專利名稱：具有5-HT₆受體親和力的3’取代的化合物的制作方法
本申請(qǐng)要求于2007年8月15日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US 60/956,102和于2008年1月8日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US 61/019,789的優(yōu)先權(quán)，將兩者全部引入本文作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及血清素5-HT6親和力的領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及對(duì)5-HT6受體具有親和力的新化合物，特別是具有選擇性5-HT6親和力的化合物、制備這些化合物的方法、包含這些化合物的組合物及其使用方法。

背景技術(shù)：
人5-羥色胺-6(5-HT6)受體——最近克隆的血清素能受體之一，是一種440個(gè)氨基酸的多肽，它具有G蛋白偶聯(lián)受體典型的7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。它是介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT，血清素)的作用的14種受體之一(Hoyer等人，Neuropharmacology，1997，36419)。在跨膜區(qū)域內(nèi)，人5-HT6受體顯示與其它人5-HT受體約30-40％的同源性，且發(fā)現(xiàn)它與腺苷酸環(huán)化酶正偶聯(lián)。
5-HT6受體mRNA主要定位于腦的伏核、紋狀體、嗅結(jié)節(jié)、黑質(zhì)和海馬中(Ward等人，Neuroscience，1995，641105)及其對(duì)一些治療重要性的抗精神病藥和抗抑郁藥具有高親和力的事實(shí)表明，這種受體在治療精神分裂癥和抑郁中可能起作用。事實(shí)上，原型非典型抗精神病藥氯氮平對(duì)5-HT6受體比對(duì)任何其它受體亞型顯示更大的親和力(Monsma等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，2681403)。
盡管5-HT6受體具有獨(dú)特的藥理特征，但是選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的缺乏妨礙了對(duì)受體功能的體內(nèi)研究。最近的實(shí)驗(yàn)表明，用定向于5-HT6受體mRNA的反義寡核苷酸進(jìn)行的長(zhǎng)期腦室內(nèi)治療誘發(fā)了大鼠的行為綜合征，包括打呵欠、伸展和咀嚼。接受反義治療的大鼠中的這種綜合征被阿托品(一種毒蕈堿拮抗劑)劑量依賴性地拮抗，暗示5-HT6受體參與控制膽堿能神經(jīng)傳遞。因此，5-HT6受體拮抗劑可用于治療記憶功能障礙(Bourson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274173)和用于治療其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙。
除其在紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和伏核中的mRNA定位之外，許多抗精神病藥對(duì)5-HT6受體具有的高親和力表明這些化合物的一些臨床作用可能是通過(guò)這種受體來(lái)介導(dǎo)的。與5-HT6受體相互作用、刺激或抑制5-HT6受體的化合物被統(tǒng)稱為5-HT6配體。特別是5-HT6選擇性配體已被認(rèn)定為有可能用于治療某些CNS障礙，如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如厭食癥和貪食癥、恐慌發(fā)作、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、藥物濫用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮

類的戒斷癥狀、精神分裂癥、雙相障礙以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。預(yù)期這些化合物還可用于治療某些胃腸道(GI)病癥如功能性腸病和腸易激綜合征(參見(jiàn)例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120頁(yè)，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research A lert，1997，2(3)，115-8)。此外，已經(jīng)報(bào)道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸在大鼠中具有減少食物攝取的作用(Br.J.Pharmac.，1999 Suppl.126，第66頁(yè)和J.PsychopharmacolSuppl.A64，1997，第255頁(yè))。
因此，本發(fā)明的目的是提供在治療與5-HT6受體相關(guān)或者受5-HT6受體影響的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中可用作治療劑的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供可用于治療與5-HT6受體相關(guān)或者受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療方法和藥物組合物。
下列專利和專利公開(kāi)也提供了本發(fā)明的相關(guān)背景。下面所引用的所有參考文獻(xiàn)都被全部引入作為參考，其引用程度如同每一個(gè)參考文獻(xiàn)被單獨(dú)引入作為參考一樣。美國(guó)專利6,100,291、6,133,287、6,191,141、6,251,893、6,686,374、6,767,912、6,897,215、6,903,112、6,916,818和7,268,127；公開(kāi)的美國(guó)申請(qǐng)2008/0039462和2008/0004307。
其它相關(guān)的專利和文獻(xiàn)包括U.S.專利7,297,705、7,022,701、6,800,640、6,770,642、6,727,246、6,613,781和6,100,291；WO 2005/013974；和Cole，J.Med.Chem.2005。上面所引用的所有專利文獻(xiàn)都被全部引入作為參考，其引用程度如同每一個(gè)參考文獻(xiàn)被單獨(dú)引入作為參考一樣。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及對(duì)血清素5-HT6受體具有親和力，在一些實(shí)施方案中具有選擇性親和力的新化合物、其使用方法及其合成。
此外，本發(fā)明提供了用于合成具有這種活性和選擇性的化合物的方法，以及用于治療患者的病癥(例如情緒障礙、認(rèn)知障礙、記憶障礙、行為障礙、精神障礙和/或神經(jīng)變性病癥)的方法和相應(yīng)藥物組合物，其中所述病癥與5-HT6受體相關(guān)或者受5-HT6受體影響。
發(fā)明詳述 本發(fā)明包括式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物
其中 -----表示單鍵或雙鍵； 當(dāng)---是雙鍵時(shí)Q是C，且當(dāng)---是單鍵時(shí)Q是CH或N； R1是氫；任選被鹵素、C1-8-烷基、C1-C4-烷氧基或其任何組合取代一次或多次的C1-C8烷基， R4在各種情況中是H、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8-烷基、C1-4-烷氧基(例如甲氧基)、鹵代的C1-4-烷基(例如CF3)、鹵代的C1-4-烷氧基(例如OCHF2、OCF3)、二烷基氨基(例如二甲基氨基)、任選被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的哌啶-1-基或任選被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的吡咯烷-1-基； m是0、1、2或3； Ar選自式(a)-(h)
R2在各種情況中獨(dú)立地是H、鹵素(例如F、Cl或Br)、烷基、烷氧基(例如甲氧基)、鹵代的烷基(例如CF3)、鹵代的烷氧基(例如OCHF2、OCF3)、N-酰基氨基(例如-NHC(＝O)烷基)、N-酰基-N-烷基氨基(例如-N(烷基)[C(＝O)烷基])、-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、嗎啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基或氧代吡咯烷基， 其中吡咯烷基或氧代吡咯烷基可以被羥基、烷基或烷氧基取代，并且其中每個(gè)烷基和烷氧基獨(dú)立地具有1-4個(gè)碳原子且其是支鏈或直鏈的；并且其中當(dāng)R2連接至芳香環(huán)時(shí)，可以存在兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R2(即3，4-二甲氧基、2，5-二氟或3-甲基-4-氟)； R3在各種情況中獨(dú)立地是H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基，其是支鏈或直鏈的并且其是未取代的或者被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CH2CH3、CHF2或CF3)或被?；〈淮位蚨啻?； A是O、S或NR3； ----表示單鍵或雙鍵； D是O或CH，其中當(dāng)D是O或CH2時(shí)---是單鍵，且當(dāng)D是CH時(shí)---是雙鍵； E是H2(即形成-CH2-)或E是O； G是CH或N； J在各種情況中獨(dú)立地是CH或N； K1是CR2，K2是N，且K3是O或S，或 K1是CR2，K2是CR2，且K3是NR3，或 K1是N，K2是CR2，且K3是O或S，或 K1是O，K2是C(＝O)，且K3是NR3，或 K1是CR2，K2是N，且K3是NR3，或 K1是N，K2是N，且K3是NR3； 其中當(dāng)K1或K2是N或CR2時(shí)---是雙鍵，且當(dāng)K1或K2是O或 C(＝O)時(shí)---是單鍵； n是0、1或2； 并且其中式(a)-(h)基團(tuán)與式(I)化合物的連接位點(diǎn)用懸掛的-表示，或當(dāng)可能存在多個(gè)連接位點(diǎn)時(shí)(即在任何含有可替換的H原子的位置)，用一個(gè)懸掛的

表示， 其中當(dāng)Ar是(b)時(shí)，至少一個(gè)R2選自烷氧基、鹵代的烷基、鹵代的烷氧基、N-?；被?、N-?；?N-烷基氨基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、嗎啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基和氧代吡咯烷基，其中所述吡咯烷基或氧代吡咯烷基可以被羥基、烷基或烷氧基取代，并且其中每個(gè)烷基和烷氧基獨(dú)立地具有1-4個(gè)碳原子且是支鏈或直鏈的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(a)、(b)、(c)或(d)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(a)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(a)且R2是H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(b)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(b)且至少一個(gè)R2是-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、嗎啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷或吡咯烷酮，其中吡咯烷或吡咯烷酮可以被羥基、烷基或烷氧基取代，并且其中每個(gè)烷基和烷氧基獨(dú)立地具有1-4個(gè)碳原子且其是支鏈或直鏈的。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar是(c)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(c)且R2是H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(c)，A是O，且R2是H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(c)，A是O或S，且R2是H，且(c)含有雙鍵。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(d)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(d)，D是氧，E是氧，R3是H，且---是單鍵。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(d)，D是氧，E是H2，R3是H或烷基，且---是單鍵。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(d)，D是CH，E是氧，R3是H，且---是雙鍵。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是(h)，且K1是CH，K2是N，且K3是O或S；或者K1是CR2，K2是CH，且K3是NR3；或者K1是N，K2是CR2，且K3是O或S；或者K1是O，K2是C(＝O)，且K3是NR3；或者K1是CH，K2是N，且K3是NR3；或者K1是N，K2是N，且K3是NR3。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，R3是H或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，n是1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，m是0。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，m是0或m是1，且R4是鹵素、烷基或烷氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R2連接至苯基環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該兩個(gè)R2是不同的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該兩個(gè)R2是相同的。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案(其可以與上面所述的任何其它實(shí)施方案組合)中，所述化合物是甲酸鹽或磷酸鹽。
本發(fā)明包括式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物
其中 -----表示單鍵或雙鍵； 當(dāng)---是雙鍵時(shí)Q是C，且當(dāng)---是單鍵時(shí)，Q是CH或N； R1是氫、任選被鹵素、C1-4-烷基、C1-C4烷氧基或其任何組合取代一次或多次的C1-C4烷基； R2在各種情況中獨(dú)立地是H、鹵素(例如F、Cl或Br)、烷基、烷氧基(例如甲氧基)、鹵代的烷基(例如CF3)、鹵代的烷氧基(例如OCHF2、OCF3)、N-酰基氨基(例如-NHC(＝O)烷基)、N-酰基-N-烷基氨基(例如-N(烷基)[C(＝O)烷基]、C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、嗎啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基或氧代吡咯烷基， 其中所述吡咯烷基或氧代吡咯烷基可以被羥基、烷基或烷氧基取代，并且其中每個(gè)烷基和烷氧基獨(dú)立地具有1-4個(gè)碳原子且其是支鏈或直鏈的；且其中當(dāng)R2連接至芳香環(huán)時(shí)，可以存在兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R2(即3，4-二甲氧基、2，5-二氟或3-甲基-4-氟)； R4在各種情況中是H、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基(例如甲氧基)、鹵代的C1-4-烷基(例如CF3)或鹵代的C1-4-烷氧基(例如OCHF2、OCF3)二烷基氨基(例如二甲基氨基)、任選被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的哌啶-1-基或任選被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的吡咯烷-1-基；m是0、1、2或3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)化合物具有m＝0。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)化合物具有5-HT6受體結(jié)合活性，其Ki值小于100nM。在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)合活性小于50nM或活性小于10nM。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性小于2.0nM。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)化合物還對(duì)其它5-HT受體具有低的結(jié)合親和力。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，5-HT6受體結(jié)合活性，即采用由表達(dá)人5-HT6受體的HeLa細(xì)胞制備的膜勻漿和濃度為1.29nM的放射性配體3H-麥角酸二乙基酰胺(3H-LSD)測(cè)定的Ki小于2.0nM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ki(3H-LSD)小于1.0nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物對(duì)5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和/或5HT7受體具有顯著的更低的活性。
在本文中，鹵素是指F、Cl、Br和I。特別有用的鹵素為F、Cl和Br。
烷基表示直鏈或支鏈脂肪族烴基。適宜的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。適宜的烷基的其它實(shí)例包括但不限于1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
這些烷基基團(tuán)可任選地有一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)代替。適宜的鏈烯基或炔基包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基和3-甲基-2-丁烯基。
烷基包括環(huán)烷基，例如具有3至8個(gè)碳原子、優(yōu)選3至6個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和烴基。適宜的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和降冰片基。其它適宜的環(huán)烷基包括但不限于螺戊基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二環(huán)[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二環(huán)[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二環(huán)[4.2.0]辛基。
烷基還包括環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基部分優(yōu)選具有3至8個(gè)碳原子、優(yōu)選4至6個(gè)碳原子，且烷基部分優(yōu)選具有1至8個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。適宜的實(shí)例包括但不限于環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基。
優(yōu)選地，非環(huán)狀的烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，它含有1-8個(gè)碳原子，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，它含有1-4個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，非環(huán)狀的烷基基團(tuán)含有4-10個(gè)碳原子。
在芳基烷基和雜烷基中，“烷基”是指優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基。
在其中烷基為取代基(例如芳基和雜芳基上的烷基取代基)或?yàn)槿〈囊徊糠?例如在烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；屯榛酋；〈?的情況中，烷基部分優(yōu)選具有1至12個(gè)碳原子，尤其是1至8個(gè)碳原子，特別是1至4個(gè)碳原子。
作為基團(tuán)或取代基本身或者作為基團(tuán)或取代基的一部分的芳基是指包含6至14個(gè)碳原子、優(yōu)選6至12個(gè)碳原子、尤其是6至10個(gè)碳原子的芳香族碳環(huán)基。適宜的芳基包括但不限于苯基、萘基和聯(lián)苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被例如鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)取代一次或多次。
芳烷基是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基部分如前所述。適宜的實(shí)例包括但不限于芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
雜芳基是指具有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)和總共5至10個(gè)環(huán)原子的不飽和雜環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)原子優(yōu)選為N、O或S原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基包含1至3個(gè)、尤其是1或2個(gè)選自N、O或S的雜環(huán)原子。適宜的雜芳基包括例如呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、喹啉基、氮雜吲哚基、萘啶基、噻唑基等。例示的雜芳基包括但不限于呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基和噻唑基。
取代的雜芳基是指在一個(gè)或多個(gè)位置被例如鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代的上述雜芳基。
雜環(huán)為非芳香族的、飽和或部分不飽和的、包含至少一個(gè)例如選自N、O和S的雜環(huán)原子的環(huán)狀基團(tuán)，并包括例如以下基團(tuán)1，2，3，4-四氫喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二氧雜

基、二氫苯并二噁英基、吲哚啉基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、3-四氫呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑烷基和吲哚啉基。
雜芳基烷基是指其中雜芳基和烷基部分如前所討論的雜芳基-烷基基團(tuán)。適宜的實(shí)例包括但不限于吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、異喹啉基甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。
碳環(huán)結(jié)構(gòu)為包含5至14個(gè)碳原子、例如6至10個(gè)碳原子的非芳香族單環(huán)或二環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)任選地包含至少一個(gè)C＝C鍵。
?；侵妇哂?至4個(gè)碳原子的烷?；＿m宜的?；ǖ幌抻诩柞；?、乙?；⒈；投□；?。
文中所述的取代的基團(tuán)優(yōu)選具有1至3個(gè)取代基，尤其是1或2個(gè)取代基。
除了中間體外，化學(xué)不穩(wěn)定的化合物在本發(fā)明中是較不優(yōu)選的。此處的化學(xué)不穩(wěn)定意指包括當(dāng)施用至有其需要的患者時(shí)化合物所接觸的條件，例如胃腸道的酸性或堿性條件。例如，化學(xué)不穩(wěn)定的化合物是其中兩個(gè)氮或兩個(gè)氧取代基、或者一個(gè)氧取代基和一個(gè)氮取代基結(jié)合至單個(gè)脂肪族碳原子上的化合物?；瘜W(xué)不穩(wěn)定的化合物的另一個(gè)實(shí)例是其中烷氧基基團(tuán)結(jié)合至烯的不飽和碳上而形成烯醇醚的化合物。此外，與氧連接的脂肪族碳原子還不可以帶有氯、溴或碘取代基，并且當(dāng)任何烷基基團(tuán)與O、S或N連接且?guī)в辛u基取代基時(shí)，則所述羥基取代基與所述烷基基團(tuán)連接的O、S或N被至少兩個(gè)碳原子分隔。
依據(jù)本發(fā)明的化合物和/或方法，所述化合物選自表1化合物，其中上面所列的游離堿形式也可以為藥學(xué)上可接受的鹽的形式， 其中上面所列的化合物也可以為溶劑化物(如水合物)的形式并且進(jìn)一步可為游離堿形式或藥學(xué)上可接受的鹽的形式， 其中上面所列的化合物還可以為多晶型物形式，并且進(jìn)一步可以為游離堿形式或藥學(xué)上可接受的鹽的形式，并且 其中如果該化合物表現(xiàn)出手性，則其可以為對(duì)映體混合物形式如外消旋物或非對(duì)映體的混合物，或者可以是單一對(duì)映體或單一非對(duì)映體的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是甲酸鹽、二甲酸鹽或磷酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是甲酸鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案(其可以與上面所述的任何其它實(shí)施方案組合)中，所述化合物是甲酸鹽、磷酸鹽、二氫碘酸鹽、二鹽酸鹽單水合物或乙酸鹽。
本發(fā)明包括下列化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽的水合物。對(duì)于為鹽的化合物，本發(fā)明包括其游離堿以及它的其它藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)或它的其它藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物 (1)3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (2)1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (3)4-甲基-7-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸鹽 (4)1-[(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)磺?；鵠-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (5)1-[(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)磺?；鵠-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (6)1-(4-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀苯基)吡咯烷-2-酮甲酸鹽 (7)3-甲基-6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮甲酸鹽 (8)5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸鹽 (9)6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸鹽 (10)1-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜

-7-基磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (11)4-甲基-6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸鹽 (12)3-(1-甲基哌啶-4-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (13)1-(吡啶-3-基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (14)3-哌啶-4-基-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (15)1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶二甲酸鹽 (16)4-甲基-7-{[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸鹽 (17)4-甲基-7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸鹽 (18)4-甲基-7-[(3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸鹽 (19)1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (20)1-(3-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀苯基)吡咯烷-2-酮甲酸鹽 (21)1-[(5-溴-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (22)1-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (23)1-(1-苯并噻吩-5-基磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (24)5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1，2-苯并異噁唑甲酸鹽 (25)1-(吡啶-3-磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (26)2-甲基-8-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉甲酸鹽 (27)4-甲基-7-(3-哌啶-4-基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪二氫碘酸鹽 (28)1-(3-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀苯基)吡咯烷-3-醇甲酸鹽 (29)1-{[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (30)1-[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (31)1-{[5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (32)1-(吡啶-3-基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶氫碘酸鹽 (33)1-[(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (34)1-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (35)1-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (36)1-(吡啶-2-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (37)7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸鹽 (38)7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽 (39)4-甲基-6-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸鹽 (40)1-(吡啶-3-基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (41)6-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸鹽 (42)1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (43)4-甲基-7-[(3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪 (44)2-甲基-8-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉甲酸鹽 (45)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (46)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (47)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (48)7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽 (49)3-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (50)3-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀喹啉甲酸鹽 (51)7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽 (52)3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠喹啉甲酸鹽 (53)6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽 (54)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (55)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (56)2-甲基-8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉 (57)2-甲基-8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉甲酸鹽 (58)1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (59)4-甲基-7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪甲酸鹽 (60)2-甲基-6-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1，3-苯并噻唑甲酸鹽 (61)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (62)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-4-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (63)N，N-二甲基-3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯胺甲酸鹽 (64)3-哌嗪-1-基-1-[(3-吡咯烷-1-基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (65)1-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (66)1-(吡啶-3-磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶磷酸鹽 (67)1-({3-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (68)(3S)-1-{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠苯基}吡咯烷-3-醇甲酸鹽 (69)1-({4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (70)4-甲基-6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸鹽 (71)8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽 (72)5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽 (73)1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (74)6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸鹽 (75)8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸鹽 (76)5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸鹽 (77)1-{[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺?