專利名稱：：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的取代的吡咯烷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的^^代的吡咯烷化合物。
背景技術(shù)：
：中才區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病在經(jīng)濟(jì)方面和^土?xí)矫媸蔷哂惺男缘?。例如，精神分裂癥是一種患病人數(shù)為人口的0.6-1.3%、其特征是高發(fā)病率和死亡率的世界范圍內(nèi)的導(dǎo)致終生傷殘的主要病因。具有這種傷殘的人只有少于15%的人可竟?fàn)幮允芄?，而有約20%的人可纟蟲立生活。精神分裂癥一般特征是陽性癥狀(或正癥狀，如妄想、幻覺、和紊亂性行為)，負(fù)性癥狀(或負(fù)癥狀，如無反應(yīng)性)，情感癥狀(如煩躁不安、絕望、焦慮、舌丈意、攻擊性)和/或i人知缺陷。對(duì)于這種疾病的典型治療包括影響單胺受體系統(tǒng)的藥物。例如，第一代安定藥物的主要作用是多巴胺(D2受體)阻斷(劑)。盡管這些在治療神經(jīng)分裂癥的陽性癥狀方面是有效的，但是它們對(duì)于負(fù)性癥狀和認(rèn)知缺陷僅發(fā)揮不太大的作用。因此，盡管一些藥物對(duì)于治療CNS疾病如4青神分裂癥具有有效性，但是仍然對(duì)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的改進(jìn)的方法和化合物存在未滿足的需求。
發(fā)明內(nèi)容系統(tǒng)疾病使用它們的方法。本發(fā)明的這些化合物具有通式結(jié)構(gòu)1。在一個(gè)實(shí)施例中，Z基團(tuán)是2-萘基基團(tuán)，且該化合物具有通式結(jié)構(gòu)2。在另一個(gè)實(shí)施例中，Z基團(tuán)是二取代的苯基基團(tuán)，如3,4-二取代苯基基團(tuán)。該耳又代的吡咯烷的立體化學(xué)異構(gòu)體的實(shí)例是結(jié)構(gòu)6-9。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物具有DC-16的結(jié)構(gòu)和它的對(duì)映異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施例中，該化合物具有DC-17的結(jié)構(gòu)和它的對(duì)映異構(gòu)體。在各實(shí)施例中，該化合物具有12-14的結(jié)構(gòu)和這些化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以用于治療或減輕(或緩解)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥一犬/病因。附圖簡(jiǎn)要i兌明圖1.(a)圖示了來自ckr小鼠篩選測(cè)試的移動(dòng)數(shù)據(jù)。(b)圖示了來自ckr小鼠篩選測(cè)試的速度數(shù)據(jù)。(c)圖示了來自ckr小鼠篩選測(cè)試的時(shí)間^:據(jù)。圖2.(a)圖示了來自ckr小鼠篩選測(cè)試的驚嚇幅度數(shù)據(jù)。8(b)圖示了來自ckr小鼠篩選測(cè)試的PPI(前樂:K沖抑制)(c)圖示了來自ckr小鼠篩選測(cè)試的PPI數(shù)據(jù)。(d)圖示了來自ckr小鼠篩選測(cè)試的PPI數(shù)據(jù)。圖3.受體抑制數(shù)據(jù)的表。圖4.受體抑制數(shù)據(jù)的表。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了可以以單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，transporterinhibitor)發(fā)對(duì)軍作用的耳又的p比p各^^匕合物的纟且合物，并作為選^^性血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體，SERT)抑制劑發(fā)揮作用。這些化合物可以用于減輕(或緩解)CNS疾病的癥狀。本發(fā)明的化合物具有如下通式結(jié)構(gòu)(結(jié)構(gòu)(l)):吡咯烷環(huán)上的取代基，Ri和R2可以是H、羥基或烷氧基(ORx)、羧酸或羧酸酯基(C(O)ORx)、或氨基(C(O)N(Rx)Rx(該數(shù)據(jù)。氨基基團(tuán)可以是未取代的(兩個(gè)Rx基團(tuán)是H;C(0)NH2)或取代的(一個(gè)或兩個(gè)Rx基團(tuán)不是H;C(O)NHRx或C(O)N(Rx)Rx))。Rx可以是氬、含有8個(gè)或更少碳原子的烷基(例如-CH3)或烯基(具有碳-碳雙鍵的基團(tuán))、芳基基團(tuán)(可以是取代的或未取代的環(huán)芳香烴)、或氨基基團(tuán)(包括取代的或未取代的胺)。至于R,和R2取代基，如果R4是ORx、C(O)ORx或C(O)N(Rx)Rx，則R2是氬，且該化合物是2,4-取代的吡咯烷。如果R2是ORx、C(O)ORx或CCO)NCRx)Rx,則R!是H，且該化合物是2,3-取代的吡咯烷。R3可以是C(O)ORy或CH2ORy,且Ry是氫、含有8個(gè)或更少碳原子的烷基或烯基基團(tuán)、芳基基團(tuán)、或氨基基團(tuán)。R4可以是烷基、芳基、烯基、烷氧基、卣基(氟、氯、溴、或碘)、硝基(-N02)、氰基(-CN)、酮基(-C(O)R,其中R是含有8個(gè)或更少碳原子的烷基鏈)、氨基、或羧酸酯基基團(tuán)。R5可以是烷基、芳基、烯基、烷氧基、囟基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基基團(tuán)。R6可以是烷基、芳基、烯基、烷氧基、卣基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基。