三乙胺(1.71g，16.9mmol)，除去冷卻浴，加入水(2mL)。5分鐘后，加入3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(410mg,2.64mmol)的Et0H(6mL)溶液，濃縮反應(yīng)混合物。將所得剩余物用Et0H(20mL)吸收，加入飽和的HCl直至達(dá)到pH2(300μL)。將反應(yīng)混合物回流加熱30分鐘，冷卻至室溫，經(jīng)制備的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN)純化，得到輕棕色油的標(biāo)題化合物(140mg，47%，兩個(gè)步驟)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41(t,J=7.08Hz,3H)2.80(s,3H)4.14(s,2H)4.44(q,J=7.08Hz，2H)7.12(d，J=6.84Hz,2H)7.23(t,1H)7.30(t,J=7.45Hz,2H)8.57(s，1H)8.66(s,1H)中間體316-芐基-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸冷。H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將6-芐基-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中間體30，140mg,0.474mmol)的Et0H(5mL)溶液用IMKOH(5mL)處理，并在75°C加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入IMHCl(20mL)中，冷卻至15°C。將形成的沉淀通過過濾分離，干燥，得到輕粉紅色固體的標(biāo)題化合物(99mg，81%)。實(shí)施例396-芐基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]_7_甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺οο7ΟΗNN將6-芐基-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體31，10.7mg,約0.0400mmol)的DMF(0.3mL)溶液用丙烷磷酸環(huán)酐(48mg，0.075mmol，50%，于EtOAc中)和N，N-二異丙基乙胺(19mg，0.150mmol)處理幾分鐘，隨后用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(6.3mg,0.060mmol)的CH3CN(0.3mL)溶液處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^周末，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(1.2mg，產(chǎn)率8%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C19H22N4O3354.1692，實(shí)測(cè)值354.1693。中間體323-氧代_2-[3-(三氟甲基)芐基]丁酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將3-氧代丁酸乙酯(390mg，3.OOmmo1)于無(wú)水THF(15mL)中的溶液在冰浴上冷卻，小心用NaH(144mg，3.60mmol，60%，于礦物油中)處理。將反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌45分鐘。加入1_(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(861mg，3.60mmol)，將其升至60°C，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用飽和的NH4Cl(IOOmL)淬火。將其用Et20(3x50mL)萃取，將合并后的有機(jī)相干燥(Na2SO4)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物(865mg，定量)。中間體332-[3-(三氟甲基)芐基]丁-1，3-二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將粗制的3-氧代-2-[3_(三氟甲基)芐基]丁酸乙酯(中間體32，865mg，3.OOmmol)的EtOH(IOmL)溶液用NaBH4(300mg，7.93mmol)處理，室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和NaCl中，用EtOAc(3x50mL)萃取，將合并后的有機(jī)相干燥(Na2SO4)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物(連同固體鹽剩余物一起，388mg)，將其直接用于下一步驟。中間體347-甲基-6-[3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將草酰氯(436mg，3.40mmol)于無(wú)水DCM(5mL)中的溶液用丙酮-CO2ω浴冷卻。經(jīng)5分鐘加入于DCM(2mL)中的無(wú)水DMS0(586mg，7.50mmol)溶液。攪拌，10分鐘內(nèi)形成斯韋恩試劑，其后5分鐘內(nèi)加入粗制的2-[3-(三氟甲基)芐基]丁-1，3-二醇(中間體33，388mg,約1.56mmol)于無(wú)水DCM/THF(5mL,11)中的溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘。5分鐘內(nèi)加入三乙胺(1.58g，16.Ommol)，除去冷卻浴，加入水(2mL)。5分鐘后，加入3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(267mg，1.72mmol)，濃縮反應(yīng)混合物。將所得黃色固體用EtOH(20mL)吸收，加入100μL部分的飽和HCl直至達(dá)到ρΗ2。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^周末，經(jīng)制備的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(58mg，10%)。中間體357-甲基-6-[3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>將7-甲基-6-[3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中間體34，58mg，0.16mmol)的EtOH(3mL)溶液用IMKOH(3mL)處理，并在75°C加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物用IMHCl處理，將形成的沉淀通過過濾分離，干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(45mg,84%)。實(shí)施例40N-[2_(2-羥基乙氧基)乙基]-7-甲基_6-[3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>將7-甲基_6-[3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體35，13.4mg，約0.0400mmol)的DMF(0.3mL)溶液用丙烷磷酸環(huán)酐(48mg,0.075mmol,50%,于EtOAc中)和N，N-二異丙基乙胺(19mg，0.150mmol)處理幾分鐘，隨后用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(6.3mg，0.060mmol)的CH3CN(0.3mL)溶液處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^周末，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.6mg,9%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C20H21F3N4O3422.1566，實(shí)測(cè)值422.1575。中間體363-氧代-2-[3-(三氟甲氧基)芐基]丁酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>將NaH(0.19g，4.8mmol)稱入大的Stem-block管中，用無(wú)水己烷(25mL)洗滌。力口入無(wú)水THF(15mL)，讓混懸液冰浴冷卻。在放出氫氣下慢慢加入3-氧代丁酸乙酯(0.52g，4.Ommol)，攪拌反應(yīng)混合物幾分鐘，直至獲得澄清溶液。加入1_(溴甲基)_3_(三氟甲氧基)苯(1.02g，4.00mmOl)，在65°C加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和的NH4Cl(IOOmL)和EtOAc(IOOmL)中，搖動(dòng)，分離相層。水相用EtOAc(2x75mL)萃取，將合并后的有機(jī)相干燥(Na2SO4)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。中間體372-[3-(三氟甲氧基)芐基]丁-1，3-二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>通過在無(wú)水THF(15mL)中攪拌1小時(shí)，將小粒LiAlH4(0.767g，20.2mmol)研碎成細(xì)微的灰色混懸液。將混懸液轉(zhuǎn)移至大的Stem-block管中。將此容器冰浴冷卻，滴加3-氧代-2-[3-(三氟甲氧基)芐基]丁酸乙酯(中間體36，約4mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后冰浴冷卻。