4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，屬于醫(yī)藥原料中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]4-苯基-吡咯烷酮的化學式為:C1(]HnN0，是合成化學藥物卡非多的重要中間體原料?？ǚ嵌嘣诰徑馇榫w緊張和降低抑郁等方面有良好的效果，可作為一種抗抑郁藥，鎮(zhèn)痛藥，肌肉松弛劑和心理刺激的藥物。其合成方法均是將4-苯基-吡咯烷酮與溴乙酸乙酯反應(yīng)然后再胺解得到。因此制備純的4-苯基-吡咯烷酮顯得尤為重要。
[0003]文獻(PolishJournal of Chemistry，83 (9)，1629-1636 ；2009)以苯乙腈為原料，在_78°C，異丙基氨基鋰的條件下，與溴乙酸乙酯反應(yīng)合成出3-腈基-苯丙酸乙酯，然后再在CoCl2/NaB!Vf還原，自縮合得到4-苯基-吡咯烷酮。此方法中3-腈基-苯丙酸乙酯的條件苛刻，不易大量生產(chǎn)。文獻(IP.com Journal，11 (12A)，4 ;2011)以4-硝基-3-苯基丁酸甲酯為原料在H2/Ni合成出4-苯基-吡咯烷酮，此方法原料不易獲得。
[0004]在本發(fā)明中，我們已經(jīng)開發(fā)了用于制備純的4-苯基-2-吡咯烷酮的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是:基于上述問題，本發(fā)明提供一種4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法。
[0006]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的一個技術(shù)方案是:一種4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，包括以下步驟:
[0007](I)縮合反應(yīng):苯甲醛和硝基甲烷在堿性條件下，縮合反應(yīng)得到硝基苯乙烯；
[0008](2)加成反應(yīng):硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯在三乙胺催化下，加成反應(yīng)得到α -甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯；
[0009](3)加氫反應(yīng):α -甲酯基-β -苯基-γ-硝基丁酸甲酯加氫反應(yīng)得到α -甲酯基-β-苯基-γ-四氫吡咯烷酮；
[0010](4)水解反應(yīng):α -甲酯基- β -苯基- γ-四氫吡咯烷酮水解反應(yīng)得到4-氨基-3-苯基丁酸鹽酸鹽；
[0011](5)酯化反應(yīng):4_氨基-3-苯基丁酸鹽酸鹽和甲醇在硫酸催化下，酯化反應(yīng)得到4-氨基-3-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽，4-氨基-3-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽在氨水作用下生成4-氨基-3-苯基丁酸甲酯；
[0012](6)成環(huán)反應(yīng):4_氨基-3-苯基丁酸甲酯和甲苯回流得到4-苯基-2-吡咯烷酮。
[0013]進一步地，步驟(I)中苯甲醛和硝基甲烷的摩爾比為1:1?1:2。
[0014]進一步地，步驟(2)中硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯的摩爾比為1:1.5?1:3。
[0015]進一步地，步驟(5)中4-氨基-3-苯基丁酸鹽酸鹽和甲醇的質(zhì)量比為1:5。
[0016]本發(fā)明的有益效果是:整個反應(yīng)所用原料廉價易得、條件溫和、操作方便、收率好； 反應(yīng)所用溶劑均可回收利用，環(huán)境污染程度低。
【具體實施方式】
[0017]現(xiàn)在結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，以下實施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進一步限定。
[0018]實施例1
[0019]縮合反應(yīng):在反應(yīng)瓶中投入0.5mol苯甲醛、0.5mol硝基甲烷、適量溶劑甲醇，降溫至0°C，滴加0.5moINaOH水溶液，10°C保溫反應(yīng)4小時，10°C滴加0.5mol鹽酸水溶液，逐漸有淡黃色的結(jié)晶固體析出，離心，晾干得縮合物。