R7可以是烷基、芳基、烯基、烷氧基、卣基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物的Z基團(tuán)是2-萘基基團(tuán)，且該化合物具有通式結(jié)構(gòu)(2)或它的對(duì)映異構(gòu)體(3)。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物的Z基團(tuán)是3,4-二取代的苯基基團(tuán)，且該^b合物具有通式結(jié)構(gòu)4或它的》于映異構(gòu)體5。在另一個(gè)實(shí)施例中，該化合物的Z基團(tuán)是二取代的苯基基團(tuán)(^口2,3-、或2,4-二耳又4戈的)。本發(fā)明包括可以由結(jié)構(gòu)1的各耳又4義物和位置形成的所有的立體異構(gòu)體(包4舌對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物具有可以通過實(shí)施例1中所描述的一4殳合成方法制備的非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)構(gòu)6或它的對(duì)映異構(gòu)體(結(jié)構(gòu)7)。在另一實(shí)施例中，該化合物具有可以通過實(shí)施例1中所描述的一般合成方法制備的非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)構(gòu)8或它的對(duì)映異構(gòu)體(結(jié)構(gòu)9)。(8)(9)本發(fā)明化合物的實(shí)例包括^旦不限于下面的結(jié)構(gòu)和它們的對(duì)映異構(gòu)體如圖所示，基于受體結(jié)合lt據(jù)和ckr小鼠測(cè)試結(jié)果觀測(cè)到化合物DC-16和DC-17具有良好的生物活性。該組合物也可以含有這些化合物的對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物。上述這些化合物可以具有其它的立體化學(xué)構(gòu)象，其中一個(gè)或兩個(gè)立構(gòu)中心是反轉(zhuǎn)的。這包括其中側(cè)鏈基團(tuán)上的立構(gòu)中心是反轉(zhuǎn)的蘇式-非^J"映異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。它也可以包4舌其中環(huán)上的立構(gòu)中心和/或R2)是反轉(zhuǎn)的非對(duì)映異構(gòu)體系列。該組合物可以含有這些立體異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體混合物和它們的對(duì)映異構(gòu)體。這些化合物可以口服，腸道外給藥，肌內(nèi)給藥，靜脈注射，粘膜給藥或通過其它途徑給予。除了根據(jù)劑型、患者的特殊需要、和制造方法之外還可以向該化合物中加入作為藥物組合物的一部分的其它成分。其實(shí)例包括但不限于粘合劑、潤滑劑、填充劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、稀釋劑等。具體物質(zhì)的選擇以及它們與本發(fā)明組合物的相容性可以很容易地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。在美國專利No.5,763,455中也提供了詳細(xì)說明，將其合并于此作為參考。在一個(gè)實(shí)施例中，給藥途徑是口服。這些化合物的劑量范圍在本領(lǐng)域熟練人員已知的范圍內(nèi)。作為實(shí)例，該劑量水平可以是4mg/kg體重至50mg/Kg體重。作為另一個(gè)實(shí)例，該劑量可以是20pg/Kg至15mg/Kg。13使用Chakragati(ckr)小鼠模型證明目前要求保護(hù)的組合物在減少神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的癥狀方面的體內(nèi)功歲文。(參見實(shí)施例4M吏用美國專利No.5,723,719所描述的'J、鼠才莫型證明該組合物的功效，將其公開的內(nèi)容合并于此作為參考。該ckr小鼠模型是表現(xiàn)出精神分裂癥特征的運(yùn)動(dòng)活性和社會(huì)行為的轉(zhuǎn)基因小鼠。該ckr小鼠是作為轉(zhuǎn)基因插入突變的實(shí)驗(yàn)結(jié)果而偶然產(chǎn)生的。內(nèi)源性基因明顯失去功能且相關(guān)基因重排在純合的條件下造成表現(xiàn)出異常繞圈表型的轉(zhuǎn)基因小鼠。這些小鼠中增加的運(yùn)動(dòng)活性類似于在用NMDA(N-曱基-D-天冬氨酸)受體拮抗劑治療的野生型小鼠(其產(chǎn)生類似于精神分裂癥陽性癥狀的行為)中觀察到的情況。該ckr小鼠也似乎顯示類似于精神分裂癥部分系列(constellation)負(fù)性癥狀的3土?xí)丝s的減少的S土?xí)嗷ビ绊?。該小鼠還表現(xiàn)出側(cè)心室變大，它可以反映精神分裂癥中神經(jīng)病理學(xué)的觀察。非典型的抗精神病藥氯氮平和奧氮平已顯示減少小鼠的特征性的轉(zhuǎn)圈行為。這些數(shù)據(jù)共同表明ckr小鼠可以模仿精神分裂癥病理學(xué)的某些方面。通過在ckr小鼠中測(cè)試?yán)嗤?、氟艱p定醇、和派迷清可以進(jìn)一步證實(shí)該模型。通過在給藥后測(cè)定高活動(dòng)性和轉(zhuǎn)圈速率分析行為輸出。這些結(jié)果表明在ckr小鼠中對(duì)于利培酮、氯氮平、氟哌啶醇、和哌迷清在與人臨床應(yīng)用相關(guān)的濃度內(nèi)劑量依賴性的高活動(dòng)性衰減?；谝陨纤觯揷kr小鼠模型對(duì)于評(píng)價(jià)用于減少包括人的哺乳動(dòng)物中神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的癥狀的化合物被認(rèn)為是有效的。信息處理和注意過程的功能障礙是精神分裂癥中缺陷的重要方面。感覺運(yùn)動(dòng)門控和處理相關(guān)刺激的缺陷是精神分裂癥癥候?qū)W的許多方面的核心。因此，精神分裂癥的動(dòng)物才莫型也才莫仿感覺信息處理缺陷是很重要的。