專利名稱：可用作激酶抑制劑的氨基嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物，使用所述化合物和組合物治療不同障礙的方法，以及制備所述化合物的方法。

背景技術(shù)：

Aurora蛋白是三種相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶(稱為Aurora-A、-B和-C)的家族，它們對(duì)于通過細(xì)胞周期的分裂期的進(jìn)程是必需的。特別地，Aurora-A在中心體成熟和分離、有絲分裂紡錘體的形成和染色體的可靠分離中發(fā)揮決定性作用。Aurora-B是一種染色體信使蛋白，其在調(diào)節(jié)赤道板上的染色體的比對(duì)、紡錘體組裝檢測點(diǎn)和胞質(zhì)分裂的修正完成中發(fā)揮中心性作用。

已在一系列人類癌癥中觀察到Aurora-A、-B或-C的過表達(dá)，所述癌癥包括結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、胃癌和侵襲性導(dǎo)管腺癌。

許多研究已證實(shí)，Aurora-A或-B在人類癌細(xì)胞中的缺失或被siRNA、顯性負(fù)相抗體或中和抗體的抑制中斷了通過具有4NDNA的細(xì)胞的蓄積的有絲分裂的進(jìn)展，并且在某些情況下接著會(huì)核內(nèi)復(fù)制和細(xì)胞死亡。

Aurora激酶是有吸引力的靶，因?yàn)樗鼈兣c眾多人類癌癥以及它們?cè)谶@些癌癥細(xì)胞增生中所發(fā)揮的作用有關(guān)。期望擁有具有有利的藥物樣性質(zhì)(例如在人肝微粒體中穩(wěn)定)的Aurora激酶抑制劑。相應(yīng)地，需要有抑制Aurora激酶并且還顯示出有利的藥物樣性質(zhì)的化合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供可用作Aurora蛋白激酶的抑制劑的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物。更特別地，本發(fā)明提供了在人肝微粒體中代謝穩(wěn)定和/或有效抑制細(xì)胞增生的化合物。

這些化合物由式I表示
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各變量如本文中所定義。

這些化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于體外、體內(nèi)和離體抑制激酶。這些用途包括治療或預(yù)防骨髓增生性障礙以及增生性障礙例如黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和癌癥。其它用途包括研究生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的激酶；研究由此類激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；以及比較評(píng)價(jià)新型激酶抑制劑。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Ht是

或
R2是H、C1-3烷基或環(huán)丙基； R2’是H； Q是-O-、-S-或-C(R’)2-； RX是H或F； RY是
J各自獨(dú)立是F或C1-6烷基； R’是H或C1-3烷基或者兩個(gè)R’與它們所連接的碳原子一起形成C3-5環(huán)烷基； n是1或2； R4是H、C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，包含1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中所述烷基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基任選獨(dú)立地被0-6次出現(xiàn)的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、NH2、OH、＝O、鹵代基、CN或NO2取代； R1是8-12元二環(huán)雜芳基環(huán)，包含1-5個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且任選被0-4個(gè)JD取代；其中所述系統(tǒng)中的各環(huán)含有4-8個(gè)環(huán)成員和1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子； JD各自獨(dú)立是C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、鹵代基或氧代，其中各C1-6烷基任選被0-6個(gè)氟取代。

在某些實(shí)施方式中，Q是-S-。

在某些實(shí)施方式中，Ht是

另選地，在另外的實(shí)施方式中，Ht是

在其它的實(shí)施方式中，R2是C1-3烷基或環(huán)丙基。在另外其它的實(shí)施方式中，R2’是H。

在某些實(shí)施方式中，Rx是H。

在某些實(shí)施方式中，n是1。在其它的實(shí)施方式中，n是2。

在某些實(shí)施方式中，R4是H、C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在其它的實(shí)施方式中，R4是C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在另外其它的實(shí)施方式中，R4是H、C2-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，包含1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在某些實(shí)施方式中，R4是4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在其它的實(shí)施方式中，R4是5-6元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在某些實(shí)施方式中，R4是C1-6烷基。在其它的實(shí)施方式中，R4是C2-6烷基。在某些實(shí)施方式中，R4是C1-6鹵代基烷基。在其它的實(shí)施方式中，R4是C2-6鹵代基烷基。在另外其它的實(shí)施方式中，R4是C3-6環(huán)烷基。在某些實(shí)施方式中，R4是C2-6鹵代基烷基、C3-6環(huán)烷基或5-6元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在某些實(shí)施方式中，所述雜環(huán)基含有1-2個(gè)氮原子。

在某些實(shí)施方式中，R4任選獨(dú)立地被0-6次出現(xiàn)的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、NH2、OH、＝O、鹵代基、CN或NO2取代。

在另外的實(shí)施方式中，R1是8-12元二環(huán)雜芳基，含有1-5個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子和任選被0-4個(gè)JD取代。

在某些實(shí)施方式中，R1是6∶6環(huán)系。6∶6環(huán)系是二環(huán)稠合環(huán)系，其中在該環(huán)系中的各單環(huán)包含6個(gè)環(huán)原子。


6∶6環(huán)系可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的(即芳族)。6∶6環(huán)系的實(shí)例包括，但不限于，喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吡啶并嘧啶和萘啶。在某些實(shí)施方式中，R1是喹啉。

在其它的實(shí)施方式中，R1是6∶5環(huán)系。


6∶5環(huán)系是二環(huán)稠合環(huán)系，其中該環(huán)系中的一個(gè)單環(huán)包含6個(gè)環(huán)原子而該環(huán)系中的另一單環(huán)包含5個(gè)環(huán)原子。

6∶5環(huán)系可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的(即芳族)。6∶5環(huán)系的實(shí)例包括，但不限于，吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶和苯并噻吩。在某些實(shí)施方式中，R1是6∶5環(huán)系，含有2個(gè)氮原子。在某些實(shí)施方式中，R1是苯并咪唑、吲唑或咪唑并吡啶環(huán)。在某些實(shí)施方式中，R1是苯并咪唑環(huán)。

本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Ht是

或
R2是H、C1-3烷基或環(huán)丙基； R2’是H； Q是-O-、-S-或-C(R’)2-； RX是H或F； RY是
J各自獨(dú)立是F或C1-6烷基； R’是H或C1-3烷基，或者兩個(gè)R’與它們所連接的碳原子一起形成C3-5環(huán)烷基； n是1或2； R4是H、C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中所述烷基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基任選獨(dú)立地被0-6次出現(xiàn)的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、NH2、OH、＝O、鹵代基、CN或NO2取代； R1是8-12元二環(huán)雜芳基環(huán)，含有1-5個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子和任選被0-4個(gè)JD取代；和 JD各自獨(dú)立是C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、鹵代基或氧代，其中各C1-6烷基任選被0-6個(gè)氟取代。

在某些實(shí)施方式中，Q是-S-。

在某些實(shí)施方式中，Ht是

另選地，在另外的實(shí)施方式中，Ht是

在其它的實(shí)施方式中，R2是C1-3烷基或環(huán)丙基。在另外其它的實(shí)施方式中，R2’是H。

在某些實(shí)施方式中，Rx是H。

在某些實(shí)施方式中，n是1。在其它的實(shí)施方式中，n是2。

在某些實(shí)施方式中，R4是H、C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在其它的實(shí)施方式中，R4是C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在另外其它的實(shí)施方式中，R4是H、C2-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在某些實(shí)施方式中，R4是4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在其它的實(shí)施方式中，R4是5-6元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在某些實(shí)施方式中，R4是C1-6烷基。在其它的實(shí)施方式中，R4是C2-6烷基。在某些實(shí)施方式中，R4是C1-6鹵代基烷基。在其它的實(shí)施方式中，R4是C2-6鹵代基烷基。在另外其它的實(shí)施方式中，R4是C3-6環(huán)烷基。在某些實(shí)施方式中，R4是C2-6鹵代基烷基、C3-6環(huán)烷基或5-6元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。在某些實(shí)施方式中，所述雜環(huán)基含有1-2個(gè)氮原子。

在某些實(shí)施方式中，R4任選獨(dú)立地被0-6次出現(xiàn)的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、NH2、OH、＝O、鹵代基、CN或NO2取代。

在另外的實(shí)施方式中，R1是8-12元二環(huán)雜芳基，含有1-5個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子和任選被0-4個(gè)JD取代。

在某些實(shí)施方式中，R1是6∶6環(huán)系。

在其它的實(shí)施方式中，R1是6∶5環(huán)系。

在某些實(shí)施方式中，式I的變量包括下表1中所示的那些。

另外的實(shí)施方式提供選自下述的化合物



為了本發(fā)明的目的，化學(xué)元素根據(jù)CAS版本的化學(xué)物理手冊(cè)(Handbook of Chemistry and Physics)第75版的元素周期表定義。此外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的教科書中，包括，例如“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999，以及“March′sAdvanced Organic Chemistry”，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York2001，其全部內(nèi)容在此通過引用并入。

如本文所述，明確說明的原子的數(shù)目范圍包括其中的任何整數(shù)。例如，具有1-4個(gè)原子的基團(tuán)可具有1、2、3或4個(gè)原子。

如本文所述，本發(fā)明化合物可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如上文一般性描述的那些，或者由本發(fā)明的特定類、亞類、種示例的那些。應(yīng)當(dāng)理解，短語“任選取代的”可與短語“取代或未取代的”互換使用。通常，術(shù)語“取代的”，不管前面是否有“任選”，均指在給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被所指明的基團(tuán)替換。除非另有說明，任選取代的基團(tuán)可在該基團(tuán)的每一個(gè)可取代的位置上具有取代基，并且當(dāng)在任意給定結(jié)構(gòu)中有多于一個(gè)位置可被多于一個(gè)選自特定組的取代基取代時(shí)，在每一個(gè)位置上的取代基可以相同或者不同。本發(fā)明考慮的取代基的組合優(yōu)選是導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。

