專(zhuān)利名稱(chēng)：用于神經(jīng)保護(hù)的nmda受體拮抗劑的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求2007年6月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/947,276；2007年7月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/949,120；2007年11月2號(hào)提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/985,082；和2008年5月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/127,105的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明屬于作為神經(jīng)保護(hù)藥物的包括pH敏感性NMDA受體阻斷劑的NMDA受體阻斷劑領(lǐng)域，且包括用于治療由NMDA-受體活化引起的神經(jīng)變性的方法和組合物。

背景技術(shù)：
谷氨酸門(mén)控離子通道的NMDA亞型介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元之間的興奮性突觸傳遞(Dingledine等人(1999)，PharmacologicalReviews 517-61)。中風(fēng)和腦外傷的動(dòng)物模型確認(rèn)受影響的神經(jīng)元釋放的谷氨酸可過(guò)度刺激N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，其反過(guò)來(lái)引起神經(jīng)元死亡。因此，阻斷NMDA受體的化合物被認(rèn)為是用于中風(fēng)和腦損傷的治療的候選物。
NMDA受體由NR1、NR2(A、B、C和D)和NR3(A和B)亞單位組成，它們決定天然NMDA受體的功能特性。NR1亞單位的單獨(dú)表達(dá)不會(huì)產(chǎn)生功能受體。需要一種或多種NR2亞單位的共同表達(dá)以形成功能通道。除了谷氨酸之外，NMDA受體需要結(jié)合協(xié)同激動(dòng)劑(co-agonist)甘氨酸，以使得該受體具有功能。甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)位于NR1和NR3亞單位，而谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)位于NR2亞單位。在靜息膜電位，NMDA受體在很大程度上是無(wú)活性的，這是由于鎂離子對(duì)通道孔的電壓依賴(lài)性阻斷。去極化解除這一通道阻斷，并允許鈣以及其他離子通過(guò)。
NMDA受體由許多內(nèi)源和外源化合物調(diào)節(jié)，所述化合物包括鈉、鉀和鈣離子，其不僅可通過(guò)NMDA受體通道，還調(diào)節(jié)受體的活性。鋅通過(guò)含有NR2A和NR2B的受體的非競(jìng)爭(zhēng)性和電壓依賴(lài)性的方式阻斷該通道。聚胺還可加強(qiáng)或抑制谷氨酸介導(dǎo)的響應(yīng)。
中風(fēng)是美國(guó)的第三主要死因，且為成人傷殘的最常見(jiàn)的誘因。缺血性中風(fēng)是約80％的中風(fēng)的誘因，在缺血性中風(fēng)中，血管變得堵塞，并阻斷向大腦的一部分的血液供給。缺血性中風(fēng)一般分成栓塞性中風(fēng)、栓子中風(fēng)、全身性灌注不足(分水嶺中風(fēng)或邊緣帶中風(fēng))或靜脈血栓形成。已研究NMDA拮抗劑作為用于急性中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)劑。然而，這些藥劑，包括右啡烷、塞福太和鹽酸阿替加奈(Cerestat)，都顯示出需要阻止這些藥劑的試驗(yàn)的某些毒性特征。早期地臨床研究表明甘氨酸位點(diǎn)NMDA拮抗劑較小頻率地出現(xiàn)擬精神病副作用，然而，臨床研究不支持對(duì)這些藥劑的保護(hù)性作用(http://www.emedicine.com/neuro/topic488.htm，Lutsep & Clark“Neuroprotective Agents in Stroke(中風(fēng)中的神經(jīng)保護(hù)劑)”，2004年4月30日)。
癲癇長(zhǎng)期被認(rèn)為是谷氨酸受體拮抗劑的潛在治療靶。已知NMDA受體拮抗劑在許多癲癇的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺强贵@厥劑(Bradford(1995)Progress in Neurobiology 47477-511；Goodman & GlimanThepharmacological basis of therapeutics(治療藥理學(xué)基礎(chǔ))[J.G.Hardman和L.E.Limbird編輯]McGraw Hill，New York中的McNamara，J.O.(2001)Drugs effective in the therapy of the epilepsies(癲癇治療中的有效藥物))。
NMDA受體拮抗劑在治療慢性疼痛中也可能是有益的。慢性疼痛包括神經(jīng)性疼痛，如由外周神經(jīng)或中樞神經(jīng)的損傷引起的神經(jīng)性疼痛，其經(jīng)常被證明非常難于治療。用氯胺酮和金剛烷胺治療慢性疼痛已證實(shí)是有效的，并相信由NMDA受體的阻斷來(lái)介導(dǎo)氯胺酮和金剛烷胺的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。數(shù)個(gè)病例報(bào)告已表明，氯胺酮和金剛烷胺的全身性施用基本上降低創(chuàng)傷誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛的強(qiáng)度。小規(guī)模的雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，金剛烷胺可明顯減輕癌癥患者的神經(jīng)性疼痛(Pud等人(1998)，Pain 75349-354)，且氯胺酮可減輕具有外周神經(jīng)損傷的患者(Felsby等人(1996)，Pain 64283-291)、外周血管疾病的患者(Perrson等人(1998)，Acta Anaesthesiol Scand 42750-758)或供腎者(Stubhaug等人(1997)，Acta Anaesthesiol Scand 411124-1132)的疼痛。還顯著減輕由重復(fù)針刺引起的“上發(fā)條樣疼痛(Wind-up pain)”。這些發(fā)現(xiàn)表明，可通過(guò)施用NMDA受體拮抗劑防止由傷害性輸入引起的中樞致敏。
NMDA受體拮抗劑在治療帕金森病中也可能是有益的(Blandini和Greenamyre(1998)，F(xiàn)undam Clin Pharmacol 124-12)?？古两鹕〉乃幗饎偼榘肥荖MDA受體通道阻斷劑(Blanpied等人(1997)，JNeurophys 77309-323)。在小型臨床試驗(yàn)中，金剛烷胺將運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重性減輕了60％，且沒(méi)有降低L-DOPA的抗帕金森病的效應(yīng)(Verhagen Metman等人(1998)，Neurology 501323-1326)。相似地，另一種NMDA受體拮抗劑CP-101,606在猴子模型中加強(qiáng)了L-DOPA對(duì)帕金森癥狀的緩解(Steece-Collier等人，(2000)Exper.Neurol.，163239-243)。
NMDA受體拮抗劑在治療腦癌中也可能是有益的?？焖偕L(zhǎng)的腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤可通過(guò)分泌谷氨酸并過(guò)度表達(dá)NMDA受體殺死鄰接的神經(jīng)元，以致死亡的神經(jīng)元為生長(zhǎng)腫瘤制造了空間，并可釋放刺激腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞組分。研究顯示NMDA受體拮抗劑可體內(nèi)以及在一些體外模型中降低腫瘤生長(zhǎng)的速率(Takano，T.，等人(2001)，Nature Medicine71010-1015；Rothstein，J.D.和Bren，H.(2001)Nature Medicine7994-995；Rzeski，W.，等人(2001)，Proc.Nat′l Acad.Sci 986372)。
盡管NMDA受體拮抗劑可能用于治療許多非常具有挑戰(zhàn)性的病癥，但迄今為止，劑量限制性副作用已阻止了NMDA受體拮抗劑用于這些疾患的臨床用途。因此，盡管谷氨酸拮抗劑具有治療許多嚴(yán)重疾病的巨大潛力，但副作用的嚴(yán)重性已致使許多拮抗劑被禁止，期望可以開(kāi)發(fā)出良好耐受的NMDA受體拮抗劑(Hoyte L等人(2004)“TheRise and Fall of NMDA Antagonists for Ischemic Stroke CurrentMolecular Medicine(缺血性中風(fēng)的NMDA拮抗劑的沉浮，當(dāng)今分子醫(yī)學(xué))”4(2)131-136；Muir，K.W.和Lees，K.R.(1995)Stroke26503-513；Herrling，P.L.編(1997)“Excitatory amino acid clinicalresults with antagonists(拮抗劑的興奮性氨基酸臨床結(jié)果)”AcademicPress；Parsons等人(1998)Drug News Perspective II523569)。
pH敏感性NMDA受體 NMDA受體的最普遍亞型中的兩種(包括NR2A和NR2B亞單位或可選地剪接的NR1亞單位)具有在生理pH下被質(zhì)子正常抑制約50％的稀有特性(Traynelis，S.F.和Cull-Candy，S.G.(1990)Nature 345347；Traynelis等人(1995)Science 268873-876；Traynelis等人(1998)，JNeurosci 186163-6175)。
哺乳動(dòng)物腦中的細(xì)胞外pH是高度動(dòng)態(tài)的，且影響大量生物化學(xué)過(guò)程和蛋白質(zhì)的功能，包括谷氨酸受體功能。NMDA受體的pH敏感性已經(jīng)因至少兩個(gè)原因而獲得日益關(guān)注。第一，pH 7.4的質(zhì)子抑制的IC50值將受體置于生理pH的緊張性抑制下。第二，廣泛地證明了突觸傳遞、谷氨酸受體活化、谷氨酸受體攝取期間，以及明顯地病理狀態(tài)，諸如缺血和癲癇發(fā)作期間，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的pH改變(Siesjo，BK(1985)，Progr Brain Res 63121-154；Chesler，M(1990)，Prog Neurobiol34401-427；Chesler和Kaila(1992)，Trends Neurosci 15396-402；Amato等人(1994)，J Neurophysiol 721686-1696)。
中風(fēng)期間，短暫性缺血導(dǎo)致梗塞的核心區(qū)域的pH明顯降低至6.4-6.5，且核心周?chē)膮^(qū)域pH適度降低。在核心周?chē)⒀由斐鋈サ陌胗皡^(qū)遭受明顯的神經(jīng)元損失。這一區(qū)域的pH降至約pH 6.9。當(dāng)存在過(guò)量的谷氨酸時(shí)，加劇pH誘導(dǎo)的下降，并減弱低血糖癥疾患(參見(jiàn)例如Mutch & Hansen(1984)J Cereb Blood Flow Metab 417-27；Smith等人(1986)J Cereb Blood Flow Metab 6574-583；Nedergaard等人(1991)Am J Physiol 260(Pt3)R581-588；Katsura等人(1992a)Euro J Neursci 4166-176；以及在pH and Brain function(pH和腦功能)(Kaila & Ransom編)Wiley-Liss，New York中的Katsura & Siesjo(1998)“Acid basemetabolism in ischemia(缺血中的酸堿代謝)”)。
除了缺血之外，還有其中pH改變可能與病理過(guò)程有關(guān)的疾患的多種其他實(shí)例，包括神經(jīng)性疼痛、帕金森病、癲癇和外傷性腦損傷。
由脊髓的背角中神經(jīng)纖維的過(guò)度活躍引起的神經(jīng)性疼痛可與脊髓中pH的改變有關(guān)。對(duì)從新生大鼠分離的脊髓的單一電刺激產(chǎn)生0.05pH單位的堿位移，且在10Hz刺激后產(chǎn)生0.1pH單位位移，然后在刺激停止后，進(jìn)行酸化。這一酸化在年長(zhǎng)動(dòng)物中較大(Jendelova & Sykova(1991)Glia 456-63)，表明經(jīng)受刺激時(shí)增加的pH差異。相似地，對(duì)青蛙的背跟的30-40Hz的刺激產(chǎn)生體內(nèi)暫時(shí)的細(xì)胞外酸化，達(dá)到較低背角中的0.25pH單位降低的最大上限。細(xì)胞外pH改變隨刺激強(qiáng)度和頻率增加(Chvatal等人(1988)Physiol Bohemoslov 37203-212)。此外，成年大鼠脊髓中的體內(nèi)高頻率(10-100Hz)神經(jīng)刺激產(chǎn)生細(xì)胞外pH的三階段堿-酸-堿位移(Sykova等人(1992)Can J Physiol Pharmacol70增刊S301-309)。此外，已顯示應(yīng)用于大鼠后爪的急性傷害性刺激(捏、壓、熱)體內(nèi)產(chǎn)生在較低背角(III-VII層)中的0.01-0.05pH單位的短暫酸化。化學(xué)或熱外周損傷產(chǎn)生0.05-0.1pH單位的間質(zhì)pH的延長(zhǎng)2小時(shí)的降低。高頻率神經(jīng)刺激產(chǎn)生堿性pH位移，隨后是主要的0.2pH單位的酸位移(Sykova & Svoboda(1990)Brain Res 512181-189)。因此，疼痛纖維的增加的沖動(dòng)可引起脊髓的背角的pH的降低(酸化)。
丘腦下神經(jīng)元在帕金森病中過(guò)度活躍，其可產(chǎn)生較低的局部pH。在腦區(qū)域中，神經(jīng)元活性和細(xì)胞外pH之間具有關(guān)聯(lián)，且活性引起酸化。腦片的高頻率刺激提供最初的酸化，隨后堿化，隨后在緩慢酸化(參見(jiàn)例如Chesler(1990)Prog Neurobiol 34401-427；Chesler & Kaila(1992)Tr Neurosci 15396-402；和在pH and Brain function(Kaila和Ransom).Wiley-Liss，New York中的Kaila & Chesler(1998)“Activity evokedchanges in extracellular pH(活性誘發(fā)的細(xì)胞外pH的改變)”)。
酸化還發(fā)生在癲癇發(fā)作期間。已顯示大范圍的制劑中的電圖癲癇發(fā)作引起細(xì)胞外pH的改變。例如，在電或化學(xué)誘發(fā)的癲癇發(fā)作期間，至多0.2-0.36的pH下降可出現(xiàn)在貓的齒狀回或大鼠的海馬CA1或海馬齒狀。在缺氧條件下，可出現(xiàn)接近0.5的更大pH下降(Siesjo等人(1985)J Cereb Blood Flow Metab 547-57；Balestrino & Somjen(1988)JPhysiol 396247-266；和Xiong & Stringer(2000)J Neurophysiol 833519-3524)。
此外，其他類(lèi)型的腦損傷可引起酸化?！皵U(kuò)散性抑制”是用于描述對(duì)腦組織的許多創(chuàng)傷性損傷后出現(xiàn)的電無(wú)活性的緩慢行波的術(shù)語(yǔ)。擴(kuò)散性抑制可在腦震蕩或偏頭痛期間出現(xiàn)。酸性pH改變伴隨著擴(kuò)散性抑制出現(xiàn)。全身性堿中毒可伴隨經(jīng)由例如換氣過(guò)度的總二氧化碳含量的降低(低碳酸血癥)而出現(xiàn)。相反地，全身性酸中毒可伴隨著呼吸性窘迫或損傷氣體交換或肺功能的疾患期間的血液二氧化碳的增加(高碳酸血癥)而出現(xiàn)。糖尿病酮癥酸中毒和乳酸酸中毒代表糖尿病的最嚴(yán)重的急性并發(fā)癥中的三種，且可產(chǎn)生腦酸化。此外，每1000到期分娩中，有25個(gè)出現(xiàn)分娩期間的胎兒窒息。其包括缺氧，和與缺血相似但不同的腦損傷。
與病理學(xué)狀態(tài)相關(guān)的酸化可部分地抑制NMDA受體，這提供了降低它們引起神經(jīng)毒性和癲癇發(fā)作維持的負(fù)反饋(Kaku等人(1993)，Science 2601516-1518；Munir和McGonigle(1995)，J Neurosci157847-7860；Vornov等人(1996)，J Neurochem 672379-2389；Gray等人(1997)，J Neurosurg Anesthesiol 9180-187；O′Donnell和Bickler(1994)，Stroke 25171-177；Tombaugh和Sapolsky的綜述(1993)，JNeurochem 61793-803；(Balestrino和Somjen(1988)，J Physiol(Lond)396247-266；Velisek等人(1994)，Exp Brain Res 10144-52)。然而，谷氨酸運(yùn)載體的pH敏感性增加了酸化期間細(xì)胞外谷氨酸水平將變高的可能性(Billups和Attwell(1996)，Nature(Lond)379171-173)，這增加了用NMDA受體拮抗劑損傷后治療例如中風(fēng)的機(jī)會(huì)(Tombaugh和Sapolsky(1993)，J Neurochem 61793-803)。
1995年之前，還不了解NMDA受體的質(zhì)子敏感性特性是否可以開(kāi)發(fā)成為受體的小分子調(diào)節(jié)的靶，以開(kāi)發(fā)治療法。Traynelis等人(1995Science 268873)第一次報(bào)道了小分子精胺可通過(guò)質(zhì)子抑制的緩解調(diào)節(jié)NMDA受體功能。精胺是一種聚胺，其將質(zhì)子傳感器的pKa移動(dòng)到酸性值，降低生理pH下緊張性抑制的程度，這表現(xiàn)為功能的增強(qiáng)(Traynelis等人(1995)，Science 268873-876；Kumamoto，E(1996)，Magnes Res 9(4)317-327)。
1998年，確定了苯乙醇胺NMDA拮抗劑的作用機(jī)制涉及質(zhì)子傳感器。艾芬地爾和CP-101,606增加受體對(duì)質(zhì)子的敏感性，由此加強(qiáng)質(zhì)子抑制。通過(guò)將質(zhì)子阻斷NMDA受體的pKa移動(dòng)至更大的堿性值，艾芬地爾結(jié)合在生理pH下引起較大部分的受體被質(zhì)子化，并因此被抑制。此外，如在大鼠的大腦皮層的原始培養(yǎng)物中的NMDA誘導(dǎo)的興奮毒性體外模型中所測(cè)定，發(fā)現(xiàn)艾芬地爾在較低pH(6.5)下比在較高pH(7.5)下更有效力(Mott等人1998 Nature Neuroscience 1659)。這些化合物已在臨床前模型中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)特性，并缺少其他類(lèi)型的NMDA拮抗劑的嚴(yán)重的副作用傾向(例如PCP樣精神病癥狀和心血管作用)。艾芬地爾的其他NMDA受體選擇性衍生物被考慮用于臨床開(kāi)發(fā)，包括CP101,606(Menniti等人(1997)，Eur J Pharmacol 331117-126)、Ro25-6981(Fischer等人(1997)，J Pharmacol Exp Ther 2831285-1292)和Ro 8-4304(Kew等人(1998)，Br J Pharmacol 123463-472)。不幸地是，艾芬地爾和幾種它的類(lèi)似物，包括依利羅地和氟哌啶醇(Lynch和Gallagher(1996)，J Pharmacol Exp Ther 279154-161；Brimecombe等人(1998)，J Pharmacol Exp Ther 286(2)627-634)，阻斷除NMDA受體之外還有某些血清素受體和鈣通道，限制它們的臨床應(yīng)用(Fletcher等人(1995)，Br J Pharmacol 116(7)2791-2800；McCool和Lovinger(1995)，Neuropharmacology 34621-629；Barann等人(1998)，NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 358145-152)。
埃默里大學(xué)的WO 02/072542描述了一類(lèi)pH依賴(lài)性NMDA受體拮抗劑，其表現(xiàn)出pH敏感性，其使用卵母細(xì)胞測(cè)定或在癲癇的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭畜w外檢測(cè)。
埃默里大學(xué)的WO 06/023957描述了選擇可用于治療缺血性損傷或一種病癥的化合物的方法，所述病癥以活化NMDA受體拮抗劑的方式降低pH。
仍然有對(duì)用于治療已降低毒性的神經(jīng)病理的改善的神經(jīng)保護(hù)性化合物和方法的需要。特別是，有對(duì)用于神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、全心缺血、缺氧、脊髓損傷、癲癇和其他神經(jīng)變性疾病和病癥的改善的治療的需要。
因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾病和病癥的新化合物、藥物組合物和方法。
發(fā)明概述 提供了式I、II、III、IV和V的NMDA受體拮抗劑，以及組合物和這些化合物在治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性中的使用方法。特別地，本文描述的化合物用作神經(jīng)保護(hù)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物、組合物和方法用于治療神經(jīng)性疼痛。本文描述的化合物還用于預(yù)防具有帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS和本領(lǐng)域已知的響應(yīng)使用NMDA受體拮抗劑的治療的其它神經(jīng)變性疾患的患者的神經(jīng)變性。
在特別的實(shí)施方案中，本文描述的某些NMDA受體拮抗劑已增強(qiáng)了在具有由病理狀態(tài)引起的低于正常pH的腦組織中的活性。可改變區(qū)域pH的疾患包括由中風(fēng)引起的缺氧、外傷性腦損傷、心臟手術(shù)期間可能發(fā)生的全心缺血、呼吸停止后可能發(fā)生的缺氧、子癇前期、脊髓損傷、癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、血管性癡呆或神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的化合物、藥物組合物和方法，包括向需要其的宿主施用化合物，其中所述化合物是式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
式I 其中 每個(gè)L獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)； k＝0、1、2、3、4或5； 每個(gè)Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳基或雜芳基； W是鍵、C1-C4烷基或C2-C4烯基； X是鍵、NR1或O； 每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C6-C12芳烷基；或 R1和R2可連接到一起以形成5-8元環(huán)； 每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O； n＝1、2、3或4； 每個(gè)R5和R6獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O或C＝CH2； 或其中-NR2-(CR5R6)p-可以是
Y是鍵、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(＝O)； Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氫噻唑或NR8-二氫咪唑；其中每個(gè)R6、R7和R8獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或 Ar2-Z是