前脈沖抑制(PPI)是通過將其先暴露于不引起應(yīng)答的較低強(qiáng)度刺激的前脈沖時(shí)從而造成對(duì)強(qiáng)刺激的減少應(yīng)答丄人A-'^i，、n工m條nnT—4r^、、t^1甚A二名rf*L雖雪羊凌々3i1^1P益吉口、JJA!j^^ij<Ji_〃。^。rr丄一主乂v^^"^7U^jJ務(wù)丁斗人習(xí)習(xí)日J(rèn)不尸前脈沖而對(duì)大的白噪聲脈沖的驚嚇應(yīng)答的減少。PPI在患有精神分裂癥的患者中是有缺陷的。一般認(rèn)為這種PPI缺陷反映感覺運(yùn)動(dòng)門控的紊亂。在動(dòng)物才莫型中，認(rèn)為PPI測(cè)試對(duì)精神分裂癥中的感覺運(yùn)動(dòng)門4空擊夾陷具有好的表面、予貞測(cè)性、和結(jié)構(gòu)歲文度(constructvalidity)，并且PPI缺陷在評(píng)價(jià)精神分裂癥的動(dòng)物模型(包括既低谷氨酸又高多巴胺能的模型)中已經(jīng)是一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。為了獲得實(shí)施例4中呈現(xiàn)的該ckr'J、鼠模型數(shù)據(jù)，使用包括本的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試。驚跳反射的感覺運(yùn)動(dòng)門控通過測(cè)定當(dāng)立刻用弱的前脈沖置于驚嚇刺激之前時(shí)驚嚇程度減少的PPI而評(píng)價(jià)。這些測(cè)試是有價(jià)值的因?yàn)樵谶z傳的神經(jīng)發(fā)育性疾病中如人中的精神分裂癥，以及用某些種類的藥物，包括血清素(5-HT)激動(dòng)劑治療后的大鼠中已經(jīng)建立起的PPI相對(duì)缺失。在單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體上體外結(jié)合親和性的數(shù)據(jù)(圖3和4)和體內(nèi)ckr小鼠研究(圖1和2)證明這些高度取代的吡咯烷作為CNS藥劑具有生物學(xué)活性，并且尤其用于治療抑郁癥和^f青神分裂癥。下面的實(shí)施例僅僅是用于說明的目的而不能認(rèn)為是任何形式的限制。實(shí)施例1耳又代的吡咯烷化合物的合成本實(shí)施例描述了本發(fā)明化合物的合成。在一個(gè)實(shí)施例中，利用C-H活化步驟合成取代的吡咯烷((R)-2-((2S，4R)-4-羥基吡咯烷-2-基)—2—(萘—2-基)乙酸曱酯鹽酸鹽)(HDMP-80),該反應(yīng)優(yōu)選生成具有高非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體選擇性的赤式產(chǎn)物。該反應(yīng)用控制吡i，各烷環(huán)的哪個(gè)位置官能化(C2或C5)的手性催化劑，Rh2(S-DOSP)4催化。一般而言，用上述反應(yīng)流程圖實(shí)現(xiàn)合成本發(fā)明的取代的吡咯烷。例如，各種芳基重氮乙酸甲酯可以與3-耳又^C的、N-Boc-保護(hù)的吡咯烷(在羥基取代的吡咯烷的情況下)反應(yīng)生成2,4-二取代的和2,3-二取代的吡咯烷衍生物。當(dāng)用對(duì)映異構(gòu)體純或基本上純的取代的吡咯烷開始時(shí)，該產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體選4奪性一^1大于95%。羥基取代的吡咯烷以曱硅烷基酯衍生物的形式加以保護(hù)，它可以用三氟乙酸處理而在吡咯烷環(huán)上生成自由的羥基取代基。曱氧基取代的吡咯烷也是適宜的底物。在這些轉(zhuǎn)化中得到的功能用傳統(tǒng)化學(xué)很難實(shí)現(xiàn)。因此，該過程允許容易地對(duì)高度取代的吡咯烷基本上純的立體異構(gòu)體進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。實(shí)施例2(R)-2-((2S,4R)-4-曱氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸曱酯鹽酸鹽(DC-16)和(S)-2-"2R，3R)-3-甲氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(HDMP85)的合成將CR)-3-(曱氧基)-N-(叔丁氧基羰基)p比咯烷(0.63g)和二銠(II)四[OS)-7V-[對(duì)-(十二烷基苯基)磺?；鵠脯氨酸]{Rh2(S-DOSP)4}(113mg)在2,2-二曱基丁烷(50mL)中的攪拌液在回流下攪拌。將在三氟甲苯:2，2-二乙基丁烷的1:4混合物中的重氮-(2-萘基乙酸曱酯)(1.41g)通過注射泵在3小時(shí)內(nèi)的時(shí)間段加入?；亓飨铝硗?覺拌該混合物2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。然后濃縮該混合物，用二氯曱烷(100mL)稀釋，并供入三氟乙酸(1.97mL,26.6mmo1)。16小時(shí)后，濃縮該溶液，將殘留物溶于Et20(100mL)中，并用10%HC1(3xlOOmL)萃耳又。用固體NaHC03(固體)和1MNaOH石咸化水層至pH=8-9。然后將水相用乙S交乙酯反萃耳又(3x50mL)，并將有才幾相用鹽水(25mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。將提取物減量，并用色語純化以3是供(R)-2-((2S/tR)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸曱酯鹽酸鹽(DC-16)和(S)-2-((2R,3R)-3-曱氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸曱酯鹽酸鹽1:2.6的混合物391mg(549mg，產(chǎn)率59%)。用石圭月交層析分離兩種位置異構(gòu)體。