專利名稱：作為受體酪氨酸激酶抑制劑的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、包含所述化合物的藥物組合物、制備所述化合物的方法，以及所述化合物在治療中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防由類型3和類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的某些咪唑并吡啶化合物。也已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的具體化合物是Pim-1的抑制劑。

背景技術(shù)：
受體酪氨酸激酶(RTK′s)包括類型3受體酪氨酸激酶(PDGF-α、PDGFR-β、MCSF-1R、c-kit和FLT3)和類型5受體酪氨酸激酶(VEGFR和KDR)。已知所述激酶在普通人類癌癥中頻繁地異常表達(dá)，這些癌癥如乳腺癌(breast cancer)，胃腸癌如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌，白血病(leukemia)和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌(pancreatic cancer)、腎細(xì)胞癌和膠質(zhì)瘤(glioma)。
FLT3(fms-樣酪氨酸激酶；也已知為Flk-2)是類型3受體酪氨酸激酶(RTK)家族的成員，并推測(cè)牽涉在造血系統(tǒng)(hematopoietic system)中(Rosnet，et al.，1991，Genomics 9380-385，Rosnet，et al.，1993，Blood 821110-1119)。已記載FLT3基因在成人和兒童白血病中異常表達(dá)，所述白血病包括急性髓細(xì)胞樣白血病(acute myeloid leukemia，AML)、AML伴骨髓三系細(xì)胞異常增生(AML with trilineage myelodysplasia，AML/TMDS)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，和脊髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)。FLT3受體的激活突變已經(jīng)在約35％的患有急性成髓細(xì)胞性白血病(acute myeloblastic leukemia，AML)的患者中發(fā)現(xiàn)，并且與預(yù)后不良(poor prognosis)相關(guān)。這些類型的突變與FLT3的酪氨酸激酶活性的組成性激活(constitutive activation)相關(guān)，并導(dǎo)致在配體缺失的情況下增殖和生存力信號(hào)(viability signal)。已顯示表達(dá)受體的突變體形式的患者具有降低的治愈機(jī)會(huì)。除了激活突變外，對(duì)過表達(dá)的野生型FLT3的配體依賴性(自分泌或旁分泌)刺激促成了AML。由此，不斷積累的證據(jù)顯示了過活化(突變的)FLT3激酶活性在人類白血病和骨髓異常增生綜合征中的作用。FLT3抑制劑也可用于治療免疫相關(guān)病癥、骨疾病和基于FLT3在樹突細(xì)胞中作用的炎癥。
PDGFR在早期干細(xì)胞、肥大細(xì)胞、髓樣細(xì)胞(myeloid cell)、間充質(zhì)細(xì)胞(mesenchymal cell)和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，并牽涉在通過其在周細(xì)胞(pericyte)中表達(dá)的血管發(fā)生的過程中。PDGFR-β已牽涉到髓細(xì)胞樣白血病中。最近，已顯示PDGFR-α激酶結(jié)構(gòu)域中的激活突變存在于胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)中(Wong et al.，2007，Histopathology51(6)758-762)。
此外，已顯示對(duì)PDGF信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷降低了各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭欣w維化的發(fā)展(Yoshiji et al.，2006，International Journal Molecular Medicine 17899-904)。
因此，已認(rèn)識(shí)到受體酪氨酸激酶的抑制劑用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制劑或用于治療免疫相關(guān)病癥。
Pim激酶是包含三種不同的脊椎動(dòng)物蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(Pim-1、-2和-3)的家族，其屬于鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶相關(guān)的(calmodulin-dependentprotein kinase-related，CAMK)類型。已報(bào)道Pim-1在各種人類淋巴瘤和急性白血病中過表達(dá)(Amson，R.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1989，868857-8861)。此外，有證據(jù)顯示Pim-1在前列腺瘤形成(prostatic neoplasia)和人類前列腺癌中過表達(dá)(Valdman，A.et al，The Prostate，2004，60367-371；Cibull，T.L.et al，J.Clin.Pathol.，2006，59285-288)并可用作鑒定前列腺癌的有用生物標(biāo)記(Dhanasekaran，S.M.et al，Nature，2001，412(13)822-826)。最近，已發(fā)現(xiàn)Pim-1由Flt-3上調(diào)并可在Flt-3介導(dǎo)的細(xì)胞存活中發(fā)揮輔助作用(Kim，K.T.et al Neoplasia，2005，105(4)1759-1767)。因?yàn)镕lt-3本身牽涉到白血病如AML中，對(duì)Pim-1進(jìn)行額外的擊倒(knockdown)可以是治療由Flt-3或各種突變導(dǎo)致的白血病的有用途徑。因此，Pim-1抑制劑可用作各種癌癥如血液癌癥的治療藥物。
酪氨酸激酶抑制劑是本領(lǐng)域已知的。美國(guó)專利7,125,888描述了某些咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，其在3位被吡啶基、噻唑基、噁唑基或苯基取代，并在7位任選被苯基或吡啶酮基團(tuán)取代，聲稱所述化合物是酪氨酸激酶抑制劑。美國(guó)專利申請(qǐng)公開文本2005/0124637披露了某些作為受體酪氨酸激酶(包括FLT3)抑制劑的嘌呤衍生物。PCT公開號(hào)WO 01/40217和美國(guó)專利7,019,147披露了某些具有作為酪氨酸激酶抑制劑活性的苯并咪唑化合物。


發(fā)明內(nèi)容
已發(fā)現(xiàn)在咪唑并吡啶環(huán)的3位帶有喹啉基的某些咪唑并[1，2-a]吡啶化合物是受體酪氨酸激酶特別是類型3和類型5受體酪氨酸激酶的抑制劑，所述化合物用于治療由類型3和類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病，如癌癥、纖維化(fibrosis)、硬化(sclerosis)、自身免疫性病癥和硬皮病(scleroderma)。
在某些實(shí)施方案中，所述咪唑并吡啶化合物是類型3受體酪氨酸激酶抑制劑。在具體實(shí)施方案中，所述化合物是類型3受體酪氨酸激酶PDGFR和FLT3的抑制劑。
本申請(qǐng)披露的咪唑并吡啶化合物的亞類也是激酶PIM-1的抑制劑。
因此，本申請(qǐng)?zhí)峁┝送ㄊ絀的化合物或其藥用鹽
其中 A為5-8元N連接的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至少一個(gè)氮原子并任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代； B為H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-CO2(C1-6烷基)、-C(O)NHC1-6烷基-hetCyc3、-C(O)C1-6烷基-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2或-C1-6烷基NR′R′； R1、R2、R3和R4獨(dú)立為H、F、Cl、CN、Me(甲基)、Et(乙基)、異丙基、環(huán)丙基、-C(O)NR′R″、CH2OH或hetAr3； R1a為H、F、Cl、CN、Me或CF3； R5、R6、R7和R8獨(dú)立為H、F、Cl、CN或Me； 各個(gè)R9獨(dú)立選自鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、NRaRb、-C1-6烷基NRaRc、ORa、-C1-6烷基ORa[任選被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代和-CO2(C1-6烷基)； 各個(gè)Ra獨(dú)立為H或C1-6烷基； 各個(gè)Rb獨(dú)立為H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6環(huán)烷基、-CH2hetAr4、氟代C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)， 或NRaRb形成任選被OH取代的4-6元雜環(huán)； 各個(gè)Rc獨(dú)立為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基； 各個(gè)Re獨(dú)立為C1-6烷基； 各個(gè)Rf和Rg獨(dú)立為H或C1-6烷基； Rh為H、CF3、-C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)NR′R″、-hetCyc4、-(C1-6烷基)hetCyc4、-C1-6烷基芳基或-C1-6烷基-hetAr5； Ri為H或C1-6烷基； Rj為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-OH； Rk為C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)； Rm和Rn獨(dú)立為H或C1-6烷基； Rx和Ry獨(dú)立為H或C1-6烷基， 或Rx和Ry與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)； Ar1為芳基，其任選被-OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基NR′R″取代； hetCyc1為5-6元雜環(huán)，其任選被C1-6烷基或OH取代； hetCyc3和hetCyc4獨(dú)立為5或6元雜環(huán)，其任選被OH或-O(C1-6烷基)取代； hetAr1和hetAr2獨(dú)立為5或6元雜芳基環(huán)，其任選被一至三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6環(huán)烷基和-NR′R″； hetAr3和hetAr4獨(dú)立為5-6元雜芳基環(huán)； hetAr5為任選被C1-6烷基取代的5或6元雜芳基環(huán)；以及 R′和R″獨(dú)立為H或C1-6烷基。
式I化合物包括具有通式Ia的化合物
其中 A為5-8元N連接的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至少一個(gè)氮原子并任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代； B為H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-C(O)C1-6烷基-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2或-C1-6烷基NR′R″； R1、R2、R3和R4獨(dú)立為H、F、-Cl、-CN、-Me、-C(O)NR′R″、-CH2OH或-hetAr3； R5、R6、R7和R8獨(dú)立為H、F、Cl、CN或Me； 各個(gè)R9獨(dú)立選自鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRc、ORa、-C1-6烷基ORa[任選被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1和氧代； Ra為H或C1-6烷基； Rb為H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6環(huán)烷基或-CH2hetAr4； Rc為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基； Re為C1-6烷基； Rf和Rg獨(dú)立為H或C1-6烷基； Rh為H，CF3、C1-6烷基、(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、(C1-6烷基)NR′R″、hetCyc4、(C1-6烷基)hetCyc4、-C1-6烷基芳基或-C1-6烷基-hetAr5； Ri為H或C1-6烷基； Rj為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-OH； Rk為C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)； Rm和Rn獨(dú)立為H或C1-6烷基； Rx和Ry獨(dú)立為H或C1-6烷基； 或Rx和Ry與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)； Ar1為芳基，其任選被-OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基NR′R″取代； hetCyc1為5-6元雜環(huán)，其任選被C1-6烷基或OH取代； hetCyc3和hetCyc4獨(dú)立為5或6元雜環(huán)，其任選被OH取代； hetAr1和hetAr2獨(dú)立為5或6元雜芳基環(huán)，其任選被一至三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6環(huán)烷基和-NR′R′； hetAr3和hetAr4獨(dú)立為5-6元雜芳基環(huán)； hetAr5為任選被C1-6烷基取代的5或6元雜芳基環(huán)；以及 R′和R″獨(dú)立為H或C1-6烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1為H、F、Cl、Me、Et或異丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1為H、F或Cl。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1為H、Me、Et或異丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1a為H、F、Cl或Me。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1a為H、F或CF3。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1a為H或F。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1a為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1a為F。
在式I的某些實(shí)施方案中，R2為H、F、Cl、Me、Et或異丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R2為H、F或Cl。
在式I的某些實(shí)施方案中，R2為H、Me、Et或異丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R2為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R2為F。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或hetAr3。hetAr3的實(shí)例包括具有氮原子和任選具有選自N和O的第二個(gè)雜原子的5元雜芳基環(huán)。一個(gè)實(shí)例為噁唑基。R3的具體實(shí)例為結(jié)構(gòu)
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或噁唑基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H，、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H、甲基或hetAr3。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H、甲基或噁唑基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為甲基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為hetAr3。在某些實(shí)施方案中，R3為噁唑基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R4為H、F、Cl、Me、Et或異丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R4為H、F或Me。
在式I的某些實(shí)施方案中，R4為H、F或Cl。
在式I的某些實(shí)施方案中，R4為H。
在某些實(shí)施方案中，R4為F。
在某些實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自H、F和Me。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R6為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R7為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R8為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1和R4各自為氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8各自為氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1、R4、R5、R6、R7和R8各自為氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自為氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，A為具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5-8元雜環(huán)。針對(duì)A的具體實(shí)例包括哌啶基環(huán)、哌嗪基環(huán)和吡咯烷基環(huán)，所述哌啶基環(huán)、哌嗪基環(huán)和吡咯烷基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
在某些實(shí)施方案中，A被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的R9基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、NRaRb、-C1-6烷基NRaRc、ORa、-C1-6烷基ORa[任選被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1和氧代。
作為R9基團(tuán)，具有式C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基和丙基。
作為R9基團(tuán)，具有式NRaRb的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H或Me，以及Rb為H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、CH2C(CH3)2OH、環(huán)丙基、苯基或-CH2hetAr4。hetAr4的具體實(shí)例包括具有1-2個(gè)氮原子的6元雜芳基環(huán)，例如吡啶基和嘧啶基。當(dāng)R9由NRaRb表示時(shí)R9的具體實(shí)例包括NH2和NMe2。
在其它實(shí)施方案中，R9為具有式NRaRb的基團(tuán)，其中Ra為H或C1-6烷基，以及Rb為H、C1-6烷基、氟代C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基OH。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R9選自-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHCH(CH3)CH2F、-NHCH2CH2OMe、-NHCH2CH2OH和-N(CH3)CH2CH2OH。
在其它實(shí)施方案中，R9為具有式NRaRb的基團(tuán)，其中NRaRb形成任選被OH取代的4-6元雜環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、吡咯烷基環(huán)和哌啶基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，NRaRb為任選被OH取代的氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。在具體的實(shí)施方案中，NRaRb為3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基(1-azedidin-3-ol)。
作為R9基團(tuán)，具有式-C1-6烷基NRaRc的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H或Me，以及Rc為H、甲基或環(huán)丙基。當(dāng)R9由(C1-6烷基)NRaRc表示時(shí)R9的具體實(shí)例包括CH2NH2和CH2CH2NMe2。
作為R9基團(tuán)，具有式-ORa的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H或甲基。具體提及時(shí)為OH。
作為R9基團(tuán)，具有任選被氨基取代的式-C1-6烷基ORa的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H。所述取代基的具體實(shí)例包括CH2OH。R9的另一個(gè)實(shí)例為CH(NH2)CH2OH。
作為R9基團(tuán)，具有式-C(O)NRaRc的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H或Me，以及Rc為C1-6烷基，例如甲基。R9的一個(gè)具體實(shí)例為C(O)NHMe。
作為R9基團(tuán)，具有式-C(O)(CRxRy)NRaRc的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Rx和Ry獨(dú)立為H或甲基，Ra為H或甲基，以及Rc為H或C1-6烷基，例如甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rx和Ry與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。換言之，CRxRy形成環(huán)丙基環(huán)。R9的具體實(shí)例包括-C(O)C(CH3)2NH2、-C(O)CH(CH3)NH2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NMe2和-C(O)C(亞環(huán)丙基)NH2。
作為R9基團(tuán)，具有式-NHC(O)Re的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Re為甲基。
作為R9基團(tuán)，具有式-NHC(O)(CRmRn)NRaRc的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Rm和Rn獨(dú)立為H或甲基，Ra為H或Me，以及Rc為H或Me。R9的具體實(shí)例包括-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH3)NH2和-NHC(O)C(CH3)2NH2。
作為R9基團(tuán)，具有式-NHC(O)NRfRg的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Rf和Rg獨(dú)立為H或Me。一個(gè)具體實(shí)例包括NHC(O)NH2。
作為R9基團(tuán)，具有式-C1-6烷基-hetAr1的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中hetAr1為具有至少一個(gè)氮原子的6元雜芳基，例如吡啶基。R9的具體實(shí)例包括CH2(吡啶-2-基)和CH2(吡啶-4-基)。
作為R9基團(tuán)，具有式-C1-6烷基-hetCyc1的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中hetCyc1為具有1-2個(gè)氮原子的5-6元環(huán)。hetCyc1的具體實(shí)例包括任選取代的哌嗪基環(huán)或吡咯烷基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，hetCyc1任選被OH或烷基如甲基取代。R9的具體實(shí)例包括CH2-(4-甲基哌嗪基)和CH2(3-羥基吡咯烷基)。
在某些實(shí)施方案中，R9為鹵素。一個(gè)具體的實(shí)例為氟。
在某些實(shí)施方案中，R9為CF3。
在某些實(shí)施方案中，R9為-CO2(C1-6烷基)。一個(gè)實(shí)例為-CO2Me。
在某些實(shí)施方案中，A為5-8元雜環(huán)，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的R9基團(tuán)取代C1-6烷基、NRaRb、ORa、-C1-6烷基ORa、-C(O)NRaRc、-C1-6烷基NRaRc、鹵素、-CO2(C1-6烷基)和CF3。
在某些實(shí)施方案中，A為5-8元雜環(huán)，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的R9基團(tuán)取代甲基、-NH2、-NMe2、-NHCH(CH3)CH2F、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OH、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、-OH、-CH2OH、-C(O)NHMe、-CH2NH2、-CH2CH2NMe2、F、-CO2Me和CF3。在某些實(shí)施方案中，A為具有1-2個(gè)環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)，其任選被所述R9基團(tuán)取代。在具體的實(shí)施方案中，A為任選被一個(gè)或多個(gè)所述R9基團(tuán)取代的哌啶基環(huán)、哌嗪基環(huán)或吡咯烷基環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，A為5-8元雜環(huán)，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的R9基團(tuán)取代甲基、-NH2、F和-CH2OH。在某些實(shí)施方案中，A為具有1-2個(gè)環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)，其任選被所述R9基團(tuán)取代。在具體的實(shí)施方案中，A為任選被一個(gè)或多個(gè)所述R9基團(tuán)取代的哌啶基環(huán)、哌嗪基環(huán)或吡咯烷基環(huán)。
在具體的實(shí)施方案中，A為5-8元雜環(huán)，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-NH2、-NMe2、Me、OH、-CH2OH、-C(O)NHMe、-CH2NH2、以及-CH2CH2NH2。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，A為5-8元雜環(huán)，其被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代甲基、-NH2、-NHCH(CH3)CH2F、-OH、-CH2OH，以及F。在某些實(shí)施方案中，A為具有1-2個(gè)環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)，其任選被所述R9基團(tuán)取代。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，A為5-8元雜環(huán)，其被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代F、-NH2甲基和-CH2OH。在具體的實(shí)施方案中，A被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代F、-NH2和-CH2OH。在某些實(shí)施方案中，A為具有1-2個(gè)環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)，其任選被所述R9基團(tuán)取代。
在其它實(shí)施方案中，A為5-8元雜環(huán)，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-NH-環(huán)丙基、-NH(叔丁基)、-NHMe、-NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH2(吡啶-2-基)、-NHCH2(吡啶-4-基)、氧代、-CH(NH2)CH2OH、-C(O)C(CH3)2NH2、-C(O)CH(CH3)NH2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NMe2、-C(O)C(亞環(huán)丙基)NH2、-CH2CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NH-環(huán)丙基、-CH2NHMe、-CH2-(4-甲基哌嗪基)、-CH2(3-羥基吡咯烷基)、-NHC(O)Me、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-CH2(吡啶-2-基)，以及-CH2(吡啶-4-基)。在具體的實(shí)施方案中，A為任選被一個(gè)或多個(gè)所述R9基團(tuán)取代的哌啶基環(huán)、哌嗪基環(huán)或吡咯烷基環(huán)。
當(dāng)A由任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代的5-6元雜環(huán)表示時(shí)，A的具體實(shí)施方案包括以下結(jié)構(gòu)

當(dāng)A由任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代的5-6元雜環(huán)表示時(shí)，A的進(jìn)一步具體實(shí)施例包括以下結(jié)構(gòu)
當(dāng)A由任選取代的5-6元雜環(huán)表示時(shí)，A的進(jìn)一步示例性實(shí)施方案包括以下結(jié)構(gòu)

在式I的某些實(shí)施方案中，A基團(tuán)選自具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
在式I的具體實(shí)施方案中，A基團(tuán)選自具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
在式I的進(jìn)一步具體實(shí)施方案中，A基團(tuán)為具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，哌啶環(huán)上的氨基和氟取代基為順式構(gòu)象。
在式I的進(jìn)一步具體實(shí)施方案中，A基團(tuán)為具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，B為CN。
在某些實(shí)施方案中，B為H。