滴加IMΚ0Η，直到獲得白色混懸液。反應(yīng)混合物用飽和NaCl(IOOmL)稀釋淬火，用DCM(5x75mL)萃取。將合并后的有機(jī)相干燥(Na2SO4)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物(903!1^，85%，兩個(gè)步驟)。中間體387-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將草酰氯(1.Ig,8.5mmol)于無(wú)水DCM(15mL)中的溶液用丙酮-CO2(s)浴冷卻。經(jīng)5分鐘加入于無(wú)水DCM(5mL)中的無(wú)水DMSO(1.3g，16mmol)，讓其攪拌10分鐘。5分鐘內(nèi)向斯韋恩試劑中加入2-[3-(三氟甲氧基)芐基]丁-1，3-二醇(中間體37，903mg，3.42mmol)于無(wú)水DCM/THF(20mL，l1)中的溶液，讓其攪拌15分鐘。5分鐘內(nèi)加入無(wú)水三乙胺(3.8g，38mmol)，將反應(yīng)混合物移出冷卻浴。在室溫，加入水(2ml)以淬滅剩余的斯韋恩試劑，得到清楚的兩相溶液。加入3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(0.58g，3.7mmol)，蒸發(fā)溶劑(不是全部地，以避免二羰基化合物的聚合)。將剩余物溶于EtOH(25mL)，加入飽和的HCl，直至得到pH1(0.5mL)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，75°C加熱過夜，然后用EtOAc(IOOmL)稀釋。將有機(jī)相用IMHCl(3xl00mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮為橙-棕色的油。粗制產(chǎn)品于二氧化硅(50-70%EtOAc/己烷)上純化，得到淡黃色的慢慢凝固油的標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。中間體397-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<image>imageseeoriginaldocumentpage66</image>將7-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中間體38，約3.42mmol)的Et0H(5mL)溶液用IMKOH(5mL)處理，反應(yīng)混合物變黑。將反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)，然后傾入IMHCl(IOOmL)和EtOAc(IOOmL)中。分離相層，有機(jī)相用IMHCl(2xl00mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮，得到作為從黃色油中結(jié)晶的針晶標(biāo)題化合物(160mg,13%,3個(gè)步驟)，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化，用于下一步驟(實(shí)施例41)。實(shí)施例41N-(3_氨基-3-氧代丙基)-7_甲基_6_[3_(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage66</image>將7-甲基_6-[3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體39，14mg，0.040mmol)、3_氨基-3-氧代丙氯化銨(7.5mg，0.060mmol)、TBTU(15mg,0.048mmol)和N，N-二異丙基乙胺(16mg，0.12mmol)溶于無(wú)水的DMF(0.3mL)中，讓其靜置過夜。將反應(yīng)混合物用MeOH(l.2mL)稀釋，過濾，經(jīng)制備的HPLC(XbridgeC18,5OmMNH4HCO3PHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(6.4mg,38%)0(ESI+)的計(jì)算值C19H18F3N5O3421.1362，實(shí)測(cè)值421.1358。中間體402-[4_氯_3-(三氟甲氧基)芐基]-3-氧代丁酸乙酯<image>imageseeoriginaldocumentpage66</image>將NaH(0.19g，4.8mmol)稱入大的Stem-block管中，用無(wú)水己烷(25mL)洗滌。力口入無(wú)水THF(15mL)，讓混懸液冰浴冷卻。在放出氫氣下慢慢加入3-氧代丁酸乙酯(0.52g，4.Ommol)，攪拌反應(yīng)混合物幾分鐘，直至獲得澄清溶液。加入4_(溴甲基)_1_氯_2_(三氟甲氧基)苯(1.16g，4.OOmmol)，在65°C加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和的NH4C1(100mL)和EtOAc(lOOmL)中，搖動(dòng)，分離相層。水相用EtOAc(2x75mL)萃取，將合并后的有機(jī)相干燥(Na2S04)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。中間體412-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]丁-1，3-二醇通過在無(wú)水THF(15mL)中攪拌1小時(shí)，將小粒LiAlH4(0.767g，20.2mmol)研碎成細(xì)微的灰色混懸液。將混懸液轉(zhuǎn)移至大的Stem-block管中。將此容器冰浴冷卻，滴加2_[4_氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-3-氧代丁酸乙酯(中間體40，約4mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后冰浴冷卻。滴加1MK0H，直到獲得白色混懸液。反應(yīng)混合物用飽和NaCl(100mL)稀釋淬火，用DCM(5x75mL)萃取。將合并后的有機(jī)相干燥(Na2S04)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物(1.10g，92%，兩個(gè)步驟)。中間體426-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_羧酸乙酯將草酰氯(1.lg，8.5mmol)于無(wú)水DCM(15mL)中的溶液用丙酮_C02(S)浴冷卻。經(jīng)5分鐘加入于無(wú)水DCM(5mL)中的無(wú)水DMS0(1.3g，16mmol)，讓其攪拌10分鐘。5分鐘內(nèi)向斯韋恩試劑中加入2-[4_氯-3-(三氟甲氧基)芐基]丁-1，3-二醇(中間體41，1.10g，3.68mmol)于無(wú)水DCM/THF(20mL，11)中的溶液，讓其攪拌15分鐘。5分鐘內(nèi)加入無(wú)水三乙胺(3.8g，38mmol)，將反應(yīng)混合物移出冷卻浴。在室溫，加入水(2ml)以淬滅剩余的斯韋恩試劑，得到清楚的兩相溶液。加入3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.58g，3.7mmol)，蒸發(fā)溶劑(不是全部地，以避免二羰基化合物的聚合)。將剩余物溶于Et0H(25mL)，加入飽和的HC1，直至得到pHl(0.5mL)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，75°C加熱過夜，然后用EtOAc(lOOmL)稀釋。將有機(jī)相用1MHC1(3xl00mL)洗滌，干燥(Na2S04)和濃縮為橙-棕色的油。粗制產(chǎn)品于二氧化硅(50-70%EtOAc/己烷)上純化，得到淡黃色的慢慢凝固油的標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。中間體436-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將6_[4_氯_3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[1，5_a]-嘧啶-3-羧酸乙酯(中間體42，約3.68mmol)的Et0H(5mL)溶液用1MK0H(5mL)處理，反應(yīng)混合物變黑。將反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)，然后傾入1MHC1(lOOmL)和EtOAc(lOOmL)中。分離相層，有機(jī)相用1MHCl(2xl00mL)洗滌，干燥(Na2S04)和濃縮，得到作為結(jié)晶黃色油的標(biāo)題化合物(155mg,12%,3個(gè)步驟)，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化，用于下一步驟。實(shí)施例42N-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并-[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將6_[4_氯_3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸(中間體43，15mg，0.040mmol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(6.lmg，0.060mmol)、TBTU(15mg，0.048mmol)和N，N_二異丙基乙胺(16mg，0.12mmol)溶于無(wú)水的DMF(0.3mL)中，讓其靜置過夜。將反應(yīng)混合物用Me0H(l.2mL)稀釋，過濾，經(jīng)制備的HPLC(XbridgeC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(4.6mg,24%)(ESI+)的計(jì)算值C20H19C1F3N503469.1129，實(shí)測(cè)值469.1124.