(R)-2-((2S,4R)-4-曱氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸曱酯(DC-16):[a]%=+64.2(c=1.2,CHC13);NMR(500MHz,CDC13)S7.82-7.79(m，4H),7.52-7.43(d,J=7Hz，3H),4.04-3.98(m,2H),3.92(s,1H),3.30(s,3H),3.12-3.07(m,IH)，2.87-2.84(m,lH),2.20-2.15(m，lH),1.69-1.62(m,2H)。13CNMR(75MHz,CDC13)SI72.9(C),134.8(C)，133.3(C)，132.7(C)，128.3(CH),127.8(CH),127.5(CH),126.1(CH),125.9(CH)，81,2(CH)，59.5(CH),57.8(CH3)，56.3(CH2)，51.9(CH)，51.8(CH2),36.5(CH3)。IR(neat)(近紅夕卜)1732cm";HRMS(ESI)m/z,對(duì)于[C化H2tN03]+(M+23)的計(jì)算值:299.1521。實(shí)測(cè)值322.1412。(S)-2-((2R,3R)-3-曱氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸曱酯[a]D23=-174.2(c=1.0,CHC13);'HNMR(500MHz,CDC13)57.83-7.80(m,4H)，7.57-7.55(d,1H),7.48-7.43(m,2H)，3.84-3.83(d,1H),3.72-3.64(m,4H),3.34(s,3H),3.03-2.88(m,2H),L99-i.92(m,1H)，1.87-1.82(m,1H),1.65(bs,1H)。13CNMR(75MHz,CDC13)5172.9(C)，134.1(C),133.3(C),132.8(C),128.3(CH)，127.9(CH)，127.6(CH),126.4(CH),125.9(CH),84.4(CH),65.7(CH),56.8(CH3),55.4(CH2),51.9(CH)，44.2(CH2),30.9(CH3)。IR(neat)(近紅外)1732cm.1;HRMS(ESI)m/z，4十對(duì)[d8H"N03]+(M+23)的計(jì)算^f直299.1521。實(shí)測(cè)值322.1412。通過將石威溶于干燥的醚中隨后通過加入醚的鹽酸鹽并通過過濾分離該鹽而將中性石咸轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。通過用催化劑的對(duì)映異構(gòu)體和上述的底物開始制備系列的對(duì)映異構(gòu)體化合物。(R)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(T2S，4R)-4-羥基吡咯烷-2-基)乙酸曱酯鹽酸鹽(DC-17)的合成。將(i)-3-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)-N-(叔丁氧基羰基)p比咯烷(l.OOg,3.32mmol)和二4老(II)四[(5)-7V-[對(duì)-(十二烷基苯基)石黃?；鵠月甫氨酸]{Rh2(R-DOSP)4}(125mg,0.07mmol)在2,2-二曱基丁烷中的攪拌液在回流下攪拌。將在三氟曱苯:2,2-二乙基丁烷的1:4的混合物中的重氮-(3,4-二氯苯基)乙酸曱酯(1.63g,6.64mmol)通過注射泵在3小時(shí)內(nèi)的時(shí)間段加入?；亓飨聦⒃摶旌衔锪硗鈹嚢?小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。然后濃縮該混合物，用二氯甲烷(100mL)稀釋，并供入三氟乙酸(1.97mL,26.6mmol)。16小時(shí)后，濃縮該溶液，將殘留物溶于Et20(lOOmL)中，并用10%HCl(3xl00mL)萃耳又。用固體NaHC03(固體)和lMNaOH石咸化水層至pH=8-9。然后將水相用乙酸乙酯反萃取(3x50mL),并將有^L相用鹽水(25mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。將提取物減量并用色譜純化以提供呈清亮油狀物的標(biāo)題化合物391mg(產(chǎn)率35%)。'HNMR(500MHz,CDC13)S7.50(s,IH)，7.41-7.39(d,J=8Hz,IH)，7.24-7.22(m,1H),4.41(m,1H),3.99(m，1H),3.67(s，1H),3.42(d,J=9Hz,1H),3.04(dd，J=4.5，7.5Hz,1H),2.83(m,1H),2.00(m,4H)，1.66(m，IH)。13CNMR(75MHz,CDC13)S172.3(C),137.4(C),132.7(C),131.8(C),130.6(CH)，130.5(CH),128.1(CH),72.3(CH),59.3(CH2),56.6(CH),54.8(CH),52.2(CH3),40.2(CH2)。IR(neat)(近紅夕卜)1753cm";HRMS(ESI)m/z，針對(duì)[d3H!5Cl2N03]+(M+)的計(jì)算值303.0429。實(shí)測(cè)值303.0437。通過將石咸卩容于干火喿的醚中隨后通過加入醚的鹽S臾鹽并通過過濾分離該鹽而將中性石成轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。通過用催化劑的對(duì)映異構(gòu)體和上述的底物開始制備該對(duì)映異構(gòu)體。(R)-2-((2S,4R)-4-羥基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯(HDMP80)的合成將(W)-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)-N-(叔丁氧基羰基V比咯烷(0.837g)和二銠(n)四[(5)-7V-[對(duì)-(十二烷基苯基)磺?；鵠脯氨酸]{Rh2(S-DOSP)4}(104g)在2，2-二曱基丁烷(50mL)中的4覺拌液在回流下攪拌。將在三氟曱苯:2，2-二乙基丁烷的1:10的混合物中的重氮-(2-萘基)乙酸曱酉旨(1.63g，6.64mmol)通過注射泵在3小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)加入?