；鶀-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (78)4-甲基-7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪甲酸鹽 (79)3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]芐腈甲酸鹽 (80)1-{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯基}乙酮甲酸鹽 (81){3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠苯基}(吡啶-2-基)甲酮甲酸鹽 (82)1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (83)1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (84)1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (85)1-(1-萘基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (86)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (87)1-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (88)3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (89)1-甲基-5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1H-吲唑甲酸鹽 (90)1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (91)8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮甲酸鹽 (92)7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮甲酸鹽 (93)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-4-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (94)1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (95)1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (96)2-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]芐腈甲酸鹽 (97)3-氯-4-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]芐腈甲酸鹽 (98)1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (99)2-氟-5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]芐腈甲酸鹽 (100)4-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠芐腈甲酸鹽 (101)4-甲基-2-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠芐腈甲酸鹽 (102)1-[(2，3-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (103)1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (104)3-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (105)3-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀芐腈甲酸鹽 (106)1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (107)3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (108)3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (109)1-[(2，3-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (110)1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (111)1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (112)3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (113)1-苯磺?；?3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (114)1-(苯基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (115)1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (116)1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (117)1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (118)1-[(2-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (119)1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (120)1-[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (121)1-(苯基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (122)1-(苯基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (123)1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (124)1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (125)1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (126)1-[(2-氟苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (127)1-[(2-氯苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (128)1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (129)1-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (130)1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (131)1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (132)1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (133)1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (134)1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (135)1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (136)1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (137)1-[(4-氟-3-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (138)4-甲基-2-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀芐腈甲酸鹽 (139)3-哌嗪-1-基-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (140)1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶二鹽酸鹽單水合物 (141)3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚甲酸鹽 (142)4-甲基-7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸鹽 (143)1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (144)1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-4-基磺?；?-7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (145)7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (146)5-氯-1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (147)7-氯-1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 (148)1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶乙酸鹽 (149)1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶磷酸鹽 (150)3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸鹽 下表提供了選自本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu) 表1




































表1注釋 a除非另外說(shuō)明，LC-MS采用如實(shí)驗(yàn)實(shí)施例部分所述的分析HPLC方法A、B或C進(jìn)行。
b分析HPLC在(i)4.0mm×50mm WATERS YMC ODS-A Cartridge120A S3u 4柱上，采用0/100至100/0乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA)(經(jīng)4min)的梯度進(jìn)行。
c1H NMR(CDCl3-300MHz)δ2.87(s，3H)；3.1(m，2H)；3.4(m，2H)；3.8(m，2H)；4.6(s，2H)；6.92(d，1H)7.2(d，1H)7.4(m，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(s，1H)；8.2(d，1H)；8.36(s，1H)；8.55(d，1H) d1H NMR(MeOD-300MHz)δ2.15(m，2H)；2.85(s，3H)；2.90(m，2H)；3.35(m，2H)；3.8(br s，2H)；4.15-4.3(m，5H)；7.0(d，1H)；7.35(br s，1H)；7.4(m，1H)；8.0(s，1H)；9.35(d，，1H)；8.5(s，1H)；8.55(d，1H) e1H NMR(MeOD-300MHz)δ2.5(m，2H)；3.1(t，2H)；3.5(d，2H)；7.3(m，1H)；7.4(dd，1H)；7.6(dd，1H)；7.9(s，1H)；8.4(m，2H)；8.55(dd，1H)；8.8(dd，1H)；9.15(d，1H) f1H NMR(MeOD-300MHz)δ2.85(m，2H)；3.5(t，2H)；3.80(m，2H)；7.4(m，2H)；7.8(t，1H)；8.0(t，1H)；8.1-8.2(m，3H)；8.6(m，3H)；9.2(s，1H)；9.3(s，1H) g1H NMR(MeOD-300MHz)δ2.0(t，4H)；3.2(t，4H)；3.3(m，4H)；3.5(m，4H)；6.7(d，1H)；6.9(s，1H)；7.0(d，1H)；7.2(t，1H)；7.4(m，1H)；7.4(s，1H)；8.4(d，1H)；8.5(d，1H)；8.6(br s，1H). h1H NMR(MeOD-300MHz)δ3.3-3.4(m，5H)；3.5-3.6(m，4H)；7.3-7.45(m，3H)；7.5-7.6(m，1H)；7.7-7.8(m，2H)；8.4(d，1H)；8.5(d，1H)；8.55(br s，1H) 對(duì)于表1中的各游離堿而言，還涉及其藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)于表1中所列的各種鹽而言，本發(fā)明還涉及所述鹽的游離堿以及其不同的藥學(xué)上可接受的鹽。
一個(gè)實(shí)施方案包括化合物3、4、11、13、15、19-23、47、48、52、55、58、61、62、63、64、70、76、77、81和85或者其藥學(xué)上可接受的鹽或游離堿。
一個(gè)實(shí)施方案包括化合物20-23、62、63、64、76、77和85或者其藥學(xué)上可接受的鹽或游離堿。
一個(gè)實(shí)施方案包括化合物3、4、11、15、19、21-39、49、55、56、58、61-65、67、70、76、77、81、83、85、87、93-96、98、101-118、120-137或者其藥學(xué)上可接受的鹽或游離堿。
一個(gè)實(shí)施方案包括化合物21-23、62-65、70、76、77、83、85、93-96、101、103、104、106-108、110-118、121-128、130、131、133-137或者其藥學(xué)上可接受的鹽或游離堿。
一個(gè)實(shí)施方案包括化合物22、62、65、77、83、85、93、94、103、104、108、110、112、114、115、117、118、128、130、134、135、36、137或者其藥學(xué)上可接受的鹽或游離堿。
一個(gè)實(shí)施方案包括化合物1、8、13、49、51、53、55、61、62、68、78、79和84或者其藥學(xué)上可接受的鹽或游離堿。
一個(gè)實(shí)施方案包括化合物55、61、78、79和84或者其藥學(xué)上可接受的鹽或游離堿。
一個(gè)實(shí)施方案包括化合物13、22、23、55、62和83或者其藥學(xué)上可接受的鹽或游離堿。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物不是化合物65、73、82、83、87、101、105、109、112、113或114。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物不是116-141化合物之一。
另一方面，本發(fā)明包括包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體以及任選的一種或多種如下所述的另外的活性劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明還包括治療患者如哺乳動(dòng)物如人的與5-HT6受體相關(guān)或受5-HT6受體調(diào)控的疾病狀態(tài)(例如本文所述的那些疾病狀態(tài))的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是5-HT6受體的選擇性拮抗劑或部分拮抗劑。這些化合物特別可用于治療與CNS障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒障礙、人格障礙、行為障礙、精神障礙、認(rèn)知障礙和神經(jīng)變性病癥、與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥、記憶/認(rèn)知損害和胃腸道(GI)病癥相關(guān)的狀態(tài)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物作為5-HT6受體的激動(dòng)劑而起作用。這些化合物具有活性，特別是其中此類活性影響與抑郁有關(guān)的狀態(tài)以及與由缺血誘導(dǎo)物質(zhì)引起的降低的胞外GABA濃度或增加的谷氨酸鹽釋放相關(guān)的任何疾病或損害。
所有方法包括對(duì)需要這種治療的患者施用有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
其中治療性化合物的施用是疾病或病癥的有效治療方案的個(gè)體或患者優(yōu)選為人，但是也可以為任何動(dòng)物，包括用于臨床試驗(yàn)或篩選或活性實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。因此，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易理解的，本發(fā)明的方法、化合物和組合物特別適合給藥于任何動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，且包括但決不限于人、家養(yǎng)動(dòng)物如貓科或犬科動(dòng)物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，例如但不限于牛類動(dòng)物、馬科動(dòng)物、山羊、綿羊和豬、野生動(dòng)物(不論在野外或在動(dòng)物園中)、研究用動(dòng)物，如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊、豬、狗、貓等、鳥(niǎo)類，如雞、火雞、鳴鳥(niǎo)等，即用于獸醫(yī)學(xué)用途。
本發(fā)明化合物可使用與現(xiàn)有技術(shù)中確定的那些方法類似的常規(guī)合成方法和如果需要的話，標(biāo)準(zhǔn)分離或分離技術(shù)來(lái)制備。可用來(lái)制備本發(fā)明化合物的適宜的合成方法描述于例如美國(guó)專利6,133,217、6,191,141和6,903,112。所有起始材料可商業(yè)獲得或者無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)即可由已知的起始材料常規(guī)制備。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，一些式I化合物可以以不同幾何異構(gòu)形式存在。此外，一些本發(fā)明化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱原子，并且因此能夠以旋光異構(gòu)體的形式以及其外消旋或非外消旋混合物的形式、并且特別是以非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物的形式存在。所有這些化合物(包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、非對(duì)映體混合物、外消旋物、對(duì)映體的非外消旋混合物、基本上純的和純對(duì)映體)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上純的對(duì)映體包含不超過(guò)5％w/w、優(yōu)選不超過(guò)2％、最優(yōu)選不超過(guò)1％的對(duì)應(yīng)的相反對(duì)映體。
旋光異構(gòu)體可通過(guò)根據(jù)常規(guī)方法拆分外消旋混合物，例如通過(guò)使用光學(xué)活性的酸或堿生成非對(duì)映體鹽或者生成共價(jià)非對(duì)映體來(lái)獲得。
適合酸的實(shí)例包括但不限于酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖?、二甲苯?；剖岷驼聊X磺酸?？筛鶕?jù)它們的物理和/或化學(xué)差異，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過(guò)色譜法或分步結(jié)晶來(lái)將非對(duì)映體的混合物分離成它們的單個(gè)非對(duì)映體。然后，將光學(xué)活性的堿或酸從分離的非對(duì)映體鹽釋放出來(lái)。
用于分離旋光異構(gòu)體的不同方法包括使用手性色譜法(例如手性HPLC或SFC柱)，進(jìn)行或不進(jìn)行常規(guī)衍生化，進(jìn)行優(yōu)化選擇以使對(duì)映體的分離達(dá)到最大。適宜的手性HPLC柱尤其是由Diacel所生產(chǎn)，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，所有均可常規(guī)選擇。也可以采用進(jìn)行或不進(jìn)行衍生化的酶分離。式I-II的光學(xué)活性化合物同樣可通過(guò)在手性合成方法中、在不引起外消旋化的反應(yīng)條件下利用光學(xué)活性起始材料而獲得。
此外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，這些化合物可以以不同的富集同位素形式、例如以2H、3H、11C、13C和/或14C的含量富集的形式使用。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，化合物被氘化。這些氘化形式可通過(guò)美國(guó)專利5,846,514和6,334,997中所述的方法來(lái)制備。如美國(guó)專利5,846,514和6,334,997中所述，氘化可提高效能并增加藥物作用的持續(xù)時(shí)間。
氘取代的化合物可使用如下文獻(xiàn)中描述的各種方法合成Dean，Dennis C.編輯，“用于藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的放射性標(biāo)記化合物的合成和應(yīng)用的最新進(jìn)展”[Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110頁(yè)，CAN13368895 AN 2000473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.“通過(guò)有機(jī)金屬中間體合成放射性標(biāo)記的化合物”，Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，CODENTETRAB ISSN0040-4020.CAN 11220527 AN 199020527CAPLUS；和Evans，E.Anthony“放射性標(biāo)記化合物的合成”，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODENJRACBN ISSN0022-4081，CAN 9576229AN 1981476229 CAPLUS。
本發(fā)明還涉及本文所公開(kāi)化合物的有用形式，包括游離堿形式以及所有可制備成鹽或前體藥物的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。藥學(xué)上可接受的鹽包括通過(guò)將作為堿的主化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)以形成鹽而獲得的那些鹽，例如但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽和檸檬酸鹽。藥學(xué)上可接受的鹽還包括其中主化合物起酸的作用并與適宜的堿反應(yīng)所形成的那些鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，所要求保護(hù)的化合物的酸加成鹽可通過(guò)許多已知方法中的任何一種，將該化合物與適宜的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備?；蛘?，堿和堿土金屬鹽是通過(guò)用各種已知方法使本發(fā)明化合物與適宜的堿反應(yīng)來(lái)制備的。
下列是酸鹽的另一些非限制性實(shí)例，它們可通過(guò)與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而獲得乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一酸鹽。
例如，藥學(xué)上可接受的鹽可以是鹽酸鹽、甲酸鹽、氫溴酸鹽或馬來(lái)酸鹽。
所形成的鹽優(yōu)選對(duì)哺乳動(dòng)物的給藥而言是藥學(xué)上可接受的。然而，化合物的藥學(xué)上不可接受的鹽適用于作為中間體，例如用于分離鹽形式的化合物，然后通過(guò)用堿性試劑處理將該鹽轉(zhuǎn)化成游離堿化合物。如果需要，然后可將游離堿轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，一些式I化合物可以以不同的多晶型形式存在。如現(xiàn)有技術(shù)中已知的那樣，多晶現(xiàn)象是化合物結(jié)晶成多于一種的不同的結(jié)晶或“多晶型”種類的能力。多晶型物是具有至少兩種不同排列的化合物的固態(tài)結(jié)晶相或化合物分子在固態(tài)中的多晶型形式。任何給定化合物的多晶型形式由相同的化學(xué)式或組成定義，且如兩種不同化合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)一樣具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，式I化合物可以以不同的溶劑化物形式存在。當(dāng)溶劑分子在結(jié)晶過(guò)程中混入到所述化合物分子的晶格結(jié)構(gòu)中時(shí)，也可形成本發(fā)明化合物的溶劑化物。例如，適宜的溶劑化物包括水合物，例如單水合物、二水合物、倍半水合物和半水合物。
本發(fā)明化合物可被單獨(dú)給藥或作為制劑的活性成分被給藥。因此，本發(fā)明還包括一種或多種式I化合物的藥物組合物，其包含例如一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
有許多標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)描述了適于本發(fā)明化合物給藥的各種制劑的制備方法?？赡艿闹苿┖椭苽湮锏膶?shí)例包含于如下書(shū)籍中例如“藥物賦形劑手冊(cè)(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”，美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)(現(xiàn)行版)；“藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)”(Lieberman，Lachman和Schwartz編輯)現(xiàn)行版，Marcel Dekker，Inc.出版；和“雷明頓藥物科學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”(Arthur Osol編輯)，1553-1593(現(xiàn)行版)。
由于本發(fā)明化合物高度的選擇性5-HT6受體活性，它們被給藥于需要調(diào)控5-HT6受體的任何人?？筛鶕?jù)患者需要來(lái)完成給藥，例如口服、鼻、胃腸外(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和通過(guò)輸注)給藥、通過(guò)吸入、直腸、陰道、局部和通過(guò)眼部給藥完成給藥。
可以用各種固體口服劑型來(lái)進(jìn)行本發(fā)明化合物的給藥，所述固體劑型包括例如片劑、軟膠囊(gelcap)、膠囊、囊形片、顆粒劑、錠劑和散裝粉末(bulk powders)等。本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與各種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑(如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和本領(lǐng)域已知的賦形劑聯(lián)合給藥，所述賦形劑包括但不限于助懸劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等。在將本發(fā)明化合物進(jìn)行給藥時(shí)，延時(shí)釋放膠囊、片劑和凝膠劑也是有利的。
也可以用各種液體口服劑型來(lái)進(jìn)行本發(fā)明化合物的給藥，包括水性和非水性溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這些劑型還可包含本領(lǐng)域已知的適宜的惰性稀釋劑如水，和本領(lǐng)域已知的適宜的賦形劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、甜味劑、矯味劑以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明化合物的物質(zhì)。本發(fā)明化合物可例如以等滲無(wú)菌溶液的形式靜脈內(nèi)注射。其它制劑也是可能的。
用于本發(fā)明化合物直腸給藥的栓劑可通過(guò)將該化合物與適宜的賦形劑如可可脂、水楊酸鹽和聚乙二醇混合來(lái)制備。用于陰道給藥的制劑可以是除活性成分之外還包含現(xiàn)有技術(shù)已知的適合載體的陰道栓、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式。
對(duì)于局部給藥而言，藥物組合物可以是適合給藥于皮膚、眼、耳或鼻的乳膏、軟膏、搽劑、洗劑、乳劑、混懸液、凝膠、溶液、糊劑、粉劑、噴霧劑和滴劑的形式。局部給藥還可包括經(jīng)由諸如透皮貼劑之類的手段進(jìn)行的經(jīng)皮給藥。
還可制備適用于經(jīng)由吸入進(jìn)行給藥的氣霧劑制劑。例如，對(duì)于呼吸道病癥的治療而言，本發(fā)明的化合物可以以粉末(例如微粉化的)形式或霧化的溶液或懸浮液的形式通過(guò)吸入被給藥?？蓪忪F劑制劑置于加壓的可接受拋射劑中。
用于確定5-HT6受體活性和5-HT6受體活性的選擇性的測(cè)定法在本領(lǐng)域中是已知的。參見(jiàn)例如美國(guó)專利6,133,287、6,686,374和6,903,112，以及下述實(shí)施例8。本發(fā)明化合物顯示5-HT6結(jié)合活性，受體Ki值通常小于1-100nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，其結(jié)合活性將小于1-50nM，且在另一個(gè)實(shí)施方案中，其活性將小于1-10nM。本發(fā)明化合物顯示5-HT6功能活性，其pA2值大于6(IC50小于1μM)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其pA2值將大于7(IC50小于500nM)，且在另一個(gè)實(shí)施方案中，其pA2值將大于8(IC50小于100nM)。
可用確定hERG和Cyp3A4抑制的測(cè)量法進(jìn)一步證實(shí)這些化合物的藥動(dòng)學(xué)特征。hERG抑制可如Dubin，A.(2004).“用PatchXpress Planar PatchClamp測(cè)定HERG鉀通道活性”，Inaugural PatchXpress用戶會(huì)議，2月12日，2004(Baltimore，MD)所述來(lái)測(cè)量。Cyp抑制可如Miller VP，StresserDM，Blanchard AP，Turner S，Crespi CL“細(xì)胞色素P450抑制劑的熒光高通量篩選(Fluorometric high-throughput screening for inhibitors ofcytochrome P450)”，Ann N Y Acad Sci 200；91926-32所述來(lái)測(cè)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物顯示hERG抑制作用，IC50大于1μM；在另一個(gè)實(shí)施方案中，hERG抑制作用大于3μM；且在另外一個(gè)實(shí)施方案中，它大于10μM。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物顯示Cyp3A4抑制，IC50大于1μM，其可以大于3μM，且在另一個(gè)實(shí)施方案中，它大于10μM。
高h(yuǎn)ERG抑制和Cyp3A4抑制可能分別與不利的心臟動(dòng)作電位和藥物代謝有關(guān)。
根據(jù)本發(fā)明的方法，本發(fā)明包括治療有其需要的患者的與5-HT6受體相關(guān)或者受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用治療有效量的選自上文所述的式I化合物。所述化合物可以作為唯一的活性劑給藥或與其它藥物物質(zhì)聯(lián)合給藥。