在某些實(shí)施方案中，B為-ORh。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為H。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為CF3。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為C1-6烷基。當(dāng)Rh由C1-6烷基表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括OMe、OEt和O-(異丁基)。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)。當(dāng)Rh由-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括-O-(C1-6烷基)-環(huán)丙基，例如-OCH2-環(huán)丙基。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)。當(dāng)Rh由-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括-OCH2CH2OMe和-OCH2CH2CH2OMe。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為-C1-6烷基OH。當(dāng)Rh由-C1-6烷基OH表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括-OCH2CH2OH。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)。當(dāng)Rh由-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括-OCH2CH2CH2SMe。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為-C1-6烷基NR′R″。當(dāng)Rh由-C1-6烷基NR′R″表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中R′和R″獨(dú)立為H或Me，例如，-OCH2CH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2和-OCH2CH2NMe2。-ORh的進(jìn)一步實(shí)例包括-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2CH2NMe2和-OCH2CH2NHMe。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為hetCyc4。當(dāng)Rh由hetCyc4表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中hetCyc4為具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的原子的5-6元雜環(huán)，例如，四氫呋喃基環(huán)和四氫吡喃基環(huán)。-ORh的具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為-(C1-6烷基)hetCyc4。當(dāng)Rh由-(C1-6烷基)hetCyc4表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中hetCyc4為具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的原子的5-6元雜環(huán)。-ORh的具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為-C1-6烷基芳基。當(dāng)Rh由-C1-6烷基芳基表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中所述芳基為苯基，如-OCH2Ph。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為-C1-6烷基herAr5。當(dāng)Rh由-C1-6烷基-hetAr5表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中herAr5為具有1-3個(gè)氮原子的5或6元雜芳基環(huán)。實(shí)例包括吡啶基環(huán)、三唑基環(huán)和吡唑基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，hetAr5被選自C1-6烷基的基團(tuán)取代。-ORh的具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中，B為C(O)NRiRj。在某些實(shí)施方案中，Ri為H。在某些實(shí)施方案中，Ri為(C1-6烷基)。在某些實(shí)施方案中，Rj為(C1-6烷基)，例如甲基。在其它實(shí)施方案中，Rj為(C1-6烷基)O(C1-6烷基)，例如(C1-6烷基)OMe。在其它實(shí)施方案中，Rj為(C1-6烷基)OH，例如(C1-6烷基)OH。B的具體實(shí)例包括-C(O)NHMe、-C(O)NHCH2CH2OMe和-C(O)NHCH2CH2OH。在某些實(shí)施方案中，B為-C(O)N(C1-6烷基)2。一個(gè)具體實(shí)例包括-C(O)NMe2。
在某些實(shí)施方案中，B為C(O)-hetCyc3。hetCyc3的實(shí)例為5-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的原子并任選被OH或O-(C1-6烷基)取代，例如，任選取代的哌啶基環(huán)、嗎啉基環(huán)和吡咯烷基環(huán)。B的具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中，B為C(O)(C1-6烷基)hetCyc3。在其它實(shí)施方案中，B為C(O)NH(C1-6烷基)hetCyc3。hetCyc3的實(shí)例包括具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的原子的5-6元雜環(huán)。hetCyc3的一個(gè)實(shí)例包括嗎啉基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，hetCyc3被OH或OMe取代。針對(duì)B的一個(gè)具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中，B為hetAr2。hetCyc2的實(shí)例包括具有1-2個(gè)氮原子的5-6元雜芳基環(huán)。實(shí)例包括吡啶基環(huán)和嘧啶基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，hetAr2被O(C1-6烷基)如甲氧基取代。在某些實(shí)施方案中，hetAr2被C1-6烷基取代。B的具體實(shí)例包括吡啶-3-基、吡啶-4-基和4-甲氧基吡啶-3-基。hetAr2的其它實(shí)例包括吡啶-2-基和嘧啶-2-基。
在某些實(shí)施方案中，B為SRk。在某些實(shí)施方案中，Rk為3-6元碳環(huán)。在其它實(shí)施方案中，Rk為-C1-6烷基O(C1-6烷基)，例如(C1-6烷基)OCH3。B的具體實(shí)例包括S-環(huán)己基和S(CH2CH2)OCH3。
在某些實(shí)施方案中，B為Ar1。在某些實(shí)施方案中，Ar1為苯基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基NR′R″。B的具體實(shí)例包括苯基、苯氧基、3-甲氧基苯基、4-(甲基氨基)苯基或4-(甲氧基羰基)苯基。
在某些實(shí)施方案中，B為-C1-6烷基NR′R″。具體的值包括CH2NHMe和CH2NMe2。
在某些實(shí)施方案中，B為-SO2N(C1-6烷基)2，例如SO2NMe2。
在某些實(shí)施方案中，B為C(O)O(C1-6烷基)，例如C(O)OMe。
在式I的某些實(shí)施方案中，B選自H、CN、-ORh、hetAr2、-C(O)NRiRj和CO2(C1-6烷基)。
在式I的某些實(shí)施方案中，B選自H、CN、-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)OH、-O(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-O(C1-6烷基)NR′R″、吡啶基環(huán)或嘧啶基環(huán)、-C(O)N(二-(C1-6烷基))和-CO2(C1-6烷基)。
在式I的某些實(shí)施方案中，B選自H、CN、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2(環(huán)丙基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、-OCH2CH2NH2、-C(O)NMe2和-C(O)2Me。
在式I的某些實(shí)施方案中，B選自-ORh和hetAr2。
在某些實(shí)施方案中，B選自-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-O(C1-6烷基)OH、吡啶基環(huán)和嘧啶基環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，B為-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2(環(huán)丙基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基。
在式I的某些實(shí)施方案中，B為-ORh。
在某些實(shí)施方案中，Rh為-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)或-C1-6烷基OH。
在某些實(shí)施方案中，B為-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH或-OCH2(環(huán)丙基)。
在某些實(shí)施方案中，B為-OCH2CH2OMe。
在某些實(shí)施方案中，B為hetAr2. 在某些實(shí)施方案中，B為吡啶基環(huán)或嘧啶基環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，B為吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物為類型3受體酪氨酸激酶抑制劑并用于治療癌癥，如血液癌癥(例如白血病，如AML)、乳腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤，纖維化(包括肝纖維化和肺纖維化)和硬皮病。
應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的某些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可呈異構(gòu)體混合物(如外消旋混合物)形式或?qū)τ钞悩?gòu)體純的形式制備和分離。
還應(yīng)該理解的是，式I化合物或其鹽可呈溶劑化物的形式分離，因此任何所述溶劑化物都包括在本發(fā)明的范圍中。
式I化合物包括其藥用鹽。此外，式I化合物還包括所述化合物的其它鹽，這些鹽未必是藥用鹽，并且可用作制備和/或純化式I化合物和/或分離式I化合物的對(duì)映異構(gòu)體的中間體。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語″鹵素″包括F、Cl、Br和I。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語“C1-C6烷基”分別是指具有一至六個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈單價(jià)烴基。實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
本中請(qǐng)使用的術(shù)語″氟C1-6烷基″是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子代替的C1-C6烷基。
術(shù)語″-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)″是指具有一至六個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈單價(jià)烴基，其中一個(gè)氫原子被3-6元環(huán)烷基代替。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備如本申請(qǐng)定義的式I化合物或其鹽的方法，所述方法包括 (a)在堿的存在下，使用鈀催化劑和配體將具有式II的相應(yīng)的化合物與具有式HNR10R11的化合物偶聯(lián)，
在式II中L1表示離去原子或離去基；在式HNR10R11中NR10R11形成任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代的5-8元雜環(huán)；或 (b)對(duì)其中B為-ORh的式I化合物而言，在堿的存在下使具有式III的相應(yīng)的化合物與式Rh-L2化合物反應(yīng)，
III 在式Rh-L2化合物中，L2表示離去原子或離去基；或 (c)對(duì)其中B為-ORh的式I化合物而言，在偶聯(lián)劑的存在下使具有式III的相應(yīng)的化合物與具有式Rh-OH的化合物反應(yīng)；或 (d)對(duì)如下的具有式I的化合物，其中A為
其中n為1-3，p為0-4，Rb不是氫，以及Ra如式I中所定義而言，使具有式IV的相應(yīng)化合物與具有式RaC(＝O)Rb的化合物反應(yīng)，接著用還原劑處理
在式RaC(＝O)Rb中，Rb不是氫；或 (e)對(duì)如下的式I化合物，其中A為
其中n為1-3，以及p為0-4而言，使具有式V的相應(yīng)化合物與具有式HNRaRb的化合物反應(yīng)，接著用還原劑處理；
或 (f)對(duì)如下式I化合物，其中B基團(tuán)具有式-O(C1-6烷基)NH2而言，使具有式VI的相應(yīng)化合物與肼試劑反應(yīng)
在式VI中，m為整數(shù)1-6；或 (g)對(duì)如下式I化合物，其中B基團(tuán)具有式-O(CH2CH2)OH而言，對(duì)具有下式的相應(yīng)化合物進(jìn)行脫甲基化

以及 除去任何一種或多種保護(hù)基，以及期望時(shí)形成鹽。
提及方法(a)時(shí)，離去原子L1可以是，例如鹵素原子，如Br或I?？晒┻x擇地，L1可以是離去基，如烴基磺?；趸?，例如，三氟甲磺酸酯基，或芳基磺?；趸蛲榛酋；趸缂谆撬狨セ蚣妆交撬狨セ?。合適的鈀催化劑包括Pd2(dba)3和Pd(OAc)2。合適的配體包括rac-BINAP或DIPHOS。所述堿可以是例如堿金屬碳酸鹽或堿金屬醇鹽，如例如碳酸銫或叔丁醇鈉。適宜的溶劑包括非質(zhì)子溶劑，如醚(例如四氫呋喃或?qū)Χ蹼s環(huán)己烷)或甲苯。式(II)化合物與HNR10R11的偶聯(lián)可適宜地在0℃和回流溫度之間的溫度，更具體地在回流的溫度進(jìn)行。
提及方法(b)時(shí)，離去原子L1可以是例如鹵素原子，如Br、Cl或I?？晒┻x擇地，L1可以是離去基，例如芳基磺?；趸蛲榛酋；趸?，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。所述堿可以是例如堿金屬氫化物或堿金屬碳酸鹽，如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。適宜的溶劑包括非質(zhì)子溶劑，如醚(例如四氫呋喃或?qū)Χ蹼s環(huán)己烷)、DMF或丙酮。反應(yīng)可適宜地在-78至100℃的溫度進(jìn)行。
提及方法(c)時(shí)，偶聯(lián)劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何一種或多種合適試劑，例如，DEAD和PPh3。適宜溶劑包括非質(zhì)子溶劑如醚(例如四氫呋喃)。反應(yīng)可適宜地在-78至100℃的溫度進(jìn)行。
提及方法(d)和(e)時(shí)，合適的還原劑包括金屬氫化物如硼氫化鈉。
提及方法(f)時(shí)，肼試劑可以是肼或其衍生物如甲基肼。
提及方法(g)時(shí)，脫甲基化可在路易斯酸如BBr3或BCl3存在下進(jìn)行。反應(yīng)適宜地在降低的溫度，例如-78至0℃的溫度進(jìn)行。合適的溶劑包括非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷。
式II化合物
可如下制備 使用鈀催化劑(如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)和鈀配體(例如rac-BINAP或DIPHOS)，在合適的堿例如堿金屬碳酸鹽或醇鹽堿(例如碳酸銫、碳酸鉀或叔丁醇鈉)存在下，在合適的溶劑(如甲苯或二氧雜環(huán)己烷)中在約環(huán)境溫度至回流的溫度，使具有下式的相應(yīng)的2，8-二溴喹啉化合物
與具有下式的相應(yīng)化合物反應(yīng)
可供選擇地，式(II)化合物可如下制備 在N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺存在下在合適的溶劑(如THF)中使具有式(VII)的相應(yīng)化合物
與具有下式的相應(yīng)化合物反應(yīng)，
在式VII中，P2表示醇保護(hù)基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
相信如上文方法(a)、(b)和(c)中所示的式(II)、(III)和(VII)化合物是新穎的，并提供這些化合物作為本發(fā)明的另一方面。
測(cè)試化合物作為PDGFR抑制劑的能力可通過實(shí)施例A中描述的測(cè)定來證實(shí)。
測(cè)試化合物作為FLT3抑制劑的能力可通過實(shí)施例B中描述的測(cè)定來證實(shí)。
式I化合物用于治療由類型3和/或類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病和病癥。在具體的實(shí)施方案中，式I化合物是一種或多種類型3受體酪氨酸激酶例如PDGFR和FLT3的抑制劑。例如，本發(fā)明化合物用于治療纖維化(包括肺、肝和腎纖維化)、硬皮病，和癌癥，包括血液惡性腫瘤(hematologicalmalignancy)。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語治療包括預(yù)防以及對(duì)現(xiàn)存病癥的治療。
血液惡性腫瘤的實(shí)例包括，例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma))，以及骨髓瘤，例如急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、急性前髓細(xì)胞性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)、慢性中性粒細(xì)胞性白血病(chronic neutrophilicleukemia，CNL)、急性未分化性白血病(acute undifferentiated leukemia，AUL)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma，ALCL)、前淋巴細(xì)胞性白血病(prolymphocytic leukemia，PML)、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病(juvenile myelomonocyctic leukemia，JMML)、成人T-細(xì)胞ALL、AML伴骨髓三系細(xì)胞異常增生(AML/TMDS)、混合性白血病(mixed lineage leukemia，MLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生病(myeloproliferative disorders，MPD)和多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)。
可用本發(fā)明化合物治療的PDGFR導(dǎo)致的或依賴性癌癥的具體實(shí)例包括隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosacroma protuberan，DFSB)、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)、嗜酸細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome(HES))、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme(GBM))和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。
FLT3抑制劑也可用于治療免疫相關(guān)病癥，如骨髓移植排斥、實(shí)體器官移植后排斥(solid organ rejection after transplant)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血(aplastic anemia)、貝切特病(Behcet′sdisease)、格雷夫斯病(Graves’disease)、溶血性貧血(hemolytic anemia)、高IgE綜合征(hyper IgE syndrome)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathicthrombocytopenic purpura，ITP)、多發(fā)性硬化(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、韋格納肉芽腫病(Wegener′s granulomatosis)、1型糖尿病、重癥肌無力(Myastheniagravis)和牛皮癬。
本發(fā)明的具體化合物是Pim-1的抑制劑，因此用于治療由Pim-1介導(dǎo)的疾病和病癥，如癌癥如血液癌癥。
因此，本發(fā)明另一個(gè)方面提供了在哺乳動(dòng)物中治療由類型3和/或類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的一種或多種式I化合物或其藥用鹽或前藥，以治療或預(yù)防所述病癥。
本發(fā)明另一個(gè)方面提供了在哺乳動(dòng)物中治療由Pim-1介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的一種或多種式I化合物或其藥用鹽或前藥，以治療或預(yù)防所述病癥。
術(shù)語″有效量″表示當(dāng)給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物時(shí)足以實(shí)現(xiàn)以下效果的化合物的量(i)治療或預(yù)防由類型3受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙；(ii)減輕(attenuate)、改善(ameliorate)或消除具體疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀；或(iii)預(yù)防本申請(qǐng)所述的具體疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，或延遲所述癥狀的發(fā)作。
對(duì)應(yīng)于所述量的式I化合物的量將取決于各種因素而變化，如具體化合物、疾病狀況及其嚴(yán)重程度、需要治療的哺乳動(dòng)物的個(gè)性(例如重量)，然而所述量常規(guī)地可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語″哺乳動(dòng)物″是指患有本申請(qǐng)所述的疾病或面臨發(fā)展所述疾病危險(xiǎn)的溫血?jiǎng)游铮ǖ幌抻?，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠，以及靈長(zhǎng)類，包括人類。
本發(fā)明化合物可與以相同或不同機(jī)理發(fā)揮作用的一種或多種額外的藥物組合使用，這些藥物例如抗炎化合物、抗纖維化化合物或化學(xué)治療。
本發(fā)明化合物可通過任何常規(guī)途徑例如給藥至胃腸道(例如經(jīng)直腸或口服)、鼻、肺、肌肉組織或脈管系統(tǒng)，或透皮給藥(transdermally)或經(jīng)皮給藥(dermally)。所述化合物可呈任何常規(guī)給藥形式給藥，例如片劑、粉末劑、膠囊劑、溶液劑、分散劑、混懸劑、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、貼劑等。所述組合物可含有藥物制劑中常見的組分，如稀釋劑、載體、pH調(diào)節(jié)劑、增甜劑、填充劑(bulking agent)和其它活性劑。若腸胃外給藥是期望時(shí)，所述組合物可以是無菌的并呈適于注射或輸注的溶液或混懸液形式。所述組合物形成了本發(fā)明的另一方面。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含如上文定義的式I化合物或其藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包括式I化合物以及藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽，其用于治療，如治療類型3和/或類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的病癥。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽在制備用于治療如上文定義的類型3和/或類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽的用途，其用于治療癌癥。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽的用途，其用于治療纖維化。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽的用途，其用于治療硬皮病。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽，其用于治療，如治療Pim-1介導(dǎo)的病癥。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽在制備用于治療如上文定義的Pim-1介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例 以下實(shí)施例闡述了本發(fā)明。在下文所述的實(shí)施例中，除非另有說明，所有溫度以攝氏度列出。除非另有說明，試劑購于商業(yè)供應(yīng)商，如AldrichChemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM、二氯甲烷)、甲苯和二氧雜環(huán)己烷以Sure密封瓶的形式購于Aldrich并購得即用。
下文列出的反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤獾恼龎毫ο逻M(jìn)行或用干燥管(除非另有說明)在無水溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)燒瓶通常配有橡膠隔片用于通過注射器引入底物和試劑。玻璃儀器烘干和/或加熱干燥。
1HNMR光譜在CDCl3、CD3OD、D2O或d6-DMSO溶液(記錄為ppm)中獲得，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或殘留溶劑(CDCl37.25ppm；CD3OD3.31ppm；D2O4.79ppm；d6-DMSO2.50ppm)作為參比標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)記錄峰的多重性時(shí)，使用以下縮寫s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙雙峰)、dt(雙三峰)。當(dāng)給出偶合常數(shù)時(shí)，其以赫茲Hertz(Hz)形式記錄。
實(shí)施例A 細(xì)胞PDGFR測(cè)定 本發(fā)明化合物抑制PDGF誘導(dǎo)的PDGFR磷酸化能力通過使用小鼠NIH3T3細(xì)胞測(cè)定。
將于補(bǔ)充有10％胎牛血清的DMEM中的25,000細(xì)胞加到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板的每孔中。將板在37℃/5％CO2孵育器中孵育6-8小時(shí)。然后將板洗滌，并用不含血清的DMEM孵育，然后將細(xì)胞返回至37℃/5％CO2孵育器中孵育16-20小時(shí)。
以0.5％DMSO的最終濃度加入化合物測(cè)試溶液，然后將細(xì)胞在37℃/5％CO2孵育器中孵育1小時(shí)。然后加入PDGF-BB配體(75ng/mL)，孵育15分鐘。將細(xì)胞用PBS洗滌，然后在PBS中在3.7％甲醛中固定10分鐘。隨后將其在PBS/0.2％Triton X-100中洗滌，然后在100％MeOH中滲透10分鐘。將細(xì)胞在Odyssey阻斷緩沖液(LI-COR Biosciences)中阻斷1小時(shí)。將磷酸化的PDGFRβ的抗體和全部PDGFRβ加到細(xì)胞中，然后孵育3小時(shí)。用PBS/0.2％TritonX-100洗滌后，將細(xì)胞用熒光標(biāo)記的二級(jí)抗體(山羊-抗-兔IgG-IRDye800和山羊-抗-小鼠IgG-Alexa Fluor 680)再孵育一小時(shí)。然后將細(xì)胞用PBS洗滌，并使用Odyssey紅外成像系統(tǒng)(LI-COR Biosciences)在兩種波長(zhǎng)下都進(jìn)行熒光分析。將熒光化的PDGFR信號(hào)與總PDGFR信號(hào)進(jìn)行歸一化。發(fā)現(xiàn)在該測(cè)定中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，本發(fā)明化合物具有小于10μM的IC50。
實(shí)施例B 細(xì)胞FLT3測(cè)定 對(duì)人類RS4；11細(xì)胞中FLT3配體(FL)誘導(dǎo)的磷酸化FLT3的抑制如下測(cè)量。將于RPMI/10％FCS中的細(xì)胞以1百萬細(xì)胞/孔的濃度鋪板于96孔V形底板中。歷時(shí)一小時(shí)將稀釋的化合物以0.5％DMSO的最終濃度加入。將FL以50ng/ml的最終濃度加入。孵育15分鐘后，將細(xì)胞通過離心沉淀，然后再懸浮于溶胞緩沖液中。磷酸-FLT3通過標(biāo)準(zhǔn)ELISA操作(R&D Systems；DYC368)檢測(cè)。簡(jiǎn)而言之，在冰上20分鐘后，將溶胞產(chǎn)物加到96孔板中，所述板用總FLT3的捕捉抗體(capture antibody)涂覆。磷酸-FLT3通過將抗體加到與HRP軛合的磷酸酪氨酸中來檢測(cè)。加入底物并停止溶解后，在A450對(duì)信號(hào)進(jìn)行讀數(shù)。發(fā)現(xiàn)在該測(cè)定中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，本發(fā)明化合物具有小于10μM的IC50。
實(shí)施例1
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌嗪-1-基)喹啉 步驟1A2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制備將2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275.0mmol)和2-甲氧基乙醇(325.6ml，425mmol)的混合物冷卻至0℃。加入2-甲基丙-2-醇鉀(Potassium 2-methylpropan-2-olate)(35.73g，302.5mmol)，對(duì)得到的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)歷時(shí)2小時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)混合物減壓濃縮接著用500ml水稀釋。得到的混合物用250ml二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓濃縮，得到期望的化合物，其為金色油狀物。(50.2g，97％收率)檢測(cè)MS APCI(+)m/z 188和189.9(每種同位素的M+1)。
步驟1B4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制備使穩(wěn)定的氮?dú)饬魍ㄟ^2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.17g，267.4mmol)、Pd2dba3(4.897g，5.348mmol)、XPHOS(5.099g，10.70mmol)和四氫呋喃(445.7ml)的混合物10分鐘。向得到的脫氣的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(561.5ml，561.5mmol)。加入后，將得到的混合物加熱至60℃并保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用1N鹽酸(200mL)稀釋。得到的溶液用500ml甲基叔丁基醚洗滌兩次。水層的pH用6N NaOH調(diào)節(jié)至11，然后用二氯甲烷(3x500ml)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(35g，78％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步驟1C7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制備將4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(20.0g，119mmol)、2-氯乙醛(32.2ml，250mmol)和四氫呋喃(100mL)的混合物在密封的管中歷時(shí)3天加熱至75℃。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并溶于乙酸乙酯中。得到的溶液用碳酸氫鈉洗滌兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(23.5g，定量收率)。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 193(M+1)。
步驟2AN-(2-溴苯基)肉桂酰胺的制備在0℃向2-溴苯胺(200.0g，1163mmol)、吡啶(188.1ml，2325mmol)和無水二氯甲烷(1000ml)的混合物中緩慢加入肉桂酰氯(193.7g，1163mmol)。對(duì)得到的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。得到的混合物用碳酸氫鈉(1000ml)、10％硫酸氫鈉(1000ml)、碳酸氫鈉(1000ml)和鹽水(1000ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，其為固體(172.3gm，98％收率)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 224和226(每種同位素的M+1)。
步驟2B8-溴喹啉-2-酮的制備將N-(2-溴苯基)肉桂酰胺(172.3g，570.3mmol)、氯化鋁(456g，342mmol)和氯苯(1000ml)的混合物在100℃攪拌7小時(shí)，接著冷卻至環(huán)境溫度過夜。得到的混合物倒在2kg冰上，然后歷時(shí)1小時(shí)使其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮。得到的固體用1000ml己烷研磨。將固體真空干燥，得到標(biāo)題化合物(83g，65％收率)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 224和226(每種同位素的M+1)。
步驟2C2，8-二溴喹啉的制備將8-溴喹啉-2(1H)-酮(5g，22mmol)和磷酰溴(phosphoryl tribromide)(13g，45mmol)的混合物加熱至140℃并保持三小時(shí)。得到的混合物倒在100g冰和100ml水上。將得到的混合物攪拌1小時(shí)，將得到的固體過濾，得到標(biāo)題化合物(5.1g，80％收率)。檢測(cè)MSAPCI(+)286、288和290(每種同位素組合的M+1)。
步驟D8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將2，8-二溴喹啉(22.4g，78.0mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶(15.0g，78.0mmol)、Pd(PPh3)4(4.51g，3.90mmol)、K2CO3(21.6g，156mmol)和Pd(OAc)2(0.876g，3.90mmol)、二氧雜環(huán)己烷(312mL)和水(3ml)的混合物加熱至100℃并保持18小時(shí)。得到的混合物用二氯甲烷(500ml)稀釋并過濾。將濾液減壓濃縮，向得到的油狀物中加入乙酸乙酯(100ml)和甲基叔丁基醚(100ml)。將得到的混合物攪拌過夜。過濾以收集得到的固體，得到標(biāo)題化合物(22.2g，72％收率)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 398和400(每種同位素的M+1)。