；亓飨聦⒃摶旌衔锪硗鈹嚢?小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。然后濃縮該混合物，用二氯甲烷(100mL)稀釋，并供入三氟乙酸(1.97mL)。16小時(shí)后，濃縮該〉容液，將殘留物溶于Et20(100mL)中，并用10%HC1(3xl00mL)萃耳又。用固體NaHC03(固體)和1MNaOH石咸化水層至pH=8-9。然后將水相用乙酸乙酯反萃耳又(3x50mL),有才幾相用鹽水(25mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。將提取物減量，并用色譜純化以提供呈清亮油狀物的標(biāo)題化合物(672mg，產(chǎn)率64%)。[a]D23=+74.20(c=1.0,CHC13);NMR(500MHz，CDC13)S7.83-7.80(m,4H),7.53-7.51(m,1H),7.47-7.45(m2H),4.44(m,1H)，4.15-4.10(m,1H),3,67(m，4H),3.14-3.10(dd,J=6.5Hz，1H)，2.82-2.79(m,1H)，2.09-2.04(m,1H)，1.81-1.75(m,3H)。3CNMR(75MHz,CDC13)5173.0(C),134.7(C),133.4(C)，132.8(C)，128.5(CH)，127.9(CH),127,7(CH),127.6(CH),126.2(CH),126.2(CH)，125.9(CH)，72.4(CH),59.3(CH2)，57.6(CH)，54.8(CH3),51.9(CH),40.4(CH2);IR(neat)(近紅外)1720cm";HRMS(ESI)m/z，針對(duì)[CnHwN03;T(M+)的計(jì)算值285.13649。實(shí)測(cè)值286.1370。通過將石威溶于干*喿的醚中隨后通過加入醚的鹽酸鹽并通過過濾分離該鹽而將中性^喊轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。通過用催化劑的對(duì)映異構(gòu)體和上述的底物開始制備該對(duì)映異構(gòu)體。(3R，5S)-5-((R)-2-(羥基-1-(萘-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇鹽酸鹽(HDMP86)的合成將((R)-2-((2S,4R)-4-羥基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯(89mg，0.27mmo1)的THF(4mL);容液;主入單頸的25mL*免并瓦，并在-78。C下攪拌30分鐘。逐滴加入氬化鋁鋰(O.lmL)(溶于THF中3M)。允{午4覺4半并加溫另外16小時(shí)。用4MNaOH(lmL)和H20(lmL)逐滴淬滅該';昆合物。力o入寅氏鹽(celite)并過濾該〉'昆合物。濃縮上清液并通過快速柱層析純化(1:1:3;MeOH:Et3N:EtOAc;Si02)從而才是供標(biāo)題化合物56mg，產(chǎn)率81%。[a]D23=-87.1(c=1.0，CHC13);'HNMR(500MHz,CDC13)S7.93-7.65(m,4H),7.41-7.28(m,3H),3.82(m,2H)，3.32(m,1H),3.12(m，IH)，3.08(m,1H),2.90(m，2H),1.70(m,2H)，1.65(bs,2H)。13CNMR(75MHz,CDC13)S137.4(C)，135.0(C),134.5(C),129.9(CH),128.7(CH)，128.6(CH)，127.5(CH),127.2(CH),127.2(CH)，70.7(CH)，2064.9(CH2),62.6(CH2)，54.2(CH)，39.6(CH2);H畫S(ESI)m/z，對(duì)于[d6H^N02](M+l)的計(jì)算值257.14158。實(shí)測(cè)值258.14958。通過將石咸溶于干燥的醚中隨后通過加入醚的鹽酸鹽并通過過濾分離該鹽而將中性石咸轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。通過用催化劑的對(duì)映異構(gòu)體和上述的底物開始制備該對(duì)映異構(gòu)體。實(shí)施例3測(cè)定取代的吡咯烷化合物與CNS疾病相關(guān)受體的相互作用結(jié)合研究用乂人;水凍的Sprague-Dawley大鼠月鹵(Pel-Freez,Rogers,AR)角罕剖的紋狀體或額葉皮層可以測(cè)定取代的吡咯烷化合物在生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)體上的結(jié)合。用0.5mg(原始濕重)的膜和10pM[125I]RTI-55通過取代結(jié)合于來自大鼠紋狀體的膜上的[1251]3-(4-碘苯基)托烷-2|3-羧酸曱酯(RTI-55)來測(cè)定化合物在多巴胺(DA)轉(zhuǎn)運(yùn)位點(diǎn)的親和性。在1(iM2|3丙?；?3(3-(2-萘基)4乇烷(WF-23)存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。使用50mg(原始濕重)的膜和0.4nM[3司巾白羅西汀通過取代結(jié)合于大鼠額葉皮層膜上的[3H]帕羅西汀測(cè)定化合物在5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)位點(diǎn)的親和性。在10(xM氟西汀存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。用0.7nMpH]尼索西汀通過取代結(jié)合于大鼠前腦膜上的卩H]尼索西汀測(cè)定化合物在去甲腎上腺素(NE)轉(zhuǎn)運(yùn)位點(diǎn)上的結(jié)合。在1|iM地昔帕明存在下測(cè)定非特異結(jié)合。由取^戈曲線-使用7-10個(gè)未標(biāo)ie/f匕合物的濃度計(jì)算圖3和圖4中的效價(jià)，如通過非線性曲線擬合所分析。