其中R9和R10每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，已發(fā)現(xiàn)，某些芳基取代通過(guò)降低諸如hERG結(jié)合和α1腎上腺素能受體活化的繼發(fā)效應(yīng)，增強(qiáng)三環(huán)取代胺NMDA受體拮抗劑化合物的活性或安全性。因此，在某些實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的化合物、藥物組合物和方法，包括向需要其的宿主施用化合物，其中所述化合物是式V的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物 Ar′——W′——B′——W——Y′——Ar″——Z′ 式V 其中B’選自由以下基團(tuán)組成的組
W’是鍵或C1-C4烷基； W”是C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基或C(＝O)-C1-C4烷基； Y’選自鍵、O、S、CH2和N； Ar’是取代的或未取代的芳族或非芳族環(huán)烷基，其可任選地包括0-3個(gè)雜原子； Ar”是芳族或非芳族環(huán)烷基，其可任選地包括0-3個(gè)雜原子； Z’是NRC(O)NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或 Ar”-Z’連接到一起，且選自由以下基團(tuán)組成的組

在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’由(L’)k’取代，其中每個(gè)L’獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L’基團(tuán)可與Ar’連接到一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)；且k’＝1、2、3、4或5。
在某些實(shí)施方案中，所述化合物用于治療神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇、由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性、帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS和本領(lǐng)域已知的響應(yīng)使用NMDA受體阻斷劑的治療的其他神經(jīng)變性疾患。在特定的實(shí)施方案中，所述化合物用于預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇、由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性、帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS和本領(lǐng)域已知的響應(yīng)使用NMDA受體阻斷劑的治療的其他神經(jīng)變性疾患。所述化合物可預(yù)防性地施用于具有與NMDA受體過(guò)度活化相關(guān)的病癥的，且特別是與降低的pH相關(guān)的病癥的風(fēng)險(xiǎn)的患者。在特定的實(shí)施方案中，所述化合物用作神經(jīng)保護(hù)劑。
在某些實(shí)施方案中，所述化合物施用于需要其的宿主。在某些其他的實(shí)施方案中，所述化合物與用于治療或預(yù)防以下疾病的其他化合物組合或交替施用由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性、帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS和本領(lǐng)域已知的響應(yīng)使用NMDA受體阻斷劑的治療的其他神經(jīng)變性疾患。
發(fā)明詳述 已發(fā)現(xiàn)，某些NMDA受體拮抗劑用于治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性，以及帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS和本領(lǐng)域已知的響應(yīng)使用NMDA受體阻斷劑的治療的其他神經(jīng)變性疾患。特別地，以下描述的化合物用作神經(jīng)保護(hù)劑。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述化合物、組合物和方法用于治療神經(jīng)性疼痛。在某些實(shí)施方案中，本文提供的化合物是變構(gòu)NMDA抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物的IC50值是0.01至10μM、0.01至9μM、0.01至8μM、0.01至7μM、0.01至6μM、0.01至5μM、0.01至4μM、0.01至3μM、0.01至2μM、0.01至1μM、0.05至7μM、0.05至6μM、0.05至5μM、0.05至4μM、0.05至3μM、0.05至2μM、0.05至1μM、0.05至0.5μM、0.1至7μM、0.1至6μM、0.1至5μM、0.1至4μM、0.1至3μM、0.1至2μM、0.1至1μM、0.1至0.5μM、0.1至0.4μM、0.1至0.3μM或0.1至0.2μM。
本文描述的某些NMDA受體拮抗劑已增強(qiáng)了在具有低于正常pH的組織中的活性。由中風(fēng)期間的缺血組織，或由其他病癥產(chǎn)生的酸性環(huán)境用作活化本文描述的神經(jīng)保護(hù)劑的開(kāi)關(guān)。這樣，在未受影響的組織中副作用被最小化，因?yàn)樗幬镌谶@些部位活性較差。
在特定的實(shí)施方案中，化合物是pH敏感的。在特別的實(shí)施方案中，當(dāng)對(duì)比生理pH的IC50與患病的pH的IC50(即(生理pH的IC50/患病pH的IC50))時(shí)，該化合物表現(xiàn)出至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15或至少20的效力升高。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)患者正患有中風(fēng)或相關(guān)疾患時(shí)，該化合物表現(xiàn)出至少30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的梗塞體積的降低。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物在約6至約9的pH下具有小于10μM的IC50值。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物在約6.9的pH下具有小于10μM的IC50值。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物在約7.6的pH下具有小于10μM的IC50值。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物在生理pH下具有小于10μM的IC50值。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物在患病的pH下具有小于10μM的IC50值。
在一個(gè)實(shí)施方案中，pH 6.9下化合物的IC50值是0.01至10μM、0.01至9μM、0.01至8μM、0.01至7μM、0.01至6μM、0.01至5μM、0.01至4μM、0.01至3μM、0.01至2μM、0.01至1μM、0.05至7μM、0.05至6μM、0.05至5μM、0.05至4μM、0.05至3μM、0.05至2μM、0.05至1μM、0.05至0.5μM、0.1至7μM、0.1至6μM、0.1至5μM、0.1至4μM、0.1至3μM、0.1至2μM、0.1至1μM、0.1至0.5μM、0.1至0.4μM、0.1至0.3μM或0.1至0.2μM，且pH 7.6對(duì)pH 6.9的化合物的IC50值的比大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或100。
在一個(gè)實(shí)施方案中，pH 6.9下化合物的IC50值是0.01至10μM、0.01至9μM、0.01至8μM、0.01至7μM、0.01至6μM、0.01至5μM、0.01至4μM、0.01至3μM、0.01至2μM、0.01至1μM、0.05至7μM、0.05至6μM、0.05至5μM、0.05至4μM、0.05至3μM、0.05至2μM、0.05至1μM、0.05至0.5μM、0.1至7μM、0.1至6μM、0.1至5μM、0.1至4μM、0.1至3μM、0.1至2μM、0.1至1μM、0.1至0.5μM、0.1至0.4μM、0.1至0.3μM或0.1至0.2μM，且pH 7.6對(duì)pH 6.9的化合物的IC50值的比在1和100之間、2和100之間、3和100之間、4和100之間、5和100之間、6和100之間、7和100之間、8和100之間、9和100之間、10和100之間、15和100之間、20和100之間、25和100之間、30和100之間、40和100之間、50和100之間、60和100之間、70和100之間、80和100之間或90和100之間。
在其他的實(shí)施方案中，pH約7.6下化合物的IC50值是0.01至10μM、0.01至9μM、0.01至8μM、0.01至7μM、0.01至6μM、0.01至5μM、0.01至4μM、0.01至3μM、0.01至2μM、0.01至1μM、0.05至7μM、0.05至6μM、0.05至5μM、0.05至4μM、0.05至3μM、0.05至2μM、0.05至1μM、0.05至0.5μM、0.1至7μM、0.1至6μM、0.1至5μM、0.1至4μM、0.1至3μM、0.1至2μM、0.1至1μM、0.1至0.5μM、0.1至0.4μM、0.1至0.3μM或0.1至0.2μM，在這些實(shí)施方案的某一些中，所述化合物表現(xiàn)出1和100之間、2和100之間、3和100之間、4和100之間、5和100之間、6和100之間、7和100之間、8和100之間、9和100之間、10和100之間、15和100之間、20和100之間、25和100之間、30和100之間、40和100之間、50和100之間、60和100之間、70和100之間、80和100之間或90和100之間的pH 7.6對(duì)pH 6.9的IC50值的比。在某些其他的實(shí)施方案中，該化合物表現(xiàn)出低于10，或低于5或4、3、2或1的比。
化合物 式I 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的化合物、藥物組合物和方法，包括向需要其的宿主施用式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
式I 其中 每個(gè)L獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)； k＝0、1、2、3、4或5； 每個(gè)Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳基或雜芳基； W是鍵、C1-C4烷基或C2-C4烯基； X是鍵、NR1或O； 每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C6-C12芳烷基；或 R1和R2可連接到一起以形成5-8元環(huán)； 每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O； n＝1、2、3或4； 每個(gè)R5和R6獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O或C＝CH2； 或其中-NR2-(CR5R6)p-可以是
Y是鍵、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(＝O)； Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氫噻唑或NR8-二氫咪唑；其中每個(gè)R6、R7和R8獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或 Ar2-Z是