步驟E4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備使氬氣流通過8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(20g，50mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18.7g，100mmol)、Cs2CO3(81.8g，251mmol)、Pd2(dba)3(2.3g，2.51mmol)、rac-BINAP(3.1g，5.0mmol)于甲苯(800ml)中的混合物15分鐘。將混合物加熱至100℃并保持18小時(shí)。然后使混合物冷卻至環(huán)境溫度并加入二氯甲烷(1000ml)。攪拌30分鐘后，將得到的混合物過濾，將濾液濃縮，得到油狀物。得到的油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，得到標(biāo)題化合物(5.5g，21％收率)。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 505(M+1)。
步驟F2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌嗪-1-基)喹啉的制備向4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.5g)于50ml二氯甲烷中的溶液中加入50ml三氟乙酸。將得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后用100ml二氯甲烷稀釋。將得到的溶液用100ml飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，然后用100ml鹽水溶液洗滌兩次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.4g，100％收率)檢測(cè)MS APCI(+)m/z 404.3(M+1)。
實(shí)施例2
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 418.3(M+1)。
實(shí)施例3
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉 使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 418.3(M+1)。
實(shí)施例4
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 419.3(M+1)。
實(shí)施例5
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 418.3(M+1)。
實(shí)施例6
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-1-基)喹啉 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 489.2(M+1)。
實(shí)施例7
(S)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷-3-醇 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 405.3(M+1)。
實(shí)施例8
(R)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷-3-醇 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 405.3(M+1)。
實(shí)施例9
(R)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 432.2(M+1)。
實(shí)施例10
(S)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 432.2(M+1)。
實(shí)施例11
(S)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷-3-胺 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 404.3(M+1)。
實(shí)施例12
(R)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷-3-胺 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 404.3(M+1)。
實(shí)施例13
(1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲胺 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 432.3(M+1)。
實(shí)施例14
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 446.2(M+1)。
實(shí)施例15
2-(4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙胺 根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 475.2(M+1)。
實(shí)施例16
2-(7-(環(huán)丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌嗪-1-基)喹啉 使用環(huán)丙基甲醇代替2-甲氧基乙醇，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 400.2(M+1)。
實(shí)施例17
1-(2-(7-(環(huán)丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 根據(jù)實(shí)施例1和23的方法制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 414.2(M+1)。
實(shí)施例18
2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌嗪-1-基)喹啉 使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 330.2(M+1)。
實(shí)施例19
1-(2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇 使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和哌啶-4-醇代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 345.3(M+1)。
實(shí)施例20
(R)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉 使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和(R)-2-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 344.3(M+1)。
實(shí)施例21
1-(2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 344.2(M+1)。
實(shí)施例22
(S)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉 使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和(S)-2-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 344.3(M+1)。
實(shí)施例23
(1-(2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇 使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和哌啶-4-基甲醇代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 359.4(M+1)。
實(shí)施例24
1-(2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺 使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和N-甲基哌啶-4-甲酰胺代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 386.3(M+1)。
實(shí)施例25
3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈 使用2-氨基吡啶-4腈(2-aminoisonicotinonitrile)代替4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 369.2(M+1)。
實(shí)施例26
1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟A8-溴-6-氟-2-甲基喹啉的制備將2-溴-4-氟苯胺(10g，52.6mmol)稱量到100mL燒瓶中，然后溶于40mL 6N HCl中。將反應(yīng)混合物加熱至回流，接著歷時(shí)25分鐘滴加與1.0ml去離子水混合的(E)-丁-2-烯醛(4.578ml，55.3mmol)。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃再加熱35分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著加入50mL Et2O。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，接著經(jīng)分配除去Et2O。水層替換到原反應(yīng)燒瓶中，然后分兩批加入ZnCl2(3.5865g，26.3mmol)，接著歷時(shí)30分鐘冷卻至0℃。然后使用濃NH4OH將粗反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至pH＝8.0。粗混合物然后先后用Et2O和乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物然后經(jīng)Na2SO4干燥，然后過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(10.7g，85％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 240.2和242.2(每種同位素的M+1)。
步驟B8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉的制備將8-溴-6-氟-2-甲基喹啉(10.7g，44.6mmol)稱量到1000mL燒瓶中，接著加入NaOAc(21.9g，267mmol)。將固體懸浮于500mL AcOH中，然后將反應(yīng)混合物加熱至70℃。歷時(shí)25分鐘滴加溴(6.85mL，134mmol)于30mLAcOH中的溶液。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后倒在750cc冰上。使冰完全熔化，然后通過分配到乙酸乙酯中，使?jié){料分離。合并的有機(jī)物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮得到固體(17.2g，97％收率)。
步驟C8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸的制備將8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉(17.2g，43.2mmol)稱量到1000mL燒瓶中，然后溶于250mL EtOH中，接著加入硝酸銀(23.5g，138mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持1小時(shí)。從熱源中除去反應(yīng)混合物，然后通過中等釉料燒結(jié)玻璃漏斗(medium frit sinteredglass funnel)熱過濾，得到5.84g 8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸。然后將母液真空濃縮，接著進(jìn)行萃取后處理(200mL乙酸乙酯/水)，然后用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，然后過濾并真空濃縮，得到6.4g 8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯，其為半固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 298和300(每種同位素的M+1)。
步驟D(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇的制備將8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯(3.201g，10.7mmol)稱量到500mL燒瓶中，然后溶于100mL DCM中。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，接著歷時(shí)10分鐘滴加DIBAL-H(21.48ml，32.22mmol)。歷時(shí)2小時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。然后將反應(yīng)混合物用10mL MeOH淬滅，接著加入100mL羅謝爾鹽(Rochelle’s salts)，然后攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯分配，合并有機(jī)級(jí)份并真空濃縮。粗半固體經(jīng)快速柱色譜(用20-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為半固體(2.27g，42％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 256.1和258(每種同位素的M+1)。
步驟E8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛的制備將(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇(2g，7.8mmol)、DMSO(8.9ml，125.0mmol)和三乙胺(4.9ml，35mmol)稱量到100mL燒瓶中，然后溶于10mL DCM中，接著冷卻至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.351g，27.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50mL水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥，然后過濾并真空濃縮，得到半固體，通過用20％乙酸乙酯/己烷研磨將其進(jìn)一步純化，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(1.35g，68％收率)。
步驟F8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制備將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻((Methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride)(1.5g，4.3mmol)稱量到50mL燒瓶中，溶于40mL無水THF中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，接著滴加KOtBu(4.7ml，4.7mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃攪拌15分鐘，接著歷時(shí)3分鐘滴加8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛(1.0g，3.9mmol)于10mL THF中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，接著用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(900mg，82％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 282.2和284(每種同位素的M+1)。
步驟G8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(900mg，3.19mmol)溶于20mL THF和4mL去離子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亞胺(596mg，3.35mmol)，為完全轉(zhuǎn)化為α-溴醛，由TLC/LC對(duì)反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(537mg，3.19mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持10小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，得到固體，將其依次用乙酸乙酯和Et2O研磨，接著用Et2O和DCM的1∶1混合物研磨，得到期望的產(chǎn)物，其為粉末(746mg，56％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 416.2和418.1(每種同位素的M+1)。
步驟H1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備將8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(200mg，0.48mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(125.1mg，0.62mmol)和Cs2CO3(156.6mg，0.48mmol)稱量到5.0mL反應(yīng)小瓶中，然后懸浮于2.0mL無水甲苯中。將溶液用氬氣吹洗，接著加入Pd2dba3(22.00mg，0.02402mmol)和Binap-rac(29.9mg，0.048mmol)。將反應(yīng)混合物在95℃加熱24小時(shí)，然后通過GF濾紙過濾。濾液用30mL DCM洗滌，合并的有機(jī)物真空濃縮。粗混合物經(jīng)快速柱色譜(用1-10％MeOH/DCM的梯度洗脫)純化。得到的固體用Et2O研磨以除去Binap-(OH)，接著第二次進(jìn)行快速柱色譜(用4％MeOH/DCM洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為泡沫(60mg，23％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 536.2和537.2(每種同位素的M+1)。
步驟I1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備將1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)稱量到25mL燒瓶中并溶于4.0mL DCM中，接著加入TFA(0.863ml，11.2mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)結(jié)束。然后將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，接著用10mL無水Et2O研磨3次，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(37mg，76％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 436.3(M+1)。
實(shí)施例27
(順式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟A(順式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將鈀(10.6g，4.99mmol)/碳(10％Pd，50％水)和MeOH(150mL)加到500mL燒瓶中，然后將其用N2吹洗。加入(順式)-4-(芐基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.4g，49.9mmol)和甲酸銨(12.6g，200mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后通過硅藻土(用CH2Cl2沖洗)過濾。將濾液濃縮，殘余物溶于CH2Cl2(100mL)中，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，獲得8.86g標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B(順式)-4-(芐基氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將125mL燒瓶裝入(順式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.512g，2.35mmol)、碳酸鉀(0.389g，2.82mmol)、氯甲酸芐酯(benzylcarbonochloridate)(0.36ml，2.6mmol)、THF(5mL)和水(1mL)。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，然后用EtOAc和水稀釋。濃縮合并的有機(jī)物，得到923mg油狀物。將油狀物通過Varian SCX柱(用CH2Cl2洗脫)過濾來進(jìn)一步純化，得到771mg產(chǎn)物，其為油狀物。
步驟C(順式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備將2，2，2-三氟乙酸(2ml，2.19mmol)加到(順式)-4-(芐基氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.771g，2.19mmol)于CH2Cl2(22mL)中的溶液中，然后將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3稀釋，然后用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，然后過濾并濃縮，獲得538mg稠厚的油狀物。然后將油狀物置于高真空下48小時(shí)，固化為白色固體(450mg)。
步驟D(順式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備將三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(0.200g，0.43mmol)、(順式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(0.141g，0.56mmol)、碳酸銫(0.196g，0.60mmol)、Binap-rac(0.021g，0.035mmol)和Pd2dba3、(0.016g，0.017mmol)稱量到25mL反應(yīng)燒瓶中，然后溶于3.0mL無水甲苯中，接著加熱至115℃過夜。粗反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用CHCl3稀釋，然后通過GF/F濾紙過濾。濃縮母液，然后經(jīng)快速柱色譜純化(Horizon-SP1；梯度洗脫1-20％MeOH/DCM)，得到期望的產(chǎn)物，其為半固體(60％，147mg)。
步驟E(順式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備向25mL圓底燒瓶中裝入(順式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(0.116g，0.21mmol)，溶于THF(1mL)、EtOH(1mL)、2N HCl(0.5mL)中的溶液。然后加入Pd/C(0.0433g，0.041mmol)，然后將反應(yīng)混合物置于H2氣球下，并攪拌24小時(shí)。經(jīng)過濾除去Pd/C，然后濃縮濾液。將水加到得到的粗油狀物中，接著經(jīng)DCM洗滌。粗水層用飽和NaHCO3中和，接著用CHCl3萃取，然后將其合并，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到75mg期望的產(chǎn)物，其為固體。殘余油狀物然后在Horizon SP-1(使用CHCl3/MeOH/NH3的梯度洗脫)上經(jīng)快速柱色譜純化，再得到48mg期望的產(chǎn)物。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 436.3(M+1)。
實(shí)施例28
(3S，4R)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺和(3R，4S)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 (順式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(如實(shí)施例27中制備)經(jīng)手性HPLC(2cmx250mmChiral Technologies OD-H柱；流動(dòng)相6％甲醇、12％乙醇、82％己烷；流速20mL/min；220nM)分離，得到第一次洗脫出的峰(峰1)，92％ee，以及第二次洗脫出的峰(峰2)，84％ee。對(duì)每種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行Cbz脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物，其為HCl鹽。針對(duì)兩種對(duì)映異構(gòu)體都檢測(cè)MS APCI(+)m/z436.3(M+1)。
實(shí)施例29
(反式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 使用(反式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯代替(順式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯，根據(jù)實(shí)施例27制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 436.3(M+1)。
實(shí)施例30
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺 步驟A哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制備所述化合物遵循PCT公開文本W(wǎng)O 01/40217概述的方法制備。將哌啶-4-羧酸乙酯(8.639ml，56.10mmol)溶于二氯甲烷(55mL)中，然后用一縮二碳酸二叔丁酯(12.24g，56.10mmol)分三等分處理。每次加入時(shí)引起了劇烈的鼓泡，溫度有一點(diǎn)升高。各次加入后，將溶液在環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)。將溶液用飽和NaHCO3萃取三次，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為油狀物(14.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(q，2H)，4.09-3.95(brd，2H)，2.90-2.78(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.26(t，3H)。
步驟B4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制備所述化合物遵循PCT公開文本W(wǎng)O 01/40217概述的方法制備。將哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(7.12g，27.7mmol)溶于THF(30mL)中，然后冷卻至-40℃。緩慢加入LHMDS(55.3ml，55.3mmol)，然后將溶液在-40℃攪拌1小時(shí)。加入碘甲烷(3.45ml，55.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物用水和飽和NaHCO3淬滅。用二氟甲烷稀釋后，分離各層。水層用二氯甲烷洗滌兩次，合并的有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為油狀物(定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(q，2H)，3.83-3.70(m，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41-1.30(m，2H)，1.26(t，3H)，1.20(s，3H)。
步驟C1-(叔丁氧基羰基)4-甲基哌啶-4-羧酸的制備所述化合物遵循PCT公開文本W(wǎng)O 01/40217概述的方法制備。將哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(54.2g，200mmol)溶于EtOH(400mL)和2N NaOH(200mL)的溶液中。將混合物加熱至60℃并保持60小時(shí)，然后冷卻并真空濃縮。將溶液用Et2O萃取三次，水層先后用濃HCl和3N HCl調(diào)節(jié)至pH 3。水溶液用乙酸乙酯萃取三次，然后將合并的有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(45.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86-3.67(brd m，2H)，3.13-3.01(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.53-1.32(m，2H)，1.45(s，9H)，1.27(s，3H)。
步驟D4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備所述化合物遵循Madar，D.J.；et al.；J.Med.Chem.2006，49，6416-6420和補(bǔ)充材料中所述的操作制備。將1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(5.00g，20.5mmol)溶于甲苯(40mL)中，然后在環(huán)境溫用三乙胺(4.30ml，30.8mmol)和二苯基磷?；B氮化物(5.98ml，27.7mmol)處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌45分鐘，然后加入苯基甲醇(10.6ml，102mmol)，將混合物加熱至80℃并保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物再次溶于乙酸乙酯中，用飽和NH4Cl洗滌三次，用飽和NaCl洗滌一次。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為半固體(25g)，其不經(jīng)純化就用于下一步。
步驟E4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備將4-(芐基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.38g，6.83mmol)溶于MeOH(10mL)中，然后用4M氯化氫于二氧雜環(huán)己烷(25.6ml，102mmol)中的溶液處理。將溶液在環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物再次溶于二氯甲烷，然后用15％NaOH調(diào)節(jié)至pH 10。分離各層，水溶液用二氯甲烷洗滌兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物溶于二氯甲烷(20mL)中，然后施加到預(yù)平衡的(二氯甲烷)Varian Bond Elut SCX柱(10g)上。將柱在稍微降低的壓力下依次用分別為150mL的以下級(jí)份洗脫二氯甲烷、10％MeOH/二氯甲烷、20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷。將最終的級(jí)份真空濃縮，然后再次溶于二氯甲烷中，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(1.54g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，5H)，5.06(s，2H)，4.67-4.58(brds，1H)，2.85-2.79(m，4H)，1.94-1.89(brd m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.38(s，3H)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 249.0(M+1)。
步驟F1-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備將4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(3.46g，13.9mmol)、三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(5.01g，10.7mmol)、微?；疌s2CO3(4.89g，15.0mmol)、BINAP-外消旋體(1.33g，2.14mmol)和Pd2dba3(0.981g，1.07mmol)在甲苯(70mL)中合并。將溶液用氬氣脫氣，然后在氬氣下加熱至回流并保持14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用CHCl3稀釋，然后通過GF/F濾紙過濾。濾得的固體用CHCl3洗滌，將濾液真空濃縮。粗物質(zhì)在SiO2上進(jìn)行色譜純化，用1％-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫，(3.24g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(d，J＝7.7Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46-7.29(m，5H)，7.28-7.23(m，1H)，7.02(d，J＝2.5Hz，1H)，6.85-6.79(brd m，1H)，5.11(brd s，2H)，4.76(brd s，1H)，4.27-4.21(m，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.49(s，3H)，3.22-3.08(m，2H)，2.40-2.30(brd m，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.56(s，3H)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z566.2(M+1)。