如本文所用，術(shù)語“穩(wěn)定的”是指當(dāng)經(jīng)受允許其產(chǎn)生、檢測并優(yōu)選其回收、純化的條件和用于本文公開的一個(gè)或多個(gè)目的時(shí)基本不變化的化合物。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)維持于40℃或更低的溫度，無水份或其它化學(xué)反應(yīng)性條件至少一周時(shí)基本不變化的化合物。

如本文所用，術(shù)語“脂肪族化合物”或“脂肪族基團(tuán)”等表示未分支或分支的、直鏈或環(huán)狀、取代或未取代的烴，其是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)具有與分子剩余部分連接的單一點(diǎn)的不飽和單元。適當(dāng)?shù)闹咀寤鶊F(tuán)包括但不限于線性或分支、取代或未取代的烷基、鏈烯基或炔基。具體實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。

術(shù)語“環(huán)脂肪族化合物”(或“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”或“環(huán)烷基”等)是指單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C8-C12烴，其是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是其不是芳香族的，其具有與分子剩余部分連接的單一點(diǎn)，在所述分子中的所述二環(huán)環(huán)系中的任何單獨(dú)環(huán)具有3-7個(gè)成員。適當(dāng)?shù)沫h(huán)脂肪族基團(tuán)包括但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實(shí)例包括但不限于環(huán)己基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。

如本文所用，術(shù)語“烷基”表示未分支或分支的、直鏈或環(huán)狀烴，其是完全飽和的，并具有與分子剩余部分連接的單一點(diǎn)。除非另外指出，烷基含有1-12個(gè)碳原子。烷基的具體實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、異丙基、正丙基和仲丁基。

在本發(fā)明的化合物中，環(huán)包括線性稠合環(huán)、橋接環(huán)或螺環(huán)。橋接環(huán)脂肪族基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于二環(huán)[3.3.2]癸烷、二環(huán)[3.1.1]庚烷和二環(huán)[3.2.2]壬烷。

如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)化合物”等表示非芳香的單環(huán)或二環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員獨(dú)立地選自雜原子。在一些實(shí)施方案中，所述“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)化合物”基團(tuán)具有3-10個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立地選自氧、硫、氮或磷的雜原子，并且系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個(gè)環(huán)成員。橋接雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于7-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷和3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷。

適當(dāng)?shù)碾s環(huán)包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-硫代嗎啉代、3-硫代嗎啉代、4-硫代嗎啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二硫雜環(huán)己烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。

如本文所用，術(shù)語“Ht”與“Het”和

可互換。

術(shù)語“雜原子”表示一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或者雜環(huán)的可取代氮，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。

術(shù)語“芳基”是指具有總計(jì)5-12個(gè)環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)，其中在系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語“芳基”還指如下文所定義的雜芳基環(huán)系。

術(shù)語“雜芳基”是指具有總計(jì)5-12個(gè)環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)，其中在系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，在系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族基團(tuán)”互換使用。適當(dāng)?shù)碾s芳基環(huán)包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。

如本文所用，術(shù)語“不飽和”表示具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的部分。

術(shù)語“鹵素”表示F、Cl、Br或I。

如本文所用，術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”是指用于暫時(shí)阻斷多官能化合物中的一個(gè)或多個(gè)希望反應(yīng)位點(diǎn)的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，保護(hù)基團(tuán)具有以下特征中的一個(gè)或多個(gè)，或者優(yōu)選具有所有以下的特征a)以高收率選擇性反應(yīng)以得到被保護(hù)的底物，其對(duì)在一個(gè)或多個(gè)其它反應(yīng)位點(diǎn)發(fā)生的反應(yīng)是穩(wěn)定的；以及b)可通過不攻擊再生官能團(tuán)的試劑以高收率選擇性除去。示例性保護(hù)基團(tuán)詳細(xì)描述于Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第三版，John Wiley & Sons，New York1999和此書的其它版本中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。如本文所用，術(shù)語“氮保護(hù)基團(tuán)”是指用于暫時(shí)阻斷多官能化合物中的一個(gè)或多個(gè)希望的氮活性位點(diǎn)的基團(tuán)。優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)也具有上文例舉的特征，并且某些示例性氮保護(hù)基團(tuán)也詳細(xì)描述于Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley & Sons，New York1999的第7章中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

除非另外指出，本文描述的結(jié)構(gòu)還表示包括此結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如，對(duì)映體、非對(duì)映體和幾何(或構(gòu)象))形式；例如，各不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映體混合物、非對(duì)映體混合物和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

除非另外指出，本發(fā)明的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。如熟練的從業(yè)者所理解的，吡唑基團(tuán)可以不同方式表示。例如，如

所示結(jié)構(gòu)也代表其它可能的互變異構(gòu)體，如

同樣，如

所示結(jié)構(gòu)也代表其它可能的互變異構(gòu)體，如

除非另外指出，取代基可圍繞任何可旋轉(zhuǎn)的鍵自由旋轉(zhuǎn)。例如，如

所示的取代基也代表

同樣，如

所示的取代基也代表

另外，除非另外指出，本文描述的結(jié)構(gòu)還表示包括區(qū)別僅在于存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集的原子的化合物。例如，具有除由氘或氚替換氫或由13C-或14C-富集的碳替換碳的本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這類化合物可用作，例如生物測定中的分析工具或探針。

本發(fā)明的化合物可根據(jù)本說明書使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常已知的步驟制備。那些化合物可通過已知的方法分析，所述方法包括但不限于LCMS(液相色譜法質(zhì)譜法)和NMR(核磁共振)。應(yīng)當(dāng)理解，下文所示的具體條件僅僅是實(shí)例，并且不表示限制可用于制備本發(fā)明化合物的條件的范圍。此外，本發(fā)明還包括根據(jù)本說明書對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的用于制備本發(fā)明的化合物的條件。除非另外指出，以下方案中的所有變量都如本文中所定義。
方案I

以上方案I顯示了用于制備本發(fā)明化合物的一般方法。本發(fā)明的化合物可以如上文所示的各種途徑制備?；旧希嬖谙蚨揉奏ぴ现刑砑拥娜齻€(gè)主要基團(tuán)。添加這些基團(tuán)的順序可變化。涉及的三個(gè)主要反應(yīng)是添加哌嗪或高哌嗪(homopiperazine)，添加氨基-雜芳基以及添加-Q-R1(其包括-SMe氧化為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如SO2Me)。如上文所示，哌嗪或高哌嗪、氨基-雜芳基和-Q-R1可以各種不同的順序添加。例如，氨基-雜芳基可首先添加，隨后添加哌嗪或高哌嗪，氧化，并且最后添加-Q-R1?；蛘撸墒紫劝l(fā)生氧化，隨后添加-Q-R1，添加氨基-雜芳基，并且最后添加哌嗪或高哌嗪。熟練的從業(yè)者將理解上文所示的不同反應(yīng)。

另外，本發(fā)明的化合物可根據(jù)WO 2004/000833中所示的方法制備。

因此，本發(fā)明涉及用于制備本發(fā)明化合物的方法。

用于評(píng)估本發(fā)明化合物的活性的方法(例如激酶測定法)在本領(lǐng)域中是已知的，并且也描述于闡述的實(shí)施例中。

所述化合物作為蛋白激酶抑制劑的活性可在體外、在體內(nèi)或在細(xì)胞系中測定。體外測定法包括測定活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用的測定法。其它的體外測定法量化抑制劑結(jié)合蛋白激酶的能力，并且可通過在結(jié)合之前放射性標(biāo)記抑制劑、分離抑制劑/激酶復(fù)合物，以及測定結(jié)合的放射標(biāo)記物的量測定，或者通過進(jìn)行競爭性實(shí)驗(yàn)來測定，在所述競爭性實(shí)驗(yàn)中將新的抑制劑和與已知放射性配體結(jié)合的激酶一起孵育。

本發(fā)明的另一方法涉及抑制生物樣品中的激酶活性，此方法包括使所述生物樣品與式I化合物或包含所述化合物的組合物接觸。如本文所用，術(shù)語“生物樣品”表示體外或離體樣品，包括不限于細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；得自哺乳動(dòng)物的活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其它體液或其提取物。

生物樣品中激酶活性的抑制作用可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種目的。這類目的的實(shí)例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣品貯存和生物測定。

生物樣品中激酶活性的抑制作用也可用于研究生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的激酶；研究由這類激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；以及比較評(píng)價(jià)新的激酶抑制劑。

Aurora蛋白激酶抑制劑或其藥學(xué)鹽可制成對(duì)動(dòng)物或人類施用的藥物組合物。這些藥物組合物包含有效治療或預(yù)防Aurora-介導(dǎo)的病癥的量的Aurora蛋白抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體，是本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。

如本文所用，術(shù)語“Aurora-介導(dǎo)的病癥”或“Aurora-介導(dǎo)的疾病”表示已知Aurora(Aurora A、Aurora B和Aurora C)在其中起作用的任何疾病或其它有害病癥。這類病癥包括但不限于癌癥、增生性障礙和骨髓增生性障礙。