其中R9和R10每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳烷基。
在式I的特別的實(shí)施方案中，當(dāng)X是鍵，Y是O，且Ar2是苯基時(shí)，Z不是NR8SO2(C1-C6烷基)；且當(dāng)X是O，-NR2-(CR5R6)p-不是-NH-C(＝O)-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Y是NHC(＝O)，Z不是OH或NR8SO2(C1-C6烷基)。在一個(gè)子實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2連接到一起以形成5-8元環(huán)，以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是

時(shí)，Y-Ar2不是NH-雜芳基。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2連接到一起以形成5-8元環(huán)，以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是

時(shí)，Y不是NHC(＝O)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X是NR1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是鍵。在特定的子實(shí)施方案中，X是鍵，n是1，R3和R4都是H，且W是C2烯基。在某些實(shí)施方案中，X不是鍵。
在特別的子實(shí)施方案中，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。
在另一個(gè)特別的子實(shí)施方案中，L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基。在進(jìn)一步的子實(shí)施方案中，L是甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟代、氯代或羥基。在一個(gè)進(jìn)一步的子實(shí)施方案中，有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)L基團(tuán)取代Ar1。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1用一個(gè)氟代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1用兩個(gè)氟代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1用一個(gè)氟代基團(tuán)和一個(gè)氯代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1用一個(gè)氯代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1用兩個(gè)氯代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1用一個(gè)甲基基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1用一個(gè)三氟甲基基團(tuán)取代。
在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1是苯基。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1是苯基，且用L基團(tuán)在2、3或4位取代。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1是苯基，且用L基團(tuán)在2和4位取代。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1是苯基，且用L基團(tuán)在3和4位取代。
在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1是吡啶基。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1是雙環(huán)基團(tuán)，其中W基團(tuán)連接于雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W是鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W是CH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W是C2-C4烯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H或C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2都是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2都是C1-C4烷基，例如正丁基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2可連接在一起以形成5-8元環(huán)，以 致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是

在一個(gè)子實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2連接在一起以形成5-8元環(huán)以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是

時(shí)，Y-Ar2不是NH-雜芳基。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2連接在一起以形成5-8元環(huán)以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是

時(shí)，Y不是NHC(＝O)。在一個(gè)實(shí)施方案中，n是2。在一個(gè)實(shí)施方案中，n是3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2各自是CH2。在一個(gè)子實(shí)施方案中，CR3R4是CH2，且n是2。在一個(gè)子實(shí)施方案中，CR3R4是CH2，且n是3。在一個(gè)子實(shí)施方案中，CR3R4是C＝O，且n是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，

是

或

在一個(gè)實(shí)施方案中，

是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，

是
在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R5和R6獨(dú)立地是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，CR5R6是C＝O或C＝CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，p是2、3或4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，p是3。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6是H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6中的一個(gè)是羥基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，CR5R6是C＝CH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，CR5R6是 C＝O。在一個(gè)實(shí)施方案中，(CR5R6)p選自由以下基團(tuán)組成的組


式I的化合物可包括如下化合物，其中當(dāng)p大于1時(shí)，可 獨(dú)立地選擇每個(gè)(CR5R6)，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，p是2，且一個(gè)(CR5R6)是C＝O，而另一個(gè)(CR5R6)是CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5不是氟代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6不是氟代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-NR2-(CR5R6)p-是

在特定的子實(shí)施方案中，所述化合物是

在另一個(gè)子實(shí)施方案中，所述化合物是
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y是鍵、O或CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y是O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y是CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y不是NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y不是NHC(＝O)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2是芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2是芳基，但是苯基或雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2是苯基。一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar2是苯基，且用Z基團(tuán)在4位取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2不是雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2是芳基，但不是苯基或雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氫噻唑或 NR8-二氫咪唑。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2-Z是



在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar2-Z是

在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar2-Z是


在一個(gè)子實(shí)施方案中，R9和R10各自是H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是NR8C(O)NR6R7，例如NHC(O)NH2或NHC(O)N(CH3)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z和Ar2連接到一起，且選自由以下基團(tuán)組成的組

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中 L是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)； k＝0、1、2、3、4或5； Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基； Ar2是苯基； W是鍵、C1-C4烷基或C2-C4烯基； 每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H、C1-C4烷基；或 R1和R2可連接在一起以形成5-8元環(huán)； 每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O； n＝1、2、3或4； 每個(gè)R5和R6獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O、C＝CH2； Y是鍵、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)、NHC(＝O)； Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氫噻唑或NH-二氫咪唑；其中每個(gè)R6和R7獨(dú)立地是H、C1-C6烷基；或 Ar2-Z是


其中R9和R10每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中 L是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)； k＝0、1、2、3、4或5； Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基； Ar2是苯基； W是鍵、C1-C4烷基或C2-C4烯基； 每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H、C1-C4烷基；或 R1和R2可連接在一起以形成5-8元環(huán)； 每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O； n＝1、2、3或4； 每個(gè)R5和R6獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O、C＝CH2； Y是鍵、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)、NHC(＝O)； Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氫噻唑或NH-二氫咪唑；其中每個(gè)R6和R7獨(dú)立地是H、C1-C6烷基；或 Ar2-Z是


其中R9和R10每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中 L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；或 兩個(gè)L基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)； k＝0、1、2、3、4或5； Ar1是苯基或吡啶基； Ar2是苯基； W是鍵或C1-C4烷基； X是NR1； 每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或 R1和R2可連接在一起以形成5-8元環(huán)； 每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或CR3R4是C＝O； n＝2或3； 每個(gè)R5和R6獨(dú)立地是H、C1-C4烷基或OH；或CR4R5是C＝O或C＝CH2； Y是O或CH2； Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氫噻唑或NH-二氫咪唑；其中每個(gè)R6和R7獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或 Ar2-Z是
R9是H或C1-C4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中 L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；或 兩個(gè)L基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)； k＝0、1、2、3、4或5； Ar1是苯基或吡啶基； Ar2是苯基； W是鍵或C1-C4烷基； X是O； R2是H或C1-C4烷基； 每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或CR3R4是C＝O； n＝2或3； 每個(gè)R5和R6獨(dú)立地是H、C1-C4烷基或OH；或CR4R5是C＝O或C＝CH2； Y是O或CH2； Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氫噻唑或NH-二氫咪唑；其中每個(gè)R6和R7獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或 Ar2-Z是
R9是H或C1-C4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中 L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；或 兩個(gè)L基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)； k＝0、1、2、3、4或5； Ar1是苯基或吡啶基； Ar2是苯基； W是C2-C4烯基； X是鍵； R2是H或C1-C4烷基； 每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或CR3R4是C＝O； n＝1、2或3； 每個(gè)R5和R6獨(dú)立地是H、C1-C4烷基或OH；或CR4R5是C＝O或C＝CH2； Y是O或CH2； Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氫噻唑或NH-二氫咪唑；其中每個(gè)R6和R7獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或 Ar2-Z是
R9是H或C1-C4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是選自表1中的化合物。
表1.


在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是選自表2中的化合物。
表2.
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是選自表3中的化合物。
表3.



在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是選自表4中的化合物。
表4.







在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是選自表5中的化合物。
表5.


在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表6。
表6.







在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表7。
表7.






在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表8。
表8.







在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表9。
表9.

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表10。
表10.








在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物不是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物不是
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有600nM或更小的IC50值。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物在pH 6.9或缺血pH下具有600nM或更小的IC50值。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表11。
表11.



在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物在pH 7.6或生理pH下具有600nM或更小的IC50值。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表12。
表12.

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有5或更大的pH升高。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表13。
表13.


在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有600nM或更小的IC50，以及5或更大的pH升高。在特定的實(shí)施方案中，所述化合物是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是

在特定的實(shí)施方案中，所述化合物是

在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述化合物是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下化合物組成的組










在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下化合物組成的組





在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下化合物組成的組

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下化合物組成的組
式II 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的化合物、藥物組合物和方法，其包括向需要其的宿主施用式II的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
式II 其中 每個(gè)G獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基； f＝0、1、2、3、4或5； Ara和Arb每個(gè)獨(dú)立地是芳基或雜芳基； B選自由以下組成的組
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH或鹵代； Rj是H、C1-C6烷基、OH或P(O)(OC1-C4烷基)2； Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基； Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-； t、w、y和z各自＝0、1、2或3； X和X’獨(dú)立地選自鍵、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)和NHC(＝O)； M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt3或NRuC(O)NRv2；其中每個(gè)Rq、Rr、Rs、Ru和Rv每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C6烷基；且每個(gè)Rt獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或鹵代；或兩個(gè)M基團(tuán)可與Arb連接在一起以形成

且其中Ru和Rw獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；且 h＝1、2、3、4或5； 其中當(dāng)B含有哌啶-4-醇或吡咯烷-2-醇部分，且Ara和Arb各自是苯基時(shí)，M不是位于Arb上的對(duì)位的OH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，G是F或Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，f是1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ara是苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Arb是苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ara和Arb各自是苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ara是苯基，并用兩個(gè)G基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，兩個(gè)G基團(tuán)是Cl。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，兩個(gè)G基團(tuán)是F。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，一個(gè)G基團(tuán)是Cl，而另一個(gè)G基團(tuán)是F。在一個(gè)實(shí)施方案中，G選自由C6-C12芳烷基、-O-芳基、-S-芳基和-NH-芳基組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方案中，B是

在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rh是H；Rj是H、C1-C6烷基、OH或P(O)(OC1-C4烷基)2；Rf是H、鹵代或OH；t是0、1、2或3；且w、y和z各自是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，B是

一個(gè)子實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rh是H；Rf是H、鹵代或OH；Rk是H、鹵代或OH；Rm是C1-C4烷基；t是1、2或3；且w、y和z各自是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，B是

在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rh是H；Rf是H、鹵代或OH；Rp是H、鹵代或OH；Rn是-CH2O-；t是0、1、2或3；且w、y和z各自是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，w、y和z的總和不超過(guò)6。在一個(gè)實(shí)施方案中，w、y和z的總和是2、3、4、5或6。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X是鍵、O、S或CH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是CH2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X’是鍵、NH、S或CH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X’是鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X’是S。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X’是NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X’是CH2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M是OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是F或Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是O(C1-C6烷基)，例如OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2或OC(CH3)3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是NRqRr。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是OCF3。在一個(gè)實(shí)施方案中，M是CN。在一個(gè)實(shí)施方案中，M是C(O)OH。在一個(gè)實(shí)施方案中，M是C(O)O(C1-C6烷基)，例如C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)O(CH2)2CH3、C(O)OCH(CH3)2或C(O)OC(CH3)3。在一個(gè)實(shí)施方案中，M是C6-C12芳烷基，例如CH2-苯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，M是NRsC(O)CRt3。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Rs是H。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Rt是H或Cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，M是NRuC(O)NRv2，例如NHC(O)NH2.在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ru是H，且Rv是H或烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)M基團(tuán)可與Arb連接在一起以形成


在一個(gè)子實(shí)施方案中，兩個(gè)M基團(tuán)可與Arb連接在一起以形成

在一個(gè)實(shí)施方案中，Ru和Rw都是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，h是1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中 每個(gè)G獨(dú)立地是F、Cl、Br或I； f是0、1、2、3、4或5； Ara和Arb每個(gè)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基； B選自由以下組成的組

其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、OH或鹵代； Rj是H、C1-C6烷基、C7-C12芳烷基或OH； Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基； Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-； t、w、y和z各自＝0、1、2或3； X是鍵、CH2或O； X’是鍵、CH2、S或NH； M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt3或NRuC(O)NRv2；其中每個(gè)Rq、Rr、Rs、Ru和Rv每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C6烷基；且每個(gè)Rt獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或鹵代；或兩個(gè)M基團(tuán)可與Arb連接在一起以形成


且其中Ru和Rw獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；且 h＝1、2或3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中 每個(gè)G獨(dú)立地是F、Cl、Br或I； f＝0、1、2、3、4或5； Ara和Arb各自是苯基； B選自由以下組成的組
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、OH或鹵代； Rj是H、C1-C6烷基或OH； Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基； Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-； t、w、y和z各自＝0、1、2或3； X是鍵、CH2或O； X’是鍵、CH2、S或NH； M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt3；其中每個(gè)Rq、Rr和Rs各自獨(dú)立地是H或C1-C6烷基；且每個(gè)Rt獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或鹵代；或兩個(gè)M基團(tuán)可與Arb連接在一起以形成

且其中Ru是H或C1-C4烷基；且 h＝1、2或3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M是NRuC(O)NRv2，例如NHC(O)NH2或NHC(O)N(CH3)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Arb-M選自由以下組成的組
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是

或6-{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-3H-苯并噁唑-2-酮。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是選自表14中的化合物。
表14.