實(shí)施例436-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]_7_甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將6-[4_氯-3_(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羧酸(中間體43，15mg，0.040mmol)、2_(2_氨基乙氧基)乙醇(6.3mg，0.060mmol)、TBTU(15mg,0.048mmol)和N，N_二異丙基乙胺(16mg，0.12mmol)溶于無(wú)水的DMF(0.3mL)中，靜置過夜。將反應(yīng)混合物用Me0H(1.2mL)稀釋，過濾，經(jīng)制備的HPLC(XbridgeC18,50mMNH4HC03pH10-CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.0mg，ll%)。(ESI+)的計(jì)算值C20H20C1F3N404472.1125，實(shí)測(cè)值472.1123。中間體442_[4_氟_3-(三氟甲氧基)芐基]-3-氧代丁酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將3-氧代丁酸乙酯(390mg，3.OOmmol)于無(wú)水THF(15mL)中的溶液在冰浴上冷卻，小心用NaH(144mg，3.60mmol，60%，于礦物油中)處理。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，其后加入4-(溴甲基)-1_氟-2-(三氟甲基)苯(983mg，3.60mmol)。將其升至60°C，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用飽和的NH4C1(lOOmL)淬火。將其用Et20(3x50mL)萃取，將合并后的有機(jī)相干燥(Na2S04)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物(1.16g，定量)，將其直接用于下一步驟。中間體452_[4_氟_3-(三氟甲氧基)芐基]丁-1，3_二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將粗制的2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-3-氧代丁酸乙酯(中間體44，約3.OOmmol)的EtOH(lOmL)溶液用NaBH4(300mg，7.93mmol)處理，室溫?cái)嚢柽^周末。將反應(yīng)混合物傾入飽和NaCl中，用Et0Ac(3X50mL)萃取，將合并后的有機(jī)相干燥(Na2S04)和濃縮，得到澄清油的標(biāo)題化合物(連同固體鹽剩余物一起，267mg)，將其直接用于下一步驟。中間體466-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[l，5-ci]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將草酰氯(264mg，2.08mmol)于無(wú)水DCM(5mL)中的溶液用Et0H_C02(s)浴冷卻。經(jīng)5分鐘加入于DCM(2mL)中的無(wú)水DMSO(355mg，4.54mmol)溶液。攪拌，10分鐘內(nèi)形成斯韋恩試劑，其后5分鐘內(nèi)加入粗制的2-[4_氟-3-(三氟甲氧基)芐基]丁-1，3-二醇(中間體45，267mg，約0.946mmol)于無(wú)水DCM/THF(5mL，11)中的溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘。5分鐘內(nèi)加入三乙胺(0.96g，9.6mmol)，除去冷卻浴。在室溫，加入水(2mL)以淬滅剩余的斯韋恩試劑，得到清楚的兩相溶液。加入3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(161mg，1.04mmol)，濃縮反應(yīng)混合物。將所得黃色固體用Et0H(20mL)吸收，加入100uL部分的飽和HC1直至達(dá)到pH2。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^周末，經(jīng)制備的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(21mg，1.8%，4個(gè)步驟)。中間體476-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[l，5-ci]嘧啶_3_羧酸將6_[4_氟_3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羧酸乙酯(中間體46，21mg，0.053mmol)的Et0H(3mL)溶液用1MK0H(3mL)處理，并在75°C加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物用1MHC1處理，將形成的沉淀通過過濾分離，干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(15mg,81%)。實(shí)施例44N-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氟_3_(三氟甲氧基)芐基]甲基吡唑并_[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_羧酸(中間體47，15mg,約0.040mmol)的DMF(0.3mL)溶液用1-丙烷磷酸環(huán)酐(48mg，0.075mmol,50%，于EtOAc中)和N，N-二異丙基乙胺(19mg，0.150mmol)處理幾分鐘，隨后用N_(2_氨基乙基)乙酰胺(6.lmg，0.060mmol)的CH3CN(0.3mL)溶液處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^周末，經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pH10_CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.2mg，12%)0MS(ESI+)的計(jì)算值C20H19F4N503453.1424，實(shí)測(cè)值453.1427。實(shí)施例456-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[l，5_a]_啼唳-3-甲酰胺將6_[4_氟_3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸(中間體19，25.3mg，0.075mmol)、5_氨基_2_甲氧基吡啶(18.5mg，0.149mmol)、TBTU(28.7mg,0.090mmol)和N，N_二異丙基乙胺(0.019ml，0.112mmol)于DMF(lml)中的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pH10_CH3CN)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(7.9mg,24%)MS(ESI+)的計(jì)算值C21H15F4N502445.1161，實(shí)測(cè)值445.1173。實(shí)施例466-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]-N-吡啶-3-基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將6-[4_氟-3_(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體19，20.0mg，0.059mmol)、3-氨基吡啶(22mg,0.24mmol)和三乙胺(32μL，0.24mmol)于DMF(2ml)中的溶液用TBTU(76mg，0.24mmol)處理。將反應(yīng)混合物在50°C加熱過夜，粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)純化，得到白色固體的70%純度的標(biāo)題化合物。將白色固體溶于DCM，用IMKOH(Ix)洗滌，將有機(jī)相干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.9mg，7.8%)0MS(ESI+)的計(jì)算值C2(1H13F4N50415.1056，實(shí)測(cè)值415.1074。中間體486-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_碳酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將6-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體19，214mg,0.63mmol)的DCM溶液用草酰氯(160mg，1.26mmol)的DCM溶液處理，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(226mg，定量)，將其直接用于下一步驟。