骨髓增生性障礙的實(shí)例包括但不限于真性紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性粒單核細(xì)胞型白血病、嗜酸細(xì)胞過多綜合征、幼年型粒單核細(xì)胞型白血病和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病。

術(shù)語“癌癥”還包括但不限于以下癌癥表皮樣口腔口腔、唇、舌、口、咽；心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤，橫紋肌瘤，纖維瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管癌(鱗狀上皮細(xì)胞或表皮樣細(xì)胞、未分化的小細(xì)胞、未分化的大細(xì)胞、腺癌)，小泡狀(細(xì)支氣管)癌，支氣管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，軟骨錯(cuò)構(gòu)瘤，間皮瘤；胃腸食道(鱗狀上皮細(xì)胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)，小腸或小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、Karposi′s肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)，大腸或大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)，結(jié)腸，結(jié)腸-直腸，結(jié)腸直腸，直腸；生殖泌尿道腎(腺癌、Wilm′s瘤[腎胚細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鱗狀上皮細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝肝癌(肝細(xì)胞癌)，膽管癌，肝毒細(xì)胞瘤，血管肉瘤，肝細(xì)胞腺瘤，血管瘤，膽道；骨成骨肉瘤(骨肉瘤)，纖維肉瘤，惡性纖維組織細(xì)胞瘤，軟骨肉瘤，Ewing′s肉瘤，惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)，多發(fā)性骨髓瘤，惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤，骨軟骨瘤(osteochronfroma，骨軟骨外生骨疣)，良性軟骨瘤，軟骨母細(xì)胞瘤，軟骨粘液樣纖維瘤(chondromyxofibroma)，骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)，腦膜(腦脊膜瘤、腦脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，腦(星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜細(xì)胞瘤、胚組織瘤[松果體瘤]、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)，脊髓神經(jīng)纖維瘤，腦脊膜瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，肉瘤)；婦科學(xué)子宮(子宮內(nèi)膜癌)，宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育異常)，卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類的癌]、顆粒狀莢膜細(xì)胞瘤(granulosa-thecal celltumors)、Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)，外陰(鱗狀上皮細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)，陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、葡萄糖狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)，輸卵管(癌)，乳腺；血液學(xué)血液(髓細(xì)胞性白血病[急性和慢性]，急性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓增生性疾病，多發(fā)性骨髓瘤，骨髓增生異常綜合征)，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]毛細(xì)胞；淋巴疾??；皮膚惡性黑素瘤，基底細(xì)胞癌，鱗狀上皮細(xì)胞癌，Karposi肉瘤，角化棘皮瘤，痣發(fā)育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮膚纖維瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癬，甲狀腺乳頭狀甲狀腺癌，濾泡性甲狀腺癌；甲狀腺髓樣癌，未分化的甲狀腺癌，2A型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病，2B型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病，家族性甲狀腺髓樣癌，嗜鉻細(xì)胞瘤，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤；以及腎上腺成神經(jīng)細(xì)胞瘤。因此，如本文提供的，術(shù)語“癌細(xì)胞”包括患有任何一種上述病癥的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥選自結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌或乳腺癌。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥，如結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、乳腺癌和肺癌；以及骨髓增生性障礙，如真性紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性粒單核細(xì)胞型白血病、嗜酸細(xì)胞過多綜合征、幼年型粒單核細(xì)胞型白血病和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療造血障礙，尤其是急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、急性前髓細(xì)胞性白血病(APL)和急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。

除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物也可用于組合物中以治療或預(yù)防上述疾病。

“藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物”表示本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的酯、酯的鹽或其它衍生物，其對(duì)受者施用后，能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制活性的代謝物或殘基。這類衍生物或前體藥物包括當(dāng)這類化合物對(duì)患者施用時(shí)增加本發(fā)明化合物生物利用度的那些化合物(例如，使得經(jīng)口給予的化合物更容易被吸收進(jìn)入血液)，或者那些相對(duì)于母體化合物提高母體化合物遞送至生物學(xué)腔室(例如，腦部或淋巴系統(tǒng))的化合物。

本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的前體藥物的實(shí)例包括但不限于酯類、氨基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽類和磺酸酯類。

對(duì)于治療，本發(fā)明的化合物可以游離形式存在，或者如果合適，以藥學(xué)上可接受的鹽存在。

如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物的鹽，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷之內(nèi)，適于與人和低等動(dòng)物的組織接觸使用，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比例相稱。

本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受鹽包括那些衍生自適當(dāng)?shù)臒o機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。這些鹽可在化合物的最終分離和純化期間原位制備。酸加成鹽可通過以下制備1)使游離堿形式的純凈化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，和2)分離由此形成的鹽。

適當(dāng)?shù)乃猁}的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、膠質(zhì)酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。其它酸如草酸，盡管其本身不是藥學(xué)上可接受的，但是可用于制備鹽，該鹽可用作獲得本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中的中間體。

堿加成鹽可通過以下制備1)使酸形式的純凈化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)，和2)分離由此形成的鹽。

衍生自合適的堿的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土金屬(例如鎂)、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的任何堿性含氮基團(tuán)的季銨化。水或油溶性或可分散的產(chǎn)物可通過這種季銨化獲得。

堿加成鹽還包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等。如果合適，其它的藥學(xué)可接受的鹽包括無毒的銨、季銨和胺陽離子，其使用平衡離子如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級(jí)烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成。其它的酸和堿，盡管其本身不是藥學(xué)上可接受的，但是可在獲得本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽中用于制備可用作中間體的鹽。

可用于這些藥物組合物中的藥學(xué)可接受的載體包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅體二氧化膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。

本發(fā)明的組合物可經(jīng)口、胃腸外、通過吸入噴霧、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、頰粘膜、陰道或通過植入型儲(chǔ)庫給予。如本文所用，術(shù)語“胃腸外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)、肝內(nèi)、病變內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。

本發(fā)明組合物的無菌注射形式可以是水性或油性混懸液。這些混懸液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┲瞥?。無菌注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的介質(zhì)或溶劑中，可以使用的是水、林格氏溶液和氯化鈉等滲溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，如同天然的藥學(xué)上可接受的油如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。這些油溶液或混懸液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或在藥學(xué)上可接受的劑型包括乳劑和混懸液的制造中常規(guī)使用的類似分散劑。其它常規(guī)使用的表面活性劑如吐溫類、司盤類和其它乳化劑或生物利用度提高劑，可常規(guī)用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型，也可用于制劑目的。

本發(fā)明藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型經(jīng)口服施用，所述劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、水混懸劑或溶液劑。在供口服使用的片劑的情況下，常用的載體可包括乳糖和玉米淀粉。潤滑劑例如硬脂酸鎂也可以被加入。對(duì)于以膠囊劑型的口服施用，有用的稀釋劑可包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)水混懸劑需要用于口服使用時(shí)，可以將活性成分與乳化劑和助懸劑組合。如果需要，某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑也可以被加入。

或者，本發(fā)明藥物組合物可以以供直腸施用的栓劑形式施用。這些栓劑可以通過將藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫下是固態(tài)但在直腸溫度下為液態(tài)，因此在直腸腸中熔化以釋放藥物。此類物質(zhì)可包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。

本發(fā)明藥物組合物還可以局部施用，特別是當(dāng)治療靶包括通過局部施用容易到達(dá)的區(qū)域或器官時(shí)，包括眼、皮膚或下腸道的疾病?？梢葬槍?duì)這些區(qū)域或器官的每一種制備適宜的局部劑型。

用于下腸道的局部應(yīng)用可以以直腸柱劑(見上文)或以適宜的灌腸劑來完成。還可以使用局部透皮貼片。

對(duì)于局部應(yīng)用，可以將藥物組合物配制成適宜的含有混懸或溶解在一種或多種載體中的活性組分的軟膏劑。用于局部施用本發(fā)明的化合物的載體可包括但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，該藥物組合物可以配制成適宜的含有混懸或溶解在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分的洗劑或乳膏劑。適宜的載體可包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、十六十八烷(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

對(duì)于眼用，可以將藥物組合物配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液劑，其含有或者沒有防腐劑例如氯化benzylalkonium。或者，對(duì)于眼用，可以將藥物組合物配制在軟膏例如凡士林中。

本發(fā)明藥物組合物還可以通過鼻氣霧劑或吸入施用。此類組合物可以制備成在鹽水中的溶液劑，使用苯甲醇或其它適宜防腐劑、增強(qiáng)生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物、和/或其它常用增溶劑或分散劑。

可以與載體物質(zhì)組合以制備單一劑型的激酶抑制劑的量將根據(jù)治療的宿主、具體施用方式和適宜癥而改變。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物應(yīng)配制成可使0.01-100mg/kg體重/天的抑制劑的劑量施用于接受這些組合物的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物應(yīng)配制成可使0.1-100mg/kg體重/天的抑制劑的劑量施用于接受這些組合物的患者。

還應(yīng)理解，用于任何特定患者的特定劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、施用時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)合、以及治療醫(yī)生的判斷和所治療的特定疾病的嚴(yán)重度。抑制劑的量還取決于在組合物中的特定化合物。

根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防癌癥、增生性障礙或骨髓增生性障礙的方法，其包含對(duì)患者施用本文所述化合物或藥物組合物之一的步驟。

如本文所用，術(shù)語“患者”表示動(dòng)物，包括人類。

在一些實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防造血障礙，如急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、急性前髓細(xì)胞性白血病(APL)、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)或急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。