在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有600nM或更小的IC50值。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物在pH 6.9或缺血pH下具有600nM或更小的IC50值。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表15。
表15.
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有5或更大的pH升高。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下組成的組

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下組成的組
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是
在一個(gè)實(shí)施方案中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一個(gè)或多個(gè)是產(chǎn)生立體中心(stereogenic center)的OH基團(tuán)。在特定的子實(shí)施方案中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一個(gè)是產(chǎn)生立體中心的OH基團(tuán)。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一個(gè)上的OH基團(tuán)是以R構(gòu)型存在。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一個(gè)上的OH基團(tuán)是以S構(gòu)型存在。
在某些實(shí)施方案中，可通過(guò)改變一個(gè)或多個(gè)G取代基來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)hERG和α-1腎上腺素能受體兩者的結(jié)合。特別地，對(duì)于其中Ara是苯基的化合物，可通過(guò)改變3位和/或4位上的取代來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)hERG和α-1腎上腺素能受體兩者的結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ara苯基在3位和/或4位上用例如氟或氯取代。在某些實(shí)施方案中，Ara苯基的3位和/或4位上的取代可增強(qiáng)效力。
在某些實(shí)施方案中，可通過(guò)在Rj位置上用C7-C12芳烷基取代N，降低hERG和α-1腎上腺素能兩者的結(jié)合。在特定的子實(shí)施方案中，Rj是芐基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Rj是C1-C6烷基時(shí)，降低α-1腎上腺素能結(jié)合。
當(dāng)Arb是苯基時(shí)，特別優(yōu)選M取代基的對(duì)位取代。優(yōu)選Arb苯基上的額外M取代基在一個(gè)或多個(gè)鄰位。在Arb苯基上的一個(gè)或多個(gè)間位的額外取代可降低效力。
在某些實(shí)施方案中，所述Ara苯基不是由兩個(gè)氟代基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述Ara苯基不是由兩個(gè)甲基基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述Ara苯基不是由一個(gè)鹵代基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述Ara苯基不是由一個(gè)氟代或烷基基團(tuán)在C-2位取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述Ara苯基不是由OH或NO2基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Ara和Arb都是苯基時(shí)，f或h中的至少一個(gè)不是0。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Ara和Arb都是苯基時(shí)，f不是0。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Ara和Arb都是苯基時(shí)，h不是0。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Ara和Arb都是苯基時(shí)，X不是CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Ara和Arb都是苯基時(shí)，X’不是CH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M不是OH。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物不是
在一個(gè)實(shí)施方案中，M不是芳烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物不是
在一個(gè)實(shí)施方案中，B不含哌啶基部分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有哌啶基部分，且Ara和Arb都是苯基時(shí)，M不是OH。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有哌啶基部分時(shí)，M是NRuC(O)NRv2，例如NHC(O)NH2。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ru是H，且Rv是H或烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有哌啶基部分時(shí)，X不是CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有哌啶基部分時(shí)，X’不是CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rk不是OH。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rp不是OH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有羥基取代的哌啶基部分時(shí)，X不是CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有羥基取代的哌啶基部分時(shí)，X’不是CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，B不合羥基取代的哌啶基部分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X不是SO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X’不是SO2。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有哌啶基部分時(shí)，X不是SO2。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有哌啶基部分時(shí)，X’不是SO2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X不是S。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X’不是S。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有哌啶基部分時(shí)，X不是S。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有哌啶基部分時(shí)，X’不是S。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，M不是OCH3或OCF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M不是NO2。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有含氮雜環(huán)時(shí)，Arb-X不是雜芳基-NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有含氮雜環(huán)時(shí)，Ara-X’不是雜芳基-NH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有含氮雜環(huán)時(shí)，X不是NH(C＝O)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B含有含氮雜環(huán)時(shí)，X’不是NH(C＝O)。
式III 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的化合物、藥物組合物和方法，包括向需要其的宿主施用式III的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
式III 其中 Z*是OH、NR10*R11*、NR12*SO2R11*、NR12*C(O)NR10*R11*、NR12*C(O)OR10*、NR12*-二氫噻唑或NR12*-二氫咪唑；其中每個(gè)R10*、R11*和R12*獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或

是

Ar1*和Ar2*每個(gè)獨(dú)立地是芳基或雜芳基； R1*、R2*、R4*、R5*、R7*、R8*獨(dú)立地是H、OH或C1-C4烷基； n*＝1、2、3或4； p*＝0、1、2或3； q*＝0.1或2； R3*和R6*每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C4烷基； X1*和X2*每個(gè)獨(dú)立地是O、S、N(C1-C4烷基)或C(H或C1-C4烷基)2； W*是NR9*或CR13*R14*；其中R9*、R13*和R14*每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C4烷基； 每個(gè)L*獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L基團(tuán)可與Ar2*連接在一起以形成二氧戊環(huán)和環(huán)丁基環(huán)； k*＝0、1、2、3、4或5； 或

是
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z*是OH、NR12*SO2R11*；其中R12*是H或C1-C4烷基，且R11*是C1-C4烷基或C7-C10芳烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Z*是OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z*是NR12*SO2R11*，例如NHSO2CH3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z*是NR12*C(O)NR10*R11，或Ar1＊-Z＊是
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1*和Ar2*各自是苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1*、R2*、R4*、R5*、R7*、R8*是H。
在特定的實(shí)施方案中，n*是2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，p*是0、1或2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，p*是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，p*是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，p*是2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，q*是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，q*是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，q*是2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3*和R6*都是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6*是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X*是S。在一個(gè)實(shí)施方案中，X*是O。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W*是NR7*，例如NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W*是CR13*R14*，例如CH2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)L*獨(dú)立地選自C1-C4烷基、F、Cl、Br、I或C1-C4鹵代烷基，例如Cl、CH3或CF3。在一個(gè)實(shí)施方案中，k*是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，k*是2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式III的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中 Z*是OH、NHSO2CH3； Ar1*是苯基； R1*、R2*、R4*、R5*獨(dú)立地是H或C1-C4烷基； n*＝2； p*＝0、1或2； q*＝0、1或2； R3*和R6*每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C4烷基； X*是O或S； W*是NR7*或CR13*R14*；其中R7*、R13*和R14*每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C4烷基； Ar2*是苯基； 每個(gè)L*獨(dú)立地選自C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、C1-C4鹵代烷基； k*＝0、1、2、3、4或5； 或

是
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下組成的組

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下組成的組

式IV 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的化合物、藥物組合物和方法，包括向需要其的宿主施用式IV的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
式IV 其中 每個(gè)L**獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L**基團(tuán)可與Ar1**連接在一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)； k**＝0、1、2、3、4或5； 每個(gè)Ar1**和Ar2**獨(dú)立地是芳基或雜芳基； X**是S、O或NR3；其中R3是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基； 每個(gè)R1**和R2**獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳烷基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR1R2可以是C＝O或C＝CH2； n**＝1、2、3或4； Y**是鍵、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(＝O)； Z**是OH、NR6**R7**、NR8**SO2(C1-C6烷基)、NR8**C(O)NR6**R7**、NR8**C(O)O(C1-C6烷基)、NR8**-二氫噻唑或NR8**-二氫咪唑；其中每個(gè)R6**、R7**和R8**獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或

是



其中R9**和R10**每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳烷基。
在特別的子實(shí)施方案中，Ar1**是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2**是苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1**是苯并咪唑基。在特定的子實(shí)施方案中，Ar2**是苯基，且Ar1**是雜芳基，例如苯并咪唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1**是雙環(huán)基團(tuán)，其中X**基團(tuán)連接于雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X**是S。在一個(gè)實(shí)施方案中，X**是O。在一個(gè)實(shí)施方案中，X**是NR3**，例如NH。
在另一個(gè)特別的子實(shí)施方案中，L**是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基。在進(jìn)一步的子實(shí)施方案中，L**是甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟代、氯代或羥基。在一個(gè)進(jìn)一步的子實(shí)施方案中，具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)L**基團(tuán)取代Ar1**。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1**用一個(gè)氟代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1**用兩個(gè)氟代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1**用一個(gè)氟代基團(tuán)和一個(gè)氯代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1**用一個(gè)氯代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1**是用兩個(gè)氯代基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1**是用一個(gè)甲基基團(tuán)取代。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar1**是用一個(gè)三氟甲基取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R1**和R2**獨(dú)立地是H或C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1**和R2**都是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)R1**或R2**是羥基。在一個(gè)實(shí)施方案中，n**是2、3或4。在一個(gè)實(shí)施方案中，n**是3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)CR1**R2**是C＝O或C＝CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，(CR1**R2**)n**選自由以下組成的組



在特別的實(shí)施方案中，(CR1**R2**)n**是

在一個(gè)實(shí)施方案中，Y**是鍵、O或CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y**是O。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar2**是苯基，且在4位用Z**基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z**是OH、NR6**R7**、NR8**SO2(C1-C6烷基)、NR8**C(O)NR6**R7**、NR8**C(O)O(C1-C6烷基)、NR8**-二氫噻唑或NR8**-二氫咪唑。在一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar2**是苯基，且在4位用Z**基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，

是


在一個(gè)實(shí)施方案中，

是

在一個(gè)子實(shí)施方案中，

是

在一個(gè)子實(shí)施方案中，R9**和R10**各自是H。
在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Z**是NR8**C(O)NR6**R7**，或

是
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中 L**是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代或硝基； k**＝0、1、2、3、4或5； Ar1**選自由以下基團(tuán)組成的組苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基； Ar2**是苯基； X**是S； 每個(gè)R1**和R2**獨(dú)立地是H、羥基或C1-C4烷基；或CR1**R2**是C＝O； n**＝2、3或4； Y**是O； Z**是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6**R7**、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氫噻唑或NH-二氫咪唑；其中每個(gè)R6**和R7**獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或

是
R9**是H或C1-C4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下組成的組
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下組成的組
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下組成的組
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表16。
表16.

式V 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的化合物、藥物組合物和方法，包括向需要其的宿主施用式V的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物 Ar′——W′——B′——W″——Y′——Ar″——Z′ 式V 其中B’選自由以下組成的組
W’是鍵或C1-C4烷基； W”是C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基或C(＝O)-C1-C4烷基； Y’選自鍵、O、S、CH2和N； Ar’是取代的或未取代的芳族或非芳族環(huán)烷基，其可任選地包括0-3個(gè)雜原子； Ar”是芳族或非芳族環(huán)烷基，其可任選地包括0-3個(gè)雜原子； Z’是NRC(O)NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或 Ar”-Z’連接到一起，并選自由以下組成的組
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’由(L’)k’取代，其中每個(gè)L’獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L’基團(tuán)可與Ar’連接在一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)；且k’＝1、2、3、4或5。
在一個(gè)實(shí)施方案中，B’是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，B’是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，B’是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，B’是

在另一個(gè)實(shí)施方案中，B’是
在一個(gè)實(shí)施方案中，W’是鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W’是C1-C4烷基，例如亞甲基、亞乙基或亞丙基。在特定的子實(shí)施方案中，W’是CH2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W”是C1-C4烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、甲基亞丙基或亞丁基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W”是C1-C4羥基烷基，例如羥基亞甲基、羥基亞乙基或羥基亞丙基。在特定的子實(shí)施方案中，W”是-CH2、CH(OH)-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W”是C1-C4鹵代烷基，例如氟代亞乙基、氟代亞丙基、氯代亞乙基或氯代亞丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W”是C(＝O)-C1-C4烷基，例如-C(＝O)-CH2-或-C(＝O)-CH2-CH2-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’是芳族環(huán)烷基，例如苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’是非芳族環(huán)烷基，例如環(huán)戊基或環(huán)己基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’是包含1-3個(gè)雜原子的芳族環(huán)烷基，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪。雜原子包括但不限制于N、S和O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’是包含1-3個(gè)雜原子的非芳族環(huán)烷基，例如吡咯烷、吡咯啉、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、吡喃、硫化環(huán)戊烷(thiane)、thiiine、哌嗪、噁嗪、二噻烷或二噁烷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’是包含1個(gè)雜原子的芳族或非芳族環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’是包含2個(gè)雜原子的芳族或非芳族環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’是包含3個(gè)雜原子的芳族或非芳族環(huán)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar”是芳族環(huán)烷基，例如苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar”是非芳族環(huán)烷基，例如環(huán)戊基或環(huán)己基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar”是包含1-3個(gè)雜原子的芳族環(huán)烷基，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar”是包含1-3個(gè)雜原子的非芳族環(huán)烷基，例如吡咯烷、吡咯啉、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、吡喃、硫化環(huán)戊烷、thiiine、哌嗪、噁嗪、二噻烷或二噁烷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar”是包含1個(gè)雜原子的芳族或非芳族環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar”是包含2個(gè)雜原子的芳族或非芳族環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar”是包含3個(gè)雜原子的芳族或非芳族環(huán)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z’是NRC(O)NR2，例如NHC(O)NH2或NHC(O)N(CH3)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z和Ar”連接到一起，并選自由以下組成的組