步驟G1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制備將1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(3.95g，6.98mmol)和20％Pd(OH)2/碳(2.94g，4.19mmol)在THF∶EtOH(1∶1，86mL)中漿化，然后將混懸液用濃HCl(53滴)處理。將反應(yīng)混合物置于氫氣氣氛(氣球)下，然后在環(huán)境溫度攪拌過夜。反應(yīng)混合物用MeOH稀釋以溶解少量的沉淀出的固體。經(jīng)過濾除去催化劑，然后將濾液真空濃縮。殘余物再次溶于MeOH中，然后用7NNH3/MeOH(10mL)處理。將混合物再次真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷的梯度洗脫，得到產(chǎn)物游離堿(0.96g)。將游離堿(0.96g，2.2mmol)溶于MeOH(2mL)中，然后用4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(4.5mL)溶液處理。將混合物從MeOH真空濃縮四次。將殘余物溶于MeOH(40mL)中，然后緩慢滴加到含有Et2O(1600mL)的攪拌的燒瓶中。將得到的混懸液攪拌30分鐘。經(jīng)過濾收集固體，用Et2O洗滌，然后在氮?dú)鈱酉赂稍?，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(0.91g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.49(d，J＝7.9Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.57(d，J＝9.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02-7.87(m，2H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.62(dd，1H)，7.44(s，1H)，4.50-4.44(m，2H)，4.08-3.99(m，2H)，3.90-3.84(m，2H)，3.75-3.62(m，2H)，3.45(s，3H)，2.61-2.47(m，2H)，2.30-2.19(m，2H)，1.63(s，3H)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 432.1(M+1)。
實(shí)施例31
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟AN-(2-溴苯基)-3-氧代丁酰胺的制備將2-溴苯胺(10.00g，58.13mmol)和3-氧代丁酸乙酯(14.72ml，116.3mmol)稱量到100mL燒瓶中，并加熱至回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)快速柱色譜(用0-5％MeOH/DCM梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為白色固體(2.7g，19％收率)。檢測(cè)MS APCI(-)m/z 254.0和255.9(每種同位素的M-1)。
步驟B8-溴-4-甲基喹啉-2(1H)-酮的制備將N-(2-溴苯基)-3-氧代丁酰胺(2.0g，7.81mmol)溶于10mL硫酸中，然后加熱至95℃并保持1小時(shí)。將粗混合物冷卻至環(huán)境溫度并倒入30mL水中。水溶液用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(1.47g，79％收率)，檢測(cè)MS APCI(+)m/z 238.4和240.2(每種同位素的M+1)。
步驟C2，8-二溴-4-甲基喹啉的制備將8-溴-4-甲基喹啉-2(1H)-酮(300mg，1.26mmol)溶解到三溴氧化磷(3.411g，12.6mmol)中，然后從75℃溫和地加熱至150℃，接著在150℃加熱兩小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至60℃，然后倒入20mL冰水中，得到期望的產(chǎn)物，其為沉淀，經(jīng)過濾收集(320mg，84％收率)，檢測(cè)MS APCI(+)m/z 300.3，302.2和304.2(每種同位素的M+1)。
步驟D8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉的制備將2，8-二溴-4-甲基喹啉(300mg，0.99mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶(192mg，0.99mmol)、Pd(PPh3)4(57.6mg，0.050mmol)、K2CO3(276mg，2mmol)和Pd(OAc)2(11.2mg，0.050mmol)稱量到二氧雜環(huán)己烷(3.99ml)和水(0.039ml)中，然后反應(yīng)混合物加熱至100℃并保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后真空濃縮，將殘余物用1∶1乙酸乙酯/MTBE研磨。母液經(jīng)快速柱色譜(1-15％MeOH/DCM梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(247mg，60.1％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 412.2和414.2(每種同位素的M+1)。
步驟E1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備將8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉(100mg，0.242mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(63mg，0.315mmol)和Cs2CO3(79mg，0.242mmol)稱量到5.0mL反應(yīng)小瓶中，并懸浮于2.0mL無水甲苯中。將溶液用氬氣吹洗，接著加入Pd2dba3(11mg，0.012mmol)、Binap-rac(15mg，0.024mmol)。將反應(yīng)混合物在95℃加熱約1.5天。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著通過硅藻土

填料過濾，以除去催化劑。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，然后經(jīng)快速柱色譜(1-10％MeOH/DCM梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(79mg，61％)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 532.2和533.3(每種同位素的M+1)。
步驟F1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備三氟乙酸鹽的制備將1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.094mmol)稱量到25mL燒瓶中，溶于5.0mL DCM中，接著加入TFA(0.725ml，9.4mmol)。將反應(yīng)混合物在N2下攪拌35分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用10mL無水Et2O研磨，得到期望的產(chǎn)物，其為黃色固體(31mg，60％收率)，檢測(cè)MS APCI(+)m/z 432.3和433.2(每種同位素的M+1)。
實(shí)施例32
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-8-(哌嗪-1-基)喹啉 使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根據(jù)實(shí)施例31制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 418.4(M+1)。
實(shí)施例33
1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟A8-溴-5-氟-2-甲基喹啉的制備將2-溴-5-氟苯胺(15g，78.94mmol)稱量到100mL燒瓶中，并溶于100mL 6N HCl中。將反應(yīng)混合物加熱至回流，接著歷時(shí)25分鐘滴加與1.0ml去離子水混合的(E)-丁-2-烯醛(6.87ml，83mmol)。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃再加熱35分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著加入50mL Et2O。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，接著經(jīng)分液漏斗除去Et2O。將ZnCl2(3.587g，26mmol)分兩批加到水層中，然后歷時(shí)30分鐘將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后使用濃NH4OH將水層調(diào)節(jié)至pH 8.0。然后將水層先后用Et2O和EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g，95％收率)，其為固體。
步驟B8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉的制備將8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g，75.4mmol)稱量到1000mL燒瓶中，接著加入NaOAc(37.1g，452mmol)。將固體懸浮于500mL AcOH中，然后將反應(yīng)混合物加熱至70℃。歷時(shí)25分鐘滴加溴(11.6ml，226mmol)于50mL AcOH中的溶液。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后倒在700cc冰上。使冰完全熔化，將混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，然后高真空干燥過夜，得到期望的產(chǎn)物(27g，90％)。
步驟C8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸的制備將8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉(25g，63mmol)稱量到1000mL單口燒瓶中，并溶于250mL EtOH中，接著加入硝酸銀(34g，201mmol)于100mL1∶1EtOH/H2O中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持1小時(shí)，然后通過中等釉料燒結(jié)玻璃漏斗熱過濾，得到2169mg粉末。母液真空濃縮，接著進(jìn)行萃取后處理(500mL EtOAc/水)。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(9.3g，99％收率)和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸(8g，94％收率)。
步驟D(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇的制備將8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(5.52g，18.5mmol)稱量到1000mL燒瓶中，然后溶于400mL DCM中。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，接著歷時(shí)10分鐘滴加DIBAL-H(49.4ml，74.1mmol)。歷時(shí)2小時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。然后將反應(yīng)混合物用10mL MeOH和100mL羅謝爾鹽淬滅，接著攪拌過夜。水層用EtOAc萃取，接著真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(20-50％EtOAc/己烷)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(2.25g，24％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 256.1(M+1)。
步驟E8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛的制備將(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇(1.85g，7.22mmol)、DMSO(8.20ml，116mmol)和三乙胺(4.53ml，32.5mmol)稱量到100mL燒瓶中，并溶于1∶1的DCM/DMSO的混合物中，接著冷卻至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.02g，25.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50mL水中，然后用EtOAc萃取。然后合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到半固體，其進(jìn)一步經(jīng)快速柱色譜(10-40％EtOAc/己烷)純化，得到8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.71g，93％收率)。
步驟F8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制備將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.9g，5.6mmol)稱量到100mL單口圓底燒瓶中，并溶于40mL無水THF中。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，接著滴加KOtBu(6.1ml，6.1mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌15分鐘，接著歷時(shí)3分鐘滴加8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.3g，5.1mmol)于10mL THF中的溶液，立即呈現(xiàn)深紅色/棕色的顏色變化。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，接著先后用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到粗制的期望產(chǎn)物，其直接用于下一步。
步驟G8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(2.4g，8.5mmol)溶于20mLTHF和4mL去離子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.59g，8.9mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.43g，8.51mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持10小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，得到固體，將其依次用EtOAc和Et2O研磨，接著用Et2O和CH2Cl2的混合物研磨，得到8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(746mg，21％收率)，其為固體。
步驟H1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備將8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(291mg，0.70mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(182mg，0.91mmol)和Cs2CO3(319mg，0.98mmol)稱量到25mL反應(yīng)燒瓶中，并懸浮于10.0mL無水甲苯中。將溶液用氬氣吹洗，接著加入Pd2dba3(32mg，0.035mmol)和Binap-rac(31mg，0.05mmol)。將反應(yīng)混合物在95℃加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過GF濾紙過濾，濾液用DCM洗滌并真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(1-10％MeOH/CH2Cl2)純化。得到的固體用Et2O研磨以除去Binap-(OH)，得到期望的產(chǎn)物(300mg，80％)，其為油狀物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 536.2(M+1)。
步驟I1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備將1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.56mmol)稱量到25mL燒瓶中，然后溶于40.0mL CH2Cl2中，接著加入TFA(4.3ml，56.0mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(1-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到期望的產(chǎn)物(30mg，12％)，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 436.2(M+1)。
實(shí)施例34
N-(1-氟丙-2-基)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 將氟丙酮(3.2mg，3.0μL，0.04mmol)通過注射器加到1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺(實(shí)施例2；22.6mg，0.05mmol)和三乙胺(4.2mg，5.8μL，0.04mmol)于0.4mL 1∶1MeOH∶THF混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。加入四氫硼酸鈉(3mg，0.08mmol)，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物懸浮于5ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，得到的混合物用10mL氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀固體。固體經(jīng)硅膠色譜(用10％MeOH-氯仿洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(5.9mg，30％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 478.2(M+1)。
實(shí)施例35
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺 步驟A4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-羧酸芐酯的制備將2-甲氧基乙胺(0.241g，3.22mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸芐酯(0.500g，2.14mmol)于10mL 1∶1MeOH/THF的混合物中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時(shí)。加入四氫硼酸鈉(243mg，6.42mmol)，然后將得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液(40ml)小心稀釋，然后用DCM和EtOAc充分萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到油狀物(0.56g，89％收率)，其直接用于下一步。
步驟BN-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺的制備將4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-羧酸芐酯(0.56g，1.9mmol)于無水乙醇(6ml)中的溶液在氮?dú)鈿夥障掠肞d/C(10％wt，0.204g)處理。將反應(yīng)燒瓶用氫氣沖洗。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度在氫氣氣氛下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，保留在墊上的固體用30ml乙醇沖洗。濃縮合并的濾液，然后將殘余物溶于氯仿中，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到油狀物(0.195g，64％收率)，其直接用于下一步。
步驟C1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺的制備根據(jù)對(duì)實(shí)施例1(步驟E)的操作，從8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉制備，使用N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 476.2(M+1)。
實(shí)施例36
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-3-醇 將碳酸銫(123mg，0.38mmol)、哌啶-3-醇(15.2mg，0.15mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.5mg，0.0038mmol)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(4.7mg，0.0075mmol)和8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(30.0mg，0.075mmol)于無水甲苯(3ml)中的混懸液在氮?dú)鈿夥障鲁浞置摎?，然后?00℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(20ml)中，得到的混合物用氯仿和EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到固體。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用MeOH-氯仿洗脫，得到10.3mg標(biāo)題化合物(10.3mg，33％)，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 419.3(M+1)。
實(shí)施例37
1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟A7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的制備將4-溴吡啶-2-胺(1.00g，5.78mmol)和2-氯乙醛(50％wt水溶液，1.83ml，14.45mmol)于無水乙醇(9.5ml)中的溶液回流12小時(shí)，然后使其冷卻至環(huán)境溫度并過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后小心地再懸浮于飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中。得到的混合物用DCM和EtOAc充分萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到1.31g固體。固體經(jīng)硅膠色譜(用3％MeOH-氯仿洗脫)純化，得到期望的化合物(0.808g，71％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 197.1和199.1(各種同位素的M+1)。
步驟B7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制備將碳酸鉀(0.351g，2.54mmol)、吡啶-3-基硼酸(68.6mg，0.558mmol)、7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(0.100g，0.508mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(29.3mg，0.025mmol)于6.5mL1∶1∶4.5的水∶二甲基甲酰胺∶乙腈的混合物中的混懸液在氮?dú)鈿夥障鲁浞置摎猓缓笤?0℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中，然后用二氯甲烷和EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體。固體經(jīng)硅膠色譜(用6％MeOH-氯仿洗脫)純化，得到期望的化合物(74.1mg，75％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 196.3(M+1)。
步驟C8-溴-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將碳酸鉀(198mg，1.43mmol)、醋酸鈀(II)(8.1mg，0.036mmol)、四(三苯基膦)鈀(41.4mg，0.036mmol)、2，8-二溴喹啉(206mg，0.717mmol)和7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(140mg，0.717mmol)于3.03mL 100∶1二氧雜環(huán)己烷∶水混合物中的混懸液在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行脫氣。反應(yīng)混合物在100℃加熱17小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，再懸浮于少量DCM中，通過中等大小孔的燒結(jié)玻璃濾器抽濾來分離沉淀。沉淀用水充分洗滌，用少量冷的氯仿和MeOH洗滌，然后在高真空下干燥，得到期望的化合物(0.130g，45％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 401.5和403.4(各種同位素的M+1)。
步驟D1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備，使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌啶-3-醇，以及使用8-溴-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 521.1(M+1)。
步驟E1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備將1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(46.3mg，0.089mmol)于3mL 1∶2氯仿∶DCM混合物中的溶液在環(huán)境溫度用三氟乙酸(0.37g，3.24mmol)處理。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)，并濃縮至干，得到固體。將固體溶于少量氯仿(含有7N氨于MeOH中的溶液)中，得到的溶液經(jīng)硅膠色譜(用10％MeOH-氯仿洗脫，然后用7％MeOH(含有3％7N NH3)/MeOH-氯仿洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(26.8mg，72％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 421.2(M+1)。
實(shí)施例38
1-(2-(7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟A7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制備將7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(0.100g，0.508mmol)、三鄰甲苯基膦、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(47mg，0.051mmol)和2-三(正丁基)錫基吡啶(0.234g，0.508mmol)于無水DMF(5ml)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)鈿夥障屡c三乙胺(65mg，0.65mmol)合并。將反應(yīng)混合物在100℃加熱17小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻，倒入水(40ml)中，然后用DCM、乙醚和EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮得到固體。固體經(jīng)硅膠色譜(用5％MeOH-DCM洗脫)純化，得到期望的化合物(38.4mg，39％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 196.3(M+1)。
步驟B-D1-(2-(7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備根據(jù)對(duì)實(shí)施例37的操作制備，使用7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 421.2(M+1)。
實(shí)施例39
3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯 步驟A咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯的制備根據(jù)實(shí)施例37，步驟A制備，使用2-氨基異煙酸甲酯代替4-溴吡啶-2-胺。檢測(cè)MS APCI(+)m/z177.2(M+1)。
步驟B3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯的制備根據(jù)實(shí)施例37，步驟C制備，使用咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯代替7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 382.4和384.3(各種同位素的M+1)。
步驟C3-(8-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯的制備根據(jù)實(shí)施例37，步驟D制備，使用3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯代替8-溴-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 502.1(M+1)。
步驟D3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯的制備根據(jù)實(shí)施例37，步驟E制備，使用3-(8-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯代替1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 402.2(M+1)。
實(shí)施例40
3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺 步驟A3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸鹽酸鹽的制備將3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(152mg，0.40mmol)于4.5mL8∶1THF∶MeOH混合物中的溶液用氫氧化鋰水溶液(0.80ml，1.0M，0.80mmol)處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌21小時(shí)，濃縮至干，然后再懸浮于過量的2.0M HCl-乙醚中。減壓除去揮發(fā)物，得到的物質(zhì)真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(197mg，定量收率，針對(duì)2當(dāng)量LiCl的存在計(jì)算)，其為粉末。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 368.3和370.3(每種同位素的M+1)。
步驟B3-(8-溴喹啉-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺的制備將3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸鹽酸鹽(含有作為雜質(zhì)的2當(dāng)量LiCl，100mg，0.247mmol)和二甲胺(18mg，0.40mmol)于無水DCM(3ml)中的混懸液依次用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(95.8mg，0.74mmol)和HATU(100mg，0.26mmol)處理。得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)加到反應(yīng)混合物中，然后得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體。固體經(jīng)硅膠色譜(用8％MeOH-氯仿洗脫)純化，得到期望的化合物(46mg，47％收率)，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 395.4和397.3(各種同位素的M+1)。
步驟C-D3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺的制備遵循對(duì)實(shí)施例37中步驟D和E所述的操作，從3-(8-溴喹啉-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺制備期望的化合物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 415.2(M+1)。
實(shí)施例41
N，N-二甲基-3-(8-(哌嗪-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺 根據(jù)對(duì)實(shí)施例40的操作制備，使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 401.4(M+1)。
實(shí)施例42