本發(fā)明化合物可有效抑制或調(diào)控動(dòng)物如哺乳動(dòng)物、尤其是人的5-HT6受體活性。所述化合物可以是拮抗劑、部分拮抗劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。這些化合物顯示活性，尤其其中這種活性影響與CNS障礙相關(guān)的狀態(tài)，CNS障礙包括運(yùn)動(dòng)障礙、情緒障礙、人格障礙、行為障礙、精神障礙、認(rèn)知障礙和神經(jīng)變性病癥，例如但不限于阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁狂抑郁、癲癇、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如厭食癥和貪食癥、恐慌發(fā)作、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、肌萎縮側(cè)索硬化、AIDS癡呆、視網(wǎng)膜疾病、藥物濫用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮

類的戒斷、精神病如精神分裂癥、雙相障礙。
本發(fā)明化合物還可有效治療精神病。所述精神病包括精神分裂癥、晚發(fā)性精神分裂癥、分裂情感性障礙、前驅(qū)精神分裂癥(prodromalschizophrenia)、雙相障礙、由藥物濫用引起的精神病、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和分裂性人格。
精神病是影響個(gè)體對(duì)現(xiàn)實(shí)感知的障礙。精神病具有妄想和幻覺(jué)的特征。本發(fā)明包括用于治療患有所有精神病形式的患者的方法，所述精神病形式包括但不限于精神分裂癥、晚發(fā)性精神分裂癥、分裂情感性障礙、前驅(qū)期精神分裂癥和雙相障礙。治療可以是針對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀以及認(rèn)知缺陷和陰性癥狀。5-HT6配體的其它適應(yīng)癥包括由藥物濫用(包括苯丙胺和PCP)引起的精神病、腦炎、酒精中毒、癲癇、狼瘡、肉樣瘤病、腦腫瘤、多發(fā)性硬化、伴有路易體的癡呆或低血糖癥。其它精神障礙如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和分裂性人格也可用5-HT6配體治療。
所述化合物還可有效治療與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。此類急性神經(jīng)變性病癥還包括中風(fēng)例如急性血栓栓塞性中風(fēng)、局部和全面(global)缺血、短暫性腦缺血發(fā)作或伴隨腦缺血的其它腦血管問(wèn)題、胎兒缺氧、低血糖癥、低血壓、關(guān)節(jié)復(fù)位(embole)操作、高灌注(hyperfusion)或缺氧和窒息導(dǎo)致的損傷。
所述化合物還可有效治療經(jīng)歷例如手術(shù)或更特別是心臟手術(shù)的操作的患者，所述患者伴發(fā)顱出血、處于圍產(chǎn)期窒息、心跳驟停、癲癇持續(xù)狀態(tài)、術(shù)后手術(shù)(CABG)或其它事件，特別是其中流至腦的血流被阻滯一段時(shí)間的事件。
本發(fā)明化合物可用于治療癡呆。可以被治療的癡呆包括由神經(jīng)變性疾病或病癥(即，阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病)、血管性疾病或病癥(即梗塞、出血、心臟疾病)、創(chuàng)傷性損傷(即，硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性疾病或病癥(即HIV)、遺傳性疾病或病癥(即唐氏綜合征)、中毒性(即與重金屬、酒精、藥物接觸)、代謝性疾病或病癥(即B12或葉酸鹽缺乏癥)、精神疾病或障礙(即抑郁精神分裂癥)引起的那些癡呆或由其它原因(即混合型血管性和阿爾茨海默病、細(xì)菌性腦膜炎、克-雅氏(Creutzfeld-Jakob)病、多發(fā)性硬化、CNS缺氧、庫(kù)欣病和腦積水)引起的癡呆。
癡呆為包括記憶喪失和不同于記憶的其它智力損害的疾病。本發(fā)明包括用于治療患有所有癡呆形式的記憶損害的患者的方法。癡呆依照其病因分類并包括神經(jīng)變性性癡呆(例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病)、血管性癡呆(例如梗塞、出血、心臟疾病)、混合型血管性和阿爾茨海默病癡呆、細(xì)菌性腦膜炎癡呆、克-雅氏病癡呆、多發(fā)性硬化癡呆、創(chuàng)傷性癡呆(例如硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性癡呆(例如HIV)、遺傳性癡呆(唐氏綜合征)、中毒性癡呆(例如重金屬、酒精、某些藥物)、代謝性癡呆(例如維生素B12或葉酸鹽缺乏癥)、CNS缺氧癡呆、庫(kù)欣病癡呆、精神病性癡呆(例如抑郁和精神分裂癥)和腦積水癡呆。
所述化合物還可用于治療與下述疾病相關(guān)的記憶/認(rèn)知損害阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病、頭部創(chuàng)傷以及年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、抑郁、衰老、全身麻醉劑的使用、年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、精神分裂癥、脊髓損傷、CNS缺氧、腦衰老(cerebral senility)、糖尿病相關(guān)的認(rèn)知損害、早期接觸麻醉劑的記憶缺陷、多發(fā)性梗死性癡呆、其它神經(jīng)學(xué)病癥包括急性神經(jīng)元病、HIV、心血管疾病、與雙相障礙相關(guān)的記憶障礙和化療引起的記憶喪失。
記憶損害的情況表現(xiàn)為學(xué)習(xí)新信息的能力損害和/或無(wú)法回憶以前所學(xué)信息。本發(fā)明包括解決不同于癡呆的記憶喪失(包括輕微認(rèn)知損害(MCI)和年齡相關(guān)的認(rèn)知下降)的方法。本發(fā)明包括治療疾病所致記憶損害的方法。記憶損害為癡呆的首發(fā)癥狀并還可以是與下述疾病相關(guān)的癥狀阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病和頭部創(chuàng)傷以及年齡相關(guān)的認(rèn)知下降。在另一種應(yīng)用中，本發(fā)明包括解決因使用全身麻醉劑、化學(xué)療法、放射治療、術(shù)后創(chuàng)傷和治療性干預(yù)引起的記憶喪失的方法。因此，依照一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明包括治療患有記憶損害的患者的方法，所述記憶損害例如由如下疾病引起阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、抑郁、衰老、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、脊髓損傷、CNS缺氧、腦衰老、糖尿病相關(guān)的認(rèn)知損害、早期接觸麻醉劑的記憶缺陷、多發(fā)性梗死性癡呆和包括急性神經(jīng)元病的其它神經(jīng)學(xué)病癥，以及HIV與心血管疾病。本發(fā)明還涉及刺激“正?！眰€(gè)體(即記憶功能不顯示異常或病理性下降的個(gè)體)如正在衰老的中年個(gè)體的記憶形成的活性劑和/或方法。
本發(fā)明化合物可用于治療多聚谷氨酰胺(polyglutamine-repeat)疾病例如亨廷頓舞蹈病、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)(DRPLA)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)2型(共濟(jì)失調(diào)蛋白(ataxin)-2)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(共濟(jì)失調(diào)蛋白-3)馬查多-約瑟夫(Machado-Joseph)病、(MJD)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6型(共濟(jì)失調(diào)蛋白-6)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型(共濟(jì)失調(diào)蛋白-7)及脊髓和延髓肌肉萎縮(SMBA)，也稱作肯尼迪(Kennedy’s)病(雄激素受體)。
本發(fā)明還適用于治療一類稱為多聚谷氨酰胺疾病的病癥。這些疾病具有共同的致病性突變。編碼氨基酸谷氨酰胺的CAG重復(fù)在基因組中的擴(kuò)展導(dǎo)致產(chǎn)生具有擴(kuò)展的聚谷氨酰胺區(qū)域的突變蛋白。例如，已將亨廷頓舞蹈病與亨廷頓蛋白(huntingtin)的突變相關(guān)聯(lián)。在未患亨廷頓舞蹈病的個(gè)體中，亨廷頓蛋白具有含有約8至31個(gè)谷氨酰胺殘基的聚谷氨酰胺區(qū)域。對(duì)于患有亨廷頓舞蹈病的個(gè)體，亨廷頓蛋白具有超過(guò)37個(gè)谷氨酰胺殘基的聚谷氨酰胺區(qū)域。除亨廷頓舞蹈病(HD)以外，其它已知的多聚谷氨酰胺疾病和相關(guān)蛋白為齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮，DRPLA(萎縮蛋白(atrophin)-1)；脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型(共濟(jì)失調(diào)蛋白-1)；脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)2型(共濟(jì)失調(diào)蛋白-2)；脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型，也稱為馬查多-約瑟夫病，MJD(共濟(jì)失調(diào)蛋白-3)；脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6型(α1a-電壓依賴性鈣通道)；脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型(共濟(jì)失調(diào)蛋白-7)；及脊髓和延髓肌肉萎縮，SBMA，也稱為肯尼迪病(雄激素受體)。因此，依照本發(fā)明的另一方面，提供了治療多聚谷氨酰胺疾病或CAG重復(fù)擴(kuò)展疾病的方法，其包括給患者如哺乳動(dòng)物、尤其是人施用治療有效量的化合物。依照進(jìn)一步的實(shí)施方案，提供了治療亨廷頓舞蹈病(HD)、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(DRPLA)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)2型、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(馬查多-約瑟夫病)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6型、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型或脊髓和延髓肌肉萎縮的方法，其包括給患者如哺乳動(dòng)物、尤其是人施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可用于治療與基底神經(jīng)節(jié)、額前皮質(zhì)和海馬的功能障礙相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，所述功能障礙包括精神病(tpsychoses)、帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹、腦性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、多系統(tǒng)萎縮、Wilson病、張力失調(diào)、抽搐、癡呆、強(qiáng)迫癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、抑郁、情緒障礙、沖動(dòng)性(impulsivity)、藥物成癮、注意力缺陷/多動(dòng)癥(ADHD)、伴有帕金森病癥狀的抑郁、伴有尾狀或殼核疾病的人格變化、伴有尾狀和蒼白球疾病的癡呆和躁狂癥和伴有蒼白球疾病的強(qiáng)迫癥。
這些化合物還被預(yù)期可用于治療某些胃腸道(GI)病癥，例如但不限于功能性腸病、便秘(包括慢性便秘)、胃食管反流病(GERD)、夜間GERD和腸易激綜合征(IBS)，包括腹瀉主導(dǎo)型IBS(IBS-c)、便秘主導(dǎo)型IBS(IBS-c)和腹瀉/便秘交替型IBS。
所述化合物還可用于有效治療炎性疾病例如潰瘍性結(jié)腸炎、纖維肌痛和自身免疫疾病。
可用單獨(dú)或與其它藥物組合的5-HT6配體治療的適應(yīng)癥包括但不限于被認(rèn)為由基底神經(jīng)節(jié)、額前皮質(zhì)和海馬部分介導(dǎo)的那些疾病。這些適應(yīng)癥包括精神病、帕金森病、癡呆、強(qiáng)迫癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、抑郁、情緒障礙、沖動(dòng)性、藥物成癮、注意力缺陷/多動(dòng)癥(ADHD)、伴有帕金森病癥狀的抑郁、伴有尾狀或殼核疾病的人格變化、伴有尾狀和蒼白球疾病的癡呆和躁狂癥和伴有蒼白球疾病的強(qiáng)迫癥。
基底神經(jīng)節(jié)對(duì)調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能是重要的；基底神經(jīng)節(jié)的病癥導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙。涉及基底神經(jīng)節(jié)功能的運(yùn)動(dòng)障礙中最突出的是帕金森病(Obeso JA等人，Neurology.，2004年1月，13；62(1Suppl 1)S17-30)。涉及基底神經(jīng)節(jié)功能障礙的其它運(yùn)動(dòng)障礙包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、進(jìn)行性核上性麻痹和腦性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、多系統(tǒng)萎縮、Wilson病和張力失調(diào)、抽搐和舞蹈病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療與基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元功能障礙相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
本發(fā)明的另一方面包括治療注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)和/或注意力缺陷障礙(ADD)的方法，該方法包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療ADHD和/或ADD的其它活性劑，所述其它活性劑例如但不限于苯丙胺/右苯丙胺(Adderall)；托莫西汀(Strattera)；安非他酮(Wellbutrin，Budeprion)；右哌甲酯(dexmethylphenidate)(Focalin)；右苯丙胺(Dexedrine，Spansules，Dextrostat)；利右苯丙胺(lisdexamfetamine)(Vyvanse)；去氧麻黃堿(Desoxyn)；哌甲酯(Concerta，Ritalin，Daytrana，Metadate，Methylin)；和匹莫林(Cylert)。在采用同時(shí)施用的方法中，所述活性劑可以存在于組合的組合物中或可以被分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，所述組合物包含式I化合物以及一種或多種用于治療ADHD和/或ADD的其它藥用物質(zhì)，所述其它藥用物質(zhì)例如但不限于苯丙胺/右苯丙胺(Adderall)；托莫西汀(Strattera)；安非他酮(Wellbutrin，Budeprion)；右哌甲酯(Focalin)；右苯丙胺(Dexedrine，Spansules，Dextrostat)；利右苯丙胺(Vyvanse)；去氧麻黃堿(Desoxyn)；哌甲酯(Concerta，Ritalin，Daytrana，Metadate，Methylin)；和匹莫林(Cylert)。類似地，本發(fā)明還包括藥盒(kits)，所述藥盒含有包含式I化合物的組合物和用于治療ADHD和/或ADD的另一組合物。
本發(fā)明的另一方面包括治療肥胖的方法。肥胖和攝食調(diào)節(jié)(即體重控制)可以被本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)或治療，因?yàn)?-HT6在餐內(nèi)滿足和餐后滿足過(guò)程以及體重調(diào)節(jié)的其它過(guò)程中起重要作用。因此，減少食物攝入的式(I)化合物(當(dāng)急性地或長(zhǎng)期地給予時(shí))可以有效地用于調(diào)節(jié)體重。這種體重的減少還可能伴隨多種心肌代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的改善。所述化合物可以與用于治療肥胖或用于調(diào)節(jié)食物攝入的其它藥用物質(zhì)聯(lián)合施用，所述其它藥用物質(zhì)例如安非拉酮(Tenuate)；奧利司他(Xenical，Alli)；苯甲曲秦(Bontril，Adipost，Anorex，Appecon，Melfiat，Obezine，Phendiet，Plegine，Prelu-2，Statobex)；西布曲明(Meridia)；芐非他明(Didrex)；去氧麻黃堿(Desoxyn)；二甲雙胍；Byetta；Symlin；右芬氟拉明；氟西??；氯苯哌嗪；和利莫那班。因此，本發(fā)明還包括用于治療或影響肥胖的方法，該方法包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療肥胖的其它活性劑，所述其它活性劑例如但不限于安非拉酮(Tenuate)；奧利司他(Xenical，Alli)；苯甲曲秦(Bontril，Adipost，Anorex，Appecon，Melfiat，Obezine，Phendiet，Plegine，Prelu-2，Statobex)；西布曲明(Meridia)；芐非他明(Didrex)；去氧麻黃堿(Desoxyn)；二甲雙胍；Byetta；Symlin；右芬氟拉明；氟西??；氯苯哌嗪；和利莫那班。
此外，所述化合物預(yù)期可用于治療腦炎、酒精中毒、癲癇、狼瘡、肉樣瘤病、腦腫瘤、多發(fā)性硬化、伴有路易體的癡呆、低血糖癥和腎透析。
可以用文中所述化合物治療的其它疾病和疾患包括在NIMH列表或在DMS5列表中所列的疾病和疾患。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與煙堿型乙酰膽堿亞型α-7受體配體(α-7受體配體)聯(lián)合給藥。煙堿型乙酰膽堿亞型α-7受體配體通過(guò)改變所述受體的活性來(lái)調(diào)控?zé)焿A型乙酰膽堿亞型α-7受體的功能。適宜的化合物還可以是部分阻斷或部分激活α-7受體的部分激動(dòng)劑或激活該受體的激動(dòng)劑。正性變構(gòu)調(diào)控劑是加強(qiáng)受體對(duì)乙酰膽堿的響應(yīng)而本身不觸發(fā)受體激活或受體脫敏的化合物?？膳c本發(fā)明的5-HT6配體聯(lián)合的煙堿型乙酰膽堿亞型α7受體配體可包括完全激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或正性變構(gòu)調(diào)控劑。
當(dāng)通過(guò)[3H]-MLA測(cè)定法測(cè)試時(shí)，α-7受體配體通常顯示約1nM至約10μM的Ki值。很多配體具有低于1μM的結(jié)合值(“Ki MLA”)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，α-7受體配體的[3H]-金雀花堿結(jié)合值(“Ki Cyt”)范圍為約50nM至大于100μM。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，α-7受體配體具有至少50的Ki MLA值(由MLA測(cè)定法測(cè)量，Ki Cyt值通過(guò)[3H]-金雀花堿結(jié)合測(cè)量，如在式D＝Ki Cyt/Ki MLA中)。例如，所述化合物相較于α4β2受體通常對(duì)α-7受體顯示出更高的效力。MLA和[3H]-金雀花堿結(jié)合測(cè)定法是眾所周知的，并且在國(guó)際公布WO 2005/028477；WO 2005/066168；US 20050137184；US20050137204；US20050245531；WO 2005/066166；WO 2005/066167和WO 2005/077899中提供了用于進(jìn)行測(cè)定的更多細(xì)節(jié)。
濃度范圍為1nM至10μM的正性變構(gòu)調(diào)控劑增強(qiáng)乙酰膽堿在α-7煙堿受體的響應(yīng)，該受體在神經(jīng)元或細(xì)胞系中內(nèi)源性表達(dá)、或經(jīng)由重組蛋白在爪蟾卵母細(xì)胞或細(xì)胞系中表達(dá)。α-7受體配體可用來(lái)提高5-HT6配體的效力，而不擴(kuò)大這些活性劑的副作用特性。
因此，可與5-HT6配體聯(lián)合的α-7受體配體可以是各種化學(xué)種類的化合物。特別地，適于本發(fā)明的α-7受體配體的一些實(shí)例包括但不限于二氮雜二環(huán)烷烴衍生物，例如國(guó)際公布WO 2005/028477中所述；螺環(huán)奎寧環(huán)(quinuclidinic)醚衍生物，例如如國(guó)際公布WO 2005/066168中所述；稠合的二環(huán)雜環(huán)取代的奎寧環(huán)衍生物，例如如美國(guó)公布US20050137184；US20050137204；和US20050245531中所述；3-奎寧環(huán)基氨基取代的聯(lián)芳基衍生物，例如如國(guó)際公布WO 2005/066166中所述；3-奎寧環(huán)基雜原子橋接的聯(lián)芳基衍生物，例如如國(guó)際公布WO 2005/066167中所述；和氨基取代的三環(huán)衍生物，例如如國(guó)際公布WO 2005/077899中所述，所有這些文獻(xiàn)都被全部引入本文作為參考。
被報(bào)道為α-7激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物的實(shí)例有奎寧環(huán)衍生物，例如如WO 2004/016608和WO 2004/022556中所述；和替洛隆(tilorone)衍生物，例如也在WO 2004/016608中被描述。
被報(bào)道為正性變構(gòu)調(diào)控劑的化合物的實(shí)例有5-羥基吲哚類似物，例如如WO 01/32619、WO 01/32620和WO 01/32622中所述；四氫喹啉衍生物，例如如WO 04/098600中所述；氨基-噻唑衍生物；和二芳基脲衍生物，例如如WO 04/085433中所述。
作為神經(jīng)元煙堿亞型α-7受體配體的適宜化合物的特定實(shí)例包括例如5-(6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基)-1H-吲哚；2-(6-苯基噠嗪-3-基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；5-[5-{(1R，5R)-6-甲基-3，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚；和5-[6-(順式-5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基-1H-吲哚。其它適宜的α-7配體在WO2006/101745中有描述，其被引入?yún)⒖肌?br> 不管它們影響受體的方式如何，調(diào)控?zé)焿A型乙酰膽堿受體α-7亞型活性的化合物都適于本發(fā)明。據(jù)報(bào)道顯示出α-7活性的其它化合物包括但不限于奎寧環(huán)酰胺衍生物，例如PNU-282987、N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺TC-5619、伐侖克林(varanicline)和如WO 04/052894中描述的其它化合物，以及MEM-3454。另外的化合物包括但不限于ARR17779、AZD0328、WB-56203、SSR-180711A、GTS21和OH-GTS-21，這些化合物均記載于公眾可得的文獻(xiàn)中。
本發(fā)明化合物可以與用于治療上文所述的疾病或疾患的其它活性劑聯(lián)合使用。所述其它活性劑例如用于治療CNS障礙，如精神病、尤其是精神分裂癥和雙相障礙、強(qiáng)迫癥、帕金森病、認(rèn)知損害和/或記憶喪失，例如煙堿α-7激動(dòng)劑、PDE4抑制劑、PDE10抑制劑、其它5-HT6受體配體、鈣通道阻滯劑、毒蕈堿m1和m2調(diào)控劑、腺苷受體調(diào)控劑、安帕金(ampakine)、NMDA-R調(diào)控劑、mGluR調(diào)控劑、多巴胺調(diào)控劑、血清素調(diào)控劑、大麻素(cannabinoid)調(diào)控劑、膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利斯的明(rivastigimine)和加蘭他敏(glanthanamine))、γ分泌酶調(diào)控劑、β分泌酶調(diào)控劑、MAO-B調(diào)控劑、激酶抑制劑、5-HT6受體配體、α4β2、組胺H3、5-HT4、ADHD藥物、雙相障礙藥物(bipolar drugs)、情緒穩(wěn)定劑、抗精神病藥(包括PDE10)、α7調(diào)控劑、抗抑郁劑、抗炎劑(參見(jiàn)CriticalThereapeutics目錄)和GABA能藥物。在這些組合中，每一種活性成分可根據(jù)其常用的劑量范圍或根據(jù)低于其常用劑量范圍的劑量來(lái)給藥。
這些化合物可與用于治療精神分裂癥的其它藥學(xué)活性劑如氯氮平(Clozaril)、奧氮平(Zyprexa)、利培酮和思瑞康(Seroquel)聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明還包括治療精神分裂癥、包括與精神分裂癥相關(guān)的記憶損害的方法，該方法包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療精神分裂癥的另外的活性劑，例如但不限于氯氮平、奧氮平、利培酮和思瑞康。在使用同時(shí)施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別給藥。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療精神分裂癥的另外的藥學(xué)活性劑如氯氮平、奧氮平、利培酮和思瑞康。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療精神分裂癥的另外的藥學(xué)活性劑例如氯氮平、奧氮平、利培酮和思瑞康的另一種組合物的藥盒。
此外，這些化合物還可與用于治療雙相障礙的其它藥學(xué)活性劑如鋰、奧氮平、雙丙戊酸鈉(Depakote)和奧氮平聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明還包括用于治療雙相障礙、包括治療與此疾病相關(guān)的記憶和/或認(rèn)知損害的方法，其包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療雙相障礙的另外的活性劑，例如但不限于鋰、奧氮平和雙丙戊酸鈉。在使用同時(shí)施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療雙相障礙的另外的藥學(xué)活性劑，例如但不限于鋰、奧氮平和雙丙戊酸鈉。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療雙相障礙的另外的藥學(xué)活性劑例如鋰、奧氮平和雙丙戊酸鈉的另一種組合物的藥盒。
本發(fā)明還包括用于治療帕金森病、包括治療與帕金森病相關(guān)的記憶和/或認(rèn)知損害的方法，其包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療帕金森病的另外的活性劑，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隱亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、Contan、開(kāi)馬君(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在使用同時(shí)施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I化合物和一種或多種用于治療帕金森病的另外的藥學(xué)活性劑，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隱亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、開(kāi)馬君、安坦和苯扎托品。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療帕金森病的另外的藥學(xué)活性劑例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隱亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、開(kāi)馬君、安坦和苯扎托品的另一種組合物的藥盒。
此外，本發(fā)明包括用于治療與阿爾茨海默病相關(guān)的記憶和/或認(rèn)知損害的方法，其包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療阿爾茨海默病的另外的活性劑，例如但不限于氫溴酸加蘭他敏(Reminyl)、鹽酸他克林(Cognex)、多奈哌齊(Aricept)、重酒石酸卡巴拉汀(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、鹽酸司來(lái)吉蘭(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘羥喹(Cliquinol)。在使用同時(shí)施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I化合物和一種或多種用于治療阿爾茨海默病的另外的藥學(xué)活性劑，例如但不限于氫溴酸加蘭他敏、鹽酸他克林、多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀、美金剛、新托平、鹽酸司來(lái)吉蘭、雌激素和氯碘羥喹。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療阿爾茨海默病的另外的藥學(xué)活性劑例如但不限于氫溴酸加蘭他敏、鹽酸他克林、多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀、美金剛、新托平、鹽酸司來(lái)吉蘭、雌激素和氯碘羥喹的另一種組合物的藥盒。
本發(fā)明的另一個(gè)方面包括用于治療與癡呆相關(guān)的記憶和/或認(rèn)知損害的方法，其包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療癡呆的另外的活性劑，例如但不限于硫利達(dá)嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、他克林、多奈哌齊和重酒石酸卡巴拉汀。在使用同時(shí)施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I化合物和一種或多種用于治療癡呆的另外的藥學(xué)活性劑，例如但不限于硫利達(dá)嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齊和重酒石酸卡巴拉汀。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療癡呆的另外的藥學(xué)活性劑例如但不限于硫利達(dá)嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齊和重酒石酸卡巴拉汀的另一種組合物的藥盒。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面包括用于治療與癲癇相關(guān)的記憶和/或認(rèn)知損害的方法，其包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療癲癇的另外的活性劑，例如但不限于苯妥英鈉(Dilantin)、魯米諾(Luminol)、卡馬西平(Tegretol)、雙丙戊酸鈉(Depakote)、丙戊酸鈉(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、加巴噴丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、Solfeton和非爾氨酯(Felbatol)。在使用同時(shí)施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I化合物和一種或多種用于治療癲癇的另外的藥學(xué)活性劑，例如但不限于苯妥英鈉、魯米諾、卡馬西平、雙丙戊酸鈉、丙戊酸鈉、乙琥胺、加巴噴丁、巴比妥、Solfeton和非爾氨酯。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療癲癇的另外的藥學(xué)活性劑例如但不限于苯妥英鈉、魯米諾、卡馬西平、雙丙戊酸鈉、丙戊酸鈉、乙琥胺、加巴噴丁、巴比妥、Solfeton和非爾氨酯的另一種組合物的藥盒。
本發(fā)明的另一方面包括用于治療與多發(fā)性硬化相關(guān)的記憶和/或認(rèn)知損害的方法，其包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療多發(fā)性硬化的另外的活性劑，例如但不限于托特羅定(Detrol)、奧昔布寧(Ditropan XL)、奧施康定(OxyContin)、干擾素β-1b(Betaseron)、干擾素β-1a(Avonex)、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松(Copaxone)。在使用同時(shí)施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I化合物和一種或多種用于治療多發(fā)性硬化的另外的藥學(xué)活性劑，例如但不限于托特羅定、奧昔布寧、奧施康定、干擾素β-1b、干擾素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療多發(fā)性硬化的另外的藥學(xué)活性劑例如但不限于托特羅定、奧昔布寧、奧施康定、干擾素β-1b、干擾素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松的另一種組合物的藥盒。
本發(fā)明進(jìn)一步包括用于治療亨廷頓舞蹈病、包括與亨廷頓舞蹈病相關(guān)的記憶和/或認(rèn)知損害的方法，其包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療亨廷頓舞蹈病的另外的活性劑，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、舒必利(Sulpride)、喹硫平、氯氮平和利培酮。在使用同時(shí)施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I化合物和一種或多種用于治療亨廷頓舞蹈病的另外的藥學(xué)活性劑，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療亨廷頓舞蹈病的另外的藥學(xué)活性劑例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮的另一種組合物的藥盒。