在特定的子實(shí)施方案中，Ar”-Z’是

在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar”-Z’是

在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar”-Z’是

在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar”-Z’是

在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar”-Z’是

在另一個(gè)子實(shí)施方案中，Ar”-Z’是

在以上任何實(shí)施方案中的特定子實(shí)施方案中，R是H。在以上任何實(shí)施方案中的特定子實(shí)施方案中，Ar”是苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)L’獨(dú)立地是鹵代、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。在一個(gè)特別的子實(shí)施方案中，Ar’具有至少一個(gè)L’。在一個(gè)特別的子實(shí)施方案中，Ar’是苯基，且用一個(gè)或多個(gè)L’基團(tuán)取代，其中一個(gè)L’是在對(duì)位。在特定的實(shí)施方案中，至少一個(gè)L’是鹵代，例如氟代、氯代、溴代或碘代。在特定的子實(shí)施方案中，至少兩個(gè)L’是鹵代，且可以相同或不同。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)L’是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或己基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)L’是C1-C6鹵代烷基，例如三氟甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar’是未取代的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，k’是1。在一個(gè)子實(shí)施方案中，當(dāng)k’是1且Ar’是苯基時(shí)，L’是在對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，k’是2。在一個(gè)子實(shí)施方案中，當(dāng)k’是2且Ar’是苯基時(shí)，一個(gè)L’是在對(duì)位，且一個(gè)L’是在間位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，k’是3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，k’是4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，k’是5。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下組成的組
對(duì)映體 在某些實(shí)施方案中，所述化合物以對(duì)映體存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物被提供為對(duì)映體或?qū)τ丑w的混合物。在特定的實(shí)施方案中，所述化合物以外消旋混合物存在。對(duì)映體可以手性中心的構(gòu)型命名，諸如R或S。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以R-對(duì)映體和S-對(duì)映體的外消旋混合物存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以?xún)蓚€(gè)對(duì)映體的混合物存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有R的對(duì)映體過(guò)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有S的對(duì)映體過(guò)量。在某些其他的實(shí)施方案中，所述化合物以R-對(duì)映體或S-對(duì)映體的對(duì)映體過(guò)量存在。單一對(duì)映體的對(duì)映體過(guò)量可以是51％或更高，諸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。R對(duì)映體的對(duì)映體過(guò)量可以是51％或更高，諸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。S對(duì)映體的對(duì)映體過(guò)量可以是51％或更高，諸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。
在其他的實(shí)施方案中，所述化合物基本上是以單一對(duì)映體的形式存在。在一些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以R對(duì)映體的形式存在。在一些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以S對(duì)映體的形式存在。短語(yǔ)“基本上以單一對(duì)映體的形式”旨在指至少70％或更高的單一對(duì)映體的形式，例如70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高的R或S對(duì)映體。
所述對(duì)映體可通過(guò)其旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方向來(lái)命名。如果按照光向其運(yùn)行的觀察者所觀察，其使光順時(shí)針旋轉(zhuǎn)，則異構(gòu)體可標(biāo)記為(+)，且如果其使光逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)，則異構(gòu)體可標(biāo)記為(-)。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以(+)和(-)異構(gòu)體的外消旋混合物存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以?xún)煞N異構(gòu)體的混合物存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有(+)過(guò)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有(-)過(guò)量。在某些其他的實(shí)施方案中，所述化合物以(+)或(-)異構(gòu)體過(guò)量存在。(+)異構(gòu)體的異構(gòu)體過(guò)量可以是51％或更高，諸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。(-)異構(gòu)體的對(duì)映體過(guò)量可以是51％或更高，諸如51％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高。
在其他的實(shí)施方案中，所述化合物基本上以單一光學(xué)異構(gòu)體的形式存在。在一些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以(+)異構(gòu)體的形式存在。在其他的實(shí)施方案中，所述化合物基本上以(-)異構(gòu)體的形式存在。短語(yǔ)“基本上以單一光學(xué)異構(gòu)體的形式”旨在指至少70％或更高的單一異構(gòu)體形式，例如70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高或99％或更高的(+)或(-)異構(gòu)體。
定義 在說(shuō)明書(shū)中無(wú)論何時(shí)術(shù)語(yǔ)被定義為范圍(即C1-4烷基)時(shí)，該范圍獨(dú)立地指該范圍中的每個(gè)成分。作為非限制性的實(shí)例，C1-4烷基獨(dú)立地指C1、C2、C3或C4烷基。相似地，當(dāng)一個(gè)或更多個(gè)取代基被指為“獨(dú)立地選自”組，這是指每個(gè)取代基可以是該組的任何成分，且這些組的任何組合可獨(dú)立于該組。例如，如果R1和R2可獨(dú)立地選自X、Y和Z，則這分別地包括組R1是X，且R2是X；R1是X，且R2是Y；R1是X，且R2是Z；R1是Y，且R2是X；R1是Y，且R2是Y；R1是Y，且R2是Z；R1是Z，且R2是X；R1是Z，且R2是Y；以及R1是Z，且R2是Z。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，除非另外說(shuō)明，否則指取代的或未取代的，飽和的直鏈、支鏈或環(huán)形(還定義為環(huán)烷基)的伯烴、仲烴或叔烴，包括但不限于C1至C6的那些烴基。烷基基團(tuán)的示例性實(shí)例是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、1-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、環(huán)戊基、己基、異己基和環(huán)己基。除非另外說(shuō)明，否則烷基基團(tuán)可以是未取代的，或用一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分選自由本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的未保護(hù)的或必要時(shí)被保護(hù)的以下基團(tuán)組成的組烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、氰基、硫、磺?；?、酯、羧酸、酰胺、膦?；?、氧膦基、硫醚、肟或不抑制這一化合物的藥理學(xué)活性的任何其他可變的官能團(tuán)，如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，John Wiley and Sons，第三版，2002中所教導(dǎo)。在某些實(shí)施方案中，烷基可由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)任選地取代氟代、氯代、溴代、碘代、羥基、雜環(huán)、雜芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，除非另外說(shuō)明，否則指取代的或未取代的飽和環(huán)烴，包括但不限于C3至C12的那些。環(huán)烷基基團(tuán)的示例性實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基和環(huán)己基。除非另外說(shuō)明，否則環(huán)烷基基團(tuán)可以是未取代的，或用一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分選自由本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的未保護(hù)的或必要時(shí)被保護(hù)的以下基團(tuán)組成的組烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羧基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、氰基、硫、磺?；Ⅴ?、羧酸、酰胺、膦?；?、氧膦基、硫醚、肟或不抑制這一化合物的藥理學(xué)活性的任何其他可變的官能團(tuán)，如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，John Wiley and Sons，第三版，2002中所教導(dǎo)。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基可由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)任選地取代氟代、氯代、溴代、碘代、羥基、雜環(huán)、雜芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。
術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”指氯代、溴代、碘代或氟代。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指非芳族或芳族環(huán)基團(tuán)，其中在環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子，諸如氧、硫、氮或磷。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”或“雜芳族”指在芳族環(huán)中包含至少一個(gè)硫、氧、氮或磷的芳族。雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基(benzothienyl)、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、異噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、異吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、嘧啶或噠嗪、蝶啶基、氮丙啶、噻唑、異噻唑、噁二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、哌啶、吡咯烷、oxaziranes、吩嗪、吩噻嗪、嗎啉基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、蝶啶基、5-氮雜胞苷基、5-氮尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-芐基嘌呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔嘌呤、N6-?；堰?、N6-羥基烷基嘌呤、N6-硫烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮雜嘧啶、2-巰基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-芐基嘧啶、N5-鹵代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔嘧啶、N5-?；奏?、N5-羥基烷基嘌呤和N6-硫烷基嘌呤，以及異噁唑基。雜芳族或雜環(huán)基團(tuán)可用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選地取代鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、羥基、羧基衍生物、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。必要時(shí)，雜芳族可部分地或完全地氫化。非限制性實(shí)例包括二氫吡啶和四氫苯并咪唑。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任選地取代氟代、氯代、溴代、碘代、羥基、雜環(huán)、雜芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。必要或需要時(shí)，雜芳基基團(tuán)上的官能氧和氮基團(tuán)可以被保護(hù)。合適的保護(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，且包括三甲基硅烷基、二甲基己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基以及叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基基團(tuán)、諸如乙?；捅；孽；鶊F(tuán)、甲磺?；蛯?duì)甲苯基磺?；?br> 術(shù)語(yǔ)“芳基”，除非另外指出，否則指基于碳的芳族環(huán)，包括苯基、聯(lián)苯基或萘基。所述芳基基團(tuán)可用一個(gè)或多個(gè)部分任選地取代，所述部分選自由本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的未保護(hù)的或必要時(shí)被保護(hù)的以下基團(tuán)組成的組羥基、酰基、氨基、鹵代、烷基氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，例如如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，John Wiley and Sons，第三版，2002中所教導(dǎo)。在某些實(shí)施方案中，所述芳基基團(tuán)由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任選地取代氟代、氯代、溴代、碘代、羥基、雜環(huán)、雜芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”，除非另外指出，否則指通過(guò)以上定義的烷基基團(tuán)連接到分子的如以上定義的芳基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷芳基”，除非另外指出，否則指通過(guò)以上定義的芳基基團(tuán)連接到分子的如以上定義的烷基基團(tuán)。其他基團(tuán)，諸如酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基烷基、烷基硫烷基、酰氨基烷基、氨基烷基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、鹵代烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、亞磺酰氨基烷基、磺?；榛土蛲榛韵嗨频姆绞矫?br> 術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，除非另外指出，否則指結(jié)構(gòu)-O-烷基的部分，其中烷基如上文定義。
術(shù)語(yǔ)“?；敝甘紺(O)R’或“烷基-氧”的基團(tuán)，其中R’是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基基團(tuán)，或取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”指其中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的單價(jià)的直鏈或支鏈烴鏈。烯基基團(tuán)的雙鍵可以是未軛合的，或軛合于另一不飽和基團(tuán)。合適的烯基基團(tuán)包括但不限于(C2-C8)烯基基團(tuán)，諸如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基基團(tuán)可以是未取代的，或用一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“羰基”指主要由雙鍵鍵合于氧原子的碳原子組成的官能團(tuán)-C＝O。相似地，C(O)或C(＝O)指羰基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“氨基”指-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2。
術(shù)語(yǔ)“硫”指存在硫基團(tuán)。前綴硫-指有至少一個(gè)額外的硫原子加入到該化學(xué)品。前綴“硫-”還可放置在化合物命名之前以指，所述化合物中的氧原子已經(jīng)由硫原子取代。盡管，通常術(shù)語(yǔ)“硫醇”用于指存在-SH，在其中基團(tuán)中的硫原子將具有不合適的化合價(jià)的情況下，如果氫被不正確地命名，則除非另外指出，否則術(shù)語(yǔ)“硫”和“硫醇”可交換使用。
術(shù)語(yǔ)“酰氨基”指基團(tuán)(H或烷基)-C(O)-NH-。
術(shù)語(yǔ)“羧基”指末端基團(tuán)-C(O)OH。
術(shù)語(yǔ)“磺酰基”指通式(H或烷基)-S(＝O)2-(H或烷基′)的有機(jī)基團(tuán)，其中在硫和氧之間有兩個(gè)雙鍵。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指保留本發(fā)明的化合物的所需生物活性的，且表現(xiàn)出極少不期望的毒理效應(yīng)的鹽或絡(luò)合物。這種鹽的非限制性實(shí)例是(a)用無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸以及類(lèi)似的酸)形成的酸加成鹽，和用有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、撲酸、藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸；(b)用金屬陽(yáng)離子形成的堿加成鹽，所述金屬陽(yáng)離子諸如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉、鉀以及類(lèi)似的金屬陽(yáng)離子，或用由以下形成的陽(yáng)離子形成的堿加成鹽氨、N，N-二芐基乙二胺、D-葡糖胺、四乙銨或乙二胺；或(c)(a)和(b)的組合物；例如丹寧酸鋅鹽或類(lèi)似的鹽。這一定義中還包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的藥學(xué)上可接受的四級(jí)鹽，其特別包括式-NR+A-的季銨鹽，其中R是H或烷基，且A是反離子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽或羧酸鹽(諸如苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、乙醇酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽(benzyloate)和二苯基乙酸鹽)。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)的”，且除非另外定義，否則指添加到氧、氮或磷原子以防止其進(jìn)一步反應(yīng)的或?yàn)槠渌康牡幕鶊F(tuán)。許多種氧和氮保護(hù)基為有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。
應(yīng)理解，除非另外指出，否則以上和這里提到的基團(tuán)的多種可能的立體異構(gòu)體屬于各個(gè)術(shù)語(yǔ)和實(shí)例的含義。如示例性的實(shí)例，“1-甲基-丁基”以(R)和(S)形式兩者存在，因此，除非另外指出，否則術(shù)語(yǔ)“1-甲基-丁基”包括(R)-1-甲基-丁基和(S)-1-甲基-丁基兩者。
使用方法 本文描述的化合物一般可用于治療神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性。提供了用于治療神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的方法，包括向需要其的宿主施用有效量的式I、II、III、IV或V的的化合物，或其藥物組合物。在特別的實(shí)施方案中，所述化合物是式I或V的化合物，或其鹽或酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的方法，包括施用式I的神經(jīng)保護(hù)劑。包括本文描述的包括所述化合物的組合物和方法用于治療神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法用于治療神經(jīng)性疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于預(yù)防具有帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS和本領(lǐng)域已知的響應(yīng)使用NMDA受體阻斷劑的治療的其他神經(jīng)變性疾患的患者的神經(jīng)變性。
本發(fā)明的化合物一般可施用至有患有或患有神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的風(fēng)險(xiǎn)的宿主。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用所述化合物用于治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性。
在本發(fā)明的額外方面中，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的方法或過(guò)程選擇的化合物來(lái)治療患者的方法?？筛鶕?jù)本文描述的方法治療誘導(dǎo)具有降低的pH(低于pH 7.6)的區(qū)域的任何疾病、疾患或病癥。
本文描述的某些NMDA受體拮抗劑在具有低于正常pH的組織中具有增強(qiáng)的活性。所述組織可以是腦組織。在某些實(shí)施方案中，降低的pH起因于病理疾患，諸如中風(fēng)引起的缺氧、外傷性腦損傷、全心缺血諸如心臟手術(shù)期間可能發(fā)生的全心缺血、缺氧(包括呼吸停止后可能發(fā)生的缺氧)、子癇前期、脊髓損傷、癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、血管性癡呆或神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤。因?yàn)槟[瘤產(chǎn)生酸性環(huán)境，由低pH活化的藥物可用于延緩腫瘤生長(zhǎng)，因?yàn)樗鼈儍H在腫瘤部位處具有增強(qiáng)的活性。在一些實(shí)施方案中，所述化合物用于治療腫瘤生長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，所述化合物減少腫塊。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物用于治療或預(yù)防涉及腦或脊髓組織的酸化的神經(jīng)系統(tǒng)事件。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的NMDA受體拮抗劑用于治療中風(fēng)和頭部創(chuàng)傷，并用作用于具有患病風(fēng)險(xiǎn)的患者的預(yù)防劑。中風(fēng)期間由缺血組織產(chǎn)生的酸用作活化本文描述的神經(jīng)保護(hù)劑的開(kāi)關(guān)。這樣，在未受影響的組織中副作用被最小化，因?yàn)樗幬镌谶@些部位活性較差。這些化合物可用于降低與中風(fēng)和頭部創(chuàng)傷相關(guān)的神經(jīng)元死亡的量。它們可在高風(fēng)險(xiǎn)的心臟/腦手術(shù)等等的手術(shù)前，長(zhǎng)期地供給于具有癲癇或有風(fēng)險(xiǎn)患有中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷的個(gè)體，從而延長(zhǎng)后續(xù)治療的機(jī)會(huì)窗。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通過(guò)施用本文描述的化合物，延緩與pH下降相關(guān)的缺血或興奮毒性級(jí)聯(lián)的進(jìn)展的方法。此外，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的過(guò)程或方法選擇的化合物，減小與pH下降相關(guān)的梗塞體積的方法。此外，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的過(guò)程或方法選擇的化合物，降低與pH下降相關(guān)的細(xì)胞死亡的方法。又進(jìn)一步，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的過(guò)程或方法選擇的化合物，降低伴隨與pH下降相關(guān)的缺血事件的行為缺陷的方法。
在本發(fā)明的額外方面中，提供了通過(guò)施用本文描述的化合物或組合物，治療需要其的患者的方法?？筛鶕?jù)本文描述的方法治療誘導(dǎo)低pH的任何疾病、疾患或病癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通過(guò)施用本文描述的化合物或組合物，治療缺血性損傷或缺氧的患者、或預(yù)防或治療與缺血性損傷或缺氧相關(guān)的神經(jīng)元毒性的方法。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述缺血性損傷是中風(fēng)。在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述缺血性損傷是蛛網(wǎng)膜下出血后的血管痙攣。在其他的實(shí)施方案中，所述缺血性損傷選自但不限于以下的一種外傷性腦損傷、搭橋手術(shù)后的認(rèn)知缺陷、頸動(dòng)脈血管成形術(shù)后的認(rèn)知缺陷；和/或低體溫循環(huán)停止后的新生兒缺血。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通過(guò)施用本文描述的化合物或組合物，治療具有神經(jīng)性疼痛或相關(guān)病癥的患者的方法。在某些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛或相關(guān)病癥可選自包括但不限于以下的組外周糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、復(fù)雜局部疼痛綜合征、外周神經(jīng)病、化學(xué)治療誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛、癌性神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)性下背痛、HIV神經(jīng)性疼痛、三叉神經(jīng)痛和/或中樞性中風(fēng)后疼痛。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的方法或過(guò)程選擇的化合物，治療具有腦腫瘤的患者的方法。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的方法或過(guò)程選擇的化合物，治療具有神經(jīng)變性疾病的患者的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)變性疾病可以是帕金森病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)變性疾病可以是阿爾茨海默病、亨廷頓病和/或肌萎縮側(cè)索硬化。
此外根據(jù)本文描述的方法或過(guò)程選擇的化合物可預(yù)防性地用于預(yù)防或防止這種疾病或神經(jīng)學(xué)上的疾患，諸如本文描述的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，可用本文描述的方法和化合物預(yù)防性地治療具有缺血事件的誘因諸如遺傳誘因的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用本文描述的方法和化合物預(yù)防性地治療表現(xiàn)出血管痙攣的患者。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可用本文描述的方法和化合物預(yù)防性地治療經(jīng)受心臟搭橋手術(shù)的患者。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的方法或過(guò)程選擇的化合物，治療缺血性損傷或缺氧的患者、或預(yù)防或治療與缺血性損傷或缺氧相關(guān)的神經(jīng)元毒性的方法。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述缺血性損傷可以是中風(fēng)。在其他的實(shí)施方案中，所述缺血性損傷選自但不限于以下的一種外傷性腦損傷、搭橋手術(shù)后的認(rèn)知缺陷、頸動(dòng)脈血管成形術(shù)后的認(rèn)知缺陷；和/或低體溫循環(huán)停止后的新生兒缺血。
在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述缺血性損傷可以是蛛網(wǎng)膜下出血后的血管痙攣。蛛網(wǎng)膜下出血指其中血液在蛛網(wǎng)膜即覆蓋腦部的膜下聚集的異常情況。稱(chēng)為蛛網(wǎng)膜下隙的這一區(qū)域正常含有腦脊液。蛛網(wǎng)膜下隙中的血液積累，和導(dǎo)致它的血管的血管痙攣可引起中風(fēng)、癲癇發(fā)作和其他并發(fā)癥。本文描述的方法和化合物可用于治療患有蛛網(wǎng)膜下出血的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的方法和化合物可用于限制蛛網(wǎng)膜下出血的毒性效應(yīng)，包括例如可由蛛網(wǎng)膜下出血產(chǎn)生的中風(fēng)和/或缺血。在特定的實(shí)施方案中，本文描述的方法和化合物可用于治療具有外傷性蛛網(wǎng)膜下出血的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述外傷性蛛網(wǎng)膜下出血可起因于顱腦損傷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者可具有自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下出血。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的方法或過(guò)程選擇的化合物，治療具有神經(jīng)性疼痛或相關(guān)病癥的患者的方法。在某些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛或相關(guān)病癥可選自包括但不限于以下的組外周糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、復(fù)雜局部疼痛綜合征、外周神經(jīng)病、化學(xué)治療誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛、癌性神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)性下背痛、HIV神經(jīng)性疼痛、三叉神經(jīng)痛和/或中樞性中風(fēng)后疼痛。