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.18(s，2H)7.21—7.28(m，1H)7.42(td，J=5.37，2.20Hz,1H)7.49(dd,J=6.35，1.95Hz,1H)8.53(s,1H)8.66(s,1H)8.78(d,J=2.20Hz,1H)實(shí)施例476-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-0]-嘧啶-3-羧酸2_(乙酰氨基)乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將6-[4_氟-3_(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_碳酰氯(中間體48，20mg，0.056mmol)、N_(2_羥乙基)乙酰胺(11.8mg，0.119mmol)和DMAP(8.2mg,0.067mmol)于DCM中的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到固體標(biāo)題化合物(2.7mg,11%)oMS(ESI+)的計(jì)算值C19H16F4N403424.1158，實(shí)測(cè)值424.1161。實(shí)施例486-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸2_氨基_2_氧代乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將6-[4_氟_3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_碳酰氯(中間體48，20mg，0.056mmol)、2_羥基乙酰胺(8.39mg，0.119mmol)和DMAP(8.2mg，0.067mmol)于DCM中的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到固體標(biāo)題化合物(12.4mg,55%)MS(ESI+)的計(jì)算值C17H12F4N403396.0845，實(shí)測(cè)值396.0845。實(shí)施例496-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-羧酸2-(2_羥基乙氧基)乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將6-[4_氟-3_(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_碳酰氯(中間體48，30mg，0.084mmol)，2，2‘-氧聯(lián)二乙醇(oxydiethanol)(11.9mg,0.119mmol)和DMAP(8.2mg，0.067mmol)于DCM中的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到固體標(biāo)題化合物(30.2mg，84%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C19H17F4N3O4427.1155，實(shí)測(cè)值427.1155。中間體496-溴吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸(5.OOg,39.3mmol)與HOAc(30mL)和溴丙二酸(5.94g，39.3mmol)在乙醇(IOmL)中混合。將混合物在70°C加熱80分鐘。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，濾出形成的沉淀，用乙醇洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(5.89g,62%)。MS(ESI+)242，244(M+H)+。中間體50N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將6-溴吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中間體49，1.OOg,4.13mmol)的DMF(IOml)溶液用三乙胺(1.9ml，14mmol)、TBTU(1.59g，4.96mmol)和甘氨酰胺鹽酸鹽(0.550g，4.96mmol)處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出形成的沉淀，用乙腈洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.3化，當(dāng)量)。MS(ESI+)298，300(M+H)+。實(shí)施例50N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-{[3_(三氟甲基)苯基]硫基}吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將CuI(0.08mg)和苯并三唑(0.Img)于DMSO(ImL)中的溶液用N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6_溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺(中間體50，25mg，0.084mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入3-(三氟甲基)苯硫酚(15mg，0.084mmOl)和叔丁醇鉀(13mg，0.12mmol)，將反應(yīng)混合物升至40°C并攪拌過夜。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)純化，得到標(biāo)題化合物(5mg，15%)。MS(ESI+)的計(jì)算值C16H12F3N502S395.0663，實(shí)測(cè)值395.0668。中間體516-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將2-(3，4-二氯芐基)丙二酸二甲酯(中間體1，3.5g，12.0mmol)溶于無(wú)水DCM(70mL)中，冷卻至_78°C。經(jīng)2小時(shí)滴加二異丁基氫化鋁(30mL，1M，于己烷中)。在加入完成后，反應(yīng)通過滴加(經(jīng)20分鐘時(shí)期)3-氨基吡唑(1.0g，12.Ommol)的MeOH(IOmL)溶液淬滅，其后加入濃HCl(2mL)。讓混合物升至室溫，濃縮得到固體。將固體溶于EtOH(IOOmL)，用額外的濃HCl(2mL)處理，在75°C攪拌混合物1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用EtOAc吸收。將其用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮，得到粗制的油產(chǎn)品。該物質(zhì)經(jīng)柱色譜法(SiO2,己烷/EtOAc21)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(1.5g，45%)/HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.99(s,2H)6.70(dd,J=2.44，0.98Hz,1H)7.07(dd,J=8.18,2.08Hz,1H)7.33(d,J=2.20Hz，1H)7.43(d,J=8.30Hz，1H)8.10(d，J=2.44Hz，1H)8.35(d,J=2.20Hz，1H)8.43(dd,J=2.20，0.98Hz,1H)。中間體526-(3，4-二氯芐基)-3-硝基吡唑并[1，5_α]嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>在O°C向6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[l，5_a]嘧啶(中間體51，153mg，0.550mmol)和四丁基硝酸銨(184mg，0.605mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，滴加TFFA(0.153ml,1.1Ommol)。在0°C將混合物攪拌30分鐘，接著濃縮至約lmL。剩余物經(jīng)快速柱色譜法(Si02，0-1%MeOH/DCM)，得到黃色油的標(biāo)題化合物(46.Img,26%)01HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.12(s，2H)7.05(dd,J=8.18，2.08Hz,1H)7.30(d,J=2.20Hz,1H)7.43(d,J=8.30Hz,1H)8.45-8.54(m,1H)8.72(s,1H)8.79(d,J=2.20Hz,1H)。中間體536-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將6-(3，4-二氯芐基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(中間體52，24mg，0.059mmol)于Et0H(2mL)和水(0.75mL)中的混懸液用Fe粉(60mg)和濃HCl(20μL)處理，在60°C加熱30分鐘。加入2MNaOH(0.105mL)，混合物經(jīng)硅藻土墊過濾。固體用THF洗滌幾次。濃縮濾液，粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(9.7mg,56%)ο1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.36(br.s.，2H)3.92(s，2H)7.05(dd,1H)7.32(d,J=2.20Hz,1H)7.42(d,J=8.30Hz,1H)7.78(s,1H)8.10(d,J=2.20Hz,lH)8.21(d,J=2.20Hz，lH)。實(shí)施例512-氰基-N-[6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_基]乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>將粗制的6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_胺(ca60%pure；中間體53，57.5mg，0.196mmol)、氰乙酸(20.Omg,0.235mmol)和1，3-二異丙基碳二亞胺(29.7mg,0.235mmol)于THF(2mL)中的溶液回流加熱1小時(shí)。