本發(fā)明的另一方面包括用于治療糖尿病的方法，包括治療與糖尿病相關(guān)的認(rèn)知損害的方法，所述方法包括給患者同時(shí)或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療糖尿病的另外的活性劑，例如但不限于PPAR配體(即羅格列酮、曲格列酮和吡格列酮)、胰島素促分泌劑(即磺酰脲藥物例如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪和非-磺酰促分泌劑)、α-葡糖苷酶抑制劑(即阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、胰島素增敏劑(即PPAR-γ激動(dòng)劑、格列酮類；雙胍類、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑和11β-HSD抑制劑)、降低肝葡萄糖排出量的化合物(即胰高血糖素拮抗劑、二甲雙胍(metaformin)、格華止(Glucophage)和格華止XR(Glucophage XR))、胰島素和胰島素衍生物(胰島素的長(zhǎng)效和短效形式及制劑)、抗肥胖藥物(即β-3激動(dòng)劑、CB-1拮抗劑/反向激動(dòng)劑、神經(jīng)肽Y5抑制劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和衍生物例如Axokine)、食欲抑制劑(即西布曲明)和脂肪酶抑制劑(即，奧利司他)。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療糖尿病的另外的藥學(xué)活性劑的另一種組合物的藥盒，所述另外的藥學(xué)活性劑例如但不限于羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、非-磺酰促分泌劑、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、PPAR-γ激動(dòng)劑、格列酮類；雙胍類、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑、11β-HSD抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、二甲雙胍、格華止、格華止XR、胰島素和胰島素衍生物、β-3激動(dòng)劑、CB-1拮抗劑/反向激動(dòng)劑、神經(jīng)肽Y5抑制劑、Ciliary、Axokine和奧利司他。
在采用同時(shí)施用的方法中，所述活性劑可以存在于組合的組合物中或可以分別地施用。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和可用于治療肥胖的另一組合物的藥盒。
本發(fā)明化合物的劑量取決于多種因素，其中包括待治療的具體綜合征、癥狀的嚴(yán)重度、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用具體化合物、化合物的功效、毒理學(xué)特征、藥動(dòng)學(xué)特征和存在的任何有害副作用。治療這些疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不需過(guò)度實(shí)驗(yàn)且依賴于個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容，將能確定對(duì)于給定疾病而言的本發(fā)明化合物的治療有效量。
本發(fā)明化合物通常以5-HT6配體(如那些以上提及的已知化合物)慣用的劑量水平在哺乳動(dòng)物中施用。例如，所述化合物可通過(guò)口服施用，通常以0.001-100mg/kg/天、例如0.01-100mg/kg/天、或0.1-70mg/kg/天、或0.5-10mg/kg/天的劑量水平以單劑量或多劑量施用。單位劑型通?？砂?.01-1000mg的活性化合物、例如0.1-50mg的活性化合物。對(duì)于靜脈內(nèi)施用，所述化合物可例如以0.001-50mg/kg/天、或0.001-10mg/kg/天、或0.01-1mg/kg/天的劑量水平以單劑量或多劑量施用。單位劑型可包含例如0.1-10mg活性化合物。
在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，當(dāng)然應(yīng)理解，在涉及具體緩沖液、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培養(yǎng)條件等時(shí)并不意味著限制，而是應(yīng)當(dāng)看作包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為在所討論的具體情況中相關(guān)或有價(jià)值的所有相關(guān)材料。例如，常常可以用一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基替換另一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基且仍獲得相似的(即使不是相同的)結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員將具有關(guān)于這些系統(tǒng)和方法的充分知識(shí)，從而不需要過(guò)多的實(shí)驗(yàn)就能進(jìn)行所述的替換以利用本文所公開(kāi)的方法和操作最佳地實(shí)現(xiàn)他們的目的。
現(xiàn)在通過(guò)下述的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述。應(yīng)當(dāng)清楚的是，在應(yīng)用這些實(shí)施例的公開(kāi)內(nèi)容時(shí)，本發(fā)明所公開(kāi)方法的其它和不同的實(shí)施方案對(duì)于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
在前述和下述實(shí)施例中，所有溫度均以攝氏度給出并且未校正；且除非另有說(shuō)明，所有份數(shù)與百分比均按重量計(jì)。
上文和下文所引證的所有申請(qǐng)、專利和專利公開(kāi)的全部公開(kāi)內(nèi)容在此都被全部引入作為參考。
縮寫和首字母縮略詞 當(dāng)下列縮寫在本公開(kāi)文本中應(yīng)用時(shí)，它們具有下列含義 Ac乙?；? aq水性的 BINAP 2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘 Bn芐基 Boc叔丁基氧基羰基 (Boc)2O二碳酸二-叔丁酯 n-BuLi 正丁基鋰 Cbz芐基氧基羰基 ClCOOEt氯甲酸乙酯 conc 濃的 d 雙重峰 dd 雙重峰的雙重峰 ddd雙重峰的雙重峰的雙重峰 DEAD 偶氮二乙酸二乙酯 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 DMSO-d6二甲基亞砜-d6 E 反式 eq 當(dāng)量 ES 電噴霧(質(zhì)譜法) Et 乙基 EtI碘乙烷 Et2O 乙醚 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 g 克 h 小時(shí) [3H]MLA氚標(biāo)記的甲基牛扁堿檸檬酸鹽 1H NMR 質(zhì)子核磁共振 HPLC 高效液相色譜 HPLC ES-MS 高效液相色譜-電噴霧質(zhì)譜 HOAc乙酸 L 升 LC-MS 液相色譜/質(zhì)譜 m 多重峰 M 摩爾濃度 mg 毫克 mL 毫升 m/z 質(zhì)荷比 Me 甲基 MeCN乙腈 MeI 碘甲烷 MeOH甲醇 MeOD甲醇-d4，CD3OD MHz 兆赫 min 分鐘 mmol毫摩爾 mol 摩爾 MS 質(zhì)譜法 N 正 NaHMDS 雙(三甲基硅基)氨基鈉 NBS N-溴代琥珀酰亞胺 NCS N-氯代琥珀酰亞胺 Pd(OAc)2醋酸鈀 Pd/C鈀炭 PE 石油醚 Ph 苯基 ppm 百萬(wàn)分率 Pr 丙基 q 四重峰 rt 室溫 TEBA 三乙基芐基氯化銨 THF四氫呋喃 tR 保留時(shí)間(HPLC) s 單峰 t 三重峰 TFA三氟乙酸 TLC薄層色譜 TMS四甲基硅烷 w/w重量每單位重量 實(shí)驗(yàn)實(shí)施例 除非另外說(shuō)明，所有波譜都是在300MHz下在Bruker InstrumentsNMR上記錄的。偶合常數(shù)(J)單位為赫茲(Hz)，以TMS(δ0.00ppm)為基準(zhǔn)列出峰。
分析型HPLC在4.6mm×100mm Waters Sunfire RP C18 5mm柱上通常采用如下梯度進(jìn)行(i)5/95至60/40乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，歷時(shí)8min(分析方法A)；(ii)10/90至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，歷時(shí)8min(分析方法B)；或(iii)20/80至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，歷時(shí)8min(分析方法C)。
制備HPLC以45mL/min的流速在30mm×100mm C18 Sunfire Prep5μ或30mm×100mm C18 Atlantis Prep 5μ柱上采用下列梯度之一進(jìn)行(i)20/80至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，歷時(shí)10min(制備方法A)；(ii)10/90至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，歷時(shí)10min(制備方法B)；(iii)15/85至60/40乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，歷時(shí)10min(制備方法C)；(iv)5/95至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，歷時(shí)8min(制備方法D)；或(v)5/95至50/50乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，歷時(shí)8min(制備方法E)。
I.磺酰氯的制備 文中所用的磺酰氯可商購(gòu)自供應(yīng)商例如Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI US；Lancaster Synthesis，Windham，NH USA；或Maybridge ChemicalCo.Ltd.，Cornwall，UK；或者可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法或根據(jù)下面所列的方法制備。
例如，苯磺酰氯、2-氯苯磺酰氯、3-氯苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、3-氟苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、2-甲氧基苯磺酰氯、3-甲氧基苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、2-二氟甲氧基苯磺酰氯、3-二氟甲氧基苯磺酰氯、4-二氟甲氧基苯磺酰氯、2-三氟甲氧基苯磺酰氯、3-三氟甲氧基苯磺酰氯、4-三氟甲氧基苯磺酰氯、3-三氟甲基苯磺酰氯、2-甲基苯磺酰氯、3-甲基苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、2-氰基苯磺酰氯、3-氰基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、3-乙?；交酋Ｂ取?，4-二甲氧基苯磺酰氯、2，4-二甲氧基苯磺酰氯、2，5-二甲氧基苯磺酰氯、3-氰基-4-氟苯磺酰氯、4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氯、3-(吡啶-2-羰基)苯磺酰氯、2-氰基-5-甲基苯磺酰氯、2-氯-4-氰基苯磺酰氯、3-甲基-6-甲氧基苯磺酰氯、2，4-二氟苯磺酰氯、2，5-二氟苯磺酰氯、4-氟-3-甲基苯磺酰氯、2-氟-5-甲基苯磺酰氯、吡啶-3-磺酰氯、6-苯氧基-3-吡啶磺酰氯、6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-磺酰氯、5-三氟甲基-2-吡啶磺酰氯、1-萘磺酰氯、5-溴-2，3-二氫苯并[b]呋喃-7-磺酰氯、4-甲基-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯、1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氯、2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-磺酰氯、1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-磺酰氯、2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-磺酰氯、3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜

-7-磺酰氯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯、喹啉-3-磺酰氯、2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰氯、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酰氯、4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰氯和6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰氯購(gòu)自例如上面所列的那些供應(yīng)商，并沒(méi)有進(jìn)行另外的純化步驟而直接使用。
中間體13-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯的合成
將氯磺酸(100g)冷卻至0℃，并在攪拌下滴加加入N，N-二甲基氨基苯(165mmol)，保持在0℃的溫度下。然后將得到的溶液加熱至120℃，并攪拌3h。冷卻至rt后，加入二氯甲烷(40mL)，并將得到的混合物滴加加至100mL冰冷的(0℃)鹽水中。將得到的溶液用二氯甲烷(3×500mL)萃取，并將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/100乙酸乙酯/石油醚)純化。將收集的流份合并，并且濃縮得到4.1g(11％)3-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯，收率11％，為黃色固體。1HNMR(CDCl3)δ7.41(t，1H)，7.31(d，1H)，7.23(s，1H)，6.98(m，1H)，3.05(s，6H). 中間體24-(N-甲基乙酰氨基)苯-1-磺酰氯的合成
1.N-甲基-N-苯基乙酰胺的合成 將乙酸酐(481mmol)加至N-甲基苯胺(100mmol)中，并將得到的溶液在rt保持15h。將反應(yīng)混合物用冰冷的水(200mL)稀釋，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到N-甲基-N-苯基乙酰胺，70％收率，為白色固體。
2.4-(N-甲基乙酰氨基)苯-1-磺酰氯的合成 在5℃下將N-甲基-N-苯基乙酰胺(73.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加加至氯磺酸(690mmol)中，使得到的溶液升溫至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰冷的水(100mL)稀釋，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(10/1乙酸乙酯/石油醚)純化，得到4-(N-甲基乙酰氨基)苯-1-磺酰氯，11％收率，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.09(d，2H)，7.48(d，2H)，3.38(s，3H)，2.17(s，3H). 中間體34-嗎啉代苯-1-磺酰氯的合成
1.4-苯基嗎啉的合成 將L-脯氨酸(27.1mmol)和碘化亞銅(I)(13.7mmol)的混合物用1-碘苯(138mmol)、嗎啉(138mmol)和二甲基亞砜(120mL)稀釋，并將反應(yīng)混合物在90℃加熱4h。將反應(yīng)混合物用冰水(300mL)稀釋，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(石油醚)純化，得到4-苯基嗎啉，42％收率，為白色固體。
2.4-嗎啉代苯-1-磺酰氯的合成 將氯磺酸(613mmol)冷卻至0℃，并分?jǐn)?shù)批加入4-苯基嗎啉(123mmol)，同時(shí)保持溫度在0℃。然后將得到的溶液在90℃攪拌20h。然后將反應(yīng)混合物滴加加至200mL冷的(0℃)鹽水中。將得到的溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，并將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘留物通過(guò)快速色譜法(20/1乙酸乙酯/石油醚)純化，得到4-嗎啉代苯-1-磺酰氯，15％收率，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.9(d，2H)，6.9(d，1H)，7.5(d，2H)，3.87(t，2H)，3.4(t，2H). 中間體44-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.1-苯基吡咯烷-2-酮的合成 將吡咯烷-2-酮(25.7mmol)、醋酸鈀(II)(0.250mmol)、BINAP(0.390mmol)和碳酸銫(38.3mmol)加至1-溴苯(25.5mmol)的甲苯(50mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流16h。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/10乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-苯基吡咯烷-2-酮，24％收率，為黃色油狀物。
2.4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 將1-苯基吡咯烷-2-酮(6.21mmol)加至氯磺酸(10mL)中，并將反應(yīng)混合物在rt保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(100mL)稀釋，并將得到的混合物用二氯甲烷(100mL)萃取。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，43％收率，為黃色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(m，2H)，2.71(t，2H)，3.95(t，2H)，7.88(t，2H)，8.05(t，2H). 中間體53-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.1-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-酮的合成 將1-溴-3-硝基苯(30.0mmol)、吡咯烷-2-酮(45.1mmol)、醋酸鉀(60.0mmol)和浸滲在硅膠中的銅(60.0mmol)的二甲苯(50mL)混懸液在130℃加熱16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾餅用乙酸乙酯(4×300mL)洗滌。濃縮合并的有機(jī)層，并將殘留物通過(guò)快速色譜法(10/1至5/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到1-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，52％收率，為淺黃色固體。
2.1-(3-氨基苯基)吡咯烷-2-酮的合成 將1-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-酮(27.7mmol)和10％鈀炭(5g)的混懸液在氫氣氣氛、35℃下保持16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾餅用乙酸乙酯(3×300mL)洗滌。濃縮合并的有機(jī)層，得到1-(3-氨基苯基)吡咯烷-2-酮，92％收率，為白色固體。
3.3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(11mL)加至1-(3-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(35.2mmol)的乙酸(21mL)和乙腈(250mL)溶液中。隨后加入亞硝酸鈉(42.0mmol)的水(3mL)溶液，并將混合物在0℃保持60min。將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液，通氣2h，同時(shí)使溫度保持在0℃。滴加加入氯化銅(II)二水合物(38.8mmol)的水(5mL)溶液，并將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液，再通氣60min。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用冰水(3×10mL)洗滌并干燥，得到3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，22％收率，為棕色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，1H)，7.61(t，1H)，3.94(t，2Ht)，2.68(t，2H)，2.24(t，2H).LC/MS(ES)m/z329[M+BnNH-H]-。
中間體64-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.1-苯基吡咯烷的合成 依次將吡咯烷(304mmol)、L-脯氨酸(9.74mmol)和碘化亞銅(I)(5.05mmol)加至1-碘苯(49.0mmol)的二甲基亞砜(40mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物在60℃加熱20h。將反應(yīng)混合物用冰冷的水(400mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/100乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-苯基吡咯烷，57％收率，為棕色油狀物。
2.4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸的合成 在0℃將硫酸(68.0mmol)的乙醚(80mL)溶液加至1-苯基吡咯烷(68.0mmol)的乙醚(20mL)溶液中。傾倒出乙醚，并將得到的溶液在170℃保持3h，并濃縮，得到4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸，43％收率，為白色固體。
3.4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 將草酰氯(78.7mmol)滴加加至4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸(32.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的二氯甲烷(40mL)溶液中，并將得到的溶液在rt保持1h。將反應(yīng)混合物用冰水(40mL)稀釋，并分離各層。將水層用二氯甲烷(3×20mL)萃取，并將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/100乙酸乙酯/石油醚)純化，得到4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，19％收率，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，2H)，6.55(d，2H)，3.41(t，4H)，2.03(t，4H). 4.4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯、4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯和4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯的合成
采用制備中間體6的方法，分別由3-甲氧基吡咯烷、(R)-3-甲氧基吡咯烷和(S)-3-甲氧基吡咯烷制備4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯、4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯和4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯。
中間體73-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
在0℃將1-苯基吡咯烷(29.3mmol)滴加加至氯磺酸(20mL)中，并將反應(yīng)混合物在60℃加熱16h。將反應(yīng)混合物用冷的(0℃)鹽水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/500乙酸乙酯/石油醚)純化，得到3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，7％收率，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，1H)，7.24(d，1H)，7.07(s，1H)，6.82(d，1H)，3.34(t，4H)，2.05(t，4H). 中間體83-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷的合成 在氮?dú)鈿夥障?，?-甲氧基吡咯烷(60.4mmol)、醋酸鈀(II)(0.500mmol)、BINAP(1.51mmol)和碳酸銫(126mmol)加至1，3-二溴苯(50.4mmol)的甲苯(100mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/30乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷，64％收率，為黃色油狀物。
2.3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亞磺酸鋰的合成 在-78℃將正丁基鋰(39mmol)加至1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷(32.4mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物保持60min。加入二氧化硫(4mL)，將反應(yīng)混合物在-78℃再保持2h。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物用己烷稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用己烷(2×50mL)洗滌，并干燥，得到3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亞磺酸鋰，90％收率，為黃色固體。
3.3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 在0℃歷時(shí)10min，將N-氯代琥珀酰亞胺(33.6mmol)加至3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亞磺酸鋰(29.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物再保持15min。然后將反應(yīng)混合物升至室溫并保持25min。將得到的混合物用硫酸氫鈉(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(2/3乙酸乙酯/石油醚)純化，得到3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，83％收率，為黃色油狀物。數(shù)據(jù)1HNMR(400Hz，CDCl3)δ2.24(m，1H)，2.30(m，1H)，3.54-3.45(m，2H)3.61-3.56(m，2H)，4.20(s，3H)，6.90(d，J＝8，1H)，7.34(d，J＝8，1H)，7.37(dd，J＝8，1H)，7.49(dd，J＝8,8，1H).LC/MS(ES)m/z 347[M+BnNH+H]+。
中間體93-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯和3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯的合成
采用制備中間體8的方法，分別由(R)-3-甲氧基吡咯烷和(S)-3-甲氧基吡咯烷制備3-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯和3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯。
中間體102-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
采用制備中間體8的方法，由3-甲氧基吡咯烷和1，2-二溴苯制備2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ8.0(m，1H)，7.4(m，1H)，7.0(m，1H)，6.9(m，1H)，4.0(m，1H)，3.6(m，4H)，3.3(s，3H)，2.1(m，2H).LC/MS(ES)m/z 340[M+C5H11N2-Cl+H]+。
中間體115-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-3-磺酰氯的合成
采用制備中間體8的方法，由3，5-二溴吡啶制備5-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-3-磺酰氯。所用的偶聯(lián)方法、碘化亞銅(I)和L-脯氨酸與中間體7所用的相同。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.23(s，1H)，7.30(s，1H)，4.17(s，1H)，3.45-3.56(m，4H)，3.39(s，3H)，2.29(m，1H)，2.15(m，1H).LC/MS(ES)m/z 348[M+H+BnNH]+。
中間體125-甲氧基吡啶-3-磺酰氯的合成
1.的合成 將甲醇鈉(255mmol)加至3，5-二溴吡啶(124mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在40℃加熱24h。將得到的混合物用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(40/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到3-溴-5-甲氧基吡啶，59％收率，為白色固體。
2.5-甲氧基吡啶-3-磺酰氯的合成 在-78℃將正丁基鋰(12.8mmol)加至3-溴-5-甲氧基吡啶(26.6mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中，將反應(yīng)混合物保持30min。加入二氧化硫(29.2mmol)，并將反應(yīng)混合物升至室溫并再保持16h。將反應(yīng)混合物用己烷(80mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，得到鋰鹽。將該鹽混懸在二氯甲烷(30mL)中，冷卻到0℃，并歷時(shí)10min分次加入N-氯代琥珀酰亞胺(39.7mmol)。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持60min。將得到的混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，并用2M亞硫酸氫鈉(2×50mL)和鹽水(3×50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/5乙酸乙酯/石油醚)純化，得到5-甲氧基吡啶-3-磺酰氯，27％收率，為黃色油狀物。數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.63(s，1H)，7.70(s，1H)，3.98(s，3H).LC/MS(ES)m/z 277[M+BnNH-H]-。參考文獻(xiàn)Michael L.Curtin，StevenK.Davidsen，等人J.Med.Chem.1998，41，74-95。
中間體132-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-磺酰氯的合成
1.2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-5-硝基吡啶的合成 將2-氯-5-硝基吡啶(29.9mmol)、(S)-3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽(45.0mmol)和碳酸鉀(60.0mmol)的乙腈(250mL)混懸液加熱回流4h。濃縮反應(yīng)混合物，得到2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-5-硝基吡啶，為黃色固體。
2.2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-胺的合成 將2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-5-硝基吡啶(32.7mmol)和10％鈀炭的甲醇(200mL)混懸液在氫氣氣氛、室溫下保持7h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮，得到2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-胺，為紫色油狀物。
3.2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(8mL)加至2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-胺(31.6mmol)的乙酸(15mL)溶液中。隨后加入亞硝酸鈉(31.9mmol)的水(5mL)溶液，并將混合物在0℃保持30min。歷經(jīng)5min，將該重氮鹽的溶液加至用二氧化硫氣體飽和的乙酸(35mL)中。加入氯化銅(II)二水合物(31.6mmol)的水(2mL)溶液，將反應(yīng)混合物升至室溫并保持2h。將反應(yīng)混合物用冰水(100mL)稀釋，并將得到的混合物用乙醚(3×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，得到2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-磺酰氯，為淺黑色油狀物。數(shù)據(jù)LC/MS(ES)m/z 348[M+PhCH2NH2+H]+。
中間體143-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.吡咯烷-3-醇鹽酸鹽的合成 在室溫下將氯化氫氣體鼓泡通入3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(219mmol)的乙醚(300mL)溶液，歷時(shí)3h，并將反應(yīng)混合物再在rt保持16h。濃縮反應(yīng)混合物，得到粗品吡咯烷-3-醇鹽酸鹽，為白色固體。