因?yàn)槿〈倪量┩樵诙喟桶忿D(zhuǎn)運(yùn)體上的結(jié)合一般認(rèn)為是多相的，抑制[^I]RTI-55結(jié)合的效21價(jià)以ICso值報(bào)告。對(duì)于卩H]帕羅西汀和fH]尼索西汀的結(jié)合分析，用Cheng-Pmsoff方程計(jì)算Ki值。所有的數(shù)據(jù)是至少3次獨(dú)立試驗(yàn)，每一試-驗(yàn)各執(zhí)行3次的平均值±SEM(測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)誤差)。生物學(xué)活性通過上述方法測(cè)定圖4和圖5中列出的系列4匕合物乂于多巴胺(DA)、血清素(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合親和性。4艮多對(duì)多巴胺和去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體具有理想的結(jié)合親和性的本發(fā)明的化合物都顯示了生物學(xué)活性。結(jié)合于一種以上的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的化合物已經(jīng)顯示作為抗抑郁劑等是有效的，本發(fā)明的取代的吡咯烷衍生物預(yù)期具有類似的活性。優(yōu)選的化合物是HDMP-80，它對(duì)血清素專爭(zhēng)運(yùn)體顯示高結(jié)合親和性。實(shí)施例4利用ckr小鼠模型篩選候選化合物為了測(cè)試包括本發(fā)明化合物的化合物對(duì)于CNS功能的效果，使用chakragati(ckr)小鼠作為才莫型。在ckr小鼠中在運(yùn)動(dòng)活性和PPI方面測(cè)試DC系列化合物。藥物溶液的制備將藥物(DC1至DC20)的儲(chǔ)液溶于DMSO中，然后用蒸鎦水稀釋到10mg/10mL,使得DMSO的終濃度是0.5%。每只動(dòng)物以O(shè).lmL/lOg的體積j妄受10mg/kg的測(cè)i式藥物。i正明一些化合物(DC9、DCll、DC12、DC13和DC16)單獨(dú)^艮難溶于DMSO中。將這些化合物在DMSO中超聲30分鐘，通過逐滴加入1MHC1酸化至pH4-5，然后懸浮于20%的環(huán)糊津奇溶液中?；谶\(yùn)動(dòng)活性的候選化合物的篩選將20只ckr小鼠(雄性和雌性，3月齡)隨機(jī)安排以接受測(cè)試藥物或0.5%DMSO載體。每種藥物在5只小鼠中進(jìn)行測(cè)試。每只小鼠以隨機(jī)的順序接受多達(dá)5種隨機(jī)安排的藥物。通過3天的最小洗脫期(或消除期，washoutperiod)來區(qū)別各治療方案。測(cè)試當(dāng)天，將小鼠帶到行為測(cè)試房間并允許適應(yīng)至少1小時(shí)。然后，它們接受腹膜內(nèi)注射0.1mL/10g(10mg/kg)的測(cè)試藥物溶液或載體。4吏它們返回到它們的籠子里，并在20分4中后將它們置于一個(gè)直徑190mm，深300mm的繞圏紀(jì)錄室。在4個(gè)分開的小室中同時(shí)測(cè)試4只小鼠。每個(gè)測(cè)試期之間小室用70%乙醇將表面〗察干凈并允許干燥至少10分鐘。用頭頂上的攝像機(jī)監(jiān)視小鼠15分鐘。將它們的4亍為拍才聶下來并同時(shí)進(jìn)4亍凌t字化和追蹤(EthovisionVersion2,Noldus)。計(jì)算總的移動(dòng)3巨離、移動(dòng)速度、和移動(dòng)所花費(fèi)的時(shí)間?；诼犛X驚嚇的前脈沖抑制的候選化合物的篩選對(duì)選出的對(duì)運(yùn)動(dòng)具有顯著影響的化合物來測(cè)試對(duì)于PPI的影響。這些化合物是DC01、DC08、DCll、DC12、DC16、DC18、和DC19。隨機(jī)安排18只ckr小鼠(雄性和雌性，3月齡)接受測(cè)試藥物或載體。將每種藥物或載體在6-7只小鼠中進(jìn)行測(cè)試。每只小鼠以隨才幾的順序沖妻受多達(dá)4種隨才幾安排的藥物。通過3天的最小洗脫期(或清除期)來區(qū)別各治療方案。設(shè)備利用驚嚇室(SR-LAB，SanDiegoInstrument,圣地亞哥,力口州)來測(cè)量驚嚇反應(yīng)。該室由透明的^"脂3皮璃圓筒置于平臺(tái)上構(gòu)成內(nèi)部是一個(gè)通風(fēng)、消音(sound-attenuating)的小室。室內(nèi)高頻率揚(yáng)聲器產(chǎn)生65dB的連續(xù)背景噪聲和各種聽覺刺激。動(dòng)物這個(gè)身體的驚嚇應(yīng)答引起的該樹脂玻璃圓筒的震動(dòng)通過連接到平臺(tái)的壓電單元轉(zhuǎn)換成才莫擬信號(hào)(0-5000mV范圍)。然后H字化這些信號(hào)用于分析。操作過程每組有8只小鼠。PPI測(cè)試前小鼠在4亍為測(cè)試室中適應(yīng)60分4中。然后將它們置于樹脂玻璃圓筒中并暴露于65dB的背景白噪聲中。5分鐘后，將小鼠暴露于一系列的5種不同類型的涉及暴露于白噪聲脈沖的試—驗(yàn)(1)單獨(dú)的月永沖試一瞼，其中120dB的刺激存在40毫秒-(ms);(2)+3dB前月永沖i式馬全，20ms期間，^j尋68dB(超過65dB背景+3dB)的前脈沖通過前脈沖到脈沖的間隔置于120dB脈沖之前；(3)+6dB前月永沖試一驗(yàn)，20ms期間，爿夸71dB(超過65dB背景+6dB)的前脈沖通過前脈沖到脈沖的間隔置于120dB脈沖之前；(4)+12dB前月永沖試一瞼，20ms期間，將77dB(超過65dB背景+12dB)的前力永沖通過前"永沖到脈沖的間隔置于120dB"永沖之前；和(5)無^0中試^驗(yàn)。為了測(cè)量野生型、雜合子和ckr小鼠間在PPI上的差異，將前月永沖到月永沖的間隔i殳定為100ms。前脈沖抑制的特征是在非常短的前脈沖到脈沖間隔該現(xiàn)象消失。在ckr小鼠中，隨后用25ms、100ms、和175ms前月永沖到月永沖間隔以偽F逭才幾順序重復(fù)該方案以證實(shí)看到的效果是前脈沖抑制。在一個(gè)期間，以偽隨機(jī)順序進(jìn)4于總共52次試驗(yàn)20次單獨(dú)"永沖試-瞼，和另外四個(gè)試-驗(yàn)各8次。