在其它實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防骨髓增生性障礙，如真性紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性粒單核細(xì)胞型白血病、嗜酸細(xì)胞過多綜合征、幼年型粒單核細(xì)胞型白血病和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病。

在其它的實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防癌癥，如乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、皮膚癌、胰腺癌、腦癌、生殖泌尿道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。

另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種治療或預(yù)防癌癥的方法，其包含對(duì)患者施用式I化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。

本發(fā)明的另一方面涉及在患者中抑制激酶活性，此方法包含對(duì)所述患者施用式I化合物或包含所述化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述激酶是Aurora激酶(Aurora A、Aurora B和Aurora C)、Abl、Arg、FGFR1、MELK、MLK1、MuSK、Ret或TrkA。

根據(jù)所治療或預(yù)防的特定病癥，其它藥物可與本發(fā)明的化合物一起給予。在一些情況下，常規(guī)地給予這些其它藥物，以治療或預(yù)防相同的病癥。例如，化學(xué)治療劑或其它抗增生劑可與本發(fā)明的化合物組合以治療增生性疾病。

本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在有此需要的受試者中治療癌癥的方法，其包含依次或共同給予本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及另外的治療劑。在一些實(shí)施方案中，所述另外的治療劑選自抗癌劑、抗增生劑或化學(xué)治療劑。

在一些實(shí)施方案中，所述另外的治療劑選自喜樹堿，MEK抑制劑U0126，KSP(驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白)抑制劑，阿霉素，干擾素類和鉑衍生物如順鉑。

在其它實(shí)施方案中，所述另外的治療劑選自紫杉烷類；bcr-abl抑制劑(如格列衛(wèi)Gleevec、達(dá)沙替尼和尼洛替尼)；EGFR抑制劑(如特羅凱(Tarceva)和易瑞沙(Iressa))；DNA損傷劑(如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和蒽環(huán)類)；以及抗代謝物(如AraC和5-FU)。

在其它實(shí)施方案中，所述另外的治療劑選自喜樹堿、多柔比星、伊達(dá)比星、順鉑、紫杉醇、泰索帝、長春新堿、特羅凱、MEK抑制劑、U0126、KSP抑制劑、伏林司他、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼和尼洛替尼。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑是達(dá)沙替尼。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑是尼洛替尼。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述另外的治療劑選自Her-2抑制劑(如Herceptin)；HDAC抑制劑(如伏林司他)，VEGFR抑制劑(如Avastin)，c-KIT和FLT-3抑制劑(如舒尼替尼)，BRAF抑制劑(如Bayer的BAY 43-9006)MEK抑制劑(如Pfizer的PD0325901)；以及紡絲體毒劑(例如埃坡霉素類和紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(例如

)。

可以與本發(fā)明抗癌劑組合的其它治療或抗癌劑包括手術(shù)、放射治療(例如，γ輻射、中子束輻射治療、電子束輻射治療、質(zhì)子療法、近距離照射療法和全身放射性同位素，等等)、內(nèi)分泌療法、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(干擾素類、白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子(TNF)等等)、高溫和冷凍療法、減弱任何副作用的藥物(例如止吐藥)，以及其它已批準(zhǔn)的化學(xué)治療藥，包括但不限于烷化劑(氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝藥(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)、紡絲體毒劑(長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇)、鬼臼毒素類(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博來霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、無機(jī)離子(順鉑、卡鉑)、酶類(門冬酰胺酶)和激素類(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、格列衛(wèi)、地塞米松和環(huán)磷酰胺。

本發(fā)明化合物還可以與以下治療劑組合用于治療癌阿巴瑞克(Plenaxis

)；阿地白介素

阿地白介素

；阿侖單抗

；阿利維A 酸

；別嘌醇

；六甲蜜胺

；氨磷汀

；阿那曲唑

；三氧化二砷

門冬酰胺酶

；阿扎胞苷

；貝伐珠單抗

；貝沙羅汀膠囊

；貝沙羅汀凝膠

；博來霉素

；硼替佐米

；靜脈用白消安

；口服用白消安

；卡普睪酮

卡培他濱

；卡鉑

；卡莫司汀

；卡莫司汀

；卡莫司汀與聚苯丙生20植入劑(Gliadel

)；塞來考昔

；西妥昔單抗

；苯丁酸氮芥

；順鉑

；克拉屈濱

2-

)；氯法拉濱

；環(huán)磷酰胺(


)；環(huán)磷酰胺(Cytoxan

)；環(huán)磷酰胺(Cytoxan片

)；阿糖胞苷(Cytosar-

)；阿糖胞苷脂質(zhì)體

；達(dá)卡巴嗪(DTIC-

)；更生霉素、放線菌素D

；達(dá)貝泊汀α

；柔紅霉素脂質(zhì)體

；柔紅霉素、道諾霉素

；柔紅霉素、道諾霉素

；白介素2-白喉毒素融合蛋白

；右雷佐生

；多西他賽

；多柔比星(阿霉素

)；多柔比星

；多柔比星(阿霉素PFS

)；多柔比星脂質(zhì)體

；丙酸屈他雄酮

；丙酸屈他雄酮(屈他雄酮丙酸酯注射劑

；Elliott′s B溶液(Elliott′s B溶液

)；表柔比星

；阿法依伯汀

；厄洛替尼(特

)；雌莫司汀

；磷酸依托泊苷

；依托泊苷、VP-16

；依西美坦

；非格司亭

；氟脲嘧啶脫氧核苷(動(dòng)脈內(nèi)用)

；氟達(dá)拉濱

；氟尿嘧啶、5-FU

；氟維司群

；吉非替尼

；吉西他濱

；吉姆單抗奧佐米星

；醋酸戈舍瑞林(Zoladex

)；醋酸戈舍瑞林

；醋酸組氨瑞林(Histrelin

)；羥基脲

；替伊莫單抗

；伊達(dá)比星

；異環(huán)磷酰胺

；甲磺酸伊馬替尼

干擾素α2a(Roferon

)；干擾素α-2b(Intron

)；伊立替康

；來那度胺

；來曲唑

亞葉酸鈣

；醋酸亮丙瑞林

；左旋咪唑

；洛莫司汀、CCNU

；氮芥(meclorethamine)、氮芥

；醋酸甲地孕酮

；美法侖、L-PAM

；巰嘌呤、6-MP

；美司鈉

美司鈉(Mesnex

)；甲氨蝶呤

；甲氧沙林

；絲裂霉素C

；米托坦

；米托蒽醌

苯丙酸諾龍(Durabolin-

)；奈拉濱

；諾非單抗

；奧普瑞白介素

；奧沙利鉑

；紫杉醇

；紫杉醇

紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒

；帕利夫明

；帕米膦酸鹽

；培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)

)；培門冬酶

；培非司亭

；培美曲塞二鈉

；噴司他丁

；哌泊溴烷

；普卡霉素、光輝霉素

；卟吩姆鈉

；丙卡巴肼

奎納克林

；拉布立酶

；利妥昔單抗

；沙格司亭

；沙格司亭

；索拉非尼

；鏈佐星

；馬來酸舒尼替尼

talc

他莫昔芬

替莫唑胺

；替尼泊苷、VM-26

；睪內(nèi)酪

；硫鳥嘌呤、6-TG

；塞替派

；托泊替康

；托瑞米芬

托西莫單抗

；托西莫單抗/I-131托西莫單抗

；曲妥單抗

；維A酸、ATRA

；烏拉莫司汀(Uracil Mustard

)；戊柔比星

；長春堿

；長春新堿

；長春瑞濱

；唑來膦酸鹽

和伏林司他

對(duì)于最新的癌癥治療的廣泛討論參見http://www.nci.nih.gov/，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的腫瘤藥物清單http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm以及TheMerck Manual，第17版.1999，它們的全部內(nèi)容通過引用并入于此。

另一個(gè)實(shí)施方案提供了組合制劑的同時(shí)、分別或依次應(yīng)用。

這些附加的藥物可以作為多劑量方案的一部分與含有激酶抑制劑的化合物或組合物分開施用?；蛘?，這些藥物可以為單個(gè)劑型的一部分，在單一組合物中與所述激酶抑制劑一起混合。

為了更充分地理解本發(fā)明，提供以下實(shí)施例。這些實(shí)施例僅僅是為說明的目的，而不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明范圍。本文引述的所有文獻(xiàn)通過引用并入于此。
實(shí)施例
如用于本文的，術(shù)語“Rt(min)”是指與化合物有關(guān)的HPLC保留時(shí)間，單位為分鐘。除非另有指明，用于獲得報(bào)告的保留時(shí)間的HPLC方法如下 柱ACE C8柱，4.6x150mm 梯度0-100％乙腈+甲醇60∶40(20mM Tris磷酸鹽) 流速1.5mL/分鐘 檢測225nm。

質(zhì)譜樣品是在MicroMass Quattro Micro質(zhì)譜儀上分析的，以單MS模式操作，采用電噴射離子化。使用色譜法將樣品引入質(zhì)譜儀。用于所有質(zhì)譜分析研究的流動(dòng)相是由10mM pH 7乙酸銨和1∶1乙腈-甲醇混合物組成的，柱梯度條件為5％-100％乙腈-甲醇，在ACEC 83.0x 75mm柱上歷經(jīng)3.5分鐘梯度時(shí)間和5分鐘運(yùn)行時(shí)間。流速為1.2ml/min。