2.3-羥基吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成 將吡咯烷-3-醇鹽酸鹽(163mmol)溶解在水(60mL)中，冷卻到5℃，用10％氫氧化鈉將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至7。滴加加入氯甲酸芐酯(216mmol)，并將反應(yīng)混合物在5℃保持2h，再在室溫保持60min。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到粗品3-羥基吡咯烷-1-甲酸芐酯，為棕色油狀物。
3.3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成 在0℃，將3，4-二氫-2H-吡喃(226mmol)和對(duì)甲苯磺酸(2.26mmol)加至3-羥基吡咯烷-1-甲酸芐酯(45.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持60min。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮，得到3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸芐酯，98％收率，為黃色油狀物。
4.3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷的合成 將3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(44.3mmol)和10％鈀炭(2.3g)的甲醇(100mL)混懸液在氫氣氣氛、室溫下保持2h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，將濾液濃縮，得到3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷，67％收率，為黃色液體。
5.1-(3-溴苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷的合成 在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒋姿徕Z(II)(0.300mmol)、BINAP(0.890mmol)和碳酸銫(74.5mmol)加至1，3-二溴苯(29.9mmol)和3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(32.8mmol)的甲苯(100mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物在回流條件下保持16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液用鹽水(3×100mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/100乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-(3-溴苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷，13％收率，為黃色液體。
6.3-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 在-78℃將正丁基鋰(5.4mmol)滴加加至1-(3-溴苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(4.29mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中。并將反應(yīng)混合物保持40min。加入二氧化硫(7.03mmol)，將反應(yīng)混合物在-78℃保持60min。將反應(yīng)混合物用己烷(50mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體。在0℃，將固體混懸在二氯甲烷(50mL)中，并分?jǐn)?shù)批加入N-氯代琥珀酰亞胺(6.97mmol)。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持40min。將反應(yīng)混合物用(2M)硫酸氫鈉(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮，得到3-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，61％收率，為黃色油狀物。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，7.10(s，1H)，6.82(d，1H)，4.75(m，1H)，4.52(m，1H)，3.90(m，1H)，3.38-3.57(m，5H)，2.18(m，1H)，2.05(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.55(d，4H).LC/MS(ES)m/z 417[M+BnNH2+H]+。
中間體15異喹啉-8-磺酰氯的合成
在0℃，將鹽酸(60.2mmol)滴加加至異喹啉-8-胺(16.1mmol)和乙酸(200mmol)的乙腈(100mL)溶液中。隨后加入亞硝酸鈉(24.2mmol)的水(2mL)溶液，并將混合物在0℃保持45min。使二氧化硫氣體通過(guò)反應(yīng)混合物，通氣2h，然后加入氯化銅(II)二水合物(21.1mmol)的水(5mL)溶液。使二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，再通氣60min，并將反應(yīng)混合物在0℃保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(400mL)稀釋，并將得到的混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，得到異喹啉-8-磺酰氯，12％收率，為棕色固體。數(shù)據(jù)LC/MS m/z228[M+1]+。
中間體161-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酰氯的合成
1.1-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮的合成 在5℃將三氟乙酸酐(30.0mmol)的氯仿(30mL)溶液滴加加至1，2，3，4-四氫喹啉(20.0mmol)的氯仿(20mL)溶液中，并將得到的混合物在室溫保持2h。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/10乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮，87％收率，為黃色液體。
2.1-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酰氯的合成 在0℃將1-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(17.5mmol)加至氯磺酸(30g)中，使得到的溶液升溫至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰冷的水(100mL)稀釋，并將得到的溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/10乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酰氯，21％收率，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，3.91(t，2H)，3.01(t，2H)，2.16(m，2H). 中間體171-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-磺酰氯的合成
1.1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的合成 在0-5℃將氫化鈉(300mmol)分?jǐn)?shù)批加至1，2，3，4-四氫喹啉(200mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中，將得到的混懸液在0-5℃保持30min。滴加加入碘甲烷(352mmol)，將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將混合物過(guò)濾，并將濾液通過(guò)快速色譜法(1/100乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，61％收率，為黃色液體。
2.1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-磺酰氯的合成 在0-5℃將1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(68.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加加至氯磺酸(690mmol)中，將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰冷的水(300mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有機(jī)層，濃縮，并將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/20乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-磺酰氯，8％收率，為黃色液體。1H NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H)，7.10(d，1H)，7.06(s，1H)，3.33(t，2H)，2.97(s，3H)，2.81(d，2H)，1.99(m，2H). 中間體181-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酰氯的合成
1.1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酸的合成 在5℃將硫酸(60.0mmol)的乙醚(40mL)溶液滴加加至1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(61.1mmol)的乙醚(10mL)溶液中。傾倒出乙醚，將得到的溶液在170℃保持3h。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物用甲醇(100mL)稀釋。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀的固體并干燥，得到1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酸，34％收率，為白色固體。
2.1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酰氯的合成 在室溫下將草酰氯(157.6mmol)滴加加入1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酸(22.0mmol)的二氯甲烷(100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。將得到的溶液保持2h，然后用冰冷的水(200mL)稀釋。將得到的溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取，將合并的有機(jī)物干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/4乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酰氯，20％收率，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.51(s，1H)，6.54(d，1H)，3.57(t，2H)，3.02(s，3H)，2.78(d，2H)，1.98(m，2H). 中間體192-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-磺酰氯的合成
1.5-溴異喹啉的合成 在0℃，分?jǐn)?shù)批將異喹啉(132mmol)加至硫酸(150mL)中。將反應(yīng)混合物在-25℃冷卻，并分次加入N-溴代琥珀酰亞胺(164mmol)，將反應(yīng)混合物保持2h。將反應(yīng)混合物升至室溫并再保持16h。將反應(yīng)混合物用1000mL冰水(1000mL)稀釋，并用濃氫氧化銨將溶液的pH調(diào)到8-10。將得到的溶液用乙酸乙酯(4×500mL)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/5乙酸乙酯/石油醚)純化，得到5-溴異喹啉，81％收率，為白色固體。
2.5-溴-8-硝基異喹啉的合成 在室溫歷經(jīng)1h將硝酸鉀(149mmol)的硫酸(100mL)溶液加至5-溴異喹啉(107mmol)的硫酸(120mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在rt保持1h，并用冰水(600mL)稀釋。用濃氫氧化銨將溶液的pH調(diào)到8-10，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用水(2×500mL)洗滌，并在真空干燥器中干燥，得到5-溴-8-硝基異喹啉，90％收率，為黃色固體。
3.碘化5-溴-8-硝基-N-甲基異喹啉鎓的合成 將碘甲烷(506mmol)加至5-溴-8-硝基異喹啉(101mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物在40℃保持16h。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用乙醚(2×250mL)洗滌，并干燥，得到碘化5-溴-8-硝基-N-甲基異喹啉鎓，83％收率，為紅色固體。
4.5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉的合成 將氰基硼氫化鈉(169mmol)分?jǐn)?shù)批加至碘化5-溴-8-硝基-N-甲基異喹啉鎓(84.4mmol)和硝酸鎳(II)六水合物(43.3mmol)的甲醇(200mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物在rt保持5h。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物用800mL水溶解。通過(guò)加入5％氫氧化鈉，將水層的pH調(diào)到8-10，通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體。將得到的溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取，并將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/5乙酸乙酯/石油醚)純化，得到5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉，83％收率，為黃色固體。
5.2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-胺的合成 將5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(17.9mmol)和10％鈀炭(4.5g)的甲醇(150mL)和三乙胺(15mL)混懸液在室溫、氫氣氣氛下保持3h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物用10％碳酸鈉(50mL)稀釋，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(50/1二氯甲烷/甲醇)純化，得到2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-胺，89％收率，為淺黃色油狀物。
6.8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的合成 在0℃將亞硝酸鈉(3.33mmol)分?jǐn)?shù)批加至2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-胺(3.08mmol)的濃氫溴酸(5mL)和水(5mL)溶液中，并將混合物保持30min。在0℃、氮?dú)鈿夥障虏⒃诹硪环磻?yīng)容器中，將溴化亞銅(I)(3.83mmol)加至3M氫溴酸(10mL)中，并將混合物保持10min。將重氮化反應(yīng)的內(nèi)容物滴加加至所述銅溶液中，并將反應(yīng)混合物在0℃保持30min。用10％氫氧化鈉將水層的pH調(diào)到9，并將得到的溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(碳酸鉀)，過(guò)濾，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/1乙酸乙酯/石油醚)純化，得到8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，65％收率，為淺黃色油狀物。
7.2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-磺酰氯的合成 在-78℃、歷經(jīng)15min，將2.5M正丁基鋰的己烷溶液(17mmol)加至8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(13.3mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物保持40min。將反應(yīng)混合物冷卻至-100℃，并加入二氧化硫(13.9mmol)。使反應(yīng)混合物升至-78℃并保持20min。將反應(yīng)混合物升至室溫并再保持60min。將反應(yīng)混合物用正己烷(60mL)稀釋，并將得到的淺黃色固體通過(guò)過(guò)濾分離。將固體溶解在二氯甲烷(80mL)中，冷卻到-10℃，并用N-氯代琥珀酰亞胺(20.2mmol)分次處理。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持60min。將反應(yīng)混合物用飽和硫酸氫鈉(2×100mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-磺酰氯，44％收率，為淺黃色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(d，1H)，7.22(m，2H)，5.03(d，1H)，4.40(m，1H)，3.60(d，1H)，3.34(d，1H)，2.94(m，2H)，2.49(s，3H).LC/MS(ES)m/z 246[M+1]+。
中間體202-氧代-1，2-二氫喹啉-5-磺酰氯的合成
1.2-氯-5-硝基喹啉的合成 在0℃歷經(jīng)20min，將硝酸(16mL)和硫酸(8mL)溶液加至2-氯喹啉(61.1mmol)的硫酸(150mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在40℃加熱30min并用冰水(800mL)淬滅。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體并用快速色譜法(20/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到2-氯-5-硝基喹啉，19％收率，為黃色固體。
2.5-硝基-2-氧代-1，2-二氫喹啉的合成 將2-氯-5-硝基喹啉(1.92mmol)的10％鹽酸(50mL)溶液加熱回流16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體并將濾液用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌并濃縮，得到5-硝基-2-氧代-1，2-二氫喹啉，82％收率，為黃色固體。
3.5-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉的合成 將5-硝基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(36.8mmol)和10％鈀炭(1g)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)混懸液在氫氣氣氛、35℃下保持16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，用甲醇(2×5mL)洗滌，并濃縮，得到5-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉，92％收率，為白色固體。
4.2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(12mL)加至5-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(21.9mmol)的乙酸(18mL)和乙腈(80mL)溶液中。隨后加入固體亞硝酸鈉(26.2mmol)，并將混合物在0℃保持60min。將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液，通氣2h，同時(shí)使溫度保持在0℃。分次加入固體氯化銅(II)二水合物(23.5mmol)，并將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液，再通氣60min。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(250mL)稀釋，并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(4×300mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，得到2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-磺酰氯，14％收率，為黃色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(DMSO-d6)δ8.73(d，1H)，7.51(d，1H)，7.42(d，1H)，7.30(m，1H)，6.52(d，1H).LC/MS(ES)m/z 245[M+1]+。
中間體212-氧代-1，2-二氫喹啉-6-磺酰氯的合成
1.6-氨基喹啉-2(1H)-酮的合成 將6-硝基喹啉-2(1H)-酮(52.6mmol)和10％鈀炭(8.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)混懸液在氫氣氣氛、室溫下保持16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物用水(100mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體。將固體用水(10mL)和己烷(10mL)洗滌，并干燥，得到6-氨基喹啉-2(1H)-酮，90％收率，為灰色固體。
2.2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(7mL)加至6-氨基喹啉-2(1H)-酮(12mmol)的乙酸(15mL)和乙腈(150mL)溶液中。隨后滴加亞硝酸鈉(16.0mmol)的水(1mL)溶液，并將混合物在0℃保持30min。將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液，通氣2h，同時(shí)使溫度保持在0℃。滴加加入氯化銅(II)二水合物(12.9mmol)的水(2mL)溶液，并將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液，再通氣60min。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(100mL)稀釋，并用二氯甲烷(2×1000mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(300mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物用己烷(10mL)研磨，得到2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-磺酰氯，4％收率，為灰色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ11.80(s，1H)，7.95(m，2H)，7.72(d，1H)，7.25(d，1H)，6.48(d，1H).LC/MS(ES)m/z 308[M+C5H11N2+H-Cl]+。
中間體222-氧代-1，2-二氫喹啉-7-磺酰氯的合成
1.2-氯-3-苯基丙酸甲酯的合成 將苯胺(50.0mmol)的丙酮(100mL)溶液置于250ml 3-頸圓底燒瓶中。向該混合物中加入濃鹽酸(20mL)。隨后加入亞硝酸鈉(50.7mmol)的水(10mL)溶液，其在攪拌下滴加加入，同時(shí)冷卻至0-10℃。使混合物在攪拌下反應(yīng)1h，同時(shí)保持在10℃。在攪拌下向上述混合物中滴加加入丙烯酸甲酯(500mmol)，同時(shí)冷卻至0-10℃。向上述混合物中分?jǐn)?shù)批加入氯化亞銅(I)(3.03mmol)，同時(shí)冷卻至0℃。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)1h，同時(shí)使溫度保持在rt。將得到的溶液用100ml乙醚萃取三次，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(100/0至50/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到2-氯-3-苯基丙酸甲酯，66％收率，為黃色液體。
2.2-氯-3-(2，4-二硝基苯基)丙酸甲酯的合成 將2-氯-3-苯基丙酸甲酯(10.1mmol)的硫酸(3mL)溶液置于50ml 3-頸圓底燒瓶中。隨后加入硝酸(49.8mmol)的硫酸(3mL)溶液，其在攪拌下滴加加入，同時(shí)冷卻至0-20℃。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)60min，同時(shí)溫度保持在20℃。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)加入冰水(100mL)淬滅。將得到的溶液用100ml乙酸乙酯萃取三次(3×100mL)，合并有機(jī)層并干燥(硫酸鈉)。將殘留物通過(guò)快速色譜法(50/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到2-氯-3-(2，4-二硝基苯基)丙酸甲酯，65％收率，為黃色固體。
3.7-氨基-3-氯-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮的合成 在50℃將鐵粉(229mmol)分?jǐn)?shù)次加至2-氯-3-(2，4-二硝基苯基)丙酸甲酯(27.7mmol)的乙酸(75mL)和水(5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃保持2h，然后冷卻至室溫。將得到的溶液用乙酸乙酯(100mL)稀釋并通過(guò)過(guò)濾除去沉淀的固體(5×200mL乙酸乙酯洗滌)。將合并的有機(jī)層用水(5×500mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，得到7-氨基-3-氯-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，40％收率，為淺黃色固體。
4.7-氨基喹啉-2(1H)-酮的合成 將三乙胺(50.5mmol)加至7-氨基-3-氯-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮(10.2mmol)的四氫呋喃(120mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流18h。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用水(5×50mL)洗滌，并在真空干燥箱中干燥，得到7-氨基喹啉-2(1H)-酮，68％收率，為白色固體。
5.2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(3.24g)滴加加至7-氨基喹啉-2(1H)-酮(6.25mmol)和乙酸(5.0g)的乙腈(100mL)溶液中。隨后加入亞硝酸鈉(7.54mmol)的水(0.5mL)溶液，并將混合物在0℃保持30min。使二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物，通氣2h，隨后滴加加入氯化銅(II)二水合物(6.22mmol)的水(0.5mL)溶液。使二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，再通氣2h，并將反應(yīng)混合物再在0℃保持2h。將反應(yīng)混合物用冰水(20mL)稀釋，并將得到的混合物用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(3×100mL)和鹽水(5×100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物用己烷研磨并在高真空下干燥，得到2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-磺酰氯，55％收率，為黃色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(DMSO-d6)δ7.86(d，1H)，7.61(d，3H)，7.36(d，1H)，6.47(d，1H).LC/MS(ES)m/z 308[M+C5H11N2+H-Cl]+。
中間體232-氧代-1，2-二氫喹啉-8-磺酰氯的合成
1.2-氯-8-硝基喹啉的合成 在0℃歷經(jīng)20min，將硝酸(16mL)和硫酸(8mL)溶液加至2-氯喹啉(61.1mmol)的硫酸(150mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在40℃加熱30min并用冰水(800mL)淬滅。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體并用快速色譜法(20/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到2-氯-8-硝基喹啉，64％收率，為黃色固體。
2.8-硝基喹啉-2(1H)-酮的合成 將2-氯-8-硝基喹啉(28.8mmol)的濃鹽酸(30mL)溶液加熱回流16h。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體并干燥，得到8-硝基喹啉-2(1H)-酮，58％收率，為黃色固體。
3.8-氨基喹啉-2(1H)-酮的合成 將8-硝基喹啉-2(1H)-酮(10.5mmol)和10％鈀炭(600mg)的甲醇(25mL)混懸液在氫氣氣氛、室溫下保持3h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，用甲醇(2×5mL)洗滌，并濃縮，得到8-氨基喹啉-2(1H)-酮，53％收率，為白色固體。
4.2-氧代-1，2-二氫喹啉-8-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(12mL)加至8-氨基喹啉-2(1H)-酮(21.9mmol)的乙酸(18mL)和乙腈(80mL)溶液中。隨后加入固體亞硝酸鈉(26.2mmol)，并將混合物在0℃保持60min。將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液，通氣2h，同時(shí)使溫度保持在0℃。分次加入固體氯化銅(II)二水合物(23.5mmol)，并將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液，再通氣60min。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(250mL)稀釋，并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(4×300mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，得到2-氧代-1，2-二氫喹啉-8-磺酰氯，35％收率，為黃色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，1H)，7.82(d，1H)，7.69(d，1H)，7.19(t，1H)，6.55(d，1H).LC/MS(ES)m/z 244[M+1]+。
中間體24.2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-磺酰氯的合成
1.5-硝基喹啉-2(1H)-酮的合成 將2-氯-5-硝基-1，2-二氫喹啉(0.95mmol)用10％鹽酸(20mL)稀釋，并將反應(yīng)混合物加熱回流16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體并將濾液用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到5-硝基喹啉-2(1H)-酮，100％收率，為黃色固體。
2.5-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮的合成 將5-硝基喹啉-2(1H)-酮(12.6mmol)和10％在炭上的氫氧化鈀(II)(1g)的甲醇(100mL)混懸液在氫氣氣氛(30ATM)、室溫下保持48h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮，得到5-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，53％收率，為黃色固體。
3.2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(7.1g)滴加加至5-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮(13.6mmol)和乙酸(11g)的乙腈(120mL)溶液中。隨后加入亞硝酸鈉(16.4mmol)的水(1mL)溶液，并將混合物在0℃保持30min。將二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，通氣2h，然后分次加入固體氯化銅(II)二水合物(13.6mmol)。使二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，再通氣30min。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(100mL)稀釋，并將得到的混合物用乙醚(3×300mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(10/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-磺酰氯，25％收率，為黃色固體。數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.87(d，1H)，7.43(t，1H)，7.26(d，1H)，2.75(t，2H)，2.54(t，2H).LC/MS(ES)m/z 310[M+H]+。
中間體252-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-磺酰氯的合成
1.3-苯基丙酸乙酯的合成 將肉桂酸乙酯(56.8mmol)和10％鈀炭(2g)的甲醇(200mL)混懸液在氫氣氣氛、35℃下保持16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮，得到3-苯基丙酸乙酯，99％收率，為無(wú)色油狀物。