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pH10_CH3CN)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(7.4mg)。MS(ESI+)的計(jì)算值C16H11Cl2N5O359.0340，實(shí)測(cè)值359.0337。實(shí)施例52N-[6_(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-基]-N'_(2_呋喃基甲基)脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>將6-(3，4-二氯芐基)批唑并[1，5-α]嘧啶-3-胺(中間體53，9.9mg，0.034mmol)的DCM(ImL)溶液用異氰酸糠酯(4.16mg,0.034mmol)處理，室溫?cái)嚢柽^夜。粗制的產(chǎn)品經(jīng)制備的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(4.4mg,31%)0MS(ESI+)的計(jì)算值C19H15Cl2N5O2415.0602，實(shí)測(cè)值415.0604。中間體546-溴吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在70°C將溴代丙二醛(1.00g，6.66mmol)的EtOH(15mL)溶液用3-氨基-IH-口比唑-4-羧酸乙酯(1.04g,6.66mmol)和HOAc(5mL)處理，在70°C攪拌混合物30分鐘。加入DCM(150mL)和IMNa0H(30mL)，分離相層。水層用DCM萃取，將合并后的有機(jī)相干燥和濃縮，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.66g，92%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.42(t,J=7.08Ηζ，3Η)4·45(q,J=7.08Ηζ，2Η)8·55(s,1Η)8·76(d,1Η)8·91(d,J=2.20Hz,1Η)。MS(ESI+)m/z=270/272。中間體55[3_(乙氧羰基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_6_基]硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>通過N2在溶液中起泡，將6-溴吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中間體54，143mg,0.529mmol)于甲苯/H2O41(5mL)中的溶液脫氣。加入雙(頻哪醇合)二硼(162mg,0.640mmol),KOAc(156mg,1.60mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(18.4mg，0.0265mmol)，并在90°CN2下攪拌混合物過夜。反應(yīng)混合物用IMHCl酸化，用EtOAc萃取。濃縮有機(jī)層，將剩余物溶于EtOAc，用IMNaOH萃取。酸化水層，用EtOAc重萃取。濃縮有機(jī)層，得到棕色固體的標(biāo)題化合物(70.3mg，57%)。沒有進(jìn)一步純化，應(yīng)用該物質(zhì)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.36(t,J=7.08Hz,3H)4.39(q,J=7.08Hz,2H)8.53(s，1H)8.92(d,J=L71Hz,1H)8.99(d,J=L71Hz,1H)。中間體566-(二羥基硼基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將[3_(乙氧羰基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_6_基]硼酸(中間體55，1.Og,4.3mmol)用IMLi0H(12.7mL)處理，在65°C加熱溶液1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，力口ΛI(xiàn)MHCl(12.7mL)。濾出沉淀的產(chǎn)品，用IMHCl和H2O洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(0.74g，83，沒有進(jìn)一步純化，將其直接應(yīng)用。中間體57(3-{[(2_氨基-2-氧代乙基)氨基]羰基}吡唑并[1，5_α]嘧啶_6_基)硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將6-(二羥基硼基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸(中間體56，730mg,3.5mmol)的DMF(IOmL)溶液用三乙胺(2.09ml，14.4mmol)、TBTU(1.37g，4.20mmol)和甘氨酰胺鹽酸鹽(0.AlgA.2mmol)處理，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入CH3CN(40mL)，濾出沉淀的產(chǎn)品，用CH3CN洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(861mg，94%)。MS(ESI+)C9HiciBN5O4m/z264(M+H)+。實(shí)施例53一般方法CN-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，5-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將(3-{[(2_氨基-2-氧代乙基)氨基]羰基}吡唑并[1，5_α]嘧啶_6_基)硼酸(中間體57，25mg，0.095mmol)、2-(溴甲基)_1，4_二氯苯(25mg，0.IOmmol)禾口Pd(PPh3)4(1Img,0.IOmmol)于二噁烷(ImL)中的混合物用K2CO3(29mg,0.21mmol)的H2O(250μL)溶液處理?；旌衔镌?0°C攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，用HOAc(12μ1，0.21mmol)處理。將反應(yīng)混合物過濾，經(jīng)制備的HPLC(ACEC8，0.TFA-CH3CN)純化。產(chǎn)率4.3mg，12%。MS(ESI+)的計(jì)算值C16H13Cl2N5O2377.0446，實(shí)測(cè)值377.0446。實(shí)施例54N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[5-氯-2-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法C，應(yīng)用2_(溴甲基)-4_氯-1-(三氟甲基)苯(29mg，0.lOmmol)作為芐型鹵化物制得。產(chǎn)率3.2mg，8%。MS(ESI+)的計(jì)算值C17H13ClF3N5O2411.0709，實(shí)測(cè)值411.0708。實(shí)施例55N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[2-氯-5-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法C，應(yīng)用2_(溴甲基)-1_氯_4-(三氟甲基)苯(29mg，0.IOmmol)作為芐型鹵化物制得。(產(chǎn)率10mg，25%。MS(ESI+)的計(jì)算值C17H13ClF3N5O2411.0709，實(shí)測(cè)值411.0711。實(shí)施例56N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，3-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法C，應(yīng)用1_(溴甲基)-2，3_二氯苯(25mg，0.IOmmol)作為芐型鹵化物制得。產(chǎn)率5.5mg，15%。MS(ESI+)的計(jì)算值C16H13Cl2N5O2377.0446，實(shí)測(cè)值377.0449。實(shí)施例57N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氯-2-氟芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法C，應(yīng)用1_(溴甲基)-4_氯-2-氟苯(23mg，0.IOmmol)作為芐型鹵化物制得。產(chǎn)率7.7mg，22%。MS(ESI+)的計(jì)算值C16H13ClFN5O2361.0741，實(shí)測(cè)值361.0746。實(shí)施例58N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(5-氯-2-氟芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法C，應(yīng)用2_(溴甲基)-4_氯-1-氟苯(23mg，0.IOmmol)作為芐型鹵化物制得。產(chǎn)率10.7mg，31%。MS(ESI+)的計(jì)算值C16H13ClFN5O2361.0741，實(shí)測(cè)值361.0744。實(shí)施例59N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法C，應(yīng)用2_(氯甲基)-1_甲基_4-(三氟甲基)苯(22mg，0.IOmmol)作為芐型鹵化物制得。產(chǎn)率9.4mg，25%。MS(ESI+)的計(jì)算值C18H16F3N5O2391.1256，實(shí)測(cè)值391.1256。