神經(jīng)性疼痛可與異位產(chǎn)生的信號(hào)相關(guān)，且經(jīng)常缺少由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的病理過(guò)程引起的進(jìn)行性有害事件。這一功能障礙可與常見(jiàn)癥狀相關(guān)，所述常見(jiàn)癥狀諸如異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、間歇性感覺(jué)異常以及自發(fā)的、燒的、射的、刺的、陣發(fā)的或電的感覺(jué)，感覺(jué)異常、痛覺(jué)過(guò)敏和/或感覺(jué)遲鈍，其也可由本文描述的化合物和方法來(lái)治療。
此外，本文描述的化合物和方法可用于治療由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理事件引起的神經(jīng)性疼痛，所述病理事件包括但不限于損傷、缺血；感染，或來(lái)自進(jìn)行性代謝或毒性疾病，感染或內(nèi)分泌病癥，包括但不限于糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病、淀粉樣變、淀粉樣多神經(jīng)病(原發(fā)性和家族性)、單克隆蛋白神經(jīng)病、血管炎神經(jīng)病、HIV感染、帶狀皰疹和/或皰疹后神經(jīng)痛；與吉蘭-巴雷(Guillain-Barre)綜合征相關(guān)的神經(jīng)病；與法布里(Fabry)病相關(guān)的神經(jīng)??；解剖異常引起的擠壓；三叉神經(jīng)和其他CNS神經(jīng)痛；惡性腫瘤；炎性疾患或自身免疫病癥，包括但不限于脫髓鞘炎性病癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、斯耶格倫(Sjogren)綜合征；以及隱發(fā)性誘因，包括但不限于特發(fā)性遠(yuǎn)端小纖維神經(jīng)病。可根據(jù)本文描述的方法和組合物治療的神經(jīng)性疼痛的其他誘因包括但不限于，暴露于毒素或藥物(諸如砷、鉈、醇、長(zhǎng)春新堿、順鉑、二脫氧核糖核苷)、飲食或吸收異常、免疫球蛋白血、遺傳異常和截肢術(shù)(包括乳房切除術(shù))。神經(jīng)性疼痛還可由神經(jīng)纖維的壓迫引起，諸如神經(jīng)根病和腕管綜合征。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的方法或過(guò)程選擇的化合物，治療具有腦腫瘤的患者的方法。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的方法或過(guò)程選擇的化合物，治療具有神經(jīng)變性疾病的患者的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)變性疾病可以是帕金森病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)變性疾病可以是阿爾茨海默病、亨廷頓病和/或肌萎縮側(cè)索硬化。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的方法可預(yù)防性地用于預(yù)防或防止這種疾病或神經(jīng)學(xué)上的疾患，諸如本文描述的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，可用本文描述的方法和化合物預(yù)防性地治療具有缺血事件的誘因諸如遺傳誘因的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用本文描述的方法和化合物預(yù)防性地治療表現(xiàn)出血管痙攣的患者。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可用本文描述的方法和化合物預(yù)防性地治療經(jīng)受心臟搭橋手術(shù)的患者。
此外，提供了通過(guò)施用根據(jù)本文描述的方法或過(guò)程選擇的化合物，治療以下疾病或神經(jīng)學(xué)上的疾患的方法，所述疾病或神經(jīng)疾患包括但不限于慢性神經(jīng)損傷、慢性疼痛綜合征(諸如但不限于糖尿病性神經(jīng)病)、缺血、短暫或長(zhǎng)期血管堵塞后的缺血、癲癇發(fā)作、擴(kuò)散性抑制、下肢不寧綜合征、低碳酸血癥、高碳酸血癥、糖尿病酮癥酸中毒、胎兒窒息、脊髓損傷、外傷性腦損傷、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇、缺氧、產(chǎn)期缺氧、腦震蕩、偏頭痛、低碳酸血癥、通氣過(guò)度、乳酸酸中毒、分娩期間的胎兒窒息、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤和/或視網(wǎng)膜病。
進(jìn)一步提供了通過(guò)施用有效量的表現(xiàn)出本文描述的特性的化合物，延緩與pH下降相關(guān)的缺血、缺氧或興奮毒性級(jí)聯(lián)的進(jìn)展的方法。此外，提供了通過(guò)施用表現(xiàn)出本文描述的特性的化合物，減小與pH下降相關(guān)的梗塞體積的方法。此外，提供了通過(guò)施用表現(xiàn)出本文描述的特性的化合物，降低與pH下降相關(guān)的細(xì)胞死亡的方法。又進(jìn)一步，提供了通過(guò)施用表現(xiàn)出本文描述的特性的化合物，降低伴隨與pH下降相關(guān)的缺血事件的行為缺陷的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的化合物緩解神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的癥狀。
副作用 在本文描述的方法和過(guò)程的一個(gè)額外方面中，所述化合物沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的毒性和/或精神病副作用。毒性副作用包括但不限于激動(dòng)、幻覺(jué)、精神錯(cuò)亂、木僵、妄想癥、譫妄、致幻覺(jué)藥樣綜合征、旋轉(zhuǎn)損傷(rotarod impairment)、安非他明樣刻板行為、刻板癥、精神病記憶缺陷、運(yùn)動(dòng)損傷、抗焦慮藥樣影響、血壓升高、血壓降低、脈搏增加、脈搏降低、血液異常、心電圖(ECG)異常、心臟毒性、心臟悸動(dòng)、運(yùn)動(dòng)刺激、精神運(yùn)動(dòng)性行為、情緒改變、短期記憶缺失、長(zhǎng)期記憶缺失、喚醒、鎮(zhèn)靜、錐體束外副作用、室性心動(dòng)過(guò)速、心臟復(fù)極的延長(zhǎng)、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知缺陷和/或精神分裂癥樣癥狀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是選擇性NMDA受體阻斷劑。整個(gè)腦部的NMDA受體的一般阻斷引起諸如共濟(jì)失調(diào)、記憶缺失、幻覺(jué)和其他神經(jīng)學(xué)上的問(wèn)題的不利作用。本文提供的化合物可選擇性地阻斷含有NR2B的NMDA受體，具有針對(duì)含有NR2A或NR2D的受體的可變活性，且還可對(duì)NMDA受體家族的其他成員(NR2C、NR3A和NR3B)具有選擇性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是對(duì)NR2B、NR2A、NR2C、NR2D、NR3A和/或NR3B具有選擇性的NMDA受體拮抗劑，其不與其他受體或離子通道在治療濃度下相互作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是選擇性NR1/NR2A NMDA受體和/或NR1/NR2BNMDA受體拮抗劑。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述化合物可結(jié)合NMDA受體的NR2B亞單位。在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述化合物對(duì)NMDA受體的NR2B亞單位具有選擇性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物不是NMDA受體谷氨酸位點(diǎn)拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物不是NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑。
根據(jù)本文描述的過(guò)程和方法選擇或鑒別的化合物一般避免與其他類(lèi)型的NMDA受體拮抗劑相關(guān)的大量副作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物未明顯地表現(xiàn)出與谷氨酸位點(diǎn)的NMDA拮抗劑諸如塞福太、D-CPPene(SDZ EAA 494)和AR-R15896AR(ARL 15896AR)相關(guān)的副作用，包括激動(dòng)、幻覺(jué)、精神錯(cuò)亂和木僵(Davis等人(2000)Stroke31(2)347-354；Diener等人(2002)，J Neurol 249(5)561-568)；妄想癥和譫妄(Grotta等人(1995)，J Intern Med 23789-94)；致幻覺(jué)藥樣綜合征(Loscher等人(1998)，Neurosci Lett 240(1)33-36)；較差的治療比(Dawson等人(2001)，Brain Res 892(2)344-350)；安非他明樣刻板行為(Potschka等人(1999)，Eur J Pharmacol 374(2)175-187)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物未表現(xiàn)出與甘酸位點(diǎn)的NMDA拮抗劑諸如HA-966、L-701,324、d-環(huán)絲氨酸、CGP-40116和ACEA 1021相關(guān)的副作用，包括明顯的記憶缺陷和運(yùn)動(dòng)損傷(Wlaz，P(1998)，Brain Res Bull46(6)535-540)。在又進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物未表現(xiàn)出與NMDA高親和力受體通道阻斷劑諸如MK-801和氯胺酮相關(guān)的副作用，包括精神病樣影響(Hoffman，D C(1992)，J Neural Transm Gen Sect891-10)；認(rèn)知缺陷(自由回憶、認(rèn)知記憶和注意力的縮減；Malhotra等人(1996)，Neuropsychopharmacology 14301-307)；精神分裂癥樣癥狀(Krystal等人(1994)，Arch Gen Psychiatry 51199-214；Lahti等人(2001)，Neuropsychopharmacology 25455-467)以及活動(dòng)過(guò)度和刻板癥增加(Ford等人(1989)Physiology and behavior 46755-758)。
在一個(gè)進(jìn)一步額外或可選的實(shí)施方案中，所述化合物具有等于或大于至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1、至少8∶1、至少9∶1、至少10∶1、至少15∶1、至少20∶1、至少25∶1、至少30∶1、至少40∶1、至少50∶1、至少75∶1、至少100∶1或至少1000∶1的治療指數(shù)。所述治療指數(shù)可定義為產(chǎn)生毒性或致死效應(yīng)所需的劑量對(duì)產(chǎn)生治療響應(yīng)所需的劑量的比。其可以是半數(shù)中毒量(組中的50％表現(xiàn)藥物的不利作用的劑量)和半數(shù)有效量(群體中的50％以具體方式響應(yīng)藥物的劑量)之間的比。認(rèn)為治療指數(shù)越高，藥物越安全。其簡(jiǎn)單地指出攝取比引起有益效應(yīng)的劑量更高的劑量引起毒性響應(yīng)。
可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方法確定化合物的副作用特征。在一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)例如測(cè)量活動(dòng)能力和/或旋轉(zhuǎn)表現(xiàn)測(cè)量運(yùn)動(dòng)損傷。旋轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)包括測(cè)量動(dòng)物可保持在加速桿上的持續(xù)時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可例如通過(guò)使用被動(dòng)回避方式；史坦伯格(Sternberg)記憶掃描和短期記憶的成對(duì)單詞，或長(zhǎng)期記憶的圖片的延遲自由回憶來(lái)評(píng)估記憶缺陷。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，例如在懸臂迷宮試驗(yàn)(the elevated plus maze task)中測(cè)量抗焦慮藥樣效應(yīng)。在其他的實(shí)施方案中，可監(jiān)控心臟功能，測(cè)量血壓和/或體溫，和/或進(jìn)行心電圖以檢測(cè)副作用。在其他的實(shí)施方案中，可例如通過(guò)分析臨界閃爍融合閾值、選擇反應(yīng)時(shí)間和/或身體搖擺，測(cè)量心理運(yùn)動(dòng)功能和喚醒。在其他的實(shí)施方案中，可使用例如自我分級(jí)評(píng)估情緒。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可例如使用PANSS、BPRS和CGI評(píng)估精神分裂癥癥狀，通過(guò)HAS和S/A評(píng)分評(píng)估副作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物未顯示出明顯的毒副作用，諸如例如運(yùn)動(dòng)損傷或認(rèn)知損傷。在特定的實(shí)施方案中，所述化合物具有等于或大于至少2的治療指數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物對(duì)結(jié)合于NMDA受體的選擇性比任何其他谷氨酸受體高至少10倍。在某些實(shí)施方案中，所述化合物在pH 6.9或7.6或兩者下，以抑制NMDA受體的IC50的至少10倍的IC50活化hERG受體。在某些實(shí)施方案中，所述化合物在pH 6.9或7.6或兩者下，以抑制NMDA受體的IC50的至少10倍的IC50活化上腺素能受體，特別是α腎上腺素能受體，諸如α1腎上腺素能受體。在特定的實(shí)施方案中，hERG活化或腎上腺素能受體活化與NMDA受體拮抗之間的IC50的比大于50，或大于100，或大于500。
藥物組合物 可通過(guò)靶向或全身性施用、經(jīng)口服、吸入、局部、跨黏膜或黏膜下、皮下、腸胃外、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或透皮施用包含任選地在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的本文描述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥的組合物來(lái)治療患有神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性或任何以上描述的疾患，和特別患有神經(jīng)性疼痛的哺乳動(dòng)物，且特別是人。
通常通過(guò)口服施用來(lái)施用所述化合物或組合物。可選地，可通過(guò)吸入來(lái)施用所述化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，透皮(例如經(jīng)緩釋貼片)或局部施用所述化合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，皮下、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、腸胃外或黏膜下施用所述化合物。在任何這些實(shí)施方案中，施用有效劑量范圍的所述化合物以治療目標(biāo)疾患。
在一個(gè)實(shí)施方案中，口服施用本發(fā)明的化合物?？诜M合物一般將包括惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可包封于明膠膠囊，或壓制成片劑。為了口服治療施用的目的，活性化合物可與賦形劑合并，并以片劑、糖錠或膠囊的形式使用?？砂ㄋ帉W(xué)上可相容的結(jié)合劑和/或佐劑物質(zhì)作為組合物的一部分。
當(dāng)口服施用劑量單位形式諸如片劑、丸劑、膠囊、糖錠以及類(lèi)似物的的化合物時(shí)，這些可包含任何以下的成分，或相似性質(zhì)的化合物粘合劑(諸如微晶纖維素、黃芪膠或明膠)；賦形劑(諸如淀粉或乳糖)；崩解劑(諸如藻酸、Primogel或玉米淀粉)；潤(rùn)滑劑(諸如硬脂酸鎂或Sterotes)；助流劑(諸如膠體二氧化硅)；增甜劑(諸如蔗糖或糖精)；和/或調(diào)味劑(諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調(diào)味劑)。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了以上類(lèi)型的物質(zhì)之外，其可含有液體載體(諸如脂肪油)。此外，劑量單位形式可含有改善劑量單位的物理形式的多種其他物質(zhì)，例如糖包衣、紫膠或其他腸內(nèi)吸收藥。
所述化合物或其鹽還可作為酏劑、懸浮液、糖漿、干膠片、香口膠或類(lèi)似劑型的組分口服施用。除了活性化合物之外，糖漿可含有增甜劑(諸如蔗糖、糖精等等)和防腐劑，染料和著色劑和調(diào)味劑。
還可通過(guò)使用泵式噴瓶，以具體的測(cè)定量，以水懸浮液的形式施用本發(fā)明的化合物?？赏ㄟ^(guò)將所述化合物與水和其他藥學(xué)上可接受的賦形劑混合來(lái)制備本發(fā)明的水懸浮液組合物。根據(jù)本發(fā)明的水懸浮液組合物可特別含有水、輔料，和/或賦形劑中的一種或多種，所述賦形劑諸如懸浮劑，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素；潤(rùn)濕劑，例如甘油和丙二醇；用于調(diào)節(jié)pH的酸、堿或緩沖物質(zhì)，例如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鈉以及檸檬酸鹽和磷酸鹽緩沖液的混合物；表面活性劑，例如聚山梨醇酯80；以及抗微生物防腐劑，例如苯扎氯銨、苯乙醇和山梨酸鉀。
在一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是以吸入劑量的形式存在。在這一實(shí)施方案中，所述化合物可以氣溶膠懸浮液、干燥粉末或液體顆粒形式存在?？芍苽渌龌衔镒鳛楸菄婌F或在吸入器(諸如定量吸入器)中遞送。加壓的定量吸入器(“MDI”)一般遞送具有或沒(méi)有表面活性劑和合適的橋接劑的懸浮在以下的氣溶膠顆粒氯氟烴推進(jìn)劑，諸如CFC-11、CFC-12，或非氯氟烴或可選的推進(jìn)劑，諸如氟烴、HFC-134A或HFC-227。還可使用干粉吸入器，無(wú)論是呼吸活化的或是通過(guò)空氣或氣體壓力遞送的干粉吸入器，諸如1993年1月7日公布的先靈公司(Schering Corporation)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朠CT/US92/05225中公開(kāi)的干粉吸入器，以及TurbuhalerTM(獲自AstraPharmaceutical Products，Inc.)或RotahalerTM(獲自Allen & Hanburys)(其可用于遞送單獨(dú)的或與一些藥學(xué)上可接受的載體例如乳糖組合的在大型聚集物中為精細(xì)研磨的粉末的氣溶膠顆粒)和霧化器。
用于腸胃外、皮內(nèi)、皮下或局部應(yīng)用的溶液或懸浮液可包括以下組分中的至少一些無(wú)菌稀釋劑(諸如注射用水、鹽溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑)；抗菌劑(諸如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯)；抗氧化劑(諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)；螯合劑(諸如乙二胺四乙酸)；緩沖劑(諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)；和/或用于調(diào)節(jié)張力的藥劑(諸如氯化鈉或右旋糖)。溶液或懸浮液的pH可用酸或堿諸如鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)。
腸胃外制劑可包含于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量瓶中。
用于局部應(yīng)用的合適的媒介物或載體可通過(guò)常規(guī)技術(shù)制備，諸如應(yīng)用于直腸、陰道、鼻或口腔黏膜的洗液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠、酊劑、噴霧劑、粉劑、糊劑、緩釋透皮貼片、栓劑。除了以上列出的用于全身施用的其他物質(zhì)之外，增稠劑、潤(rùn)膚劑和穩(wěn)定劑可用于制備局部組合物。增稠劑的實(shí)例包括礦脂、蜂蠟、黃原膠或聚乙二醇，潤(rùn)濕劑諸如山梨醇，潤(rùn)膚劑諸如礦物油、高嶺土及其衍生物或鯊烯。
如果靜脈內(nèi)施用，載體可以是生理鹽水、抑菌水、克列莫佛ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，活性化合物與載體一起配制，所述載體將保護(hù)所述化合物免于在體內(nèi)迅速排除，所述載體諸如控釋制劑，包括植入物和微膠囊遞送系統(tǒng)?？墒褂每缮锝到獾?、可生物相容的聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯、聚酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制備這種制劑的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。所述物質(zhì)還可購(gòu)自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc。還優(yōu)選脂質(zhì)體懸浮液(包括靶向受感染的細(xì)胞的脂質(zhì)體和靶向病毒抗原的單克隆抗體)作為藥學(xué)上可接受的載體。這些可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法來(lái)制備，例如如描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,522,811的方法(其通過(guò)引用其整體在此并入)。例如，通過(guò)將合適的脂質(zhì)(諸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、花生四烯酰磷脂酰膽堿和膽固醇)溶解于無(wú)機(jī)溶劑，然后將其蒸發(fā)，在容器表面上留下干燥的脂質(zhì)薄層，可制備脂質(zhì)體制劑。然后，將所述化合物的水溶液導(dǎo)入容器中。然后手動(dòng)旋轉(zhuǎn)容器，以使脂質(zhì)物質(zhì)從容器的側(cè)面游離，并分散脂質(zhì)聚集物，由此形成脂質(zhì)體懸浮液。
給藥 施用所述化合物充足的一段時(shí)間以緩解不期望的癥狀和與所治療的疾患相關(guān)的臨床體征。在一個(gè)實(shí)施方案中，一天施用所述化合物少于3次。在一個(gè)實(shí)施方案中，一天施用所述化合物1或2個(gè)劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，一天一次施用所述化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物以單一口服劑量，一天一次施用。
所述活性化合物以足以向患者體內(nèi)遞送治療量的化合物且沒(méi)有嚴(yán)重的毒性效應(yīng)的量，包含在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中。通過(guò)使用常規(guī)技術(shù)，并通過(guò)觀察在類(lèi)似情況下獲得的結(jié)果，可容易地確定有效劑量。在確定有效劑量中，考慮許多因素，包括但不限于患者的類(lèi)型；其大小、年齡和一般健康；涉及的具體疾??；涉及的程度或疾病的嚴(yán)重性；個(gè)體患者的響應(yīng)；所施用的特定化合物；施用模式；所施用的制劑的生物利用度特征；所選的給藥方案；以及伴隨藥物的使用。
用于本文描述的疾患的典型全身劑量是范圍從0.01mg/kg體重/天至1500mg/kg體重/天的劑量，其為單一的每日劑量或分開(kāi)的每日劑量。用于所描述的疾患的優(yōu)選劑量范圍是0.5-1500mg/天。用于所需疾患的更加特別優(yōu)選的劑量范圍是5-750mg/天。典型劑量的范圍還可以是0.01至1500、0.02至1000、0.2至500、0.02至200、0.05至100、0.05至50、0.075至50、0.1至50、0.5至50、1至50、2至50、5至50、10至50、25至50、25至75、25至100、100至150，或150或更大mg/kg/天，其為單一的每日劑量或分開(kāi)的每日劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述每日劑量是在10和500mg/天之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量是在約10和400mg/天之間，或在約10和300mg/天之間，或在約20和300mg/天之間，或在約30和300mg/天之間，或在約40和300mg/天之間，或在約50和300mg/天之間，或在約60和300mg/天之間，或在約70和300mg/天之間，或在約80和300mg/天之間，或在約90和300mg/天之間，或在約100和300mg/天之間，或約200mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物以約1至約5mg/kg之間，約5至約10mg/kg之間，約10至約25mg/kg之間，或約25至約50mg/kg之間的劑量供給。用于局部應(yīng)用的典型劑量是按活性化合物重量計(jì)，范圍從0.001％至100％的那些劑量。
藥物組合物中的活性化合物的濃度將依賴(lài)于藥物的吸收、失活和排泄率，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其他因素。應(yīng)注意，劑量值還將隨著將緩解的疾患的嚴(yán)重性而改變。應(yīng)進(jìn)一步理解，對(duì)于任何特定的受治療者，具體的劑量方案應(yīng)根據(jù)個(gè)人需要和施用或監(jiān)控組合物的施用的人員的專(zhuān)業(yè)判斷隨時(shí)調(diào)整，且本文列出的劑量范圍僅為示例，并且無(wú)意限制要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵺`?；钚猿煞挚梢淮问┯?，或可分成多個(gè)較小劑量以變化的時(shí)間間隔施用。
組合治療 所述化合物還可與不損傷所需作用的其他活性物質(zhì)，或與補(bǔ)充所需作用的物質(zhì)混合。所述活性化合物可與用于治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的其他藥物聯(lián)合施用，即組合或交替施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物與用于治療或預(yù)防炎性疾患的其他藥物聯(lián)合施用，即組合或交替施用。在某些實(shí)施方案中，組合可以是協(xié)同的，盡管在其他的實(shí)施方案中，組合不是協(xié)同的。
用于缺血性中風(fēng)的緊急治療，特別是當(dāng)中風(fēng)在癥狀發(fā)作的3小時(shí)內(nèi)診斷時(shí)，其包括溶解血栓的或溶解凝結(jié)的藥物，諸如組織纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)。缺血性中風(fēng)的其他治療包括根據(jù)誘因，向患者施用抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫)或抗凝血藥(華法林)。右啡烷是鎮(zhèn)咳劑右美沙芬的一種藥理學(xué)活性代謝物，其為在人類(lèi)中風(fēng)患者中進(jìn)行研究的NMDA拮抗劑。塞福太是一種競(jìng)爭(zhēng)性NMDA拮抗劑，其已經(jīng)在人類(lèi)患者中測(cè)試，然而，其傾向于在治療的患者中產(chǎn)生比安慰劑治療的組更高的致死率，并因此，試驗(yàn)在早期被停止。另一NMDA受體拮抗劑鹽酸阿替加奈(Cerestat)的試驗(yàn)也被終止。藥劑GV150526的大型的1367個(gè)患者的效力試驗(yàn)在2000年完成。(http://www.emedicine.com/neuro/topic488.htm，Lutsep & Clark″Neuroprotective Agents in Stroke(中風(fēng)中的神經(jīng)保護(hù)劑)″，2004年4月30日)。
實(shí)施例 提供了以下實(shí)施例以闡釋本發(fā)明，且無(wú)意限制其范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地理解，條件的已知變化和以下制備程序的過(guò)程可用于生產(chǎn)所需的化合物。實(shí)施方案和實(shí)施例中所需的材料是在文獻(xiàn)中已知的，容易地從商業(yè)上獲得的，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)已知方法從已知起始材料制備。
實(shí)施例1和2.N-(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物1)和N-(4-{3-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙基氨基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物2)
步驟(i).3-(4-硝基-苯氧基)-2-(S)-環(huán)氧丙烷(i-1)。將4-硝基苯酚(6.6mmol)溶解于5ml無(wú)水DMF。將氟化銫(19.9mmol)加入到該反應(yīng)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并將(S)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯(6.6mmol)加入到該反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)在室溫下攪拌24小時(shí)。加入水(150mL)，且溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用MgSO4干燥，并蒸發(fā)。殘留物用柱色譜使用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)溶劑系統(tǒng)純化以獲得所需的產(chǎn)物i-1。這一步驟可用(R)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯代替以獲得R異構(gòu)體。
步驟(ii).3-(4-氨基-苯氧基)-2-(S)-環(huán)氧丙烷(i-2)。將5ml無(wú)水THF中的(S)-縮水甘油基-4-硝基苯基醚(2.6mmol，i-1)和5％Pd/C(en)[{Sajiki等人，Chemistry-a europian journal 6(12)2200-2204(2000).](起始材料的重量的10％)在環(huán)境壓力和溫度下氫化3小時(shí)。通過(guò)使用膜濾器(13，0.22μm)過(guò)濾該反應(yīng)混合物，并且將濾液真空濃縮。所述化合物供應(yīng)為氨基還原化合物i-2的粗制混合物。
步驟(iii).3-(4-甲磺酰氨基-苯氧基)-2-(S)-環(huán)氧丙烷(i-3)。0℃下，加入溶解于20ml無(wú)水DCM和N，N-二異丙基-N-乙胺(2.6mmol)的(S)-縮水甘油基-4-氨基苯基醚(2.4mmol，i-2)。攪拌15分鐘后，在0℃下，向該反應(yīng)混合物滴加甲磺酰氯(2.6mmol)。攪拌過(guò)夜后，該反應(yīng)用水萃取，并用鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘留物用快速色譜使用乙酸乙酯∶DCM(30∶70)溶劑系統(tǒng)純化已獲得所需的產(chǎn)物i-3。
步驟(iv).N-(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物1)?；衔飅-3(2.00mmol)和N-(3，4-二氟苯基)哌嗪(2.00mmol)在回流條件下在20ml乙醇中加熱8小時(shí)。然后，將溶劑蒸發(fā)，并且殘留物用快速色譜使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)溶劑系統(tǒng)純化，以獲得化合物1。將化合物1溶解于乙醇，并鼓入鹽酸氣體已獲得化合物1的鹽酸鹽。
步驟(v).N-(4-{3-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙基氨基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物2)。將環(huán)氧化物(i-3，1.58mmol)溶解于EtOH(20ml)，然后加入3，4-二氯-乙二胺(1.58mmol)(制備IsabelPerillo，M.Cristina Caterina，Julieta López，Alejandra Salerno.Synthesis2004，6，851-856)，并將溶液回流16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，用柱色譜使用10％MeOH/DCM+1％NH4OH純化以獲得化合物2。
以下化合物根據(jù)實(shí)施例1和2中提供的步驟來(lái)合成。