2.3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯的合成 在0℃將3-苯基丙酸乙酯(28.1mmol)加至發(fā)煙硝酸(25mL)的濃硫酸(50mL)混合物中，并將反應(yīng)混合物保持60min。然后將反應(yīng)混合物在60℃加熱16h，冷卻至室溫，并用冰水稀釋。將得到的溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉(2×50mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮，得到3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯，27％收率，為黃色固體。
3.7-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮的合成 將3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯(5.60mmol)和10％鈀炭(0.5g)的甲醇(20mL)混懸液在氫氣氣氛、30℃下保持16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮，得到7-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，55％收率，為黃綠色固體。
4.2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-磺酰氯的合成 在0℃將亞硝酸鈉(2.90mmol)的水(2mL)溶液加至7-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.16mmol)的濃鹽酸(6mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物保持30min。在獨(dú)立的反應(yīng)容器中，使二氧化硫氣體在室溫通入乙酸(10mL)中，直到溶液飽和。加入氯化亞銅(I)(2.02mmol)，隨后加入所述胺溶液，并將反應(yīng)混合物保持60min。將反應(yīng)混合物用冰水稀釋，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2×10mL)和飽和碳酸氫鈉(10mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-磺酰氯，45％收率，為棕色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ2.89(m，2H)，2.95(m，2H)，7.41(m，1H)，7.43(m，1H)，7.47(m，1H).LC/MS(ES)m/z 315[M-1]Ｗ 中間體263-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯的合成
1.6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 在0℃、歷經(jīng)45min，將2-氯乙酰氯(255mmol)的氯仿(200mL)溶液加至2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚(212mmol)、N-芐基-N-氯-N，N-二乙基乙胺(TEBA)(130mmol)和碳酸鉀(638mmol)的氯仿(2.50L)混懸液中。將反應(yīng)混合物在0℃保持60min，然后在55℃加熱16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物用水(500mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用水(3×200mL)洗滌，并在高真空中干燥。終產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶，得到6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，72％收率，為棕色固體。
2.8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 將6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(35.0mmol)和10％鈀炭(3g)的四氫呋喃(700mL)混懸液在氫氣氣氛、35℃下保持4h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮，得到8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，92％收率，為棕色固體。
3.8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 將8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(9.57mmol)和10％鈀炭(1g)的甲醇(50mL)和三乙胺(29.7mmol)混懸液在氫氣氣氛、室溫下保持3h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮，得到8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，64％收率，為白色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，6.63(m，1H)，6.33(d，1H)，6.13(d，1H)，5.00(s，2H)，4.52(s，2H). 4.3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(267mmol)滴加加至8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(50.6mmol)和乙酸(696mmol)的乙腈(350mL)溶液中。隨后加入亞硝酸鈉(61.5mmol)的水(5mL)溶液，并將混合物在0℃保持30min。將二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，通氣2h，然后分次加入固體氯化銅(II)二水合物(51.2mmol)。使二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，再通氣3h，并將反應(yīng)混合物在0-10℃保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(200mL)稀釋，并將得到的混合物用二氯甲烷(3×1.00L)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/15至1/1乙酸乙酯/石油醚)純化，得到3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯，16％收率，為黃色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)d 10.67(s，1H)，7.27(m，1H)，6.85(m，2H，)，4.50(s，2H).LC/MS(ES)m/z 312[M+1]+。
中間體273-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
1.2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 在0℃、歷經(jīng)20min，將2-氯乙酰氯(72.2mmol)的氯仿(5mL)溶液加至2-氨基苯酚(50.0mmol)、TEBA(50.0mmol)和碳酸氫鈉(200mmol)的氯仿(30mL)混懸液中。將反應(yīng)混合物保持1h，然后在55℃加熱16h。濃縮反應(yīng)混合物，并用水稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用水(2×50mL)洗滌，并在高真空中干燥。通過(guò)從乙醇中重結(jié)晶純化終產(chǎn)物，得到2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，60％收率，為白色固體。
2.3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成 在0℃、歷經(jīng)20min，分?jǐn)?shù)批將2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(13.4mmol)加至氯磺酸(10mL)中，并將反應(yīng)混合物保持1h。將反應(yīng)混合物小心倒入冰(100g)中，并將得到的混合物用二氯甲烷(100mL)萃取。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯，66％收率，為白色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，7.71(d，2H)，7.52(s，1H)，7.16(d，2H)，4.80(s，2H).LC/MS(ES)m/z 317[M+BnNH-H]。
中間體283-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯的合成
1.5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 在0℃歷經(jīng)45min，將2-氯乙酰氯(156mmol)的氯仿(200mL)溶液加至2-氨基-3-硝基苯酚(130mmol)、TEBA(130mmol)和碳酸鉀(390mmol)的氯仿(800mL)混懸液中。將反應(yīng)混合物在0℃保持60min，然后在65℃加熱16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物用水(100mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用水(3×200mL)洗滌，并在高真空中干燥。將終產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶，得到5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，64％收率，為黃色固體。
2.5-氨基-2H-苯并[b][1，4l噁嗪-3(4H)-酮的合成 將5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(32.5mmol)和10％鈀炭(3g)的四氫呋喃(300mL)混懸液在氫氣氣氛下保持16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物用水(100mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用水(3×100mL)和乙醚(3×100mL)洗滌，并干燥，得到5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，100％收率，為淺黃色固體。
3. 3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(16.2g)滴加加至5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(29.0mmol)和乙酸(24.9g)的乙腈(300mL)溶液中。隨后加入亞硝酸鈉(36.5mmol)的水(2mL)溶液，并將混合物在0℃保持30min。將二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，通氣2h，然后加入氯化銅(II)二水合物(30.0mmol)的水(5mL)溶液。使二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，再通氣2h。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(200mL)稀釋，并將得到的混合物用二氯甲烷(3×300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5×200mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/15乙酸乙酯/石油醚)純化，得到3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯，11％收率，為淺黃色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ9.06(s，1H)，7.69(d，1H)，7.36(m，1H)，7.18(d，1H)，4.75(s，2H).LC/MS(ES)m/z 312[M+C5H11N2-Cl]+。
中間體293-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成
1.7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 將7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(61.9mmol)和10％鈀炭(5g)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)混懸液在氫氣氣氛、室溫下保持16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物用水稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用己烷洗滌，并干燥，得到7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，68％收率，為黃色固體。
2.3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(16.2g)滴加加至7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(29.0mmol)和乙酸(24.9g)的乙腈(200mL)溶液中。隨后滴加加入亞硝酸鈉(36.5mmol)的水(2mL)溶液，并將反應(yīng)混合物在0℃保持30min。在0℃使二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，通氣2h，然后加入固體氯化銅(II)二水合物(30.0mmol)。使二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，再通氣2h，并將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(200mL)稀釋，并將得到的混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水(3×200mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。將殘留物用二氯甲烷(100mL)稀釋，通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮，得到3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯，11％收率，為黃色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(s，2H)，7.00(m，1H)，7.28(d，1H)，7.71(d，1H)，8.27(s，1H). 中間體303-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成
1.噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的合成 將羰基二咪唑(600mmol)分?jǐn)?shù)批加至2-氨基吡啶-3-酚(400mmol)的四氫呋喃(600ml)溶液中，并將反應(yīng)加熱回流1h。濃縮混合物，并將殘留物用二氯甲烷(500ml)稀釋。將溶液用1.5N氫氧化鈉(3×200ml)萃取。用2N鹽酸將水層的pH調(diào)到5，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，得到噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮，79％收率，為灰色固體。
2.6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的合成 在-5℃將硝酸(80ml)加至噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(318mmol)的硫酸(160ml)溶液中。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持60h。將反應(yīng)混合物用冰水(200ml)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用水洗滌，并干燥，得到6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮，39％收率，為淺黃色固體。
3.2-氨基-5-硝基吡啶-3-酚的合成 將氫氧化鈉(500mmol)的水(180ml)溶液加至6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(124mmol)的乙醇(100ml)溶液中，并將反應(yīng)混合物在80℃加熱3h。將反應(yīng)混合物用濃鹽酸(40mL)淬滅，并用2M碳酸鈉將pH調(diào)到8。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，得到2-氨基-5-硝基吡啶-3-酚，86％收率，為黃色固體。
4.3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成 采用制備中間體29的方法，將2-氨基-5-硝基吡啶-3-酚轉(zhuǎn)化為3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯。分離得到3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯，為淺黃色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.60(m，1H)，7.80(m，1H)，4.81(m，2H).LC/MS(ES)m/z 247[M+1]+。
中間體314-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
1.3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪的合成 將2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(38.2mmol)的四氫呋喃(21mL)溶液緩慢加至氫化鋁鋰(94.7mmol)的四氫呋喃(80mL)混懸液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流16h。將反應(yīng)混合物用水(3.6mL)和15％氫氧化鈉(10.8mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體。將水層用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，79％收率，為紅色油狀物。
2.4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪的合成 在0℃將氫化鈉(57.5mmol)分?jǐn)?shù)批加至3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(35.5mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物保持30min。滴加加入碘甲烷(63.4mmol)，并將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，將濾液濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/100乙酸乙酯/石油醚)純化，得到4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，50％收率，為黃色油狀物。
3.4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成 將4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(38.9mmol)滴加加至氯磺酸(25mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫保持120min。將反應(yīng)混合物用冰水稀釋，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將固體殘留物用己烷(3×15mL)洗滌并干燥，得到4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯，27％收率，為淺黃色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ2.98(s，3H)，3.36(m，2H)，4.38(m，2H)，6.87(d，1H)，7.19(s，1H)，7.34(d，1H).LC/MS(ES)m/z 319[M+BnNH+H]+。
中間體322-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-磺酰氯的合成
1.苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的合成 在5℃將雙(三氯甲基)碳酸酯(31.5mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液加至2-氨基苯酚(91.7mmol)和三乙胺(27.0mL)的二氯甲烷(200mL)溶液中。將得到的溶液在10℃以下保持6h，并用水(50mL)和乙醇(20mL)稀釋。30min后，濃縮反應(yīng)混合物，并混懸在水(400mL)中。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用鹽酸(10％)和水洗滌，得到苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，48％收率，為灰白色固體。
2.2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-磺酰氯的合成 將氯磺酸(604mmol)冷卻至0℃，并分?jǐn)?shù)批加入苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(13.3mmol)。將得到的溶液在rt保持3h，并用冰冷的水(400mL)稀釋。將得到的混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/10乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-磺酰氯，26％收率，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.00(d，1H)，7.98(d，1H)，7.32(s，1H). 中間體333-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-磺酰氯的合成
1.3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的合成 將氫化鈉(7.00mmol)加至冷凍的(0℃)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(4.81mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物保持30min。滴加加入甲基碘(7.25mmol)，并將反應(yīng)混合物在rt保持6h。將反應(yīng)混合物用乙醇(10mL)稀釋，并濃縮混合物。將殘留物用水(50mL)稀釋，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮，得到3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，82％收率，為淺紅色固體。
2.3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-磺酰氯的合成 在0℃，將3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(4.16mmol)分?jǐn)?shù)批加至氯磺酸(17.5g)中。將得到的溶液升至室溫并保持3h。將反應(yīng)混合物緩慢倒入冷的(0℃)鹽水(200mL)中，并將得到的溶液用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮，得到3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-磺酰氯，46％收率，為淺棕色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，1H)，7.97(s，1H)，7.16(d，1H)，3.52(s，3H). 中間體341-甲基吲哚啉-6-磺酰氯的合成
1.1-甲基吲哚啉的合成 將氫化鈉(375mmol)分?jǐn)?shù)批加至冷凍的(0℃)吲哚啉(252mmol)的四氫呋喃(400mL)溶液中。然后在攪拌下滴加加入甲基碘(373mmol)同時(shí)使溫度保持在0℃。將得到的溶液在rt保持15h，然后用乙醇(200mL)稀釋。濃縮混合物，加入水(400mL)，將產(chǎn)物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。合并有機(jī)物，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮，得到1-甲基吲哚啉，60％收率，為棕色液體。
2.1-甲基吲哚啉-6-磺酰氯的合成 將氯磺酸(400g)冷卻至0℃，并在攪拌下滴加加入1-甲基吲哚啉(263mmol)，使溫度保持在0℃。然后將得到的溶液升至rt，并攪拌20h。然后將反應(yīng)混合物小心地滴加至3L冰冷的水中，并將得到的溶液用二氯甲烷(3×400mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將得到的殘留物通過(guò)快速色譜法(1/30乙酸乙酯/石油醚)純化。將收集的流份合并，并且濃縮，得到1-甲基吲哚啉-6-磺酰氯，7％收率，為棕色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.20(d，1H)，6.95(s，1H)，3.52(t，2H)，3.08(t，2H)，2.86(s，3H). 3.1-乙基吲哚啉-6-磺酰氯的合成
采用該方法，獲得1-乙基吲哚啉-6-磺酰氯，為黃色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.18(d，1H)，7.11(s，1H)，3.39(q，2H)，3.52(t，2H)，3.06(t，2H)，1.23(t，3H). 中間體351-甲基吲哚啉-5-磺酰氯的合成
1.1-甲基吲哚啉的合成 將氫化鈉(150mmol)加至冷凍的(0℃)吲哚啉(101mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中。然后將得到的溶液在rt攪拌30分鐘。然后滴加加入碘甲烷(141mmol)，并將得到的溶液在rt再保持16h。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物用水(200mL)稀釋，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，并且濃縮，得到1-甲基吲哚啉，34％收率，為黃色液體。
2.1-甲基吲哚啉-5-磺酸的合成 將硫酸(38.1mmol)加至1-甲基吲哚啉(37.5mmol)的乙醚(20mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在rt保持30min。然后將反應(yīng)混合物在170℃、真空下加熱3h。將反應(yīng)物用甲醇(100mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，得到1-甲基吲哚啉-5-磺酸，16％收率，為無(wú)色固體。
3.1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯的合成 將草酰氯(33.1mmol)加至1-甲基吲哚啉-5-磺酸(6.56mmol)的二氯甲烷(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物在rt保持2h。將反應(yīng)物用水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并且濃縮，得到1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯，62％收率，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.56(s，1H)，6.33(d，1H)，3.63(t，2H)，3.08(t，2H)，2.90(s，3H). 中間體36苯并[d]異噁唑-5-磺酰氯的合成
1.(E)-2-羥基苯甲醛肟的合成 將三乙胺(190mmol)緩慢加至2-羥基苯甲醛(164mmol)和羥胺鹽酸鹽(197mmol)的乙醇(200mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物在95℃加熱5h。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物用乙酸乙酯(2×150mL)和水(100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(3×150mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/100乙酸乙酯/石油醚)純化，得到(E)-2-羥基苯甲醛肟，43％收率，為白色固體。
2.苯并[d]異噁唑的合成 在0℃、歷經(jīng)4h，將DEAD(23.0mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液加至(E)-2-羥基苯甲醛肟(21.9mmol)和三苯基膦(23.0mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃再保持60min，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/100乙酸乙酯/石油醚)純化，得到苯并[d]異噁唑，66％收率，為黃色油狀物。
3.苯并[d]異噁唑-5-磺酰氯的合成 在0℃、歷經(jīng)20min，將苯并[d]異噁唑(4.20mmol)滴加加入氯磺酸(2.8mL)中，并將反應(yīng)混合物在100℃加熱27h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并小心地倒入冰水(50mL)中。將水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2×50mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮，得到苯并[d]異噁唑-5-磺酰氯，48％收率，為紅色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.54(s，1H)，8.26(d，1H)，7.87(d，1H).LC/MS(ES)m/z 287[M+BnNH-H]-。
中間體372，3-二氫苯并呋喃-4-磺酰氯的合成
1.N-(3-羥基苯基)新戊酰胺的合成 在0℃將新戊酰氯(38.3mmol)滴加加至3-氨基苯酚(36.5mmol)和碳酸鈉(86.8mmol)在乙酸乙酯(125mL)和水(150mL)中的雙相混合物中，將得到的溶液劇烈攪拌1h，并分離各層。將有機(jī)相用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，得到N-(3-羥基苯基)新戊酰胺，90％收率，為灰色固體。
2.N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺的合成 將甲基碘(277mmol)加至N-(3-羥基苯基)新戊酰胺(69.4mmol)和碳酸鉀(207mmol)的丙酮(500mL)混懸液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流3h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物用己烷(3×300mL)萃取，并將合并的萃取物濃縮，得到N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺，91％收率，為白色固體。
3.N-(2-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺的合成 在0℃將正丁基鋰的己烷溶液(60mL)滴加加至N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺(57.0mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中，并保持2h。滴加加入環(huán)氧乙烷(86mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃保持1h，再在室溫保持2h。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。通過(guò)重結(jié)晶(二氯甲烷/環(huán)己烷)純化終產(chǎn)物，得到N-(2-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺，53％收率，為白色固體。
4.2，3-二氫苯并呋喃-4-胺的合成 將濃氫溴酸(100mL)加至N-(2-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺(41.8mmol)中，并將反應(yīng)混合物在100℃加熱16h。用固體氫氧化鈉將溶液的pH調(diào)到9，并將溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，得到2，3-二氫苯并呋喃-4-胺，40％收率，為黃色油狀物。
5.2，3-二氫苯并呋喃-4-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(9.0g)滴加加至2，3-二氫苯并呋喃-4-胺(16.3mmol)和乙酸(9.0g)的乙腈(200mL)溶液中。隨后加入亞硝酸鈉(22.0mmol)的水(2mL)溶液，并將混合物在0℃保持30min。將二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，通氣2h，然后加入氯化銅(II)二水合物(20.0mmol)的水(3mL)溶液。使二氧化硫氣體通入反應(yīng)混合物中，再通氣2h。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(200mL)稀釋，并將得到的混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。將有機(jī)層用水(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/70乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2，3-二氫苯并呋喃-4-磺酰氯，40％收率，為黃色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ7.40(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，4.70(m，2H)，3.60(m，2H).LC/MS(ES)m/z 283[M+C5H11N2-Cl+H]+。
中間體382，3-二氫苯并呋喃-6-磺酰氯的合成