實(shí)施例60N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，4-二氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>標(biāo)題產(chǎn)品根據(jù)一般方法C，應(yīng)用2，4_二氯-1-(氯甲基)苯(20mg，0.IOmmol)作為芐型鹵化物制得。產(chǎn)率14mg，39%.MS(ESI+)的計(jì)算值C16H13Cl2N5O2377.0446，實(shí)測(cè)值377.0450。生物學(xué)實(shí)施例測(cè)定方法的背景文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了一些測(cè)量硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的測(cè)定方法。薄層色譜法、氣相色譜法或HPLC的方法通常用于分離底物和產(chǎn)品，例如硬脂酰-輔酶A和油酰基-輔酶A，隨后進(jìn)行酶反應(yīng)[例如參見Henderson&Henderson(1992)InLipidanalysisApracticalapproach.OxfordUniversityPress,NewYork禾口Tokyo,S.Hamilton編，第65-111頁(yè)]。然而，這些測(cè)定方法是費(fèi)時(shí)的，不適合更高的處理量?？蓱?yīng)用分光光度測(cè)定法，其中S⑶的活性通過測(cè)量再氧化的還原性細(xì)胞色素B5而間接測(cè)定[Strittmatter(1978)PurificationofcytochromeB5.Meth.Enzymol.52，97-101]，雖然快速再氧化的速率使這種自動(dòng)化測(cè)定變得復(fù)雜化。通過特定的自動(dòng)-進(jìn)樣器和快速閱讀器或允許并行處理多個(gè)樣品的備選系統(tǒng)，它有可能實(shí)現(xiàn)合理的處理量，但基于近紫外波長(zhǎng)測(cè)量的光譜測(cè)定也有附加的缺點(diǎn)，即傾向用于染色的加工品和自熒光的化合物。Talamo和Bloch于1969年介紹了SCD活性的另一測(cè)量法[Talamo&Bloch(1969)Anal.Biochem.29，300-304]。這種方法是基于去飽和酶反應(yīng)中副產(chǎn)品的定量，即去飽和酶反應(yīng)中釋放的水分子。這種定量是基于應(yīng)用長(zhǎng)鏈?；?輔酶A底物，例如硬脂酰_輔酶A，其在碳鏈的9和10位特定地標(biāo)有氚，因此釋放的水也是氚標(biāo)記的([3H]-H2O)。然后必須將其余的[3H]-硬脂酰-輔酶A以及產(chǎn)品[3H]-油?；?oleyl)-輔酶A從溶液分離，然后經(jīng)液體閃爍方法可測(cè)量氚化水的含量。Talamo和Bloch將沉淀的長(zhǎng)鏈?；?輔酶A酸化，隨后過濾以完成這種分離，但這種分離也可以通過離心代替過濾來完成[J0hns0n&GUhr(1971)Lipids6，78-84]。還描述了涉及乙醇和活性炭沉淀隨后離心的替代選擇性方法[Shanklin和Somerville(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88,2510-2514]。根據(jù)這些研究，明確了最佳檢測(cè)行為要求近乎完美的分離。當(dāng)應(yīng)用該測(cè)定法時(shí)，重要的是要認(rèn)識(shí)到表觀的脫飽和率受到同位素效應(yīng)的影響，如同Johnson和Gurr于1971年所述[Johnson&Guhr(1971)Lipids6，78-84]。然而這種檢測(cè)用作相對(duì)S⑶活性的優(yōu)良測(cè)量法，因此，當(dāng)需要酶活性的絕對(duì)測(cè)量值時(shí)，必須應(yīng)用其他方法進(jìn)行校準(zhǔn)。文獻(xiàn)中也總結(jié)了這種檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)[Gurr&Robinson(1972)Anal.Biochem.47，146-156]。硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的豐富來源可見于大鼠肝的微粒體制品，其中大鼠經(jīng)受禁食_重新投喂低脂/高碳水化合物飲食的處理[綜述于Ntambi(1999)J.LipidRes.40，1549-1558]。然而，微粒體制品不是S⑶活性的純來源，這意味著附加的硬脂酰-輔酶A底物還受到其他酶的作用。因此，包括允許硬脂酰-輔酶A底物再生的試劑是必要的，如同Bertram禾口Erwin所述[Bertram&Erwin(1981J.Protozool.8，127-131]。因此文獻(xiàn)中已充分紀(jì)錄了用于測(cè)量S⑶活性的氚釋放測(cè)定。關(guān)于如何在96-孔板中應(yīng)用產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)篩選測(cè)定法的這些發(fā)現(xiàn)的描述也是可獲得的[Brownlie，Hayden,Attie,Ntambi,Gray-Keller,&Miyazaki(2001)W001/62954；ffu,Gallipoli,Gallagher,&Gardel1(2004)WO2004/04776]。我們采用了384-孔格式的氚釋放測(cè)定，以便更進(jìn)一步提高處理量。該測(cè)定是基于數(shù)十年前提出的發(fā)現(xiàn)，因此對(duì)于自動(dòng)化測(cè)定和高通量篩選領(lǐng)域的任何技術(shù)人員來說是可利用的。抑制硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的測(cè)試化合物的鑒定和定性的篩選測(cè)定的描述微粒體制品由Sprague-Dawley雄性大鼠的肝臟制備，所述大鼠已經(jīng)禁食且然后重新投喂低脂肪/高碳水化合物飲食。根據(jù)Seifried和Gaylor[Seifried&Gaylor(1976)J.Biol.Chem.251，7468-7473]，采用了這種微粒體制品。基于IfepG2細(xì)胞的微粒體制品，進(jìn)行了化合物對(duì)人類材料活性的確認(rèn)。所有其他試劑均購(gòu)自商業(yè)來源。該測(cè)定在96或384-孔微孔滴定板上，通過連續(xù)添加測(cè)試化合物溶液、微粒體制品溶液和包含底物的溶液而運(yùn)行。所有試劑在每孔總測(cè)定體積40μ1(于384-孔格式中)的終濃度為0.11μM[3H]-硬脂酰-CoA50ηΜ硬脂酰-CoA0.032mg/ml大鼠肝的微粒體(總蛋白質(zhì)含量)2mMNADH220mM蔗糖44mMNaH2P04pH調(diào)節(jié)至6·8130mMKCl1.3mMGSH0.05mMCoA0.1%BSA0.29mM煙酰胺15mMNaF1.ImMATP4.9mMMgC120.002%吐溫-20多種濃度的測(cè)試化合物(其也加入0.5-2%DMSO至最終溶液)在加入底物開始反應(yīng)前，將測(cè)試化合物與微粒體制品一起預(yù)培養(yǎng)20分鐘。允許該酶促反應(yīng)進(jìn)行20分鐘，然后任選慢慢加入包含已知的S⑶活性抑制劑的40μ12%DMSO水溶液。將溶液混合，然后將總80μ1中的70μ1轉(zhuǎn)移到含有預(yù)分配好活性炭的濾板上。然后將板離心，在收集板中收集濾液，向其中每孔加入40μ1OptiphaseSupermix。室溫下平衡18小時(shí)后，將板在TriluxMicroBeta讀數(shù)(每孔計(jì)數(shù)時(shí)間兩分鐘)。在所有測(cè)定場(chǎng)合，控制器均包括在每板中以確定未抑制和完全抑制反應(yīng)的值，這些值用于計(jì)算任何指定化合物濃度的酶反應(yīng)的抑制％。通過在ηΜ以下至mM以下濃度的化合物存在下應(yīng)用相同的測(cè)定，確定了測(cè)試化合物對(duì)SCD活性的抑制效價(jià)或IC5tl值。當(dāng)應(yīng)用上述的測(cè)定或在96-孔微孔滴定板格式上的相同測(cè)定中測(cè)量時(shí)，本文包括的實(shí)施例都具有InM1μM的IC5tl值(示例性數(shù)據(jù)參見表I)。表ISCD抑制的IC5tl值<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>權(quán)利要求式(I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、幾何異構(gòu)體、外消旋物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、或N-氧化物，其中x為0或1；W選自直接的鍵、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、和-N(R5)-，其中各個(gè)R5獨(dú)立地為氫、C1-3-烷基、或C1-4-烷氧基-C2-4烷基；R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-3-烷基、和C1-3-氟烷基，條件是R1和R2中至少一個(gè)為氫；Y選自-S-、-O-、-N-和C1-3-亞烷基，其中C1-3-亞烷基任選被羥基或氧代單取代，或被部分或完全氟化；R3為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基殘基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(a)鹵素，(b)C1-6-烷基，(c)C1-6-烷氧基，(d)氟-C1-3-烷基，(e)氟-C1-3-烷氧基，(f)C3-7-環(huán)烷基，(g)C3-7-環(huán)烷氧基，(h)亞甲二氧基，(i)羥基-C1-3-烷基，(j)氰基，(k)羥基，(l)C1-6-烷基硫基，(m)氟-C1-6-烷基硫基，(n)C1-6-烷基磺酰基，(o)芳基-C1-3-烷氧基，其中芳基任選在一個(gè)或兩個(gè)位置被選自鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