2-(1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基)乙醇 步驟A1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-酮的制備將8-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷[根據(jù)實(shí)施例1，步驟E，從三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷制備]溶于1∶1THF-EtOH混合物中，然后在環(huán)境溫度用濃HCl水溶液處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌九天，然后用過量飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯充分萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(用3％MeOH-氯仿洗脫)純化，分離出主要譜帶，得到固體(121mg)，其含有2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇和標(biāo)題化合物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 417.3(M+1)。該產(chǎn)物混合物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一反應(yīng)步驟。
步驟B2-(1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基)乙醇將2-氨基乙醇(6mg，0.1mmol)和1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-酮(20mg，0.05mmol)的混合物溶于0.5mL 1∶1MeOH/THF混合物中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度在氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜。加入四氫硼酸鈉(10mg，0.26mmol)，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用5ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用各自為10ml的二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到固體。固體經(jīng)硅膠色譜純化(用10％MeOH-氯仿洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.4mg，1.8％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 462.2(M+1)。
實(shí)施例43
2-((1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇 使用2-(甲基氨基)乙醇代替2-氨基乙醇，根據(jù)實(shí)施例42制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 476.2(M+1)。
實(shí)施例44
1-(1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇 將氮雜環(huán)丁烷-3-醇鹽酸鹽(10.5mg，0.10mmol)和1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-酮(實(shí)施例42；20mg，0.05mmol)的混合物溶于0.5mL 1∶1MeOH∶THF混合物中。反應(yīng)混合物用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(13mg，0.10mmol)處理，然后在環(huán)境溫度在氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜。加入四氫硼酸鈉(10mg，0.26mmol)，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物用5ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用各自為10ml的二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到固體。固體經(jīng)硅膠色譜(用10％MeOH-氯仿洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(5.0mg，15％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 474.3(M+1)。
實(shí)施例45
1-(6-氟-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇 步驟A3，4′-聯(lián)吡啶-2′-胺的制備向帶有螺旋蓋的反應(yīng)容器中裝入4-溴吡啶-2-胺(2.51g，14.5mmol)、吡啶-3-基硼酸、(2.67g，21.8mmol)、2′-(二環(huán)己基膦基)-2，6-二甲氧基聯(lián)苯基-3-磺酸鈉(0.149g，0.290mmol)、雙乙酸鈀(0.0326g，0.145mmol)和K2CO3(6.02g，43.5mmol)。連接隔板，然后將容器抽真空，用Ar回填三次。在單獨(dú)的燒瓶中裝入30mL H2O。將燒瓶在真空脫氣10分鐘。然后將脫氣的H2O加到反應(yīng)容器中，然后將其用Ar沖洗并蓋上蓋子。加熱至100℃并攪拌12小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度，然后用EtOAc萃取(3x60mL)。合并，然后進(jìn)行快速色譜(EtOAc/MeOH 20∶1)，得到終產(chǎn)物。
步驟B1-(6-氟-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇的制備如實(shí)施例26中所述制備，用3，4′-聯(lián)吡啶-2′-胺代替4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺，用哌啶-4-醇代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 440.3(M+1)。
實(shí)施例46
1-(6-氟-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 用3，4′-聯(lián)吡啶-2′-胺代替4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺，如實(shí)施例26中所述制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 439.2(M+1)。
實(shí)施例47
4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯 步驟A4-(芐基氧基羰基氨基)哌啶-4-羧酸甲酯的制備根據(jù)實(shí)施例1，步驟F的操作，從4-(芐基氧基羰基氨基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯制備。
步驟B4-(芐基氧基羰基氨基)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯的制備根據(jù)實(shí)施例27制備，使用4-(芐基氧基羰基氨基)哌啶-4-羧酸甲酯代替(順式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 610.3(M+1)。
步驟C4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯的制備Cbz基團(tuán)根據(jù)實(shí)施例27，步驟E的操作除去。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 476.2(M+1)。
實(shí)施例48
(4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇 將LiAlH4(0.78ml，0.78mmol)加到4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯(實(shí)施例47；0.185g，0.389mmol)于THF中的溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，移除冰浴，然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用1∶1硫酸鈉十水合物/硅藻土混合物處理。加入氯仿，然后對(duì)混合物進(jìn)行過濾，濃縮，然后經(jīng)硅膠色譜純化，得到66mg期望的產(chǎn)物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 448.2(M+1)。
實(shí)施例49
3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 1.三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯的制備 步驟1A8-(芐基氧基)喹啉-2-醇的制備向500ml燒瓶中加入喹啉-2，8-二醇(20.0g，124.1mmol)、K2CO3(17.15g，124.1mmol)、芐基溴(14.76ml，124.1mmol)和DMF(124.1ml，124.1mmol)。將混合物加熱至65℃過夜，然后倒入1000ml水中并攪拌5小時(shí)。經(jīng)過濾收集固體，然后用1000ml乙醚洗滌，得到26.5g(85％收率)期望的產(chǎn)物。
步驟1B8-(芐基氧基)-2-氯喹啉的制備向500mL燒瓶中裝入8-(芐基氧基)喹啉-2-醇(26.5g，105mmol)和DCE(105ml，105mmol)。滴加草酰氯(18.4ml，211mmol)，然后加入幾滴DMF(0.5ml，105mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至85℃并過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后濃縮為油狀物。將DCM(300mL)加到油狀物中，有機(jī)層用300mL飽和NaHCO3洗滌。分離各層，有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮為油狀物。殘余物從甲苯中結(jié)晶，得到28.4g期望的產(chǎn)物(定量收率)。
步驟1C8-(芐基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將8-(芐基氧基)-2-氯喹啉(5.0g，18.5mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(3.56g，18.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.07g，0.927mmol)、K2CO3(5.12g，37.1mmol)和Pd(OAc)2(0.208g，0.927mmol)加到二氧雜環(huán)己烷(74.1ml，18.5mmol)和水(0.735ml，40.8mmol)中，然后在氮?dú)庀录訜嶂?00℃并過夜。然后將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，加入碳(5g)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，濾液用1∶1EtOAc/MTBE(30mL)研磨。將得到的固體攪拌5小時(shí)，然后過濾以分離期望的產(chǎn)物，其為固體(5.4g，69％收率)。
步驟1D2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制備將8-(芐基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(5.0g，11.75mmol)在MeOH(117.5ml)中漿化。加入甲酸銨(7.410g，117.5mmol)和Pd(OH)2/C(0.8252g，0.5876mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持2小時(shí)，直到由TLC(100％乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，然后將甲酸加到漿料中，直到固體進(jìn)入溶液中。對(duì)溶液進(jìn)行過濾，然后用100ml10％甲酸/甲醇洗滌。將濾液濃縮為油狀物。向油狀物中加入過量的NH3/甲醇，將得到的固體濃縮至干。加入水，將固體攪拌1小時(shí)(pH為6.5-7.0)，對(duì)溶液進(jìn)行過濾，固體吸收到甲苯中并濃縮至干。將固體真空干燥12小時(shí)，得到3.8g。(96％收率)。
步驟1E三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯的制備向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(40g，119mmol)、三乙胺(33.3ml，238mmol)和DMF(300ml)中的溶液中加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺?；?甲磺酰胺(136.4g，381.6mmol)。將得到的溶液攪拌24小時(shí)。將固體過濾，然后用乙醚洗滌，得到期望的產(chǎn)物(41.2g，74％收率)。1H NMR(DMSO-d6)10.16(1H，d J 6.8Hz)，8.65(1H，s)，8.51(1H，d，J 8.6Hz)，8.30(1H，d，J 8.6Hz)，8.08(1H，d，J 8.0)，7.87(1H，d，J 7.6)，7.64(1H，m)，7.24(1H，s)，6.81(1H，m)，4.29(2H，M)，3.73(2H，M)，3.34(3H，s)。
2.3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備 步驟2A1-芐基-3，3-二氟哌啶-4，4-二醇的制備將1-芐基-5，5-二氟-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(2.00g，6.73mmol)[Bezencon，O.；et al.；WO2005/040120]溶于3N HCl(20mL)中，然后加熱至回流并保持20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入固體NaHCO3加到，以調(diào)節(jié)至pH 8，溶液用Et2O萃取。合并的有機(jī)相用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮為固體(1.54g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 244.0(M+1)。
步驟2B4-(芐基氨基)-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將1-芐基-3，3-二氟哌啶-4，4-二醇(0.34g，1.42mmol)溶于95％EtOH(7mL)中，然后用一縮二碳酸二叔丁酯(0.62g，2.8mmol)和10％鈀/碳(Degeussa類型，35mg)處理。將反應(yīng)混合物置于氫氣氣球下并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過尼龍膜(45μM)過濾，用乙醇洗滌，并真空濃縮為油狀物。3，3-二氟-4，4-二羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯不進(jìn)行純化就參與反應(yīng)。將3，3-二氟-4，4-二羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.100g，0.394mmol)溶于二氯甲烷(1.2mL)中，然后用芐胺(0.063g，0.59mmol)和NaBH(OAc)3(0.167g，0.789mmol)處理。將混合物在環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用3N HCl酸化并攪拌20分鐘，用固體NaHCO3中和至pH 8，然后分離。水層用二氯甲烷洗滌，合并的有機(jī)層用6％NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(210mg)。
步驟2CN-芐基-3，3-二氟哌啶-4-胺的制備將4-(芐基氨基)-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.18g，0.56mmol)溶于MeOH(1mL)中，并冷卻至0℃，然后用4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(2.11ml，8.46mmol)處理。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌幾分鐘，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌4小時(shí)。將混合物從MeOH真空濃縮三次，將固體再次溶于二氯甲烷(2mL)和1N NaOH(2mL)的混合物中，然后攪拌20分鐘。分離有機(jī)層，水溶液用二氯甲烷洗滌兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(71.7mg)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 227.1(M+1)。
步驟2DN-芐基-3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備將N-芐基-3，3-二氟哌啶-4-胺(0.071g，0.31mmol)與三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(步驟1A至1E；0.113g，0.243mmol)、微?；疌s2CO3(0.111g，0.341mmol)、BINAP-外消旋體(0.0151g，0.0243mmol)和Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)混合。混合物用甲苯(1.5mL)處理，用氬氣脫氣，加熱至回流并保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用CHCl3稀釋，然后直接施加到硅膠柱上。將柱用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫，獲得(130mg)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 544.2(M+1)。
步驟2E3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備將N-芐基-3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺(0.035g，0.064mmol)用20％Pd(OH)2/碳(0.009g，0.064mmol)和甲酸銨(0.406g，6.43mmol)處理，然后在95％EtOH(2.1mL)中漿化。將反應(yīng)混合物密封，然后加熱至80℃并保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用CHCl3和水稀釋。通過尼龍膜(0.45μM)對(duì)溶液進(jìn)行過濾。分離各層，有機(jī)層用水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮為固體。該物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜純化，用6％NH4OH/MeOH/乙酸乙酯的混合物洗脫，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(5.9mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.43(d，1H)，8.23(s，1H)，8.14(d，1H)，7.82(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(t，1H)，7.19-7.12(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.31-4.22(m，2H)，3.88-3.80(m，2H)，3.49(s，3H)，3.22-3.08(m，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.22-1.92(m，2H)。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 454.3(M+1)。
實(shí)施例50
8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽 步驟A4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備根據(jù)實(shí)施例27的方法制備，使用2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替順式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸芐酯。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 532.1(M+1)。
步驟B8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.037g，0.070mmol)溶于MeOH(0.5mL)中，冷卻至0℃，然后用4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(0.44ml，1.7mmol)處理。將溶液在環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并真空濃縮。將殘余物懸浮于MeOH中并濃縮三次。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫。將期望的產(chǎn)物溶于MeOH中，然后用4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)處理。將混合物真空濃縮，溶解并從MeOH濃縮三次。將鹽溶于MeOH(0.2mL)中，然后滴到Et2O(20mL)中。得到的固體過濾，用Et2O洗滌，然后在氮?dú)庀赂稍铮玫焦腆w(11.4g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.47(d，J＝7.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.47(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，1H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，4.47-4.43(m，2H)，3.88-3.85(m，2H)，3.61-3.53(m，1H)，3.53-3.47(m，2H)，3.45(s，3H)，3.39-3.36(m，2H)，1.65(s，6H)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 432.2(M+1)。
實(shí)施例51
1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇 使用哌啶-4-醇代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根據(jù)實(shí)施例26的操作制備。檢測(cè)APCI(+)m/z 437.3(M+1)。
實(shí)施例52
(順式)-3-氟-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 使用8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯，根據(jù)實(shí)施例27制備。檢測(cè)APCI(+)m/z 454.2(M+1)。
實(shí)施例53
2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙胺 步驟A2-(2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮的制備根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備，使用2-(2-羥基乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮代替2-甲氧基乙醇，以及使用吡咯烷代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步驟B2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙胺的制備向2-(2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮(60mg，0.12mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中加入甲基肼(27mg，0.60mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持3小時(shí)，然后冷卻并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(DCM/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)純化，得到期望的產(chǎn)物(18mg)。檢測(cè)APCI(+)m/z 374.1(M+1)。
實(shí)施例54
1-(2-(7-(2-氨基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷-3-醇 根據(jù)對(duì)實(shí)施例53的操作制備，使用吡咯烷-3-醇代替吡咯烷。檢測(cè)APCI(+)m/z 390.1(M+1)。
實(shí)施例55
N，N-二甲基-2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙胺 向2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙胺(實(shí)施例53；10mg，0.027mmol)于MeOH/DCM(1ml/1ml)中的溶液中加入HCHO(8.0mg，0.27mmol)和Na(OAc)3BH(17mg，0.080mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后濃縮，用飽和NaHCO3(5ml)和DCM(10ml)稀釋。水層用DCM萃取，合并的有機(jī)層干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜(DCM/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)純化，得到終產(chǎn)物(6mg，56％)。檢測(cè)APCI(+)m/z 402.1(M+1)。
實(shí)施例56
1-(2-(7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷-3-醇 根據(jù)對(duì)實(shí)施例55的操作制備。檢測(cè)APCI(+)m/z 418.1(M+1)。
實(shí)施例57
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇 1.2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制備 步驟1A2-碘-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制備在-20℃向2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(24.1g，108mmol)于無水Et2O(100mL)中的溶液中滴加叔丁基鋰(140ml，237mmol)。澄清溶液在加入結(jié)束時(shí)變得混濁。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌3小時(shí)，然后用液態(tài)N2/Et2O浴冷卻至-100℃。將碘(27.4g，108mmol)/Et2O(250mL)加到溶液中。加入I2后，反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。然后將Na2S2O3(飽和的，200mL)加到反應(yīng)混合物中并分離各相。水溶液用Et2O萃取，合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。加入DCM(50mL)，接著加入己烷(200mL)。將溶液濃縮以除去DCM。將產(chǎn)物粉碎，然后經(jīng)過濾收集，并用己烷(100mL)洗滌，得到粗產(chǎn)物(58％)。
步驟1B2-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制備向2-碘-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(10.36g，29.671mmol)、乙炔基三甲基甲硅烷(3.2056g，32.638mmol)、碘化亞銅(I)(0.282g，1.483mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.0413g，1.4835mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入三乙胺(3.6029g，35.605mmol)，接著攪拌過夜。然后將粗反應(yīng)混合物濃縮，混合物快速通過硅膠(10∶1Hex/EtOAc)，得到期望的產(chǎn)物(98％)。
步驟1C2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制備向2-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯(4.21g，13.2mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中加入K2CO3(9.11g，65.9mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后過濾并用DCM(50mL)洗滌。合并的有機(jī)層濃縮，然后用DCM(20mL)稀釋，過濾，再次用DCM(50mL)洗滌，然后濃縮。殘余物通過硅膠墊進(jìn)行快速色譜(10∶1己烷/EtOAc(500mL))純化，得到期望的產(chǎn)物(62％)。
2.N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制備 步驟2A7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制備將2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5.1g，33.9mmol，根據(jù)Heterocycles 1991，pg.699制備)和4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(5.70g，33.9mmol)溶于EtOH(50mL)中，然后加熱至回流過夜。粗反應(yīng)混合物濃縮，然后經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/MeOH10∶0至10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(57％)。
步驟2B7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的制備向7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(5.01g，19.0mmol)于THF/EtOH(32/6mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(37.9ml，37.9mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將HCl(57mmol，2M的乙醚溶液)加到混合物中，接著濃縮，得到期望的產(chǎn)物。
步驟2CN-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制備向EDCI(2.1960g，11.455mmol)和HOBT-H2O(1.754g，11.455mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.480g，11.455mmol)，接著加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.117g，11.455mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，接著濃縮以除去大部分DMF。粗混合物用飽和NaHCO3(20mL)/EtOAc(40mL)稀釋。然后水相用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到期望的產(chǎn)物(72％)。
3.1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇的制備 步驟3A2-甲氧基-6-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制備在-78℃向2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.77g，7.18mmol)于THF(40mL)中的溶液中加入丁基鋰(0.919g，14.4mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后將N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(1.67g，5.98mmol)于THF(55mL)中的溶液滴加到反應(yīng)混合物中。加入后，移除冷卻浴，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冷的飽和的NH4Cl(40mL)和EtOAc(50mL)中。分離各相，水相用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物用DCM研磨，得到產(chǎn)物，其為固體。將DCM溶液濃縮，然后經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/MeOH 10∶0至10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物。
步驟3B4-碘-8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備向2-甲氧基-6-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.51g，5.39mmol)和碘化鈉(16.2g，108mmol)中加入乙酸/甲酸(5mL/5mL)。反應(yīng)器用氮?dú)獯迪?，然后加熱?0℃并保持3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用H2O/DCM(50mL/100mL)稀釋，接著用DCM萃取。合并的有機(jī)物用飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/MeOH 10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(92％)。