[0020]加成反應(yīng):在干燥的反應(yīng)瓶中投入0.6mol丙二酸二乙酯、適量催化劑三乙胺，分批加入0.4mol縮合物，20°C保溫反應(yīng)3小時，加入乙醇攪拌10分鐘，把反應(yīng)液抽入到水中，攪拌析料，抽濾離心晾干。
[0021]加氫反應(yīng):在2L壓力釜中投入0.5mol加成產(chǎn)物、300g溶劑乙醇，在Ni作用下加氫氣置換三次，控制溫度20°C、氫氣壓力10kg，直至不吸氫，過濾，濃縮，降溫析料，得白色產(chǎn)物，HPLC含量>97%。
[0022]水解反應(yīng):在反應(yīng)瓶中加入10g加氫產(chǎn)物、200g鹽酸、200g水，加熱回流10h，反應(yīng)結(jié)束后，加活性炭過濾，濃縮母液至基本蒸干，加入適量丙酮，析料，抽濾離心，得固體88g，HPLC 含量 >99%。
[0023]酯化反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中投入10g水解產(chǎn)物、500g甲醇和適量硫酸，回流10h，HPLC中控，降溫倒入IL的冰水中，加入氯仿，緩慢加入氨水，用氨水調(diào)pH>9.5、溫度<10°C，用氯仿多次萃取，合并，減壓得到油狀物。
[0024]成環(huán)反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中加入上述油狀物、200g甲苯，升溫回流分水2小時，HPLC分析反應(yīng)完全，加入1g活性炭保溫30分鐘，過濾，濃縮至干約85g，加入乙酸乙酯:石油醚= 1:1.5的混合液125g攪拌，溫度降到(TC，抽濾，烘干得75g 4-苯基-2-吡咯烷酮，HPLC含量>99%。
[0025]實施例2
[0026]縮合反應(yīng):在反應(yīng)瓶中投入0.5mol苯甲醛、0.Smol硝基甲烷、適量溶劑甲醇，降溫至0°C，滴加0.5moINaOH水溶液，15°C保溫反應(yīng)5小時，15°C滴加1.5mol鹽酸水溶液，逐漸有淡黃色的結(jié)晶固體析出，離心，晾干得縮合物。
[0027]加成反應(yīng):在干燥的反應(yīng)瓶中投入0.9mol丙二酸二乙酯、適量催化劑三乙胺，分批加入0.4mol縮合物，30°C保溫反應(yīng)3小時，加入乙醇攪拌10分鐘，把反應(yīng)液抽入到水中，攪拌析料，抽濾離心晾干。
[0028]加氫反應(yīng):在2L壓力釜中投入0.5mol加成產(chǎn)物、300g溶劑乙醇，在Ni作用下加氫氣置換三次，控制溫度25°C、氫氣壓力20kg，直至不吸氫，過濾，濃縮，降溫析料，得白色產(chǎn)物，HPLC含量>97%。
[0029]水解反應(yīng):在反應(yīng)瓶中加入10g加氫產(chǎn)物、200g鹽酸、200g水，加熱回流10h，反應(yīng)結(jié)束后，加活性炭過濾，濃縮母液至基本蒸干，加入適量丙酮，析料，抽濾離心，得固體90g，HPLC 含量 >99%。
[0030]酯化反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中投入10g水解產(chǎn)物、500g甲醇和適量硫酸，回流20h，HPLC中控，降溫倒入IL的冰水中，加入氯仿，緩慢加入氨水，用氨水調(diào)pH>9.5、溫度<10°C，用氯仿多次萃取，合并，減壓得到油狀物。
[0031]成環(huán)反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中加入上述油狀物、200g甲苯，升溫回流分水2小時，HPLC分析反應(yīng)完全，加入1g活性炭保溫30分鐘，過濾，濃縮至干約90g，加入乙酸乙酯:石油醚= 1:1.5的混合液125g攪拌，溫度降到(TC，抽濾，烘干得78g 4-苯基-2-吡咯烷酮，HPLC含量>99%。
[0032]實施例3
[0033]縮合反應(yīng):在反應(yīng)瓶中投入0.5mol苯甲醛、Imol硝基甲烷、適量溶劑甲醇，降溫至O0C，滴加0.5moINaOH水溶液，20°C保溫反應(yīng)4小時，20°C滴加2mol鹽酸水溶液，逐漸有淡黃色的結(jié)晶固體析出，離心，晾干得縮合物。
[0034]加成反應(yīng):在干燥的反應(yīng)瓶中投入1.2mol丙二酸二乙酯、適量催化劑三乙胺，分批加入0.4mol縮合物，40°C保溫反應(yīng)3小時，加入乙醇攪拌10分鐘，把反應(yīng)液抽入到水中，攪拌析料，抽濾離心晾干。
[0035]加氫反應(yīng):在2L壓力釜中投入0.5mol加成產(chǎn)物、300g溶劑乙醇，在Ni作用下加氫氣置換三次，控制溫度30°C、氫氣壓力30kg，直至不吸氫，過濾，濃縮，降溫析料，得白色產(chǎn)物，HPLC含量>97%。