和三氟甲基的取代基取代；R4選自C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、C1-4-烷基硫基-C2-6-烷基、氰基-C1-6-烷基、雜芳基氨基-C2-6-烷基、雜環(huán)基氨基-C2-6-烷基、雜環(huán)基-C1-6-烷基、芳基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、二羥基-C3_4-烷氧基-C2-4-烷基、氰基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、羥基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷基、氨基羰基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷基、羥基-C2_4-烷氧基-C2_4-烷氧基-C2-4-烷基、C2-4-烯基氧基-C2-6-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-4-烷氧基-C2_4-烷基、二-(C1-2-烷基)氨基羰基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、雜芳基和雜芳基-C1-6-烷基，其中任何芳基或雜芳基殘基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R8取代；或R4為C1-6-亞烷基-V-R6；其中V選自-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)-、-S(O)2N(R7)-和-N(R7)S(O)2-；各個(gè)R6和各個(gè)R7獨(dú)立地選自氫、C1-5-烷基、C3_6-環(huán)烷基(任選被氧代取代)、C3_6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、C2_4-炔基、氟-C1-5-烷基、芳基、芳基-C1-4-烷基、雜芳基、和雜芳基-C1-4-烷基，其中任何芳基或雜芳基殘基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R8取代；條件是當(dāng)V選自-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)S(O)-、或-N(R7)S(O)2-時(shí)，那么R6不是氫；R8獨(dú)立地選自(a)C1-4-烷基磺?；?b)C1-4-烷基亞磺?；?c)C1-4-烷基硫基，(d)羥基-C2-4-烷基磺酰基，(e)三氟甲基磺酰基，(f)-S(O)2NR9R9，(g)C1-4-烷基磺酰胺基，(h)C2-4-酰氨基，(i)C2-4-酰氨基甲基，(j)-C(O)NR9R9，(k)-CH2-C(O)NR9R9(l)-NHC(O)OCH3，(m)C1-4-烷氧基，(n)C3-5-環(huán)烷基氧基，(o)-CN，(P)-OH，(q)C1-6-烷基(r)羥基-C1-2-烷基，(s)氰基-C1-2-烷基，(t)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基，和(u)鹵素；R9獨(dú)立地選自(a)氫，(b)C1-3-烷基，(C)羥基-C2-4-烷基，(d)二羥基-C2-4-烷基，(e)氰基-C1-3-烷基，(f)C1-2-烷氧基-C2-4-烷基，和(g)氨基羰基-C1-2-烷基。F2008800173906C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基和R2為H。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H和R2為甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自為H。5.根據(jù)權(quán)利要求14任何一項(xiàng)的化合物，其中χ為O和W選自-C(O)NH-、-NHC(0)-、-C(0)0-禾口-NHC(0)NH-。6.根據(jù)權(quán)利要求15任何一項(xiàng)的化合物，其中Y為亞甲基、1，1-亞乙基或-S-。7.根據(jù)權(quán)利要求16任何一項(xiàng)的化合物，其中R3為苯基。8.根據(jù)權(quán)利要求17任何一項(xiàng)的化合物，其中R3選自苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟-甲氧基苯基、4-氟-3-三氟甲氧基苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、和2-氯-5-三氟甲基苯基。9.根據(jù)權(quán)利要求18任何一項(xiàng)的化合物，其中R4選自2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、3_甲氧基丙基、3-羥基-丙基、2-(2_羥基乙氧基)乙基、2-(2_氨基羰基乙氧基)乙基、氰基甲基、2-(2_氰乙氧基)乙基、2-(2_羥基-2-甲基丙氧基)乙基、2-(甲酰氨基)-乙基、2_(乙酰氨基)乙基、2-(丙酰氨基)乙基、2-(乙炔基羰基氨基)-乙基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、2_(氨基羰基)乙基、2-(羥甲基羰基氨基)乙基、2-(甲基亞磺酰)乙基、2-(甲磺酰)_乙基、2-(二甲氨基)-2_氧代乙基、2-(芐氧基)乙基、四氫呋喃-2-基-甲基、2-[(1Η-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基、2-呋喃基甲基、2-(2_呋喃基)乙基、2-[(2_呋喃基甲基)硫基]乙基、2-(吡啶-2-基氨基)乙基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基、2_(異煙酰氨基)乙基、吡啶-3-基、[6-(羥甲基)吡啶-2-基]甲基和2-(2，3-二羥基丙氧基)乙基。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自[2-({[6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_基]羰基}-氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯；·6-(3，4-二氯芐基)-Ν-{2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯芐基)-Ν-[2-(甲基亞磺酰)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(3，4-5氯芐基)-N-[2-(甲磺酰)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3,4-二氯芐基)-N-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(甲氨基)-2_氧代乙基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2-(芐氧基)乙基]-6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(3，4-二氯芐基)-N-(3-甲氧基丙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(3，4-二氯芐基)-N-(3-羥基丙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(3，4-二氯芐基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(異煙酰氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4-二氯芐基)-N-[2-(2-呋喃基)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4_二氯芐基)-Ν-{2-[(2-呋喃基甲基)硫基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3，4-5氯芐基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴芐基)-N-[2-(丙酰氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(4-溴芐基)-N-{2-[(IH-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴芐基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(4-溴芐基)-N-[2-(2，3-二羥基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5-嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴芐基)-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；N-[2-(3-氨基-3-氧代丙氧基)乙基]-6-(4-溴芐基)吡唑并[1，5-嘧啶-3-甲酰胺；6_(4-溴芐基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(4-溴芐基)-N-[2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5-嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴芐基)-N-[2-(甲酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴芐基)-Ν-[2_(乙醇酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3_氯-4-氟芐基)-Ν-{