步驟3C8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-乙烯基喹啉的制備向4-碘-8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(898mg，1.89mmol)于NMP(10mL)中的溶液中加入Pd2dba3(86.508mg，0.094471mmol)、三(呋喃-2-基)膦(87.734mg，0.37788mmol)和三丁基(乙烯基)錫烷(659.04mg，2.0784mmol)。反應(yīng)燒瓶用氮?dú)獯迪?，然后將反?yīng)混合物在80℃攪拌2小時(shí)。粗混合物用EtOAc(30mL)稀釋，然后用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/己烷8∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(80％)。
步驟3D1-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)乙-1，2-二醇的制備在0℃向8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-乙烯基喹啉(656mg，1.75mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加三乙基芐基氯化銨(504mg，2.62mmol)和KMnO4(414mg，2.62mmol)于DCM(40mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，用3％NaOH(30mL)處理。混合物通過硅藻土過濾，然后用DCM(100mL)洗滌，接著用DCM萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到期望的產(chǎn)物(44％)。
步驟3E8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲醛的制備向硅膠(1.5g)/DCM(5mL)中滴加高碘酸鈉(131μl，0.850mmol)，加入后得到漿料。將1-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)乙-1，2-二醇(232mg，0.567mmol)于DCM(3mL)中的溶液加到漿料中，接著攪拌30分鐘。然后對(duì)混合物進(jìn)行過濾，用DCM(10mL)洗滌，并濃縮，得到期望的產(chǎn)物(100％)。
步驟3F5-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑的制備向8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲醛(210mg，0.556mmol)和1-(異氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(130mg，0.668mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(154mg，1.11mmol)，接著加熱至回流并保持3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，濃縮，經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/MeOH 10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(73％)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 417.2(M+1)。
步驟3G2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-醇的制備向5-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑(80mg，0.19mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入乙硫醇鈉(162mg，1.9mmol)。將反應(yīng)小瓶密封，加熱至150℃并保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(DCM/MeOH 10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(39％)。
步驟3H三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基酯的制備向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-醇(20mg，0.050mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(10mg，0.099mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺?；?甲磺酰胺(27mg，0.075mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，然后濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(DCM/MeOH 10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(17mg)。
步驟3I1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇的制備向Pd2dba3(2.9mg，0.0032mmol)于甲苯(2mL)中的混懸液中加入binap-rac(5.9mg，0.0095mmol)。將氬氣鼓泡到溶液中1分鐘。將反應(yīng)混合物在氬氣下攪拌30分鐘。將三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基酯(17mg，0.032mmol)、Cs2CO3(31mg，0.095mmol)和哌啶-4-醇(9.7mg，0.095mmol)加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物用氬氣沖洗2分鐘，然后在100℃加熱8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(DCM/MeOH10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(4mg)。檢測(cè)APCI(+)m/z 486.3(M+1)。
實(shí)施例58
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟A8-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)喹啉的制備將2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(6.0g，25.0mmol)稱量到500mL單口圓底燒瓶中，然后溶于50mL 6NHCl中。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流，接著歷時(shí)25分鐘滴加與1.0mL去離子水混合的(E)-丁-2-烯醛(2.2ml，26.3mmol)。加入結(jié)束后將反應(yīng)混合物在100℃再加熱35分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著加入50mL Et2O。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，接著經(jīng)分液漏斗除去Et2O。水層再放入原反應(yīng)燒瓶中，然后分兩批加入ZnCl2(3.407g，25.00mmol)，接著歷時(shí)30分鐘冷卻至0℃。然后將水層冷卻至0℃，使用濃NH4OH調(diào)節(jié)至pH＝8.0。水溶液然后先后用Et2O和EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(2.0g，6.9mmol，28％收率)，其為固體。
步驟B8-溴-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲醛的制備將8-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)喹啉(4.1g，14mmol)和二氧化硒(2.0g，18mmol)加到400mL二氧雜環(huán)己烷和3mL水中，然后加熱至回流過夜。第二天，將反應(yīng)混合物冷卻，濾出硒，濾液濃縮至干，加入氯仿。再次濾出固體，濾液經(jīng)硅膠快速色譜(使用己烷-乙酸乙酯(洗脫液))純化，得到期望的產(chǎn)物(3.0g，66％收率)。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 303.1(M-1)。
步驟C8-溴-2-(2-甲氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)喹啉的制備向40mL無水THF中加入(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3.7g，11mmol)，然后在冰浴中冷卻至0℃。接著緩慢加入2-甲基丙-2-醇鉀(12mL，12mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。緩慢加入溶于6mL THF中的8-溴-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲醛(3.0g，9.9mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌過夜，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。第二天，將反應(yīng)混合物濃縮，固體在乙醚中研磨，經(jīng)過濾除去固體，分離到粘稠的物質(zhì)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就直接用于下一步。
步驟D8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啉的制備向60mL THF和12mL水中加入8-溴-2-(2-甲氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)喹啉(3.3g，9.9mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(1.95g，10.9mmol)，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。之后，加入5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.67g，9.9mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流過夜。第二天，將反應(yīng)混合物濃縮，在硅膠上(使用6％氫氧化銨/甲醇和氯仿(洗脫液))純化，得到期望的產(chǎn)物，其混雜有約50％三苯基膦氧化物(0.200g，2.2％收率)。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 466.1/468.1(M+1/+3)。
步驟E1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備向含有2-3mL無水的脫氧甲苯的密封小瓶中加入8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啉(0.10g，0.21mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.056g，0.28mmol)、碳酸銫(0.10g，0.32mmol)、Pd2(dba)3(0.019g，0.021mmol)和rac-BINAP(0.027g，0.042mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至95℃過夜。觀察到最小的轉(zhuǎn)化，因此向反應(yīng)混合物中再裝入額外的各自為1整當(dāng)量的Pd2(dba)3和rac-BINAP，然后將反應(yīng)混合物再次加熱至95℃過夜。第二天，將反應(yīng)混合物濃縮，然后使用硅膠(6％氫氧化銨/甲醇和氯仿(洗脫液))純化，得到期望的產(chǎn)物，其混雜有少量三苯基膦氧化物(0.120g，95％收率)。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 586.1(M+1)。
步驟F1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備向燒瓶中加入1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.17mmol)和三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，然后經(jīng)硅膠快速色譜(用6％氫氧化銨/甲醇和氯仿(洗脫液)洗脫)純化，得到期望的物質(zhì)(0.013g，0.027mmol，16％收率)。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 486.2(M+1)。
實(shí)施例59
2-(3-(8-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙醇 向含有1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺(0.050g，0.12mmol)的25mL燒瓶中加入CH2Cl2(12mL)，然后將溶液冷卻至-78℃。滴加BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，0.58ml，0.58mmol)，然后將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后歷時(shí)2.0小時(shí)緩慢溫?zé)嶂?℃，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌1.0小時(shí)。反應(yīng)通過加入飽和Na2CO3水溶液(10mL)淬滅，并分離各層。水相用含有少量MeOH的10％IPA/CH2Cl2萃取，以完全溶劑固體(3x10mL)，合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥。對(duì)混合物進(jìn)行過濾并真空濃縮，然后經(jīng)由柱色譜(6％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2，2％to20％)純化，得到0.040g(83％)標(biāo)題化合物，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z418.1[M+H]+。
實(shí)施例60
2-(3-(8-(順式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙醇 根據(jù)實(shí)施例59制備，使用順式-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺代替1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 422.3[M+H]+。
實(shí)施例61
順式-3-氟-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟A順式-3-氟-1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備向圓底燒瓶中加入1，4-二氟-2-硝基苯(1.18ml，10.9mmol)于丙-2-醇(20mL)中的溶液中。向該溶液中加入NEt3(3.45ml，24.8mmol)，接著一次性加入順式-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(2.5g，9.9mmol)。混懸液溫?zé)嶂?5℃，然后攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用乙醚(200mL)和CH2Cl2(50mL)稀釋。將溶液用1N HCl(2x50mL)洗滌。有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗固體在己烷(50mL)中漿化，經(jīng)過濾收集固體。固體用(3x50mL)洗滌。這得到2.74g(71％)標(biāo)題化合物，其為固體，其足夠純以進(jìn)行下一步反應(yīng)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z391.0(M+1)。
步驟B1-(2-氨基-4-氟苯基)-順式-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備向圓底燒瓶中加入順式-3-氟-1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(2.0g，5.1mmol)于THF(100mL)、水(18mL)和MeOH(18mL)中的溶液中。向該溶液中加入粉末形式的Fe(0)(7.13g，128mmol)，接著加入1.0N HCl(4.4mL)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，硅藻土用CHCl3(200mL)洗滌。濾液用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到1.85克(定量收率)期望的產(chǎn)物，其為固體。
步驟C順式-3-氟-1-(5-氟-2-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備將1-(2-氨基-4-氟苯基)-順式-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(305mg，0.85mmol)稱量到燒瓶中，然后溶于10mL 6N HCl中。將反應(yīng)混合物加熱至回流，接著歷時(shí)25分鐘滴加(E)-丁-2-烯醛(147μL，1.77mmol)。加入結(jié)束后將反應(yīng)混合物在100℃再加熱35分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著加入20mLEt2O。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，接著經(jīng)分液漏斗除去Et2O。水層置于原反應(yīng)燒瓶中，分兩批加入ZnCl2(115mg，0.85mmol)，接著冷卻至0℃。水層使用濃NH4OH調(diào)節(jié)至pH＝8.0。水層用Et2O和EtOAc萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 278.2(M+1)。
步驟D順式-3-氟-1-(5-氟-2-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備將順式-3-氟-1-(5-氟-2-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-胺溶于二氯甲烷中。用三份等量的一縮二碳酸二叔丁酯處理。各次加入后，將溶液在環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)。然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌溶液三次，經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物。
步驟E順式-1-(2-(二溴甲基)-5-氟喹啉-8-基)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備根據(jù)實(shí)施例26步驟B制備將反式-3-氟-1-(5-氟-2-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯置于燒瓶中，然后加入NaOA。將固體懸浮于HOAc中，然后將混合物加熱至70℃。歷時(shí)25分鐘滴加溴(于HOAc中的溶液)。加入結(jié)束后，將混合物加熱至100℃并保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后倒入碎冰中。一旦并熔化，將混合物用EtOAc萃取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過濾，并濃縮。
步驟F8-(順式-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯的制備根據(jù)實(shí)施例26步驟C制備將順式-1-(2-(二溴甲基)-5-氟喹啉-8-基)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯置于圓底燒瓶，然后先后加入EtOH、硝酸銀于1∶1EtOH/H2O中的混合物。將混合物加熱至回流并保持1小時(shí)。熱混合物通過中等釉料燒結(jié)玻璃漏斗過濾，以除去羧酸類似物。濃縮母液，加入水，然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到期望的產(chǎn)物。
步驟G順式-3-氟-1-(5-氟-2-(羥基甲基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備根據(jù)實(shí)施例26步驟D制備將8-(順式-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯置于圓底燒瓶中，然后溶于CH2Cl2中。將溶液冷卻至-78℃，然后歷時(shí)10分鐘滴加DIBAL-H。歷時(shí)2小時(shí)使溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度同時(shí)進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)混合物用MeOH淬滅，然后加入羅謝爾鹽，并將得到的混合物攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，并濃縮有機(jī)相，得到期望的產(chǎn)物。期望的產(chǎn)物可進(jìn)一步經(jīng)快速柱色譜純化。
步驟H順式-3-氟-1-(5-氟-2-甲?；?8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備根據(jù)實(shí)施例26步驟E制備將順式-3-氟-1-(5-氟-2-(羥基甲基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和DMSO置于燒瓶中，加入CH2Cl2，然后冷卻至0℃。加入吡啶三氧化硫并在0℃攪拌1小時(shí)。將溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)級(jí)份，然后經(jīng)MgSO4干燥，然后過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物。
步驟I順式-3-氟-1-(5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備根據(jù)實(shí)施例26步驟F制備將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻置于圓底燒瓶中并加入THF。冷卻至0℃，滴加KOtBu。在環(huán)境溫度攪拌15分鐘，然后歷時(shí)3分鐘滴加順式-3-氟-1-(5-氟-2-甲酰基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯于THF中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。真空濃縮，粗殘余物經(jīng)快速柱色譜進(jìn)一步純化，得到期望的產(chǎn)物。
步驟J順式-3-氟-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備根據(jù)實(shí)施例26步驟G制備將順式-3-氟-1-(5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯溶液THF和去離子水中，并加入N-溴代琥珀酰亞胺。當(dāng)分析(例如TLC和/或LC/MS)時(shí)顯示原料完全耗盡時(shí)，加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺，加熱至回流并保持10小時(shí)。濃縮粗反應(yīng)混合物，得到粗殘余物，其可進(jìn)一步經(jīng)快速柱色譜純化。
步驟K順式-3-氟-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備根據(jù)實(shí)施例26步驟I制備用TFA/CH2Cl2除去Boc基團(tuán)，得到期望的產(chǎn)物。產(chǎn)物可進(jìn)一步經(jīng)快速柱色譜純化。
實(shí)施例62
8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 步驟1A8-溴-6-氟-2-甲基喹啉的制備將2-溴-4-氟苯胺(10g，52.6mmol)稱量到100mL燒瓶中，然后溶于40mL 6N HCl中。將反應(yīng)混合物加熱至回流，接著歷時(shí)25分鐘滴加與1.0ml去離子水混合的(E)-丁-2-烯醛(4.578ml，55.3mmol)。加入結(jié)束后將反應(yīng)混合物在100℃再加熱35分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著加入50mL Et2O。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，接著經(jīng)分配除去Et2O。水層替換到原反應(yīng)燒瓶中，然后分兩批加入ZnCl2(3.5865g，26.3mmol)，接著歷時(shí)30分鐘冷卻至0℃。使用濃NH4OH將粗反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至pH＝8.0。粗混合物先后用Et2O和乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(10.7g，85％收率)，檢測(cè)MS APCI(+)m/z 240.2和242.2(每種同位素的M+1)。
步驟1B8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉的制備將8-溴-6-氟-2-甲基喹啉(10.7g，44.6mmol)稱量到1000mL燒瓶中，接著加入NaOAc(21.9g，267mmol)。將固體懸浮于500mL AcOH中，然后將反應(yīng)混合物加熱至70℃。歷時(shí)25分鐘滴加溴(6.85mL，134mmol)于30mLAcOH中的溶液。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后倒在750cc冰上。使冰完全熔化，然后通過分配到乙酸乙酯，使?jié){料分離。合并的有機(jī)物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮得到固體(17.2g，97％收率)。
步驟1C8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸的制備將8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉(17.2g，43.2mmol)稱量到1000mL燒瓶中，然后溶于250mL EtOH中，接著加入硝酸銀(23.5g，138mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持1小時(shí)，然后通過中等釉料燒結(jié)玻璃漏斗熱過濾，得到5.84g 8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸。將母液真空濃縮，接著進(jìn)行萃取后處理(200mL乙酸乙酯/水)，然后用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯，其為半固體(99％總收率(分別為6.4g和5.8g))。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 298和300(每種同位素的M+1)；檢測(cè)MS APCI(-)m/z 268和269.9(每種同位素的M-1)。
步驟1D(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇的制備將8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯(3.201g，10.7mmol)稱量到燒瓶中，然后溶于100mL DCM中。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，接著歷時(shí)10分鐘滴加DIBAL-H(21.48ml，32.22mmol)。歷時(shí)2小時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物用10mLMeOH淬滅，接著加入100mL羅謝爾鹽，然后攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯分配，合并有機(jī)級(jí)份并真空濃縮。粗半固體經(jīng)快速柱色譜(用20-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為半固體(2.27g，42％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 256.1和258(每種同位素的M+1)。
步驟1E8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛的制備將(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇(2g，7.8mmol)、DMSO(8.9ml，125.0mmol)和三乙胺(4.9ml，35mmol)稱量到100mL燒瓶中，然后溶于10mL DCM中，接著冷卻至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.351g，27.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50mL水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到半固體，通過用20％乙酸乙酯/己烷研磨將其進(jìn)一步純化，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(1.35g，68％收率)。
步驟1F8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制備(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.5g，4.3mmol)稱量到50mL燒瓶中，溶于40mL無水THF中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，接著滴加KOtBu(4.7ml，4.7mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃攪拌15分鐘，接著歷時(shí)3分鐘滴加8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛(1.0g，3.9mmol)于10mL THF中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，接著用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(900mg，82％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 282.2和284(每種同位素的M+1)。
步驟2A2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制備將2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml，425mmol)的混合物冷卻至0℃。加入2-甲基丙-2-醇鉀(35.73g，302.5mmol)，對(duì)得到的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)歷時(shí)2小時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)混合物減壓濃縮，接著用500ml水稀釋。得到的混合物用250ml二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓濃縮，得到期望的化合物，其為油狀物(50.2g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 188和189.9(每種同位素的M+1)。
步驟2B4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制備使穩(wěn)定的氮?dú)饬魍ㄟ^2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g，267mmol)、Pd2dba3(4.89g，5.34mmol)、XPHOS(5.09g，10.7mmol)和四氫呋喃(445ml)的混合物10分鐘。向得到的脫氣的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(561ml，561mmol)。加入后，將得到的混合物加熱至60℃并保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用1N鹽酸(200mL)稀釋。得到的溶液用甲基叔丁基醚洗滌。水層的pH用6N NaOH調(diào)節(jié)至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(35g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步驟2C8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(900mg，3.19mmol)溶于20mL THF和4mL去離子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亞胺(596mg，3.35mmol)，為完全轉(zhuǎn)化為α-溴醛，由TLC/LC對(duì)反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(537mg，3.19mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持10小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，得到固體，將其依次用乙酸乙酯和Et2O研磨，接著用Et2O和DCM的1∶1混合物研磨，得到期望的產(chǎn)物，其為粉末(746mg，56％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 416.2和418.1(每種同位素的M+1)。