使用Bruker DPX 400儀器在400MHz下記錄1H-NMR光譜。

以下式I化合物是根據(jù)本文所述方案和實(shí)施例中所示方法制備的。還根據(jù)本文描述的方法對(duì)所述化合物進(jìn)行了分析。
方案II
實(shí)施例1 2-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基硫基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(I-13)
方法A6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺

向攪拌中的4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(25g，0.128mol)的DMF(100ml)溶液中加入二異丙胺(19.8g，0.154mol)，隨后是3-氨基-5-甲基吡唑(13.7g，0.154mol)，在10分鐘內(nèi)分批加入。將溶液加熱至50℃持續(xù)16小時(shí)，在此時(shí)間之后全部原料都已反應(yīng)(通過LC/MS分析)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，傾入水(250ml)中。將沉淀過濾，將濕潤固體分散于乙醚(300ml)中。將固體再次過濾，重新分散于甲醇(100ml)中。將過濾產(chǎn)物在燒結(jié)物(sinter)上空氣干燥，然后進(jìn)一步真空干燥，提供標(biāo)題化合物，是灰白色固體(22.1g，66％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)δ2.22(3H，s)，3.31(3H，s)，6.00-7.50(2H，br m)，10.17(1H，s)，12.10(1H，s)；MS(ES+)256，(ES-)254。
方法B6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺

向在冰浴中冷卻的攪拌中的6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(8g，31.19mmol)的MeOH(200ml)溶液在10分鐘內(nèi)分批加入oxone(44g，71.73mmol)的水(100ml)漿料。反應(yīng)混合物在此溫度下再攪拌30分鐘，之后使之溫?zé)嶂潦覝乇３?小時(shí)。通過過濾分離出的固體在水與飽和的碳酸氫鹽溶液的1∶1混合物中激烈攪拌。然后過濾固體，在真空下于噴槍中干燥，提供標(biāo)題化合物，是黃色固體(7.17g，80％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)δ2.23(3H，s)，3.32(3H，s)，5.80-8.10(2H，br m)，10.92(1H，br s)，12.26(1H，br s)；MS(ES+)288，(ES-)286。
方法C6-氯-2-(8-氟-2-甲基喹啉-6-硫基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺

向攪拌中的8-氟-2-甲基喹啉-6-硫醇(1.21g，6.27mmol)的tBuOH(25ml)溶液加入6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(1.5g，5.22mmol)。反應(yīng)混合物脫氣3次(真空/N2)，之后加熱至90℃持續(xù)18小時(shí)。粗混合物在真空中部分濃縮。將所得固體過濾，用乙酸乙酯和K2CO3水溶液洗滌。固體在真空下于噴槍(pistol)中干燥，提供標(biāo)題化合物，是灰白色固體(1.029g，49％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)δ1.42(3H，br s)，2.73(3H，s)，4.95(1H，br s)，6.47(1H，br s)，7.61(1H，d)，7.78(1H，dd)，8.14(1H，s)，8.39(1H，d)，10.32(1H，br s)，11.75(1H，br s)；MS(ES+)401，(ES-)399。
方法D2-(8-氟-2-甲基喹啉-6-硫基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

將攪拌中的6-氯-2-(8-氟-2-甲基喹啉-6-硫基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(200mg，0.5mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(367mg，2mmol)和二異丙基乙胺(194mg，1.5mmol)在nBuOH(5ml)中的混合物加熱至90℃持續(xù)18小時(shí)。粗混合物真空濃縮，殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。有機(jī)層進(jìn)一步用水萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮。所得殘余物用冷乙腈研制，過濾，干燥，提供標(biāo)題化合物，是灰白色固體(83mg，30％收率)。
1H NMR(DMSO D6，400MHz)δ1.35-1.50(2H，m)，1.64-1.90(6H，m)，2.10-2.18(4H，m)，2.45-2.54(6H，m)，2.70-2.84(5H，m)，3.35(3H，m)，5.33(1H，br s)，6.12(1H，br s)，7.57(1H，d)，7.71(1H，d)，8.05(1H，s)，8.38(1H，d)，9.25(1H，s)，11.67(1H，s)；MS(ES+)548，(ES-)546。

用于式I化合物制備的各種RyH部分描述于文獻(xiàn)(參見，例如，Poindexter，G.S.；Bruce，M.A.；LeBoulluec，K.L.；Monkovic，I.Tetrahedron Lett.，1994，35，7331for thesynthesis of 1-cyclohexylpiperazine and 1-tert-butylpiperazine；Zaragoza，F(xiàn).；Stephensen，H.；Knudsen，S.M.；Pridal，L.；Wulff，B.S.；Rimvall，K.J.Med.Chem.，2004，47，2833for the synthesis of 1-cyclopropylpiperazine)中或者可以按照與下文合成1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪二氫溴酸鹽中描述的那些相類似的方法來制得。
方案III
實(shí)施例2 1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪二氫溴酸鹽
方法E1-甲苯磺酰基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪

在CEM微波下于160℃下，將1-(1，5-二氯戊烷-3-基磺?；?-4)甲基苯(1.5g，5mmol)、三氟甲基甲胺HCl鹽(1.35g，10mmol)在二異丙基乙胺(15ml)中的混合物攪拌50分鐘。殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，減壓濃縮。殘余物在乙醚中研制。白色固體通過過濾收集(730mg，45％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)2.45(3H，s)，2.82-2.86(4H，m)，2.90-3.00(2H，qd)，3.01-3.05(4H，m)，7.30-7.35(2H，d)，7.60-7.65(2H，d)；MS(ES+)323。
方法F1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪二氫溴酸鹽

將1-甲苯磺?；?4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪(700mg，2.2mmol)在30％HBr/乙酸溶液中的懸浮液在90℃下攪拌90分鐘。將甲苯加至此懸浮液。濾去橙色固體，用乙醚洗滌，提供希望的化合物(400mg，55％收率)，是二HBr鹽。

用于制備其中Q是硫原子的式I化合物的各種HQ-R1部分可以制備自其各自的溴-或碘-衍生物。這些鹵代基中間體描述于文獻(xiàn)(參見例如WO2005/111047for the synthesis of 6-bromo-2-trifluoromethyl-imidazo[1，2-a]pyridine；Keller，H.；Schlosser，M.Tetrahedron，1996，52，4637for thesynthesis of 6-bromo-2-(trifluoromethyl)quinoline)中或按照與下文描述的那些類似的方法來制得。
實(shí)施例3 1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-硫醇
方法GN1-甲基-5-硝基苯-1，2-二胺

向1L圓底燒瓶加料4-硝基苯-1，2-二胺(40g，0.26mol)、碘甲烷(13ml，0.21mol)和DMF(300ml)，隨后在快速攪拌下在2-3分鐘內(nèi)加入飽和碳酸鈉(60ml)。在室溫下攪拌過夜之后，過濾反應(yīng)混合物，然后真空濃縮為深紅色油狀物。殘余物通過快速柱色譜法(15-30％乙酸乙酯/汽油)純化，提供標(biāo)題化合物(27g，61％收率)。
1H NMR(DMSO D6，400MHz)1.8(1H，br s)，2.90(3H，d)，3.90(2H，br s)，6.65(1H，d)，7.50(1H，s)，7.68(1H，d)；MS(ES+)168。
方法H1-甲基-6-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

向250m l圓底燒瓶加料N1-甲基-5-硝基苯-1，2-二胺(29g，0.16mol)、三氟乙酸(22ml，0.24mol)和數(shù)滴濃HCl。加入最少量的DCM(～20ml)，攪拌固體混合物。將反應(yīng)混合物加熱至70℃持續(xù)12小時(shí)，形成深棕色液體。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過緩慢加入飽和碳酸氫鹽溶液來堿化，萃取入乙酸乙酯。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，過濾，真空濃縮?；衔锿ㄟ^快速柱色譜法(10-20％乙酸乙酯/汽油(petrol))純化，提供標(biāo)題化合物(8g，20％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)4.2(3H，s)，8.05(1H，d)，8.35(1H，d)，8.55(1H，s)；MS(ES+)246。
方法I1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺

向250ml圓底燒瓶加料1-甲基-6-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(6g，24mmol)和濃HCl(40ml)。一旦溶液變得透明，加水(～15ml)直到溶液剛開始變得渾濁。在5分鐘內(nèi)分批加入SnCl4(27g，120mmol)(小心放熱！)。初始放熱導(dǎo)致溫度升至60℃。攪拌反應(yīng)混合物，使之冷卻至室溫。1小時(shí)之后，反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋，用1M NaOH堿化，用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮，提供標(biāo)題化合物，是深色固體。(5g，100％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)3.75(3H，s)，4.6(2H，br s)，6.65(1H，s)，6.7(1H，d)，7.75(1H，d)；MS(ES+)215。
方法J6-碘-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

向250ml圓底燒瓶加料1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(800mg，3.7mmol)和水(10ml)，在冰浴中冷卻。滴加濃硫酸(1.5ml)，隨后緩慢加入亞硝酸鈉(270mg，3.9mmol)的水溶液(3ml)。反應(yīng)在0℃下再攪拌5分鐘，然后轉(zhuǎn)移至滴液漏斗。然后在10分鐘內(nèi)將此反應(yīng)混合物滴加至冷卻的KI水溶液(10ml)。加入完成之后，使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物用水(10ml)洗滌，用碳酸氫鹽溶液堿化，用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮。殘余物通過快速柱色譜法(10-20％乙酸乙酯/汽油)純化，提供標(biāo)題化合物(600mg，48％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)3.8(3H，s)，4.6(2H，br s)，7.55(1H，s)，7.6(1H，d)，7.75(1H，d)；MS(ES+)326。
方法K1，2-二(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)二硫烷