之前先做4次單獨(dú)脈沖試驗(yàn)，將它們棄用。平均的試驗(yàn)間間隔是15秒(9-21秒范圍)。驚嚇應(yīng)答記錄為月永沖后65ms期間7見測(cè)的平均移動(dòng)。如果對(duì)于前脈沖試驗(yàn)的驚嚇應(yīng)答幅度超過對(duì)于單獨(dú)脈沖試-險(xiǎn)的平均驚嚇應(yīng)答幅度90%時(shí)，這種情況將一皮排除。驚嚇幅度測(cè)量為^j"于單獨(dú)"永沖試z驗(yàn)的平均驚嚇應(yīng)答。以PPI的百分lt(即以(A-B)/Ax100，其中A是對(duì)于單獨(dú)脈沖試驗(yàn)的平均驚嚇應(yīng)答幅度，而B是對(duì)于前脈沖試驗(yàn)的平均驚嚇應(yīng)答幅度)計(jì)算前脈沖抑制。<吏用這種測(cè)量，優(yōu)選于絕對(duì)差異評(píng)分，將驚嚇幅度對(duì)于PPI的個(gè)體差異的可能影響減小到最小。ckr小鼠篩選測(cè)試的結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析通過單因素ANOVA(方差分析)分別分析各參H的數(shù)據(jù)，并與用載體治療的只于照組進(jìn)^亍事后(posthoc)^土奈特(Dunnett，s)比較。將圖凱氏(Tukey，s)HSD檢定用于各組之間的事后比較。PO.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)顯著性的。對(duì)于DC系列藥物給予的應(yīng)答的一^L觀察在3只小鼠中i正明DC15在10mg/kg是致死的。用DC15治療是不連續(xù)的。用〗壬何其它的DC系列藥物都沒有^L測(cè)到有害的生理學(xué)影響的證據(jù)。除了本文記錄的ckr繞圈行為記錄的運(yùn)動(dòng)活性的才莫式改變外，沒有^見測(cè)到藥物-秀導(dǎo)的^t為異常。運(yùn)動(dòng)活性結(jié)果,悉移動(dòng)/￡葛DC系列藥物對(duì)于移動(dòng)的總距離的整體影響是顯著的(F19,75=5.839，pO.0001)。DCOl、DC08、DC12和DC19顯著增25加了移動(dòng)的總距離(圖la)。DCll、DC16和DC18產(chǎn)生了減少移動(dòng)總距離的趨勢(shì)。遽^DC系列藥物對(duì)于移動(dòng)的總距離的整體影響是顯著的(F19，75=5.721,p<0.0001)。DCOl、DC08、DC12和DC19顯著提高了速度(圖lb)。DCll、DC16和DC18產(chǎn)生了降低速度的趨勢(shì)。移動(dòng)在#的好河DC系列藥物對(duì)移動(dòng)的總距離的整體影響是顯著的(F19,75=22.99,pO.OOOl)。DCOl、DC08、DC12和DC19與i亥系列的若干其它藥物一樣(圖lc)顯著增加了移動(dòng)的總距離(圖lc)。DC11和DC18顯著減少了移動(dòng)花費(fèi)的時(shí)間。DC16產(chǎn)生了減少移動(dòng)花費(fèi)的時(shí)間的趨勢(shì)。聽覺驚嚇的前脈沖抑制結(jié)果DC系列藥物對(duì)于驚嚇幅度的整體影響是顯著的(F7,44=2.573,p<0.05)。然而，與載體治療的對(duì)照組(圖2a)沒有顯著的差異。該差異可歸于在用DCOl治療時(shí)超過用DCll(p<0.05)和DC16(p<0.05)治療時(shí)驚嚇幅度的上升。對(duì)于超過背景3dB的前"永沖，藥物治療的影響是顯著的(F7,28=2.718，p<0.05)。DCllt匕載體只t,瞎、(p<0.05)顯著i曽力口了26PPI，且DC12、DC16和DC18產(chǎn)生類似的但不顯著的趨勢(shì)(圖2b)。對(duì)于超過背景6dB的前月永沖，藥物治療的影響也4艮顯著(F7,29=4.087，p<0.05)。DC11比載體只十照(p<0.05)顯著增力口了PPI，且僅DC18產(chǎn)生類似的但不顯著的趨勢(shì)(圖2c)。對(duì)于超過背景12dB的前月永沖，藥物治療的影響也4艮顯著(F7,31=8.039,p<0.0005)。DC11禾口DC12者卩比載體只于照、(分另'J為p<0.01,口p<0.05)增加了PPI，且DC18產(chǎn)生類似的但不顯著的趨勢(shì)(圖2d)。總之，DC11持續(xù);也產(chǎn)生PPI顯著的'恢復(fù)，而僅DC183爭(zhēng)越所有前月永沖強(qiáng)度產(chǎn)生類似的趨勢(shì)。結(jié)果討論生成的DC11和DC18降低了繞圈ckr小鼠中的運(yùn)動(dòng)活性和改善ckr小鼠中所見PPI缺陷的趨勢(shì)。本數(shù)據(jù)表明這些化合物是在系統(tǒng)性給藥后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中活性的候選的抗精神病藥物。DC01、DC08、DC12和DC19增加了運(yùn)動(dòng)活性但對(duì)于PPI幾乎沒有持續(xù)的影響。運(yùn)動(dòng)活性的增加可能涉及多巴胺能功能的增加。重要地是，在ckr小鼠中對(duì)繞圈的影響表明在系統(tǒng)性給藥后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中這些藥物是生物可利用的。在ckr小鼠中這些藥物不改變PPI或惡4匕PPI中的在夾陷表明它們不可能產(chǎn)生嚴(yán)重的感覺運(yùn)動(dòng)處理二在夾陷。這些藥物的圖形表明在系統(tǒng)性給藥后它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的并增加多巴胺能功能。圖1和2中所示的ckr篩選數(shù)據(jù)的ANOVA分析表明DC16作為治療CNS疾病的藥劑具有生物學(xué)活性。由本發(fā)明的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在不背離本發(fā)明精神的情況下可以作出各種改進(jìn)和變化。