實(shí)施例3.6-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-3H-苯并噁唑-2-酮(化合物3)
步驟(i).6-(2-(S)-環(huán)氧乙基甲氧基)-3H-苯并噁唑-2-酮(ii-1)。將5-羥基-苯并噁唑(310mg)和碳酸銫(780mg)在6mL N，N-二甲基甲酰胺中化合。該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。加入(S)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯(520mg)，且該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)用NH4Cl(水)溶液淬滅，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用NH4Cl(水)和NaCl(水)溶液洗滌，分離，并用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾，并除去溶劑，隨后吸附于硅膠上。用乙酸乙酯/甲醇混合物(4∶1)洗脫，隨后除去溶劑獲得445mg黃色油狀固體。
步驟(ii).6-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-3H-苯并噁唑-2-酮(化合物3)。將300mg 4-(4-氯苯基)-哌嗪加入到300mg環(huán)氧化物(ii-1)的10mL無(wú)水乙醇溶液。將溶液加熱至70℃，持續(xù)8小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并在真空下除去溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜，使用乙酸乙酯作為溶劑純化。獲得240mg淡棕色固體(收率45％)。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δ2.37(dq，2H，J＝6Hz，J＝13Hz)，2.51(m，4H)，3.02(m，4H)，3.68(q，1H，J＝8Hz)，3.84(dd，1H，J＝4Hz，J＝14Hz)，4.02(bs，1H)，5.07(d，1H，J＝5Hz)，6.61(dd，1H，J＝2Hz，J＝9Hz)，6.73(d，1H，J＝2Hz)，6.91(d，2H，J＝9Hz)，7.05(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，2H，J＝9Hz)，9.43(s，1H)；MS(m/z)404(M+H)，406(M+2+H)；C20H23ClN3O4的HRMS計(jì)算值404.13771；實(shí)測(cè)值404.13673。
以下化合物根據(jù)實(shí)施例3中的步驟來(lái)合成。