1.1，4-二溴-2-硝基苯的合成 將68％硝酸/98％硫酸(32/64mL)的混合物滴加加至1，4-二溴苯(100mmol)的98％硫酸(40mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在50℃加熱30min。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，用冰水(200mL)稀釋，并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2×100mL)和10％氫氧化鉀(3×100mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(石油醚)純化，得到1，4-二溴-2-硝基苯，68％收率，為淺黃綠色固體。
2.2，5-二溴苯胺的合成 將1，4-二溴-2-硝基苯(64.1mmol)的乙醇(40mL)溶液加至氯化錫(II)水合物(192mmol)的濃鹽酸(40mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流1h。將反應(yīng)混合物冷卻至rt并再保持2h。用50％氫氧化鈉將水層的pH調(diào)到8-9，并將得到的溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，得到2，5-二溴苯胺，97％收率，為黃色固體。
3.2，5-二溴苯酚的合成 在0℃將亞硝酸鈉(65.2mmol)分?jǐn)?shù)次加至2，5-二溴苯胺(55.8mmol)的三氟乙酸(80mL)溶液中。將得到的溶液加至煮沸的硫酸鈉(10g)的50％硫酸(120mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在回流條件下保持1h。然后將產(chǎn)物蒸氣蒸餾，將餾出物用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到2，5-二溴苯酚，41％收率，為黃色固體。
4.1，4-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯的合成 將1，2-二溴乙烷(23.5mmol)加至2，5-二溴苯酚(23.8mmol)在乙腈(20mL)和1.15M氫氧化鈉水溶液(20mL)中的溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流16h。將反應(yīng)混合物濃縮至1/2體積，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/10乙酸乙酯/己烷)純化，得到1，4-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯，49％收率，為白色固體。
5.2，3-二氫苯并呋喃-6-磺酰氯的合成 在-100℃將正丁基鋰(13.6mmol)滴加加至1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(12.8mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物保持60min。滴加加入正丁基鋰(13.6mmol)，并將反應(yīng)混合物在-100℃再保持30min。加入二氧化硫(25.8mmol)，將反應(yīng)混合物升至-40℃并再保持60min。濃縮反應(yīng)混合物，并在0℃將殘留物混懸在二氯甲烷(100mL)中。分?jǐn)?shù)批加入N-氯代琥珀酰亞胺(14.5mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃保持60min。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，并用(2M)硫酸氫鈉(2×150mL)和鹽水(3×100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/50乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2，3-二氫苯并呋喃-6-磺酰氯，41％收率，為白色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(t，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，3.44(t，2H)，4.73(t，2H).LC/MS(ES)m/z 283[M+C5H12N2-鹽酸]+。
中間體392，3-二氫苯并呋喃-7-磺酰氯的合成
1.1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯的合成 將1，2-二溴乙烷(58mmol)滴加加至2，6-二溴苯酚(57.5mmol)和氫氧化鈉(62.5mmol)的水(45mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流17h。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，并用乙醚(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用1M氫氧化鈉(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/1000乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯，69％收率，為無(wú)色液體。
2.2，3-二氫苯并呋喃-7-磺酰氯的合成 在-100℃將正丁基鋰(23mmol)滴加加至1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(21.8mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物保持30min。滴加加入正丁基鋰(23mmol)，并將反應(yīng)混合物在-100℃再保持60min。加入二氧化硫(43.8mmol)，并將反應(yīng)混合物在-100至-85℃保持2h。將反應(yīng)混合物用己烷(100mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體。在0℃將固體混懸在二氯甲烷(100mL)中，并分?jǐn)?shù)批加入N-氯代琥珀酰亞胺(24.6mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃保持60min，并用二氯甲烷(100mL)稀釋。將反應(yīng)混合物用(2M)硫酸氫鈉(2×150mL)和鹽水(3×100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(1/50乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2，3-二氫苯并呋喃-7-磺酰氯，51％收率，為淺黃色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ3.35(t，2H)，4.92(t，2H)，6.96(t，1H)，7.54(s，1H)，7.64(d，1H).LC/MS(ES)m/z 283[C13H18N2O3S+H]+。
中間體401-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯的合成
1.1-甲基-5-硝基-1H-吲唑的合成 將氫化鈉(55.0mmol)加至5-硝基-1H-吲唑(18.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，并將混合物在0℃保持60min。向混合物中加入甲基碘(22.12mmol)，將反應(yīng)混合物升至室溫并保持18h。將反應(yīng)混合物用水(60mL)淬滅，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并將濾液濃縮，得到1-甲基-5-硝基-1H-吲唑，83％收率，為黃色固體。
2.1-甲基-1H-吲唑-5-胺的合成 將鋅粉(194mmol)、氯化銨(388mmol)和乙酸(33.3mmol)連續(xù)加至1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(19.1mmol)的乙醇(50mL)、水(20mL)和乙酸乙酯(5mL)溶液中，并將得到的混懸液在rt保持1h。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(5/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到1-甲基-1H-吲唑-5-胺，18％收率，為棕色固體。
3.1-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯的合成 將亞硝酸鈉(24.2mmol)的水(2mL)溶液加至1-甲基-1H-吲唑-5-胺(20.4mmol)的濃鹽酸(10mL)溶液中，并將混合物在0℃保持60min。在另一個(gè)反應(yīng)容器中，使二氧化硫氣體通入乙酸(10mL)和乙腈(10mL)的混合物中，直到達(dá)到飽和。將固體氯化銅(II)二水合物(21.8mmol)加至所述二氧化硫溶液中，隨后歷經(jīng)30min加入所述吲唑重氮鹽的溶液。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持24h。將反應(yīng)混合物用冰水(80mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體。將濾液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，并濃縮，得到1-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯，53％收率，為黃色固體。數(shù)據(jù)LC/MS(ES)m/z 300[M+BnNH+1]+。
中間體41苯并呋喃-5-磺酰氯的合成
1.1-溴-4-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯的合成 將2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(63.9mmol)加至4-溴苯酚(57.8mmol)和碳酸鉀(87.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)混懸液中，并將反應(yīng)混合物在100℃加熱16h。將得到的溶液用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5×100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，得到1-溴-4-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯，為黃色油狀物。
2.5-溴苯并呋喃的合成 將磷酸(40g)加至1-溴-4-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯(51.9mmol)的氯苯(80mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流16h。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，并傾倒出氯苯層。將殘留物用甲苯(2×30mL)洗滌，濃縮合并的有機(jī)層。將殘留物通過(guò)快速色譜法(己烷)純化，得到5-溴苯并呋喃，50％收率，為無(wú)色油狀物。
3.苯并呋喃-5-磺酰氯的合成 將異丙基碘(15.0mmol)滴加加至碘(0.12mmol)、鎂(30.0mmol)的四氫呋喃(25mL)混懸液中。15min后，滴加加入5-溴苯并呋喃(15.2mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液，并將反應(yīng)混合物加熱回流1h。將混合物冷卻至-30℃，將磺酰氯鼓泡通入反應(yīng)混合物中，通氣10min。將混合物保持30min，然后滴加加入硫酰氯(15.1mmol)，同時(shí)冷卻至-30至-40℃。將得到的溶液再保持10min，并升至rt。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的固體，并將濾液濃縮。將殘留物用二氯甲烷(150mL)稀釋，用鹽水(3×100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(100/1至50/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到苯并呋喃-5-磺酰氯，15％收率，為白色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.00(d，1H)，7.84(s，1H)，7.44(d，1H)，6.97(s，1H).LC/MS(ES)m/z 286[M+BnH-1]+。
中間體42苯并噻唑-5-磺酰氯的合成
采用制備中間體41的方法，由4-溴苯硫酚制備苯并噻唑-5-磺酰氯。
中間體432，3-二甲氧基苯-1-磺酰氯的合成
1.2，3-二甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的合成 將三乙胺(17.6mL)和叔丁醇(100mL)加至2，3-二甲氧基苯甲酸(120mmol)和DPPA(27.2mL)的1，4-二氧六環(huán)(334mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流16h。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用洗滌。將得到的混合物用飽和的碳酸鈉(3×600mL)和鹽水(3×600mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(100/1至60/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到2，3-二甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯，61％收率，為淺黃色油狀物。
2.2，3-二甲氧基苯胺鹽酸鹽的合成 將氫氯酸鼓泡通入2，3-二甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(26.5mmol)的乙醚(150mL)溶液中，通氣15min，并將得到的溶液在室溫保持4h。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，用乙醚洗滌，并干燥，得到2，3-二甲氧基苯胺鹽酸鹽，87％收率，為白色固體。
3.2，3-二甲氧基苯-1-磺酰氯的合成 在0℃將鹽酸(13mL)加至2，3-二甲氧基苯胺鹽酸鹽(23.2mmol)的乙酸(12mL)和乙腈(250mL)溶液中。隨后加入亞硝酸鈉(27.8mmol)的水(5mL)溶液，并將混合物在0℃保持30min。將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液中，通氣2h，同時(shí)使溫度保持在0℃。分次加入固體氯化銅(II)二水合物(28.0mmol)，并將二氧化硫氣體鼓泡通入溶液，再通氣60min。將反應(yīng)混合物升至室溫并保持16h。將反應(yīng)混合物用冰水(400mL)稀釋，并將得到的混合物用二氯甲烷(3×300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法(40/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到2，3-二甲氧基苯-1-磺酰氯，81％收率，為白色固體。數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)7.53(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.23(t，1H)，4.10(s，3H)，3.96(s，3H).LC/MS(ES)m/z 301[M+C5H11N2-Cl]+。
中間體442，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-磺酰氯的合成
采用制備中間體43的方法，由2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酸制備2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-磺酰氯。數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(m，1H)，7.24(m，1H)，6.98(m，1H)，4.52(m，2H)，4.40(m，2H).LC/MS(ES)m/z 299[M+C5H11N2-Cl+H]+。
其它磺酰氯起始原料可以如U.S.專利申請(qǐng)11/676,203、12/033,797或12/124,906中所述制備，將這些合成以其全部?jī)?nèi)容引入文中作為參考。
II.氮雜吲哚的制備 中間體454-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
1.2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯的合成 向含有THF(300mL)的1000mL 3-頸圓底燒瓶中加入NaH(50.5g，1.26mol)。在攪拌下向上述燒瓶中滴加加入丙二酸二乙酯(202g，1.26mol)，同時(shí)冷卻至0-10℃。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)1小時(shí)，同時(shí)保持溫度在0-10℃。隨后加入2-氯-3-硝基吡啶(100g，630.91mmol)的THF(300mL)溶液(將其在攪拌下滴加加入)，同時(shí)歷經(jīng)1小時(shí)升溫至65℃。在攪拌下使得到的溶液反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)使溫度在油浴中保持回流。通過(guò)TLC(EtOAc/PE＝1∶5)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮混合物。將殘留物溶解在10L EtOAc中。將得到的混合物用1000mL H2O洗滌5次。將混合物用Na2SO4干燥，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到50g(粗制的)2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯，為棕色油狀物。
2.2-甲基-3-硝基吡啶的合成 將2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(500g，1.59mol)置于10000mL3-頸圓底燒瓶中。向混合物中加入HCl(4N)(4.5L)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)在油浴中保持回流溫度。通過(guò)TLC(EtOAc/PE＝1∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。加入NaOH將pH調(diào)至10。將得到的溶液用10000mL EtOAc萃取三次，合并有機(jī)層并用Na2SO4干燥，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到500g(粗制的)2-甲基-3-硝基吡啶，為黑色油狀物。
3.N，N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙烯胺的合成 將2-甲基-3-硝基吡啶(500g，3.26mol)的DMF(2500mL)溶液置于5000mL 3-頸圓底燒瓶中。向混合物中加入二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1350g，11.33mol)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)使溫度在油浴中保持在115℃。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮混合物。這致使得到650g(粗制的)N，N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙烯胺，為紅色油狀物。
4.1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 將N，N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙烯胺(100g，517.60mmol)的1，4-二氧六環(huán)(1.4L)溶液置于5000mL三-頸圓底燒瓶中。向其中加入HCl(1N)(283mL)。向混合物中加入CH3OH(347.5mL)。向上述混合物中分?jǐn)?shù)批加入Fe(232g，4.14mol)，同時(shí)升至80℃。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)3小時(shí)，同時(shí)使溫度保持在80℃。通過(guò)TLC(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。進(jìn)行過(guò)濾。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮濾液。將得到的溶液用1000mL H2O稀釋。將得到的溶液用4000mL EtOAc萃取4次，合并有機(jī)層，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。加入活性炭將得到的溶液脫色。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮混合物。將得到的混合物用500mL EtOEt洗滌1次，并用500mL PE洗滌1次，得到1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
5.4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成 將1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(80g，644.07mmol，1.00當(dāng)量，95％)的CH3OH(1500mL)溶液置于2000mL圓底燒瓶中。向其中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(136g，683.42mmol，1.00當(dāng)量)。向混合物中加入KOH(114g，2.04mol，3.00當(dāng)量)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)在油浴中保持回流溫度。通過(guò)TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。加入H2O使產(chǎn)物沉淀。進(jìn)行過(guò)濾。將濾餅用1000mL H2O洗滌，并用400mL PE洗滌。將固體在烘箱中在減壓下干燥。這致使得到190g(98％)4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。數(shù)據(jù)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t)，2.60(2H，s)，3.70(2H，m)，4.19(2H，d)，7.13(1H，d)，7.16(1H，d)，7.38(1H，d)，7.69(1H，d)，8.63(1H，d)。LCMS[M+H]+C17H22N3O2的計(jì)算值300，實(shí)測(cè)值300。
中間體465-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
1.1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 將NaH(5.6g，140mmol，1.10當(dāng)量，60％)的THF(300mL)溶液置于1000ml 3-頸圓底燒瓶中。分?jǐn)?shù)批向上述燒瓶中加入1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(15g，127.12mmol，1.00當(dāng)量)，同時(shí)歷經(jīng)30分鐘冷卻至0℃。隨后加入4-甲基苯-1-磺酰氯(24g，125.65mmol，1.00當(dāng)量)的THF(200mL)溶液。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)3.5小時(shí)，同時(shí)使溫度保持在室溫。然后通過(guò)加入300mL H2O將反應(yīng)混合物淬滅。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮混合物。將得到的溶液用300mL EtOAc萃取三次，合并有機(jī)層并用Na2SO4干燥，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到35g(粗制的)1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，為黃色固體。
2.1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-bl吡啶4-氧化物的合成 將1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(129mmol)的DCM(600mL)溶液置于1000ml圓底燒瓶中。向混合物中加入mCPBA(40g，197.67mmol，1.50當(dāng)量，85％)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)使溫度保持在室溫。進(jìn)行過(guò)濾。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮濾液。采用20∶1～15∶1CH2Cl2/MeOH溶劑系統(tǒng)洗脫通過(guò)柱子純化殘留物。將收集的流份合并，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到32g(86％)1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物，為黃色固體。
3.5-氯-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 將1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物(32g，111.11mmol，1.00當(dāng)量)的DCM(200mL)溶液置于1000ml 4-頸圓底燒瓶中。隨后加入雙(三氯甲基)碳酸酯(99g，334.46mmol，3.00當(dāng)量)的DCM(200mL)溶液，同時(shí)冷卻至0℃。隨后加入二異丙胺(33.6g，332.67mmol，3.00當(dāng)量)的DCM(200mL)溶液，同時(shí)冷卻至-20℃。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)使溫度保持在室溫。通過(guò)TLC(EtOAc/PE＝1∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入400mL H2O將反應(yīng)混合物淬滅。將得到的混合物用300mL NaOH(10％)洗滌3次。將混合物用Na2SO4干燥，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。采用1∶25EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)洗脫通過(guò)柱子純化殘留物。將收集的流份合并，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到10g(29％)5-氯-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，為白色固體。
4.5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 將5-氯-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(8g，26.06mmol，1.00當(dāng)量)的MeOH(150mL)溶液置于500ml圓底燒瓶中。隨后加入NaOH(2.6g，65.00mmol，2.50當(dāng)量)的H2O(20mL)溶液。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)3小時(shí)，同時(shí)在油浴中保持回流溫度。通過(guò)TLC(EtOAc/PE＝1∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮混合物。將得到的溶液用H2O稀釋。將得到的溶液用200mL EtOAc萃取三次，合并有機(jī)層并用Na2SO4干燥，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到4.2g(粗制的)5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，為白色固體。
中間體477-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
1.1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物的合成 將1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(15g，127.12mmol，1.00當(dāng)量)置于1000ml圓底燒瓶中。向其中加入mCPBA(39g，192.73mmol，1.50當(dāng)量，85％)。向混合物中加入DCM(700g)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)3天，同時(shí)使溫度保持在室溫。采用20∶1CH2Cl2/MeOH溶劑系統(tǒng)洗脫通過(guò)柱子將殘留物純化。將收集的流份合并，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到17g(100％)1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物，為黃色固體。
2.7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 將1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物(33g，246.27mmol，1.00當(dāng)量)置于1000ml圓底燒瓶中。向混合物中加入POCl3(165.3g)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)使溫度在油浴中保持在80℃。然后加入400mL H2O將反應(yīng)混合物淬滅。加入NaOH將pH調(diào)到7-8。將得到的溶液用400mLEtOAc萃取三次，合并有機(jī)層并用Na2SO4干燥，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到33g(88％)7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，為黃色固體。
3.7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 將7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(7.5g，49.02mmol，1.00當(dāng)量)的MeOH(100ml)溶液置于用氮?dú)鉀_洗并保持在氮?dú)舛栊詺夥障碌?50ml密封管中。向混合物中加入CH3ONa(13.3g，246.30mmol，5.00當(dāng)量)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)36小時(shí)，同時(shí)溫度在油浴中保持在140℃。采用50∶1CH2Cl2/MeOH溶劑系統(tǒng)洗脫通過(guò)柱子將殘留物純化。將收集的流份合并，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到4g(55％)7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，為棕色固體。數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，8.19(d，1H)，7.46(t，1H)，6.74(d，1H)，6.50(m，1H)，3.98(s，3H) 中間體483-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
采用中間體45的步驟5中的反應(yīng)條件，使4-氮雜吲哚與1-甲基哌啶-4-酮反應(yīng)，得到3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
中間體494-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
將中間體45和48氫化，分別得到相應(yīng)的還原產(chǎn)物4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
中間體503-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
1.3-硝基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 將1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1g，8.47mmol，1.00當(dāng)量)置于50mL 3-頸圓底燒瓶中。將溫度冷卻至0℃。向其中加入H2SO4(10mL)。向混合物中加入HNO3/H2SO4(800mg，12.70mmol，1.50當(dāng)量)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)2小時(shí)，同時(shí)使溫度保持在0-5℃。將得到的溶液用500mL H2O/冰稀釋。加入NaHCO3將pH調(diào)到8。過(guò)濾，并將濾餅用H2O洗滌。將固體在烘箱中在100℃干燥。
2.1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺的合成 將1000mL 3-頸圓底燒瓶用氫氣凈化、沖洗并保持在氫氣氣氛下，然后加入3-硝基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(20g，116.49mmol，1.00當(dāng)量，95％)。向其中加入甲醇(500mL)。向混合物中加入Pd/C(10g)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)使溫度保持在室溫。進(jìn)行過(guò)濾。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮濾液。采用30∶1CH2Cl2/MeOH溶劑系統(tǒng)洗脫通過(guò)柱子將殘留物純化。這致使得到11g(67％)1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺。
3.3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 將1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺(2.2g，15.69mmol，1.00當(dāng)量，95％)的i-PrOH(250mL)溶液置于用氮?dú)鉀_洗并保持在氮?dú)舛栊詺夥障碌?00mL 3-頸圓底燒瓶中。向其中加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺(2.4g，15.37mmol，0.98當(dāng)量)。向混合物中加入Na2CO3(3.4g，32.08mmol，2.04當(dāng)量)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)在油浴中保持回流溫度。通過(guò)TLC(MeOH/DCM＝1∶5)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮混合物。采用1∶30MeOH/DCM溶劑系統(tǒng)洗脫通過(guò)柱子將殘留物純化。這致使得到1.4g(40％)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)