這些改進(jìn)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種含有具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的組合物其中id="icf0002"file="A2008800213520002C2.tif"wi="23"he="14"top="81"left="80"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或id="icf0003"file="A2008800213520002C3.tif"wi="21"he="14"top="81"left="108"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R1和R2可以是H、ORx、C(O)ORx或C(O)N(Rx)Rx，且Rx是氫、含有8個(gè)或更少碳原子的鏈的烷基或烯基基團(tuán)、芳基基團(tuán)、或氨基基團(tuán)，進(jìn)一步地如果R1是ORx、C(O)ORx或C(O)N(Rx)Rx，則R2是H、或者如果R2是ORx、C(O)ORx或C(O)N(Rx)Rx，則R1是H；其中R3＝CO2Ry、CH2ORy，且Ry是氫、含有8個(gè)或更少碳原子的鏈的烷基或烯基基團(tuán)、芳基基團(tuán)、或氨基基團(tuán)；其中R4＝烷基、芳基、烯基、烷氧基、鹵基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基；且其中R5＝烷基、芳基、烯基、烷氧基、鹵基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基；其中R6＝烷基、芳基、烯基、烷氧基、鹵基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基；且其中R7＝烷基、芳基、烯基、烷氧基、鹵基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基；其立體異構(gòu)體、或所述化合物的外消旋混合物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中Z是2-萘基基團(tuán)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述立體異構(gòu)體是或它的對(duì)映異構(gòu)體'4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述立體異構(gòu)體疋:或它的》t映異構(gòu)體5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或它的^j"映異構(gòu)體'6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)疋:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或它的對(duì)映異構(gòu)體。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>或它的對(duì)映異構(gòu)體。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>或它的對(duì)映異構(gòu)體。9.4艮據(jù)^又利要求1所述的組合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或它的對(duì)映異構(gòu)體。10.4艮據(jù)卄又利要求1所述的組合物，其中所述化合物是藥學(xué)有用的鹽。11.才艮據(jù)^又利要求1所述的組合物，其中所述化合物是鹽酸鹽。12.—種用于減輕個(gè)體中神經(jīng)4青神系統(tǒng)疾病的一種或多種癥狀的方法，包括以有效減輕神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的癥狀的量向所述個(gè)體纟會(huì)予—又利要求1所述的組合物，其中所《合予的所述組合物減輕神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的一種或多種癥狀。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是或它的對(duì)映異構(gòu)體。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是:或它的對(duì)映異構(gòu)體。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或它的7t映異構(gòu)體。16.才艮一居一又利要求12所述的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或它的^t映異構(gòu)體。17.才艮據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，鹽。18.才艮據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，權(quán)利要求書第5/5頁其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是:其中所述化合物是藥學(xué)有用的其中所述化合物是鹽酸鹽。全文摘要本發(fā)明提供了證明連接于生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)體且能夠通過基于手性二銠催化劑的方法合成的取代的吡咯烷。含有取代的吡咯烷的組合物可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥。文檔編號(hào)A61K31/40GK101677546SQ200880021352公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年6月23日優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日發(fā)明者烏韋·M·L·戴維斯申請(qǐng)人:紐約州州立大學(xué)研究基金會(huì)