[6-(羥甲基)吡啶-2-基]甲基}吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3-氯-4-氟芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3-氯-4-氟芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3-氯-4-氟芐基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；·6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-Ν-(2-羥乙基)吡唑并[1，5-嘧啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4_氯-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-6_[4-氟-3_(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4_氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；6-芐基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-5-甲基-吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-芐基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-7-甲基-6-[3-(三氟甲基)芐基]吡唑并-[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-7-甲基_6-[3-(三氟甲氧基)芐基]吡唑并_[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-7-甲基-吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基]-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-[4_氟-3-(三氟甲基)芐基]-Ν-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并-[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]-N-吡啶-3-基吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-[4_氟_3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-羧酸2_(乙酰氨基)乙基酯；·6-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-嘧啶-3-羧酸2-氨基-2-氧代乙基酯；·6-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-羧酸2-(2_羥基乙氧基)乙基酯；·Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-{[3_(三氟甲基)苯基]硫基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；2-氰基-N-[6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]乙酰胺；N-[6-(3，4-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基]-N'_(2-呋喃基甲基)脲；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，5-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[5_氯-2-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[2_氯-5-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，3-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氯-2-氟芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(5-氯-2-氟芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[2-甲基_5-(三氟甲基)芐基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；和N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，4-二氯芐基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺。11.根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物，用于治療。12.根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物，用作硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性調(diào)節(jié)劑。13.根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物，用作脂質(zhì)成分或水平的調(diào)節(jié)劑。14.根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物，用于治療或預(yù)防心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、神經(jīng)病、免疫病癥、癌癥、必需脂肪酸缺乏癥、濕疹、痤瘡、銀屑病、酒渣鼻或由脂質(zhì)失調(diào)引起的其它皮膚情況，或用于治療毛發(fā)過度生長(zhǎng)。15.根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物在制備硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性調(diào)節(jié)劑中的用途。16.根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物在制備血漿脂質(zhì)水平調(diào)節(jié)劑中的用途。17.根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、神經(jīng)病、免疫病癥、癌癥、必需脂肪酸缺乏癥、濕疹、痤瘡、銀屑病、酒渣鼻或由脂質(zhì)失調(diào)引起的其它皮膚情況，或在制備用于治療毛發(fā)過度生長(zhǎng)的藥物中的用途。18.調(diào)節(jié)硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的方法，其包含給需要這種治療的哺乳動(dòng)物包括人類施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物。19.調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)水平的方法，其包含給需要這種治療的哺乳動(dòng)物包括人類施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物。20.方法，其用于治療或預(yù)防心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、神經(jīng)病、免疫病癥、癌癥、必需脂肪酸缺乏癥、濕疹、痤瘡、銀屑病、酒渣鼻或由脂質(zhì)失調(diào)引起的其它皮膚情況，或其用于治療毛發(fā)過度生長(zhǎng)，所述方法包含給需要這種治療的哺乳動(dòng)物包括人類施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物。21.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求110任何一項(xiàng)的化合物作為活性物質(zhì)，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物制劑，用于治療或預(yù)防心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、神經(jīng)病、免疫病癥、癌癥、必需脂肪酸缺乏癥、濕疹、痤瘡、銀屑病、酒渣鼻、或由脂質(zhì)失調(diào)引起的其它皮膚情況，或用于制備治療毛發(fā)過度生長(zhǎng)的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作人類硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)抑制劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)SCD活性是有益的醫(yī)學(xué)情況的用途，所述醫(yī)學(xué)情況例如為心血管疾病、肥胖、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、代謝綜合征、神經(jīng)病、免疫病癥、癌癥和各種皮膚病。文檔編號(hào)A61K31/519GK101801972SQ200880017390公開日2010年8月11日申請(qǐng)日期2008年3月27日優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日發(fā)明者A·林登,J·尼爾森,K·哈默,M·伯格納,M·威克,P·布蘭特,R·林戈姆,T·倫德巴克,U·布雷姆伯格申請(qǐng)人:英諾瓦西亞公司