[0036]水解反應(yīng):在反應(yīng)瓶中加入10g加氫產(chǎn)物、200g鹽酸、200g水，加熱回流10h，反應(yīng)結(jié)束后，加活性炭過濾，濃縮母液至基本蒸干，加入適量丙酮，析料，抽濾離心，得固體85g，HPLC 含量 >99%。
[0037]酯化反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中投入10g水解產(chǎn)物、500g甲醇和適量硫酸，回流24h，HPLC中控，降溫倒入IL的冰水中，加入氯仿，緩慢加入氨水，用氨水調(diào)pH>9.5、溫度<10°C，用氯仿多次萃取，合并，減壓得到油狀物。
[0038]成環(huán)反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中加入上述油狀物、200g甲苯，升溫回流分水2小時，HPLC分析反應(yīng)完全，加入1g活性炭保溫30分鐘，過濾，濃縮至干約86g，加入乙酸乙酯:石油醚= 1:1.5的混合液125g攪拌，溫度降到(TC，抽濾，烘干得76g 4-苯基-2-吡咯烷酮，HPLC含量>99%。
[0039]以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進行多樣的變更以及修改。本項發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。
【主權(quán)項】
1.一種4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是:包括以下步驟: (1)縮合反應(yīng):苯甲醛和硝基甲烷在堿性條件下，縮合反應(yīng)得到硝基苯乙烯； (2)加成反應(yīng):硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯在三乙胺催化下，加成反應(yīng)得到α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯； (3)加氫反應(yīng):Ct-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯加氫反應(yīng)得到Ct-甲酯基-β-苯基-γ-四氫吡咯烷酮； (4)水解反應(yīng):α-甲酯基-β -苯基-γ -四氫吡咯烷酮水解反應(yīng)得到4-氨基-3-苯基丁酸鹽酸鹽； (5)酯化反應(yīng):4_氨基-3-苯基丁酸鹽酸鹽和甲醇在硫酸催化下，酯化反應(yīng)得到4-氨基-3-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽，4-氨基-3-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽在氨水作用下生成4-氨基-3-苯基丁酸甲酯； (6)成環(huán)反應(yīng):4_氨基-3-苯基丁酸甲酯和甲苯回流得到4-苯基-2-吡咯烷酮。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是:所述的步驟(I)中苯甲醛和硝基甲烷的摩爾比為1:1?1:2。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是:所述的步驟(2)中硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯的摩爾比為1:1.5?1:3。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是:所述的步驟(5)中4-氨基-3-苯基丁酸鹽酸鹽和甲醇的質(zhì)量比為1:5。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，以苯甲醛為起始原料，經(jīng)縮合、加成、加氫、水解、酯化和環(huán)合過程得到4-苯基-2-吡咯烷酮。本發(fā)明的有益效果是：整個反應(yīng)所用原料廉價易得、條件溫和、操作方便、收率好；反應(yīng)所用溶劑均可回收利用，環(huán)境污染程度低。
【IPC分類】C07D207/263
【公開號】CN105153006
【申請?zhí)枴緾N201510644580
【發(fā)明人】唐保清, 徐國平, 秦國宏, 張邦禮, 傅志明
【申請人】常州強達寶成化工有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年10月8日