向250ml圓底燒瓶加料6-碘-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2g，6.1mmol)、硫脲(1.35g，18mmol)、鎳/二氧化硅(400mg)和NMP(20ml)?；旌衔镌?40℃下加熱過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，過濾通過C鹽，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌2次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過濾，真空濃縮。殘余物通過快速柱色譜法(10％乙酸乙酯/汽油)純化，提供希望的產(chǎn)物(1.1g，38％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)3.9(3H，s)，7.45(0.5H，d)，7.5(0.5H，d)，7.62(1H，d)，7.83(0.5H，s)，7.85(1H，s)；MS(ES+)462。
方法L1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-硫醇

將三-(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP.HCl，650mg，2.2mmol)加至1，2-二(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)二硫烷(1g，2.2mmol)和二異丙基乙胺(0.4ml，2.1mmol)在水與二甲基甲酰胺(2ml/10ml)的混合物中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌120分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用鹽水洗滌。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，真空濃縮，提供化合物，是白色固體。MS(ES+)233。
實(shí)施例4 8-氟-2-甲基喹啉-6-硫醇
方法M6-溴-8-氟-2-甲基喹啉

將2-氟-4-溴苯胺(10g，0.053mol)分散于6M HCl(100ml)。將混合物加熱至回流，在1小時(shí)內(nèi)滴加巴豆醛(14.9g，0.212mol)。所得混合物再加熱90分鐘，然后冷卻至室溫，通過小心地加入濃氨水溶液中和。混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在上干燥硫酸鎂，過濾，真空濃縮。殘余物通過快速柱色譜法純化，用15-10％乙酸乙酯/汽油洗脫。合并包含產(chǎn)物的級(jí)分，濃縮至約60ml。然后通過過濾分離產(chǎn)物。濾餅用汽油洗滌，空氣干燥，提供標(biāo)題化合物，是固體(5.96g，47％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)2.80(3H，s)，7.38(1H，d)，7.53(1H，d)，7.76(1H，s)，8.00(1H，d)；MS(ES+)240/242。
方法N8-氟-2-甲基喹啉-6-硫醇

將三異丙基硅烷硫醇(3.4g，0.018mol)溶于無水THF(30ml)。混合物在冰浴中冷卻，分批加入氫化鈉(60％懸浮液，752mg，0.0188mol)。攪拌混合物30分鐘。然后加入無水甲苯(30ml)，隨后是6-溴-8-氟-2-甲基喹啉(4.3g，0.0179mol)和四(三苯基膦)鈀(2.07g)。將反應(yīng)混合物加熱至90℃持續(xù)90分鐘，然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯/水稀釋。除去有機(jī)相和用水和鹽水洗滌，在上硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘余物通過快速柱色譜法純化，用30-40％乙酸乙酯/汽油洗脫。這首先提供硅烷基保護(hù)的硫醇(2.82g)。進(jìn)一步洗脫提供需要的硫醇(1.22g，35％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)2.78(3H，s)，3.69(1H，s)，7.28-7.35(2H，m)，7.47(1H，s)，7.93(1H，d)；MS(ES+)194，(ES-)192。
實(shí)施例5 5-巰基-2-(2，2，2-三氟乙基)異吲哚啉-1-酮
方法O4-溴-2-(羥基甲基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺

向在氮?dú)夥障吕鋮s至5℃的攪拌中的三氯化鋁(4.07g，30.5mmol)的二氯甲烷(60ml)懸浮液中以一定速率加入三氟乙胺(5.84g，38.7mmol)溶液，以保持反應(yīng)混合物的溫度低于10℃。加入完成之后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀诖藴囟认聰嚢?小時(shí)。此段時(shí)間之后，一批加入溴苯酞粉(5g，23.5mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至80℃持續(xù)18小時(shí)。TLC顯示原料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，反應(yīng)小心地用冰水(100ml)淬滅，攪拌30分鐘直到冰全部融化。加入二氯甲烷，混合物通過二氧化硅墊過濾，用足量DCM洗滌除去鋁殘余物。分離濾液，水層進(jìn)一步用DCM(2x 100ml)萃取。合并有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，過濾，減壓濃縮，提供標(biāo)題化合物，是灰白色粉末(3.37g，46％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)4.02-4.11(2H，m)，4.60-4.61(2H，m)，5.43-5.46(H，m)，7.36-7.39(H，d)，7.55-7.57(H，m)，7.76(H，s)和9.09-9.12(H，m)；MS (ES+)312，(ES-)310。
方法P5-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)異吲哚啉-1-酮

向在氮?dú)夥障吕鋮s至5℃的攪拌中的4-溴-2-(羥基甲基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(3.37g，10.8mmol)在無水四氫呋喃(50ml)/N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中的溶液以一定速率加入2M異丙基氯化鎂的無水THF(25ml)溶液，以保持反應(yīng)混合物的溫度低于10℃。加入(大約45分鐘)完成之后反應(yīng)混合物在此溫度下再攪拌60分鐘，然后在室溫下攪拌60分鐘。此段時(shí)間之后，將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，滴加二(二甲基氨基)磷酰氯(1.85g，14.1mmol)的溶液。未觀察到放熱，一旦加入完成將反應(yīng)在回流下加熱72小時(shí)。在該段時(shí)間之后通過TLC和LCMS都未觀察到原料，反應(yīng)混合物小心地用水淬滅，用1M鹽水水溶液酸化。水相用乙酸乙酯萃取(3x 100ml)，合并有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，過濾，減壓濃縮，剩余流動(dòng)的油狀物，將其通過柱色譜法純化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脫，提供標(biāo)題化合物，是白色固體(2.81g，88％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)4.36-4.43(2H，m)，4.62(2H，s)，7.68-7.74(2H，m)和7.93(1H，s)；MS(ES+)296，(ES-)292。
方法Q2-(2，2，2-三氟乙基)-5-(三異丙基硅烷基硫基)-異吲哚啉-1-酮

向在氮?dú)夥障吕鋮s至5℃的攪拌中的三異丙基硅烷硫醇(648mg，3.4mmol)的無水THF(10ml)溶液中在10分鐘內(nèi)分批加入60％氫化鈉粉末(143mg，3.57mmol)。攪拌所得黃色20分鐘，然后加入5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(1g，3.4mmol)的無水THF(10ml)溶液和四(三苯基膦)鈀(0)(393mg 0.34mmol)。反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎?，?0℃下加熱2小時(shí)。在該段時(shí)間之后，tlc顯示為原料、產(chǎn)物和未經(jīng)保護(hù)的硫醇的混合物。真空濃縮該混合物，殘余物在硅膠上通過快速柱色譜法純化，用30％的乙酸乙酯/石油醚洗脫，分離經(jīng)保護(hù)的(406mg，30％收率)和未經(jīng)保護(hù)的硫醇(171mg，20％收率)。MS(ES+)248，(ES-)246，兩者皆是。
方法R5-巰基-2-(2，2，2-三氟乙基)異吲哚啉-1-酮

將2-(2，2，2-三氟乙基)-5-(三異丙基硅烷基硫基)-異吲哚啉-1-酮(1.39g，3.45mmol)溶于鹽酸(6.7ml，1.25M，8.62mmol)的甲醇(10ml)/四氫呋喃(10ml)溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，提供需要的化合物，是灰白色固體(0.783g，92％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)3.70(1H，s)，4.22(2H，q)，4.53(2H，s)，7.35-7.39(2H，m)和7.76(1H，d)；MS(ES+)248，(ES-)246。
實(shí)施例6 1-甲基-1H-吲唑-5-硫醇
方法s5-碘-1-甲基-1H-吲唑

向冷卻至0℃的1-甲基-1H-吲唑-5-胺(500mg，3.40mmol)在濃硫酸(1.3ml)/水(5.5ml)混合物中的溶液，滴加亞硝酸鈉(258mg，3.74mmol)的水(0.5ml)溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后滴加至冷卻至0℃的碘化鈉(1.5g)的水(4.5ml)溶液。加入完成之后，將反應(yīng)混合物加熱至90℃再持續(xù)20分鐘。所得混合物用稀氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相進(jìn)一步用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮。殘余物在硅膠上通過快速柱色譜法純化，用20％的EtOAc/石油醚洗脫，提供標(biāo)題化合物(475mg，54％收率)。1H NMR(DMSO D6，400MHz)4.03(3H，s)，7.52(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.99(1H，s)，8.17(1H，s)。
方法t1-甲基-1H-吲唑-5-硫醇

將5-碘-1-甲基-1H-吲唑(190mg，0.70mmol)和硫脲(112mg，1.50mmol)的混合物溶于NMP(1ml)，加熱至50℃。反應(yīng)混合物脫氣，加入鎳/二氧化硅(20mg)。反應(yīng)混合物再次脫氣，然后溫?zé)嶂?50℃持續(xù)4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，用甲醇和4mlNMP稀釋。所得懸浮液通過玻璃紙過濾。真空濃縮濾液。

向粗二硫化物和二異丙基乙胺(67μl，0.39mmol)在水/二甲基甲酰胺(1ml/5ml)混合物中的體系中加入三-(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP.HCl，222mg，0.78mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌120分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，提供化合物，是白色固體。1H NMR(DMSO D6，400MHz)4.01(3H，s)，5.34(1H，s)，7.32(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.69(1H，s)，7.94(1H，s)；MS(ES+)165。
實(shí)施例7 方法U2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硫醇