2.43(3H，s)，2.75(4H，t)，3.40(4H，t)，6.88(1H，s)，7.59(1H，d)，7.75(1H，d)，7.86(1H，s)，8.44(1H，d).[M+H]+C12H17N4的計(jì)算值217，實(shí)測(cè)值217。
中間體514-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
1.3-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 將1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺(2.8g，21.05mmol，1.00當(dāng)量)的i-PrOH(800mL)溶液置于用氮?dú)鉀_洗并保持在氮?dú)舛栊詺庀碌?000mL圓底燒瓶中。向其中加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(4.5g，25.21mmol，1.20當(dāng)量)。向混合物中加入Na2CO3(8.9g，83.96mmol，4.00當(dāng)量)。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)在油浴中保持回流溫度。進(jìn)行過(guò)濾。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮濾液。這致使得到4.3g 3-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
2.4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成 將3-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(8g，39.60mmol，1.00當(dāng)量)的i-PrOH(600mL)溶液置于1000mL圓底燒瓶中。向混合物中加入Et3N(3mL)。隨后加入(Boc)2O(12.1g，55.50mmol，1.00當(dāng)量)的THF(200mL)溶液(其在攪拌下滴加加入)，同時(shí)冷卻至0℃。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)使溫度保持在室溫。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮混合物。將殘留物溶解在2000mL EtOAc中。將得到的混合物用500mL鹽水洗滌3次。將混合物用Na2SO4干燥。采用1∶50MeOH/DCM溶劑系統(tǒng)洗脫通過(guò)柱子將殘留物純化。將收集的流份合并，并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。將得到的混合物用己烷洗滌。這致使得到1g(8％)4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.27(4H，t)，3.71(4H，t)，6.99(1H，s)，7.16(1H，d)，7.71(1H，d)，8.46(1H，d).LCMS[M+H]+C16H23N4O2計(jì)算值303，實(shí)測(cè)值303。
中間體524-(7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
采用對(duì)中間體51所述的方法，由7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶制備4-(7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。數(shù)據(jù)1HNMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.13(d，1H)，6.88(d，1H)，6.73(d，1H)，3.51(s，4H)，3.15(s，4H)，1.43(s，9H).LC/MS(ES)m/z 333[M+1]+。
中間體534-(5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
采用對(duì)中間體51所述的具有下面所述變化的方法，由5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶制備4-(5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 1.5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺的合成 將5-氯-3-硝基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.1g，5.56mmol，1.00當(dāng)量)的1，4-二氧六環(huán)(30ml)溶液置于250ml 3-頸圓底燒瓶中。向其中加入HCl(6mol/L)(15ml，90mmol，16.00當(dāng)量)。隨后加入Fe(2.5g，44.64mmol，8.00當(dāng)量)的MeOH(50ml)溶液。使得到的溶液在攪拌下反應(yīng)3小時(shí)，同時(shí)在油浴中保持回流溫度。進(jìn)行過(guò)濾。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)濃縮濾液。將得到的溶液用H2O稀釋。通過(guò)加入Na2CO3將pH調(diào)到7-8。將得到的溶液用100mL EtOAc萃取三次，合并有機(jī)層并用Na2SO4干燥，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀通過(guò)在真空下蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。這致使得到1.3g(粗制的)5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺，為黑色固體。
2.4-(5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的數(shù)據(jù) 1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，7.74(d，J＝8.4，1H)，7.17(d，J＝2.7，1H)，7.10(d，J＝8.4，1H)，3.60(m，4H)，3.32(m，4H)，1.43(s，9H).LC/MS(ES)m/z 337[M+1]+。
中間體544-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
采用對(duì)中間體51所述的方法，由7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶制備4-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，8.20(d，J＝5.1，1H)，7.26(d，J＝5.1，1H)，7.15(s，1H)，3.60(m，4H)，3.18(m，4H)，1.14(s，9H).LC/MS(ES)m/z 337[M+1]+。
III.終產(chǎn)物的制備 實(shí)施例13-哌嗪-1-基-1-[(3-吡咯烷-1-基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(化合物64)的合成
將4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.000369mol)和四氫呋喃(3mL，0.03mol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.03mol)加入小瓶中。將所述物質(zhì)在5℃、氮?dú)鈿夥障聰嚢?，并加?.0M雙(三甲基硅基)氨基鈉的四氫呋喃溶液(0.44mL)。將反應(yīng)物攪拌10分鐘，并加入3-吡咯烷-1-基苯磺酰氯(163mg，0.000665mol)的四氫呋喃(4mL，0.05mol)溶液，隨后加入N，N-二甲基乙基胺(112uL，0.00103mol)。將反應(yīng)物攪拌20分鐘，并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌。將溶劑在真空中濃縮。將殘留物在二氯甲烷(5mL，0.08mol)中攪拌，并加入三氟乙酸(1mL，0.01mol)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘并在真空中濃縮。將反應(yīng)物用水/乙腈(1.0mL)稀釋，并通過(guò)0.45um濾器過(guò)濾。將濾液在C18 Sunfire柱(30×100mm)上采用(5-60％)乙腈∶水(含有0.1％甲酸)梯度和45mL/min流速進(jìn)行純化。用m/z＝412進(jìn)行檢測(cè)。將感興趣的流份合并，并在冷凍干燥器中濃縮?；厥?1mg，為白色無(wú)定形固體。NMR(MeOD-300MHz)2.0(t，4H)；3.2(t，4H)；3.3(m，4H)；3.5(m，4H)；6.7(d，1H)；6.9(s，1H)；7.0(d，1H)；7.2(t，1H)；7.4(m，1H)；7.4(s，1H)；8.4(d，1H)；8.5(d，1H)；8.6(brs，1H)。
用類似的方法，將不同的磺酰氯化合形成下列化合物49、51-58、61-65、67-87、93-96、98-107、111、113-115、117-123、125-126、134和139-149。
實(shí)施例23-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1基]磺?；鶀喹啉(化合物50)的合成
在5℃、在氮?dú)鈿夥障?，?-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(99.0mg，0.000331mol)在四氫呋喃(3mL，0.04mol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中攪拌，并加入1.0M雙(三甲基硅基)氨基鈉的四氫呋喃溶液(0.50mL)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，在5℃下、氮?dú)鈿夥障录又梁朽?3-磺酰氯鹽酸鹽(131mg，0.000496mol；)和四氫呋喃(3mL，0.04mol)和N，N-二甲基乙胺(53.8uL，0.000496mol)的1頸圓底燒瓶中。在將氮雜吲哚陰離子溶液轉(zhuǎn)移至磺酰氯溶液期間觀察到氣體產(chǎn)生(一旦將堿加至混懸在THF中的物質(zhì)中，其變得澄清。將反應(yīng)物攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取，并用水和鹽水洗滌。將溶劑用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。將粗品吸附到硅膠上，并在硅膠上在12g柱中采用己烷∶乙酸乙酯梯度(0-40％)(歷經(jīng)8分鐘)以20mL/min的流速和在234nm處的uv檢測(cè)進(jìn)行快速色譜分離。LC-MS(8080_8min)看起來(lái)良好。將所述物質(zhì)在乙腈(5mL，0.1mol)中攪拌，并在室溫下加入碘代三甲基硅烷(94.1uL，0.000661mol)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘。LC-MS顯示有未完全消失的Boc基團(tuán)。再加入TMSI(約100uL)，并繼續(xù)攪拌20分鐘。在真空中濃縮溶劑。將反應(yīng)物用水/乙腈(3.0mL)稀釋，并通過(guò)0.45um濾器過(guò)濾。將濾液在C18Sunfire柱(30×100mm)上采用(10-60％)乙腈∶水(含有0.1％甲酸)梯度和45mL/min流速進(jìn)行純化。通過(guò)m/z＝391.2進(jìn)行檢測(cè)。將感興趣的流份合并，并在冷凍干燥器中濃縮?；厥?0mg灰黃色無(wú)定形固體。NMR(MeOD-300MHz)δ2.85(m，2H)；3.5(t，2H)；3.80(m，2H)；7.4(m，2H)；7.8(t，1H)；8.0(t，1H)；8.1-8.2(m，3H)；8.6(m，3H)；9.2(s，1H)；9.3(s，1H). 用類似的方法，將不同的磺酰氯化合形成下列化合物13、17、29-42、44-48、59-60、66、90、97、108-110、112、114、124、127-133、135-137和150。
此外，采用相似的化學(xué)方法應(yīng)用實(shí)施例2中所述的化合物和相應(yīng)的磺酰氯制備化合物1-11、15、19-26、28、88-89、91-92和116。
另外，采用類似的化學(xué)方法應(yīng)用實(shí)施例3中所述的化合物和相應(yīng)的磺酰氯制備化合物12和16。
另外，采用上面實(shí)施例1-7中所述類似的化學(xué)方法和相應(yīng)的磺酰氯制備化合物14、18、27和43。
IV.分析 實(shí)施例35-HT6受體活性的測(cè)量 測(cè)定5-HT6受體活性、5-HT6受體活性的選擇性的測(cè)定法是本領(lǐng)域已知的(參見(jiàn)例如美國(guó)專利6,903,112的實(shí)施例58)。
用于測(cè)定5-HT6受體活性的測(cè)定方案通常需要將由表達(dá)人5-HT6受體的HeLa細(xì)胞制備的膜勻漿物與濃度為1.29nM的放射性配體3H-麥角酰二乙胺(3H-LSD)一起培養(yǎng)。將濃度范圍為10-10M至10-5M的測(cè)試化合物與放射性配體和膜勻漿物一起培養(yǎng)。在37℃下培養(yǎng)60分鐘后，通過(guò)真空過(guò)濾終止反應(yīng)。用緩沖液洗滌過(guò)濾器，使用液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行放射性計(jì)數(shù)。通過(guò)確定抑制放射性配體與受體結(jié)合達(dá)50％所需的化合物的量，計(jì)算測(cè)試化合物的親和力。Ki值根據(jù)如下方程確定 Ki＝IC50/(1+L/KD) 其中L為所用放射性配體的濃度，KD為受體的配體的解離常數(shù)(均以nM表示)。
具體的本發(fā)明化合物顯示了5-HT6結(jié)合活性，受體Ki值通常小于100nM或小于50nM。其它化合物具有小于20nM的受體Ki值。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ki值小于10nM，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，小于5nM。在另一實(shí)施方案中，Ki小于3nM，并在另外的一個(gè)實(shí)施方案中，Ki小于1nM。此外，本發(fā)明化合物顯示了5-HT6功能活性，pA2值大于6(IC50小于1μM)。
此外，具體的本發(fā)明化合物優(yōu)選顯示5-HT6功能活性，具有其中IC50大于1μM或大于3μM的3A4值。在另一個(gè)實(shí)施方案中，它大于10μM或大于20μM。其它化合物具有大于30μM的對(duì)3A4的IC50值。就選擇性而言，將對(duì)其它血清素受體尤其是5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5-HT7受體的親和力表示為在100nM測(cè)試化合物存在下受抑制的放射性配體的結(jié)合量(％)。較低的抑制百分比表明較低的血清素受體親和力。所選化合物顯示了對(duì)其它血清素受體的抑制百分比小于50％。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物顯示了對(duì)其它血清素受體的抑制百分比小于25％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，具體化合物顯示具有低的受體Ki值的5-HT6結(jié)合活性和在5-HT6功能活性中的對(duì)3A4的高的IC50值。具有顯著低的受體Ki值(即小于10nM或小于3nM)的化合物可能具有較低的3A4值(即具有小于3nM的Ki值但僅小于3μM的3A4值的化合物是優(yōu)選化合物)。
通過(guò)用一般或明確描述的本發(fā)明的反應(yīng)物和/或操作條件替換在前述操作和實(shí)施例中所用的那些，同樣可成功地重復(fù)前述操作和實(shí)施例。
盡管已在具體化合物及其制備方面說(shuō)明了本發(fā)明，但是顯而易見(jiàn)的是，在不偏離本發(fā)明的精神或范圍的情況下可進(jìn)行本發(fā)明的各種變化和調(diào)整。在進(jìn)一步研究本說(shuō)明書(shū)后，本發(fā)明的其它方面、目的和優(yōu)勢(shì)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物
其中
-----表示單鍵或雙鍵；
當(dāng)----是雙鍵時(shí)Q是C，且當(dāng)---是單鍵時(shí)，Q是CH或N；
R1是氫；任選被鹵素、C1-8-烷基、C1-C4-烷氧基或其任何組合取代一次或多次的C1-C8烷基，
R4在各種情況中獨(dú)立地是H、鹵素、C1-8-烷基、C1-4-烷氧基、鹵代的C1-4-烷基、鹵代的C1-4-烷氧基、二烷基氨基、任選被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的哌啶-1-基或任選被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的吡咯烷-1-基；
m是0、1、2或3；
Ar選自式(a)-(h)
R2在各種情況中獨(dú)立地是H、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代的烷基、鹵代的烷氧基、N-酰基氨基、N-?；?N-烷基氨基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、嗎啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基或氧代吡咯烷基，
其中所述吡咯烷基或氧代吡咯烷基可以被羥基、烷基或烷氧基取代，并且其中每個(gè)烷基和烷氧基獨(dú)立地具有1-4個(gè)碳原子；并且其中當(dāng)R2連接至芳香環(huán)時(shí)，可以存在兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R2；
R3在各種情況中獨(dú)立地是H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基，其是未取代的或被鹵素或酰基取代一次或多次；
A是O、S或NR3；
表示單鍵或雙鍵；
D是O或CH，其中當(dāng)D是O或CH2時(shí)
是單鍵，且當(dāng)D是CH時(shí)
是雙鍵；
E是H2或E是O；
G是CH或N；
J在各種情況中獨(dú)立地是CH或N；
K1是CR2，K2是N，且K3是O或S，或
K1是CR2，K2是CR2，且K3是NR3，或
K1是N，K2是CR2，且K3是O或S，或
K1是O，K2是C(＝O)，且K3是NR3，或
K1是CR2，K2是N，且K3是NR3，或
K1是N，K2是N，且K3是NR3；
其中當(dāng)K1或K2是N或CR2時(shí)
是雙鍵，且當(dāng)K1或K2是O或C(＝O)時(shí)
是單鍵；
n是0、1或2；
并且其中式(a)-(h)基團(tuán)與式(I)化合物的連接位點(diǎn)用懸掛的-表示，或當(dāng)可能存在多個(gè)連接位點(diǎn)時(shí)，用一個(gè)懸掛的
表示，
其中當(dāng)Ar是(b)時(shí)，至少一個(gè)R2選自烷氧基、鹵代的烷基、鹵代的烷氧基、N-?；被?、N-?；?N-烷基氨基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、嗎啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基和氧代吡咯烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是(a)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是H，Q是C，且
是雙鍵。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是(b)，且至少一個(gè)R2是-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、嗎啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷或吡咯烷酮，其中吡咯烷或吡咯烷酮可以被羥基、烷基或烷氧基取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是(c)，且R2是H。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A是O或S，且R2是H，且
是雙鍵。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是(d)，R3是H或烷基，且D和E是氧，或者D是氧且E是H2，或者D是CH且E是氧。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中m是0。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是H，Q是C，且
是雙鍵。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中m是1且R4是鹵素、烷基或烷氧基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar包含兩個(gè)連接至苯基環(huán)的非氫R2。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，
1-[(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)磺?；鵠-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)磺?；鵠-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(4-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-酮，
3-甲基-6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮，
5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
1-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜
-7-基磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，
3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-哌啶-4-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-{[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，
4-甲基-7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，
4-甲基-7-[(3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，
1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(3-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-酮，
1-[(5-溴-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)磺?；鵠-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(1-苯并呋喃-5-基磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(1-苯并噻吩-5-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，2-苯并異噁唑，
1-(吡啶-3-磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
2-甲基-8-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉，
4-甲基-7-(3-哌啶-4-基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，
1-(3-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀苯基)吡咯烷-3-醇，
1-{[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]磺?；鶀-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-{[5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶氫碘酸鹽
1-[(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(吡啶-2-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，
4-甲基-6-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，
1-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
6-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-[(3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，
2-甲基-8-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀喹啉-2(1H)-酮，
3-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀喹啉，
7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠喹啉-2(1H)-酮，
3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠喹啉，
6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠喹啉-2(1H)-酮，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-4-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
2-甲基-8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉，
2-甲基-8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉，
1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，
2-甲基-6-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1，3-苯并噻唑，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-4-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
N，N-二甲基-3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠苯胺，
3-哌嗪-1-基-1-[(3-吡咯烷-1-基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(吡啶-3-磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-({3-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
(3S)-1-{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠苯基}吡咯烷-3-醇，
1-({4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，
8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠喹啉-2(1H)-酮，
5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉-2(1H)-酮，
1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
1-{[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺?；鶀-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，
3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠芐腈，
1-{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠苯基}乙酮，
{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠苯基}(吡啶-2-基)甲酮，
1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(1-萘基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-甲基-5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀-1H-吲唑，
1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，
7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
2-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠芐腈，
3-氯-4-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠芐腈，
1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
2-氟-5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]芐腈，
4-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]芐腈，
4-甲基-2-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺?；鵠芐腈，
1-[(2，3-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀芐腈，
1-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2，3-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-苯磺?；?3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(苯基磺?；?-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(苯基磺?；?-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(苯基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氟苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-氟-3-甲基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-2-{[3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺?；鶀芐腈，
3-哌嗪-1-基-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶二鹽酸鹽單水合物，
3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-1H-吲哚，
4-甲基-7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，
1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
5-氯-1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
7-氯-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶和
1-(吡啶-3-磺?；?-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽是甲酸鹽、磷酸鹽、二氫碘酸鹽、二鹽酸鹽單水合物或乙酸鹽。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽是甲酸鹽。
16.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
17.調(diào)控5-HT6受體活性的方法，該方法包括將藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物施用至有其需要的患者。
18.權(quán)利要求17的方法，其還包括通過(guò)將藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物施用至有其需要的患者來(lái)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(CNS)、記憶/認(rèn)知損害、藥物濫用的戒斷癥狀、精神病、或胃腸道(GI)障礙、多聚谷氨酰胺疾病。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述障礙是阿爾茨海默病。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述障礙是注意力缺陷障礙(ADD)。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述障礙是精神分裂癥。
22.權(quán)利要求18的方法，其還包括通過(guò)將藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物施用至有其需要的患者來(lái)治療肥胖。
23.權(quán)利要求18的方法，其中使權(quán)利要求1的化合物在藥學(xué)上可接受的載體中進(jìn)行施用。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有5-HT6受體親和力的式(I)化合物，其中Q、R1、R4、m和Ar如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、包含所述化合物的組合物和其使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/425GK101801194SQ200880103618
公開(kāi)日2010年8月11日 申請(qǐng)日期2008年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日
發(fā)明者R·鄧恩, W·謝, A·鄭一姆 申請(qǐng)人:記憶醫(yī)藥公司