步驟3A4-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備將2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.050g，023mmol)、8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.075g，0.18mmol)、微粒化Cs2CO3(0.082g，0.25mmol)、Binap-外消旋體(0.022g，0.036mmol)和Pd2dba3(0.016g，0.018mmol)在甲苯(1mL)中混合。將溶液用氬氣脫氣，然后在氬氣下加熱至回流并保持14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后負(fù)載到SiO2柱上，并用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫，得到21.2mg。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 550.1(M+1)。
步驟3B8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將4-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.021g，0.039mmol)溶于MeOH(0.25mL)中，然后用4M氯化氫于二氧雜環(huán)己烷(0.24ml，0.96mmol)中的溶液處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌5小時(shí)。將混合物真空濃縮，再次溶于MeOH中，然后再濃縮三次。殘余物在SiO2上進(jìn)行色譜純化，用(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷的梯度洗脫，得到12.6mg。將樣品溶于MeOH(1mL)中，然后用4M HCl于二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的溶液處理?；旌衔镎婵諠饪s，然后再溶解，從MeOH再真空濃縮三次，然后置于高真空下4小時(shí)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 450.3(M+1)。
實(shí)施例63
8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 步驟1A8-溴-5-氟-2-甲基喹啉的制備將2-溴-5-氟苯胺(15g，78.9mmol)稱量到燒瓶中，并溶于100mL 6N HCl中。將反應(yīng)混合物加熱至回流，接著歷時(shí)25分鐘滴加與1.0ml去離子水混合的(E)-丁-2-烯醛(6.87ml，83mmol)。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃再加熱35分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著加入50mL Et2O。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，接著經(jīng)分液漏斗除去Et2O。將ZnCl2(3.587g，26mmol)分兩批加到水層中，然后歷時(shí)30分鐘將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后使用濃NH4OH將水層調(diào)節(jié)至pH 8.0。然后將水層先后用Et2O和EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g)，其為固體。
步驟1B8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉的制備將8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g，75.4mmol)稱量到1000mL燒瓶中，接著加入NaOAc(37.1g，452mmol)。將固體懸浮于500mL AcOH中，然后將反應(yīng)混合物加熱至70℃。歷時(shí)25分鐘滴加溴(11.6ml，226mmol)于50mL AcOH中的溶液。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后倒在700cc冰上。使冰完全熔化，將混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，然后真空干燥，得到期望的產(chǎn)物(27g，90％)。
步驟1C8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸的制備將8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉(25g，63mmol)稱量到燒瓶中，并溶于250mL EtOH中，接著加入硝酸銀(34g，201mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持1小時(shí)，然后通過中等釉料燒結(jié)玻璃漏斗熱過濾，得到2.17mg粉末。母液真空濃縮，接著進(jìn)行萃取后處理(500mL EtOAc/水)。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(9.3g，99％收率)和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸(8g，94％收率)。
步驟1D(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇的制備將8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(5.52g，18.5mmol)稱量到燒瓶中，然后溶于400mL DCM中。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，接著歷時(shí)10分鐘滴加DIBAL-H(49.4ml，74.1mmol)。歷時(shí)2小時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。然后將反應(yīng)混合物用10mLMeOH和100mL 1N的羅謝爾鹽淬滅，接著攪拌過夜。水層用EtOAc萃取，接著真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(20-50％EtOAc/己烷)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(2.25g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 256.1(M+1)。
步驟1E8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛的制備將(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇(1.85g，7.22mmol)、DMSO(8.20ml，116mmol)和三乙胺(4.53ml，32.5mmol)稱量到100mL燒瓶中，并溶于1∶1的DCM/DMSO的混合物中，接著冷卻至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.02g，25.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50mL水中，然后用EtOAc萃取。然后合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到半固體，其進(jìn)一步經(jīng)快速柱色譜(10-40％EtOAc/己烷)純化，得到8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.71g)。
步驟1F8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制備將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.9g，5.6mmol)稱量到燒瓶中，并溶于40mL無水THF中。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，接著滴加KOtBu(6.1ml，6.1mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌15分鐘，接著歷時(shí)3分鐘滴加8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.3g，5.1mmol)于10mL THF中的溶液，立即呈現(xiàn)深紅色/棕色的顏色變化。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，接著先后用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到粗制的期望產(chǎn)物，其不經(jīng)純化直接用于下一步。
步驟2A2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制備將2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml，425mmol)的混合物冷卻至0℃。加入2-甲基丙-2-醇鉀(35.7g，302mmol)，對(duì)得到的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)歷時(shí)2小時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)混合物減壓濃縮接著用500ml水稀釋。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓濃縮，得到期望的化合物，其為油狀物(50.2g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 188和189.9(每種同位素的M+1)。
步驟2B4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制備使穩(wěn)定的氮?dú)饬魍ㄟ^2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g，267mmol)、Pd2dba3(4.89g，5.34mmol)、XPHOS(5.09g，10.7mmol)和四氫呋喃(445ml)的混合物10分鐘。向得到的脫氣的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(561ml，561mmol)。加入后，將得到的混合物加熱至60℃并保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用1N鹽酸(200mL)稀釋。得到的溶液用甲基叔丁基醚洗滌。水層的pH用6N NaOH調(diào)節(jié)至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(35g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步驟3A8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(2.4g，8.5mmol)溶于20mLTHF和4mL去離子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.59g，8.9mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.43g，8.51mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持10小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，得到固體，將其依次用EtOAc和Et2O研磨，接著用Et2O和CH2Cl2的混合物研磨，得到8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(746mg)，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 416.2(M+1)。
步驟4A4-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備將2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.106g，0.494mmol)、8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.137g，0.329mmol)、微?；疌s2CO3(0.15g，0.46mmol)、Binap-外消旋體(0.041g，0.066mmol)和Pd2dba3(0.030g，0.033mmol)在甲苯(2mL)中混合。將溶液用氬氣脫氣，然后在氬氣下加熱至回流并保持14小時(shí)。反應(yīng)混合物短時(shí)間冷卻，然后用額外的2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.106g，0.494mmol)、Binap-外消旋體(0.041g，0.066mmol)和Pd2dba3(0.030g，0.033mmol)處理。燒瓶用氬氣脫氣，然后在氬氣下加熱至回流并保持14小時(shí)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 550.1(M+1)。期望的產(chǎn)物在SiO2上經(jīng)色譜(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯洗脫)純化。
步驟4B8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將4-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于二氧雜環(huán)己烷中，然后用4M HCl于二氧雜環(huán)己烷(25當(dāng)量)中的溶液處理。攪拌反應(yīng)混合物，直到原料完全耗盡。反應(yīng)混合物真空濃縮，再懸浮于MeOH中，然后再濃縮三次。該粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)色譜(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷的梯度洗脫)純化。
實(shí)施例64
1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺 步驟1A8-溴-6-氟-2-甲基喹啉的制備將2-溴-4-氟苯胺(10g，52.6mmol)稱量到燒瓶中，然后溶于40mL 6N HCl中。將反應(yīng)混合物加熱至回流，接著歷時(shí)25分鐘滴加與1.0ml去離子水混合的(E)-丁-2-烯醛(4.578ml，55.3mmol)。加入結(jié)束后將反應(yīng)混合物在100℃再加熱35分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著加入50mL Et2O。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，接著經(jīng)分配除去Et2O。水層置于原反應(yīng)燒瓶中，然后分兩批加入ZnCl2(3.5865g，26.3mmol)，接著歷時(shí)30分鐘冷卻至0℃。使用濃NH4OH將粗反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至pH＝8.0。粗混合物先后用Et2O和乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(10.7g，85％收率)，檢測(cè)MS APCI(+)m/z 240.2和242.2(每種同位素的M+1)。
步驟1B8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉的制備將8-溴-6-氟-2-甲基喹啉(10.7g，44.6mmol)稱量到燒瓶中，接著加入NaOAc(21.9g，267mmol)。將固體懸浮于500mL AcOH中，然后將反應(yīng)混合物加熱至70℃。歷時(shí)25分鐘滴加溴(6.85mL，134mmol)于30mL AcOH中的溶液。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后倒在750cc冰上。使冰完全熔化，然后通過分配到乙酸乙酯，使?jié){料分離。合并的有機(jī)物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮得到固體(17.2g，97％收率)。
步驟1C8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸的制備將8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉(17.2g，43.2mmol)稱量到燒瓶中，然后溶于250mL EtOH中，接著加入硝酸銀(23.5g，138mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過中等釉料燒結(jié)玻璃漏斗熱過濾，得到5.84g 8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸。將母液真空濃縮，接著進(jìn)行萃取后處理(200mL乙酸乙酯/水)，然后用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯，其為半固體(99％總收率(分別為6.4g和5.8g))。檢測(cè)MS APCI(+)m/z298和300(每種同位素的M+1)；檢測(cè)MS APCI(-)m/z 268和269.9(每種同位素的M-1)。
步驟1D(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇的制備將8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯(3.201g，10.7mmol)稱量到燒瓶中，然后溶于100mL DCM中。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，接著歷時(shí)10分鐘滴加DIBAL-H(21.48ml，32.22mmol)。歷時(shí)2小時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物用10mLMeOH淬滅，接著加入100mL羅謝爾鹽，然后攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯分配，合并有機(jī)級(jí)份并真空濃縮。粗半固體經(jīng)快速柱色譜(用20-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為半固體(2.27g，42％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 256.1和258(每種同位素的M+1)。
步驟1E8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛的制備將(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇(2g，7.8mmol)、DMSO(8.9ml，125.0mmol)和三乙胺(4.9ml，35mmol)稱量到100mL燒瓶中，然后溶于10mL DCM中，接著冷卻至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.351g，27.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50mL水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到半固體，通過用20％乙酸乙酯/己烷研磨將其進(jìn)一步純化，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(1.35g，68％收率)。
步驟1F8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制備(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.5g，4.3mmol)稱量到50mL燒瓶中，溶于40mL無水THF中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，接著滴加KOtBu(4.7ml，4.7mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃攪拌15分鐘，接著歷時(shí)3分鐘滴加8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛(1.0g，3.9mmol)于10mL THF中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，接著用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(900mg，82％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 282.2和284(每種同位素的M+1)。
步驟2A2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制備將2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml，425mmol)的混合物冷卻至0℃。加入2-甲基丙-2-醇鉀(35.7g，302mmol)，對(duì)得到的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)歷時(shí)2小時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)混合物減壓濃縮接著用水稀釋。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓濃縮，得到期望的化合物，其為油狀物。(50.2g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 188和189.9(每種同位素的M+1)。
步驟2B4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制備使穩(wěn)定的氮?dú)饬魍ㄟ^2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g，267mmol)、Pd2dba3(4.89g，5.34mmol)、XPHOS(5.09g，10.7mmol)和四氫呋喃(445mD的混合物10分鐘。向得到的脫氣的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(561ml，561mmol)。加入后，將得到的混合物加熱至60℃并保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用1N鹽酸(200mL)稀釋。得到的溶液用500ml甲基叔丁基醚洗滌兩次。水層的pH用6N NaOH調(diào)節(jié)至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(35g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步驟2C8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(900mg，3.19mmol)溶于20mL THF和4mL去離子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亞胺(596mg，3.35mmol)，為完全轉(zhuǎn)化為α-溴醛，由TLC/LC對(duì)反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(537mg，3.19mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持10小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，得到固體，將其依次用乙酸乙酯和Et2O研磨，接著用Et2O和DCM的1∶1混合物研磨，得到期望的產(chǎn)物，其為粉末(746mg，56％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 416.2和418.1(每種同位素的M+1)。
步驟3A哌啶-1，4--二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制備所述化合物遵循PCT公開文本W(wǎng)O 01/40217概述的方法制備。將哌啶-4-羧酸乙酯(8.639ml，56.10mmol)溶于二氯甲烷(55mL)中，然后用一縮二碳酸二叔丁酯(12.24g，56.10mmol)分三等分處理。每次加入時(shí)引起了劇烈的鼓泡，溫度有一點(diǎn)升高。各次加入后，將溶液在環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)。將溶液用飽和NaHCO3萃取，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為油狀物(14.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(q，2H)，4.09-3.95(brd，2H)，2.90-2.78(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.26(t，3H)。
步驟3B4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制備所述化合物遵循PCT公開文本W(wǎng)O 01/40217概述的方法制備。將哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(7.12g，27.7mmol)溶于THF(30mL)中，然后冷卻至-40℃。緩慢加入LHMDS(55.3ml，55.3mmol)，然后將溶液在-40℃攪拌1小時(shí)。加入碘甲烷(3.45ml，55.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物用水和飽和NaHCO3淬滅。用二氯甲烷稀釋后，分離各層。水層用二氯甲烷洗滌兩次，合并的有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為油狀物(定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(q，2H)，3.83-3.70(m，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41-1.30(m，2H)，1.26(t，3H)，1.20(s，3H)。
步驟3C1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸的制備所述化合物遵循PCT公開文本W(wǎng)O 01/40217概述的方法制備。將哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(54.2g，200mmol)溶于EtOH(400mL)和2N NaOH(200mL)的溶液中。將混合物加熱至60℃并保持60小時(shí)，然后冷卻并真空濃縮。將溶液用Et2O萃取三次，水層先后用濃HCl和3N HCl調(diào)節(jié)至pH 3。水溶液用乙酸乙酯萃取，然后將合并的有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(45.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86-3.67(brd m，2H)，3.13-3.01(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.53-1.32(m，2H)，1.45(s，9H)，1.27(s，3H)。
步驟3D4-(芐基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備所述化合物遵循Madar，D.J.；et al.；J.Med.Chem.2006，49，6416-6420和補(bǔ)充材料中所述的操作制備。將1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(5.00g，20.5mmol)溶于甲苯(40mL)中，然后在環(huán)境溫用三乙胺(4.30ml，30.8mmol)和二苯基磷酰基疊氮化物(5.98ml，27.7mmol)處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌45分鐘，然后加入苯基甲醇(10.6ml，102mmol)，將混合物加熱至80℃并保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物再次溶于乙酸乙酯中，用飽和NH4Cl和飽和NaCl洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為半固體(25g)，其不經(jīng)純化就用于下一步。
步驟3E4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備將4-(芐基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.38g，6.83mmol)溶于MeOH(10mL)中，然后用4M氯化氫于二氧雜環(huán)己烷(25.6ml，102mmol)中的溶液處理。將溶液在環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物再次溶于二氯甲烷，然后用15％NaOH調(diào)節(jié)至pH 10。分離各層，水溶液用二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物溶于二氯甲烷(20mL)中，然后施加到預(yù)平衡的(二氯甲烷)Varian Bond Elut SCX柱(10g)上。將柱在稍微降低的壓力下依次用分別為150mL的以下級(jí)份洗脫二氯甲烷、10％MeOH/二氯甲烷、20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷。將最終的級(jí)份真空濃縮，然后再次溶于二氯甲烷中，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(1.54g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，5H)，5.06(s，2H)，4.67-4.58(brd s，1H)，2.85-2.79(m，4H)，1.94-1.89(brd m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.38(s，3H)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 249.0(M+1)。
步驟4A1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備將4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(0.058g，0.23mmol)、8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.075g，0.180mmol)、微?；疌s2CO3(0.082g，0.25mmol)、Binap-外消旋體(0.022g，0.036mmol)和Pd2dba3(0.016g，0.018mmol)在甲苯(1mL)中混合。將溶液用氬氣脫氣，然后在氬氣下加熱至回流并保持14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用CHCl3負(fù)載到硅膠柱上，然后經(jīng)色譜(使用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度)純化，(6.9mg)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 584.2(M+1)。
步驟4B1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)味唑并[12-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制備將1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(0.069g，0.12mmol)和Pearlman催化劑(20％Pd(OH)2/碳)(0.0042g，0.030mmol)溶于THF(0.5mL)、95％EtOH(0.5mL)和濃HCl(1滴)中。混合物置于氫氣氣氛下(氣球壓力)，然后在環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行(尼龍膜，0.45μM)過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)制備性TLC(用10％(6％NH4OH/MeOH)/氯仿洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物(2.6mg)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 450.1(M+1)。
實(shí)施例65
1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺 步驟1A8-溴-5-氟-2-甲基喹啉的制備將2-溴-5-氟苯胺(15g，78.9mmol)稱量到100mL燒瓶中，并溶于100mL 6N HCl中。將反應(yīng)混合物加熱至回流，接著歷時(shí)25分鐘滴加與1.0ml去離子水混合的(E)-丁-2-烯醛(6.87ml，83mmol)。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃再加熱35分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著加入50mL Et2O。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，接著經(jīng)分液漏斗除去Et2O。將ZnCl2(3.587g，26mmol)分兩批加到水層中，然后歷時(shí)30分鐘將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后使用濃NH4OH將水層調(diào)節(jié)至pH 8.0。然后將水層先后用Et2O和EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(18.1g)，其為固體。