在氮?dú)夥障拢瑢?-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg，1.89mmol)(其合成見WO2005111047)和甲硫醇鈉(400mg，5.67mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的混合物加熱至150℃持續(xù)90分鐘。將所得混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯與氯化銨水溶液之間分配。水相用另外的乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮，提供標(biāo)題化合物，是紅色油狀物(251mg，61％收率)。MS(ES+)219，(ES+)217。

以下表2描述了表1化合物的數(shù)據(jù)?；衔锞幪?hào)與表1所示那些化合物相對(duì)應(yīng)。
表2 實(shí)施例8Aurora-2(Aurora A)抑制作用分析
使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶分析法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)針對(duì)它們抑制Aurora-2的能力篩選化合物。分析是在100mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶的混合物中進(jìn)行的。在該分析中的最終底物濃度為400μMATP(Sigma Chemicals)和570μM肽(Kemptide，American Peptide，Sunnyvale，CA)。分析是在30℃下并在40nM Aurora-2的存在下進(jìn)行的。

制備分析貯備緩沖溶液，其含有以上所列所有試劑，除了Aurora-2和目的測試化合物。將55μl的貯備溶液置于96孔板中，接著添加2μl的含有系列稀釋的測試化合物的DMSO貯備液(通常從7.5μM的最終濃度開始)。在30℃下將板預(yù)孵育10分鐘，再通過添加10μl的Aurora-2引發(fā)反應(yīng)。用Molecular DevicesSpectraMax Plus讀板器經(jīng)10分鐘過程測定開始反應(yīng)速率。IC50和Ki數(shù)據(jù)是使用Prism軟件包(GraphPad Prism，3.0cx版本，Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)由非線性回歸分析計(jì)算的。

發(fā)現(xiàn)化合物I-2、I-4、至I-7、I-9、I-17、I-20、I-21和I-24在≤1nM Ki抑制Aurora A激酶活性。

發(fā)現(xiàn)化合物I-10、I-12到I-15、I-18、I-19和I-23在＞1nM和≤2nM Ki抑制Aurora A激酶活性。

發(fā)現(xiàn)化合物I-1、I-3、I-8、I-11、I-16、I-22和I-25在＞2nM Ki和≤20nM Ki抑制Aurora A激酶活性。
實(shí)施例9Aurora-1(Aurora B)抑制作用分析(放射測定法)
制備分析緩沖溶液，其組成為25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％BSA和10％甘油。還含有1.7mM DTT和1.5mM肯普肽(Kemptide，LRRASLG)的22nM Aurora-B溶液是在分析緩沖液中制備的。向在96-孔板中的22μL的Aurora-B溶液中加入在DMSO中的2μl化合物貯備溶液，再使該混合物在25℃下平衡10分鐘。通過添加在分析緩沖溶液中制備的16μl貯備[γ-33P]-ATP溶液(～20nCi/μL)，至最終分析濃度為800μM，引發(fā)酶反應(yīng)。3小時(shí)后通過添加16μL 500mM磷酸中止反應(yīng)，結(jié)合到肽底物中的33P的水平是通過以下方法測定的。

將磷酸纖維素96-孔板(Millipore，Cat no.MAPHNOB 50)用100μL的100mM磷酸預(yù)處理，然后添加酶反應(yīng)混合物(40μL)。使溶液浸泡到該磷酸纖維素膜上達(dá)30分鐘，然后將板用200μL的100mM磷酸洗滌4次。向該干燥板的每個(gè)孔中加入30μL的Optiphase‘SuperMix’液體閃爍混合物(Perkin Elmer)，然后閃爍計(jì)數(shù)(1450Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。非酶催化的背景放射活性水平是通過向?qū)φ湛字刑砑?6μL的500mM磷酸來測定的，該對(duì)照孔中含有所有分析組分(其起使酶變性的作用)，然后添加[γ-33P]-ATP溶液。酶催化的33P結(jié)合是通過由每一抑制劑濃度下測定的計(jì)數(shù)減去平均背景計(jì)數(shù)來計(jì)算的。對(duì)于每個(gè)Ki測定，通常涵蓋0-10μM化合物濃度范圍的8個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)是以一式雙份獲得的(DMSO貯備液是從10mM的起始化合物貯備液以連續(xù)1∶2.5系列稀釋制備的)。使用Prism軟件包(Prism 3.0，Graphpad Software，San Diego，CA)通過非線性回歸法從起始速率數(shù)據(jù)計(jì)算Ki值。

發(fā)現(xiàn)化合物I-12、I-17、I-18和I-22在≤10nM Ki抑制Aurora A激酶活性。

發(fā)現(xiàn)化合物I-1到I-5、I-7、I-8、I-10、I-13、I-19、I-20、I-24和I-25在＞10nM和≤20nM Ki抑制Aurora A激酶活性。

發(fā)現(xiàn)化合物I-6、I-9、I-11、I-14到I-16、I-21和I-23在＞20nM Ki和≤50nM Ki抑制Aurora A激酶活性。
實(shí)施例10微粒體穩(wěn)定性分析
微粒體穩(wěn)定性是通過由-系列物種(雄性CD-1小鼠、雄性Sprague-Dawley大鼠、雄性Beagle犬、雄性Cynomolgus猴和集群混合性別人)的微粒體中消耗-時(shí)間模式的生成來監(jiān)測的。摻入了化合物的溶液是通過將在DMSO中的化合物貯備溶液稀釋(通常為10mM)以得到在乙腈中的溶液(0.5mM)來制備的。使化合物(得到最終濃度為5μM)與最終反應(yīng)混合物(1000μL)孵育，該最終反應(yīng)混合物組成為肝微粒體蛋白(1mg/mL)和β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、還原型(NADPH)-生成系統(tǒng)(RGS)[組成為2mM β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、20.5mM異枸櫞酸、0.5U的異檸檬酸鹽脫氫酶/mL、30mM氯化鎂和0.1M磷酸鹽緩沖液(PB)pH 7.4]，存在0.1M PB(pH 7.4)。

通過將(250μL)的預(yù)孵育的RGS添加到預(yù)孵育的微粒體/VRT/PB混合物(在兩種情況下預(yù)孵育均為10分鐘，37℃)來引發(fā)反應(yīng)。使樣品在Eppendorf瓶(1.5ml)中孵育，該Eppendorf瓶在與多探頭II HT Ex自動(dòng)液體處理器連接的加熱振蕩器(DPC Micromix5(裝置；排列(form)20，振幅4)上，該振蕩器通過兩個(gè)與蓋(deck)固定并受Packard Manual Heater控制的板加熱器被調(diào)整加熱至37℃)。孵育0、2、10、30和60分鐘之后液體處理器按程序(WinPREP軟件)對(duì)該微粒體孵育混合物取樣，再將等分樣(100μL)轉(zhuǎn)移到含有100μL冷卻的甲醇的中止板(stop block)(96-孔板)中。通過添加適量體積的水性物/有機(jī)物(通常為100μL的50∶50甲醇∶水)來優(yōu)化有機(jī)物在該中止混合物中的％，以用于分析。

分析之前，將該中止板置于振蕩器(DPC Micromix 5；10min，排列(form)20，振幅5)上以沉淀出蛋白。然后將該板離心(Jouan GR412；2000rpm，15min，4℃)。然后將等分樣品(200μL)轉(zhuǎn)移至分析板，再次將該板離心(Jouan GR412；2000rpm，5min，4℃)，然后送去分析。消耗模式是通過由液相色譜法-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)監(jiān)測VRT的消失來測定的。將樣品注射(20μL；Agilent 1100液相色譜系統(tǒng)，裝配有自動(dòng)進(jìn)樣器)到分析柱中。流動(dòng)相組成為水+0.05％(v/v)甲酸(A)和甲醇+0.05％(v/v)甲酸(B)。

運(yùn)行針對(duì)目的化合物優(yōu)化的梯度方法，使化合物從分析柱中洗脫?？傔\(yùn)行時(shí)間為6分鐘，流速為0.35mL/min。在運(yùn)行的0.5至5.9min之間，使全部的柱流出液進(jìn)Micromass Quattro LC串聯(lián)質(zhì)譜儀的電噴射離子化源(正模式)。針對(duì)目的的化合物優(yōu)化質(zhì)譜分析法。所有孵育均以一式雙份進(jìn)行，結(jié)果表示為相對(duì)于0分鐘樣品，在30分鐘或60分鐘時(shí)的％母體殘余(parent remaining)。

發(fā)現(xiàn)以下化合物與人肝微粒體孵育30分鐘后有＞50％的母體殘余I-1、I-3、I-4、I-8到I-12、I-14、I-17到I-21到I-23。

發(fā)現(xiàn)以下化合物與人肝微粒體孵育60分鐘后有＞50％的母體殘余I-13和I-17。
實(shí)施例11細(xì)胞增生和存活的分析
使用得自ECACC的Colo205細(xì)胞并使用下文所示的分析法針對(duì)它們抑制細(xì)胞增生的能力和對(duì)細(xì)胞存活的影響篩選化合物。

將Colo205細(xì)胞種于96孔板，再將連續(xù)稀釋的化合物加至孔中，一式雙份。對(duì)照組包括未處理細(xì)胞、化合物稀釋劑(僅0.1％DMSO)和無細(xì)胞的培養(yǎng)基。然后使細(xì)胞在37℃下在5％CO2/95％濕度的氣氛中孵育72或96小時(shí)。

為了測定增生，在試驗(yàn)結(jié)束前3h，將0.5μCi的3H胸腺嘧啶核苷加至各孔中。然后收集細(xì)胞，再將摻入的放射性在Wallac微量培養(yǎng)板β-計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。細(xì)胞存活使用Promega CellTiter96AQ測量MTS轉(zhuǎn)化來評(píng)價(jià)。使用Prism 3.0(GraphPad)或SoftMaxPro 4.3.1LS(Molecular Devices)軟件計(jì)算劑量反應(yīng)曲線。

下列化合物在72小時(shí)之后的IC50值＜50nMI-3、I-5、I-7、I-8、I-12、I-13、I-19、I-20和I-25。

下列化合物在72小時(shí)之后的IC50值≥50nM和＜100nMI-1、I-2、I-4、I-10、I-17和I-24。

下列化合物在72小時(shí)之后的IC50值≥100nM和≤1uMnMI-6、I-9、I-11、I-14、I-15和I-21到I-23。

下列化合物在96小時(shí)之后的IC50值＜50nMI-3、I-10、I-16和I-18。
實(shí)施例12Abl激酶活性抑制分析和抑制常數(shù)Ki的測定
使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等人.，Protein Sci.，7，pp.2249(1998))針對(duì)化合物抑制N-末端截短的(Δ27)Abl激酶活性的能力篩選化合物。在含有100mM HBPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT和3％DMS O的溶液中進(jìn)行反應(yīng)。在該分析中的最終底物濃度為110μM ATP(SigmaChemicals，St Louis，MO)和70μM肽(EAIYAAPFAKKK，AmericanPeptide，Sunnyvale，CA)。在30℃下和21nM Abl激酶中進(jìn)行反應(yīng)。偶合酶系統(tǒng)的各組分最終濃度為2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、60μg/ml丙酮酸激酶和20μg/ml乳酸脫氫酶。

制備分析貯備緩沖溶液，除了ATP和目的測試化合物外，其含有上面所列的所有試劑。使分析貯備緩沖溶液(60μl)在含有2μl目的測試化合物的96孔板中在30℃下孵育10min，該測試化合物最終濃度通常為0.002μM至30μM。通常，在子體(daughter)板中，通過用DMSO系列稀釋(從1mM化合物貯備液)測試化合物制備12點(diǎn)滴定。通過添加5μl的ATP(最終濃度110μM)引發(fā)反應(yīng)。在30℃下使用Molecular Devices Spectramax板讀數(shù)器(Sunnyvale，CA)經(jīng)10min獲得反應(yīng)速率。使用非線性回歸以抑制劑濃度的函數(shù)從剩余速率數(shù)據(jù)測定Ki值(Prism 3.0，Graphpad Software，SanDiego，CA)。

發(fā)現(xiàn)化合物I-13、I-16、I-17和I-18抑制Abl激酶的Ki值為＜25nM。
實(shí)施例13突變體Abl激酶(T315I)活性抑制分析和抑制常數(shù)IC50的測定
在Upstate細(xì)胞信號(hào)溶液(Dundee，UK)中針對(duì)化合物抑制人Abl的T315I突變體形式的能力篩選化合物。在25μl的最終反應(yīng)體積中，使人Abl的T315I突變體(5-10mU)與8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM乙酸鎂、[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，10mM的最終分析濃度)以及最終濃度范圍為0-4μnM的目的測試化合物孵育。通過添加MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。在室溫下孵育40分鐘之后，通過添加5μl的3％磷酸溶液中止反應(yīng)。然后將10μl的反應(yīng)物點(diǎn)樣到P 30過濾墊上，再在75mM磷酸中洗滌3次達(dá)5分鐘，并在甲醇中洗滌1次，然后干燥，再閃爍計(jì)數(shù)。根據(jù)殘余酶活性作為抑制劑濃度的函數(shù)的非線性回歸分析測定抑制作用IC50值(Prism 3.0，Graphpad Software，SanDiego，CA)。

發(fā)現(xiàn)化合物I-17抑制Abl激酶的Ki值為＜25nM。

雖然我們描述了本發(fā)明的許多實(shí)施方案，顯然，可以改變我們的基本的實(shí)施例以提供使用或包含本發(fā)明化合物、方法、過程的其它實(shí)施方案。因此，可以理解，本發(fā)明范圍應(yīng)由所附權(quán)利要求來定義。
權(quán)利要求
1.式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
Ht是
R2是H、C1-3烷基或環(huán)丙基；
R2’是H；
Q是-O-、-S-或-C(R’)2-；
RX是H或F；
RY是
各自J獨(dú)立是F或C1-6烷基；
n是1或2；
R4是H、C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中所述烷基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基任選獨(dú)立地被0-6次出現(xiàn)的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、NH2、OH、＝O、鹵代基、CN或NO2取代；
R1是8-12元二環(huán)雜芳基環(huán)，含有1-5個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且任選被0-4個(gè)JD取代；
JD各自獨(dú)立是C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、鹵代基或氧代，其中各C1-6烷基任選被0-6個(gè)氟取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是-S-。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Ht是
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是C1-3烷基或環(huán)丙基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2’是H。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Rx是H。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中n是1。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中n是2。
9.權(quán)利要求7或8的化合物，其中R4是H、C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子；其中所述烷基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基任選獨(dú)立地被0-6次出現(xiàn)的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、NH2、OH、＝O、鹵代基、CN或NO2取代。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R4是C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子；其中所述烷基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基任選獨(dú)立地被0-6次出現(xiàn)的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、NH2、OH、＝O、鹵代基、CN或NO2取代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4是4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R4是5-6元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中R4是C1-6烷基。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中R4是C3-6環(huán)烷基。
15.權(quán)利要求10的化合物，其中R1是8-12元二環(huán)雜芳基，含有1-5個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且任選被0-4個(gè)JD取代。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是6∶6環(huán)系。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1是喹啉。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是6∶5環(huán)系。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述6∶5環(huán)系含有2個(gè)氮原子。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R1是苯并咪唑、吲唑或咪唑并吡啶環(huán)。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R1是苯并咪唑環(huán)。
22.權(quán)利要求2的化合物，其中Ht是
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R2是C1-3烷基或環(huán)丙基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R2’是H。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中Rx是H。
26.權(quán)利要求1、2和22-25中任一項(xiàng)的化合物，其中n是1。
27.權(quán)利要求1、2和22-25中任一項(xiàng)的化合物，其中n是2。
28.權(quán)利要求26或27的化合物，其中R4是H、C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子；其中所述烷基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基任選獨(dú)立地被0-6次出現(xiàn)的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、NH2、OH、＝O、鹵代基、CN或NO2取代。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R4是C1-6烷基、C3-8環(huán)脂族基或4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子；其中所述烷基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基任選獨(dú)立地被0-6次出現(xiàn)的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、NH2、OH、＝O、鹵代基、CN或NO2取代。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R4是4-8元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。
31.權(quán)利要求29的化合物，其中R4是5-6元雜環(huán)基，含有1-2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。
32.權(quán)利要求29的化合物，其中R4是C1-6烷基。
33.權(quán)利要求29的化合物，其中R4是C3-6環(huán)烷基。
34.權(quán)利要求29的化合物，其中R1是8-12元二環(huán)雜芳基，含有1-5個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且任選被0-4個(gè)JD取代。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R1是6∶6環(huán)系。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R1是喹啉。
37.權(quán)利要求34的化合物，其中R1是6∶5環(huán)系。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中所述6∶5環(huán)系含有2個(gè)氮原子。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R1是苯并咪唑、吲唑或咪唑并吡啶環(huán)。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中其中R1是苯并咪唑環(huán)。
41.權(quán)利要求1的化合物，選自
42.一種組合物，其包含式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的變量具有權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)中所定義的含義。
43.抑制生物樣品中的Aurora蛋白激酶活性的方法，該方法包括使所述生物樣品與式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸
其中的變量具有權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)中所定義的含義。
44.治療患者中增生性障礙的方法，該方法包括給所述患者施用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟
其中的變量具有權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)中所定義的含義。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述增生性障礙是癌癥。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述增生性障礙選自黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤，或者選自以下的癌癥結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、頭頸癌、腎癌、肝癌、黑素瘤、肉瘤或甲狀腺癌。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其進(jìn)一步包括依次或共同給予另外的治療劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述治療劑選自紫杉烷類、bcr-abl的抑制劑、EGFR的抑制劑、DNA損傷劑和抗代謝藥。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述治療劑選自紫杉醇、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、尼羅替尼、特羅凱、易瑞沙、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、蒽環(huán)類、AraC和5-FU。
50.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述治療劑選自喜樹堿、多柔比星、伊達(dá)比星、順鉑、紫杉醇、泰索帝、長春新堿、特羅凱、MEK抑制劑、U0126、KSP抑制劑、伏林司他、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼和尼羅替尼。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述治療劑是達(dá)沙替尼。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述治療劑是尼羅替尼。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包含這些化合物的藥學(xué)上可接受的組合物，以及在治療不同疾病、病癥和障礙中使用所述化合物和組合物的方法。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101679386SQ200880017700
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月13日
發(fā)明者H·賓奇, S·楊, C·戴維斯, M·莫蒂默爾, J·戈萊克, J·斯塔德利, D·魯濱遜, J-M·希門尼斯 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司