步驟1B8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉的制備將8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g，75.4mmol)稱量到燒瓶中，接著加入NaOAc(37.1g，452mmol)。將固體懸浮于500mL AcOH中，然后將反應(yīng)混合物加熱至70℃。歷時(shí)25分鐘滴加溴(11.6ml，226mmol)于50mL AcOH中的溶液。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后倒在700cc冰上。使冰完全熔化，將混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，然后真空干燥，得到期望的產(chǎn)物(27g，90％)。
步驟1C8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸的制備將8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉(25g，63mmol)稱量到燒瓶中，并溶于250mL EtOH中，接著加入硝酸銀(34g，201mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持1小時(shí)，然后通過中等釉料燒結(jié)玻璃漏斗熱過濾，得到2.17mg粉末。母液真空濃縮，接著進(jìn)行萃取后處理(500mL EtOAc/水)。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(9.3g，99％收率)和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸(8g，94％收率)。
步驟1D(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇的制備將8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(5.52g，18.5mmol)稱量到1000mL燒瓶中，然后溶于400mL DCM中。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，接著歷時(shí)10分鐘滴加DIBAL-H(49.4ml，74.1mmol)。歷時(shí)2小時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。然后將反應(yīng)混合物用10mL MeOH和100mL 1N的羅謝爾鹽淬滅，接著攪拌過夜。水層用EtOAc萃取，接著真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(20-50％EtOAc/己烷)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(2.25g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 256.1(M+1)。
步驟1E8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛的制備將(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇(1.85g，7.22mmol)、DMSO(8.20ml，116mmol)和三乙胺(4.53ml，32.5mmol)稱量到燒瓶中，并溶于1∶1的DCM/DMSO的混合物中，接著冷卻至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.02g，25.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50mL水中，然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到半固體，其進(jìn)一步經(jīng)快速柱色譜(10-40％EtOAc/己烷)純化，得到8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.71g)。
步驟1F8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制備將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.9g，5.6mmol)稱量到燒瓶中，并溶于40mL無水THF中。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，接著滴加KOtBu(6.1ml，6.1mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌15分鐘，接著歷時(shí)3分鐘滴加8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.3g，5.1mmol)于10mL THF中的溶液，立即呈現(xiàn)深紅色/棕色的顏色變化。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，接著先后用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到粗制的期望產(chǎn)物，其不經(jīng)純化直接用于下一步。
步驟2A2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制備將2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml，425mmol)的混合物冷卻至0℃。加入2-甲基丙-2-醇鉀(35.7g，302mmol)，對(duì)得到的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)歷時(shí)2小時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)混合物減壓濃縮接著用500ml水稀釋。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓濃縮，得到期望的化合物，其為油狀物。(50.2g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 188和189.9(每種同位素的M+1)。
步驟2B4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制備使穩(wěn)定的氮?dú)饬魍ㄟ^2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g，267mmol)、Pd2dba3(4.89g，5.34mmol)、XPHOS(5.09g，10.7mmol)和四氫呋喃(445ml)的混合物10分鐘。向得到的脫氣的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(561ml，561mmol)。加入后，將得到的混合物加熱至60℃并保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用1N鹽酸(200mL)稀釋。得到的溶液用甲基叔丁基醚洗滌。水層的pH用6N NaOH調(diào)節(jié)至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(35g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步驟2C8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(2.4g，8.5mmol)溶于20mLTHF和4mL去離子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.59g，8.9mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.43g，8.51mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持10小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，得到固體，將其依次用EtOAc和Et2O研磨，接著用Et2O和CH2Cl2的混合物研磨，得到期望的產(chǎn)物(746mg)，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 416.2(M+1)。
步驟3A哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制備所述化合物遵循PCT公開文本W(wǎng)O 01/40217概述的方法制備。將哌啶-4-羧酸乙酯(8.639ml，56.10mmol)溶于二氯甲烷(55mL)中，然后用一縮二碳酸二叔丁酯(12.24g，56.10mmol)分三等分處理。每次加入時(shí)引起了劇烈的鼓泡，溫度有一點(diǎn)升高。各次加入后，將溶液在環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)。將溶液用飽和NaHCO3萃取三次，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為油狀物(14.1g)。
步驟3B4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制備所述化合物遵循PCT公開文本W(wǎng)O 01/40217概述的方法制備。將哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(7.12g，27.7mmol)溶于THF(30mL)中，然后冷卻至-40℃。緩慢加入LHMDS(55.3ml，55.3mmol)，然后將溶液在-40℃攪拌1小時(shí)。加入碘甲烷(3.45ml，55.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物用水和飽和NaHCO3淬滅。用二氯甲烷稀釋后，分離各層。水層用二氯甲烷洗滌，合并的有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為油狀物(定量)。
步驟3C1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸的制備所述化合物遵循PCT公開文本W(wǎng)O 01/40217概述的方法制備。將哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(54.2g，200mmol)溶于EtOH(400mL)和2N NaOH(200mL)的溶液中。將混合物加熱至60℃并保持60小時(shí)，然后冷卻并真空濃縮。將溶液用Et2O萃取，水層先后用濃HCl和3N HCl調(diào)節(jié)至pH 3。水溶液用乙酸乙酯萃取，然后將合并的有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(45.1g)。
步驟3D4-(芐基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備所述化合物遵循Madar，D.J.；et al.；J.Med.Chem.2006，49，6416-6420和補(bǔ)充材料中所述的操作制備。將1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(5.00g，20.5mmol)溶于甲苯(40mL)中，然后在環(huán)境溫用三乙胺(4.30ml，30.8mmol)和二苯基磷酰基疊氮化物(5.98ml，27.7mmol)處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌45分鐘，然后加入苯基甲醇(10.6ml，102mmol)，將混合物加熱至80℃并保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物再次溶于乙酸乙酯中，用飽和NH4Cl和飽和NaCl洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為半固體(25g)，其不經(jīng)純化就用于下一步。
步驟3E4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備將4-(芐基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.38g，6.83mmol)溶于MeOH(10mL)中，然后用4M氯化氫于二氧雜環(huán)己烷(25.6ml，102mmol)中的溶液處理。將溶液在環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物再次溶于二氯甲烷，然后用15％NaOH調(diào)節(jié)至pH 10。分離各層，水溶液用二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物溶于二氯甲烷(20mL)中，然后施加到預(yù)平衡的(二氯甲烷)Varian Bond Elut SCX柱(10g)上。將柱在稍微降低的壓力下依次用分別為150mL的以下級(jí)份洗脫二氯甲烷、10％MeOH/二氯甲烷、20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷。將最終的級(jí)份真空濃縮，然后再次溶于二氯甲烷中，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(1.54g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，5H)，5.06(s，2H)，4.67-4.58(brd s，1H)，2.85-2.79(m，4H)，1.94-1.89(brd m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.38(s，3H)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 249.0(M+1)。
步驟4A1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯的制備將4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(0.12g，0.49mmol)、8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.14g，0.33mmol)、微?；疌s2CO3(0.15g，0.46mmol)、Binap-外消旋體(0.041g，0.066mmol)和Pd2dba3(0.030g，0.033mmol)在甲苯(2mL)中混合。將溶液用氬氣脫氣，在氬氣下加熱至回流并保持14小時(shí)。將反應(yīng)混合物短時(shí)間冷卻，再加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(0.12g，0.49mmol)、Binap-外消旋體(0.041g，0.066mmol)和Pd2dba3(0.030g，0.033mmol，用氬氣再平衡后，繼續(xù)再加熱26小時(shí)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 584.3(M+1)。40小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，然后通過尼龍膜過濾。濾液真空濃縮，然后經(jīng)硅膠色譜(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫)純化。
步驟4B1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制備將1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯溶于MeOH和乙酸乙酯(1∶1，0.2M)的混合物中，然后用10％Pd/碳(0.1當(dāng)量)處理。使混合物處于氫氣(氣球壓力)氣氛下，然后在環(huán)境溫度攪拌24-48小時(shí)。經(jīng)過濾除去催化劑，將殘余物真空濃縮，然后經(jīng)硅膠色譜(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷的梯度洗脫)純化。
實(shí)施例66
(4-氨基-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇 步驟A.(4-氨基-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇的制備該化合物可根據(jù)實(shí)施例61制備，使用4-(羥基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸芐酯代替反式-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯。
步驟B.(4-氨基-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇的制備該化合物可根據(jù)實(shí)施例48制備，使用(4-氨基-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶4-基)甲醇代替(4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇。
實(shí)施例67
(4-氨基-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇 步驟A.4-(芐基氧基羰基氨基)-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯的制備該化合物可根據(jù)實(shí)施例26制備，使用4-(羥基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸芐酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。
步驟B.4-氨基-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯的制備Cbz基團(tuán)可根據(jù)實(shí)施例27，步驟E的條件除去。
步驟C.(4-氨基-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇的制備該化合物可根據(jù)實(shí)施例48的條件制備，使用4-氨基-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯代替(4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇。
實(shí)施例68
(順式)-1-(2-(7-(環(huán)丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-3-氟哌啶-4-胺二鹽酸鹽 步驟A.8-溴-2-(7-(環(huán)丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備所述化合物根據(jù)實(shí)施例1的操作制備，使用環(huán)丙基甲醇代替2-甲氧基乙醇。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 394/396(Br同位素)(M+1)。
步驟B.(順式)-1-(2-(7-(環(huán)丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-3-氟哌啶-4-胺的制備所述化合物根據(jù)對(duì)實(shí)施例27的操作制備，使用8-溴-2-(7-(環(huán)丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯。然后使用標(biāo)準(zhǔn)條件將游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 432(M+1)。
實(shí)施例69
順式-3-氟-1-(2-(7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟A.(S)-8-溴-2-(7-(四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備所述化合物根據(jù)實(shí)施例1的操作制備，使用(S)-四氫呋喃-3-醇代替2-甲氧基乙醇。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 410/412(Br同位素)(M+1)。
步驟B.順式-3-氟-1-2-(7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備所述化合物根據(jù)實(shí)施例27的操作制備，使用(S)-8-溴-2-(7-(四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯。分離為非對(duì)映異構(gòu)體的1∶1混合物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 448(M+1)。
實(shí)施例70
(R)-4-甲基-1-(2-(7-(四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺 步驟A.(R)-8-溴-2-(7-(四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備所述化合物根據(jù)用于實(shí)施例1的操作制備，使用(R)-四氫呋喃-3-醇代替2-甲氧基乙醇。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 410/412(Br同位素)(M+1)。
步驟B.(R)-4-甲基-1-(2-(7-(四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制備所述化合物根據(jù)用于實(shí)施例30的操作制備，使用(R)-8-溴-2-(7-(四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 432(M+1)。
實(shí)施例71
(順式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-胺. 所述化合物根據(jù)用于實(shí)施例31的操作制備，使用(順式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸芐酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。Cbz基團(tuán)根據(jù)實(shí)施例27，步驟E中使用的條件除去，得到標(biāo)題化合物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 450(M+1)。
實(shí)施例72
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺 經(jīng)保護(hù)的氨基化合物可根據(jù)用于實(shí)施例31的操作制備，使用4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸芐酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。Cbz基團(tuán)可根據(jù)用于實(shí)施例27，步驟E的操作除去，得到標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥用鹽
其中
A為5-8元N連接的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至少一個(gè)氮原子并任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代；
B為H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-CO2(C1-6烷基)、-C(O)NHC1-6烷基-hetCyc3、-C(O)C1-6烷基-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2或-C1-6烷基NR′R″；
R1、R2、R3和R4獨(dú)立為H、F、Cl、CN、Me、Et、異丙基、環(huán)丙基、-C(O)NR′R″、-CH2OH或hetAr3；
R1a為H、F、Cl、CN、Me或CF3；
R5、R6、R7和R8獨(dú)立為H、F、Cl、CN或Me；
各個(gè)R9獨(dú)立選自鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRc、ORa、-C1-6烷基ORa[任選被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代和-CO2(C1-6烷基)；
各個(gè)Ra獨(dú)立為H或C1-6烷基；
各個(gè)Rb獨(dú)立為H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6環(huán)烷基、-CH2hetAr4、氟代C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)，
或NRaRb形成任選被OH取代的4-6元雜環(huán)；
各個(gè)Rc獨(dú)立為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；
各個(gè)Re獨(dú)立為C1-6烷基；
各個(gè)Rf和Rg獨(dú)立為H或C1-6烷基；
Rh為H、CF3、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)NR′R″、hetCyc4、-(C1-6烷基)hetCyc4、-C1-6烷基芳基或-C1-6烷基-hetAr5；
Ri為H或C1-6烷基；
Rj為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-OH；
Rk為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
Rm和Rn獨(dú)立為H或C1-6烷基；
Rx和Ry獨(dú)立為H或C1-6烷基，
或Rx和Ry與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；
Ar1為芳基，其任選被-OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基NR′R″取代；
hetCyc1為5-6元雜環(huán)，其任選被C1-6烷基或OH取代；
hetCyc3和hetCyc4獨(dú)立為5或6元雜環(huán)，其任選被OH或-O(C1-6烷基)取代；
hetAr1和hetAr2獨(dú)立為5或6元雜芳基環(huán)，其任選被一至三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6環(huán)烷基和-NR′R″；
hetAr3和hetAr4獨(dú)立為5-6元雜芳基環(huán)；
hetAr5為任選被C1-6烷基取代的5或6元雜芳基環(huán)；以及
R′和R″獨(dú)立為H或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自C1-6烷基、NRaRb、ORa、-C1-6烷基ORa、-C(O)NRaRc、-C1-6烷基NRaRc、鹵素、-CO2(C1-6烷基)，以及CF3。
3.如權(quán)利要求1或2中定義的化合物，其中A任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自甲基、-NH2、-NMe2、-NHCH(CH3)CH2F、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OH、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、OH、-CH2OH、-C(O)NHMe、-CH2NH2、-CH2CH2NMe2、F、-CO2Me和-CF3。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)定義的化合物，其中A任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自甲基、-NH2、-NHCH(CH3)CH2F、-OH、-CH2OH，以及F。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義的化合物，其中A任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自F、-NH2，以及-CH2OH。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)定義的化合物，其中A為任選取代的哌啶基環(huán)、任選取代的哌嗪基環(huán)或任選取代的吡咯烷基環(huán)。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的化合物，其中B選自H、CN、-ORh、hetAr2、-C(O)NRiRj和-CO2(C1-6烷基)。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中B選自H、CN、-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)OH、-O(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-O(C1-6烷基)NR′R″、吡啶基環(huán)、嘧啶基環(huán)、-C(O)N(C1-6烷基)2和-CO2(C1-6烷基)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中B選自H、CN、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2(環(huán)丙基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、-OCH2CH2NH2、-C(O)NMe2和-C(O)2Me。
10.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的化合物，其中B為-ORh或hetAr2。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中B選自-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、O(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-O(C1-6烷基)OH、吡啶基環(huán)，以及嘧啶基環(huán)。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中B選自-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2(環(huán)丙基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基和嘧啶-2-基。
13.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的化合物，其中B為-ORh。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中B選自-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)和-O(C1-6烷基)OH。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中B為-OCH2CH2OMe。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R1a為H、F或CF3。
17.如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R2為H或F。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R3為H、甲基或噁唑基。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R5、R6、R7和R8各自為氫。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R1和R4各自為氫。
21.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽，以及藥用稀釋劑或載體。
22.如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽的用途，用于治療癌癥。
23.如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽的用途，用于治療纖維化。
24.在哺乳動(dòng)物中治療類型3和/或類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的病癥的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述病癥為癌癥。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述病癥為纖維化。
27.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括
(a)在堿的存在下，使用鈀催化劑和配體將具有式II的相應(yīng)的化合物與具有式HNR10R11的化合物偶聯(lián)，
在式II中L1表示離去原子或離去基；在式HNR10R11中NR10R11形成任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代的5-8元雜環(huán)；或
(b)對(duì)其中B為-ORh的式I化合物而言，在堿的存在下使具有式III的相應(yīng)的化合物與式Rh-L2化合物反應(yīng)
在式Rh-L2化合物中，L2表示離去原子或離去基；或
(c)對(duì)其中B為-ORh的式I化合物而言，在偶聯(lián)劑的存在下使具有式III的相應(yīng)的化合物與具有式Rh-OH的化合物反應(yīng)；或
(d)對(duì)如下的具有式I的化合物，其中A為
其中n為1-3，p為0-4，Rb不是氫，以及Ra如式I中所定義而言，使具有式IV的相應(yīng)化合物與具有式RaC(＝O)Rb的化合物反應(yīng)，接著用還原劑處理
在式RaC(＝O)Rb中，Rb不是氫；或
(e)對(duì)如下的式I化合物，其中A為
其中n為1-3，以及p為0-4而言，使具有式V的相應(yīng)化合物與具有式HNRaRb的化合物反應(yīng)，接著用還原劑處理；
或
(f)對(duì)如下式I化合物，其中B基團(tuán)具有式-O(C1-6烷基)NH2而言，使具有式VI的相應(yīng)化合物與肼試劑反應(yīng)
在式VI中，m為整數(shù)1-6；或
(g)對(duì)如下式I化合物，其中B基團(tuán)具有式-O(CH2CH2)OH而言，對(duì)具有下式的相應(yīng)化合物進(jìn)行脫甲基化
以及
除去任何一種或多種保護(hù)基，以及期望時(shí)形成鹽。
全文摘要
式I化合物是用于治療類型(3)和類型(5)受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的受體酪氨酸抑制劑。還已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的具體化合物為Pim-1的抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK101679422SQ200880017972
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日
發(fā)明者弗雷德里克·P·馬姆薩特, 馬克·C·芒森, 詹姆斯·P·里齊, 約翰·E·羅賓遜, 斯蒂芬·T·施拉赫特, 喬治·T·托帕洛夫, 千 趙, 約瑟夫·P·萊西卡托斯 申請(qǐng)人:陣列生物制藥公司