實(shí)施例4.4-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-苯酚(化合物4)
步驟(i).3-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基-苯氧基)-2-(S)-環(huán)氧丙烷(iii-1)。將在5ml無(wú)水THF中的4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯酚(1.45g，6.25mmol)滴加到NaH(0.158g，6.25mmol)的5ml THF懸浮液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將間硝基苯磺酸縮水甘油酯(1.30g，5mmol)加入該反應(yīng)混合物，然后加入15-冠-5(25mol％)。攪拌24小時(shí)之后，將反應(yīng)傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜，使用EtOAc∶己烷(1∶9)純化(收率1.06g 76％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(6H，s)，0.98(9H，s)，2.75(1H，dd，J＝2.4，4.4Hz)，2.89(1H，q，J＝4.4Hz)，3.33-3.36(1H，m)，3.90(1H，dd，J＝5.6，10.8Hz)，4.16(1H，dd，J＝3.6，11.2Hz)，6.69-6.81(4H，m)。
步驟(ii).4-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(iii-2)。將化合物iii-1(0.280g，1mmol)和1-(4-氯苯基)哌嗪(0.200g，1mmol)溶解于5ml EtOH，并回流90分鐘。將溶劑蒸發(fā)，且將該物質(zhì)用于下一步驟，且不用純化。
步驟(iii).4-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-苯酚(化合物4)?；衔飅ii-2溶解于5ml THF，并加入2ml TBAF的1.0M THF溶液，并攪拌2小時(shí)。用氯化銨溶液淬滅，用EtOAc萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。使用柱色譜，使用EtOAc∶MeOH(95∶5)純化產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36-2.61(6H，m)，3.11(4H，t，J＝4.8Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.0，6.0Hz)，386(1H，dd，J＝4.4，10.0Hz)，3.91-3.95(1H，m)，4.85(1H，d，J＝4.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，8.90(1H，s)。HRMS362.1397計(jì)算值。362.14696實(shí)測(cè)值。
根據(jù)實(shí)施例4合成以下化合物。




實(shí)施例5a.(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-脲(化合物5)
步驟(i).[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(iv-1)。將3.25g碳酸銫加入到2.1g 4-叔丁基羰基氨基-苯酚的20mL乙腈溶液。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后加入1.5mL 1，3-二溴丙烷，并將該反應(yīng)攪拌20小時(shí)。然后，該反應(yīng)用NH4Cl(水)溶液淬滅。所述混合物用乙酸乙酯萃取，并用NH4Cl(水)和NaCl(水)溶液洗滌。分離有機(jī)層，并用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾并除去溶劑獲得淡棕色油狀固體。加入己烷，并過(guò)濾產(chǎn)生的固體，并用己烷洗滌3次。干燥獲得2.4g灰白色固體。
步驟(ii).(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(iv-2)。將5mL乙腈加入到305mg 4-(3，4二氟-苯基)-哌嗪和335mg化合物iv-1。將該反應(yīng)加熱至65℃，過(guò)夜。將該反應(yīng)冷卻，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用NaHCO3(水溶液)洗滌兩次，然后分離有機(jī)層，并用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾并除去溶劑獲得淡棕色固體。用己烷稀釋?zhuān)^(guò)濾并用己烷洗滌，獲得458mg白色固體(iv-2)。MS(m/z)430(M+H)；HRMSC24H33FN3O3的觀測(cè)值430.24951。
步驟(iii).將化合物iv-2(430mg)溶解于6mL二氯甲烷。然后加入4mL三氟乙酸，并將該反應(yīng)攪拌6小時(shí)。然后，加入NaHCO3(固體)，直到鼓泡停止。然后，將水加入到該反應(yīng)混合物，然后該反應(yīng)用二氯甲烷萃取，用NaHCO3(水溶液)洗滌兩次。有機(jī)物用Na2SO4(固體)干燥，然后將溶液過(guò)濾，并真空除去溶劑。將殘留物用于下一步驟，且不用任何純化。
步驟(iv).(4-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-脲(化合物5)。將來(lái)自上一步驟的苯胺溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺。然后，加入1mL三甲基硅烷基異氰酸酯，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。然后，該反應(yīng)用NaHCO3(水)溶液淬滅。該反應(yīng)用乙酸乙酯萃取，并用NaHCO3(水)溶液洗滌兩次。分離有機(jī)層，并用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾并除去溶劑獲得棕色固體。用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)經(jīng)硅膠塞過(guò)濾，隨后除去溶劑。用乙醚研磨產(chǎn)生的固體，并過(guò)濾獲得98mg灰白色固體。MS(m/z)391(M+H)；HRMSC20H25F2N4O2的計(jì)算值391.19456，實(shí)測(cè)值391.19184。
根據(jù)實(shí)施例5描述的方法和變化方法合成以下化合物。

實(shí)施例5b.(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羥基-丙氧基}-苯基)-脲
步驟(ii).用對(duì)氯苯基-哌嗪使環(huán)氧化物環(huán)開(kāi)環(huán)。將0.95g S-環(huán)氧化物加入到1.1g對(duì)氯-苯基-哌嗪的10mL乙醇溶液中。將該溶液在70℃下加熱18小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用NaHCO3(水)溶液洗滌兩次。分離有機(jī)層，然后用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾并除去溶劑獲得油狀殘留物。然后，在乙醚中研磨，過(guò)濾并干燥產(chǎn)生的固體。獲得1.49g哌嗪化合物，其為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.64(m，4H)，2.86(m，2H)，3.08(m，1H)，3.19(m，4H)，4.12(m，2H)，4.18(m，1H)，6.85(d，2H，J＝8Hz)，7.01(d，2H，J＝11Hz)，8.21(d，2H，J＝9Hz)；ms(m/z)392(M+H).HRMSm/z 392.13665-C19H23O4N3Cl的理論值-392.13716。
步驟(iii).硅醚形成對(duì)氯苯基-哌嗪。將600mg叔丁基二甲基氯硅烷、1mL二異丙基乙胺和600mg 4-N，N-二甲基氨基吡啶加入到1.2g醇i-2的二氯甲烷溶液。將該反應(yīng)攪拌1天，然后加入150mg叔丁基二甲基氯硅烷。攪拌3天，然后加入三等份的150mg叔丁基二甲基氯硅烷。攪拌額外的1天，然后除去溶劑，并吸附在硅膠上。殘留物與3∶1-己烷-乙酸乙酯混合物一起過(guò)濾，并真空除去溶劑。獲得1.1g黃色油狀固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，0.88(s，9H)，2.52(m，2H)，2.65(m，4H)，3.13(t，4H，J＝4Hz)，3.98(dd，1H，J＝7Hz，J＝9Hz)，4.16(m，1H)，4.22(dd，1H，J＝3Hz，J＝9Hz)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，6.96(d，2H，J＝9Hz)，7.18(d，2H，J＝9Hz)，8.18(d，2H，J＝9Hz)；MS(m/z)506(M+H)；HRMSC25H37ClN3O4Si的計(jì)算值506.22419；實(shí)測(cè)值506.22577。
步驟(iv).硝基還原。將1g氯化錫(II)水合物加入到25mg硅醚i-3的6mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。將該反應(yīng)加熱至65℃，持續(xù)20小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻，并通過(guò)傾倒NaHCO3(水)溶液淬滅。對(duì)所述混合物鼓泡，并使之沉淀。加入乙酸乙酯，并通過(guò)硅藻土過(guò)濾物質(zhì)。有機(jī)層用NaHCO3(水)溶液萃取。水層用乙酸乙酯再次萃取，并合并有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾，除去溶劑，以及柱色譜獲得210mg澄清油狀物。用450mg硝基化合物i-3重復(fù)，獲得290mg苯胺。
步驟(v).脲形成。將1mL三甲基硅烷基異氰酸酯加入到500mg苯胺的6mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將該反應(yīng)攪拌2天。加入額外的0.5mL三甲基硅烷基異氰酸酯，然后攪拌額外的2天。該反應(yīng)用乙酸乙酯萃取，并用NaHCO3(水)溶液洗滌。分離有機(jī)層，并用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾，除去溶劑，以及柱色譜獲得410mg蠟狀白色固體。1H NMR(d6-DMSO)δ0.04(s，3H)，0.07(s，3H)，0.83(s，9H)，2.39(m，2H)，2.48(m，4H)，3.08(t，4H，J＝4Hz)，3.75(dd，1H，J＝7Hz，J＝10Hz)，3.98(dd，1H，J＝3Hz，J＝10Hz)，4.08(m，1H)，5.69(s，2H)，6.76(d，2H，J＝9Hz)，6.89(d，2H，J＝9Hz)，7.18(d，2H，J＝9Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.28(s，1H)。
步驟(vi).脫甲硅基反應(yīng)。將400mg硅醚i-5溶解于10mL四氫呋喃。然后，加入2mL氟化四丁基銨溶液(1M，在THF中，Aldrich)。將該反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后加入飽和NH4Cl(水)溶液。所述混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)缓筮^(guò)濾產(chǎn)生的固體。該固體用水、乙酸乙酯和乙醚洗滌(各3次)。干燥獲得220mg灰白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)2.42(m，2H)，2.54(m，4H)，3.08(t，4H，J＝4Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.89(m，2H)，4.85(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.89(d，2H，J＝9Hz)，7.18(d，2H，J＝9Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS(m/z)405(M+H)，407(M+2+H)；HRMSC20H26N4O335Cl的計(jì)算值405.16934；觀測(cè)值405.16872。通過(guò)取70mg游離堿，并在50mg對(duì)甲苯磺酸水合物中混合，形成對(duì)甲苯磺酸鹽。所述混合物用5mL四氫呋喃和3mL乙醇稀釋?zhuān)⒓訜嶂?0℃，直到所有的固體溶解。將所述混合物冷卻，并真空除去90％的溶劑。然后，加入乙醇，并使之在室溫下保持?jǐn)?shù)小時(shí)。濾出產(chǎn)生的固體，用乙醇洗滌三次，并干燥。獲得80mg蓬松白色固體。1H NMR(d6-DMSO)2.25(s，3H)，2.99(m，2H)，3.09(m，2H)，3.22(m，2H)，3.58(m，2H)，3，79(m，2H)，3.87(m，2H)，4.28(s，1H)，5.74(s，2H)，5.97(s，1H)，6.81(d，2H，J＝8Hz)，6.99(d，2H，J＝8Hz)，7.08(d，2H，J＝7Hz)，7.27(t，4H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，8.36(s，1H)，9.58(s，1H)；C20H25N4O3Cl-pTsOH-H2O的分析計(jì)算值C，54.49，H，5.93，N，9.41；實(shí)測(cè)值C，54.82，H，5.77，N，9.42。
實(shí)施例5c.R和S羥基-丙基脲哌嗪的合成
步驟(i).1-(4-羥基苯基)脲的制備 65℃下，將20mL三甲基硅烷基異氰酸酯(85％，Aldrich)加入到10.92g 4-羥基-苯胺的100mL四氫呋喃溶液中。將溶液在65℃下加熱6小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，然后加入100mL乙醇和10g硅膠。該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑。固體用二氯甲烷和乙醇的1∶1混合物(500mL)稀釋。所有的固體溶解后，經(jīng)硅膠塞過(guò)濾溶液。真空除去溶劑。然后，加入二氯甲烷，并過(guò)濾固體，并用二氯甲烷洗滌三次。然后，干燥產(chǎn)生的固體。該反應(yīng)獲得15.5g精細(xì)白色粉末(收率100％)。1H NMR(d6-DMSO)δ5.62(s，2H)，6.58(d，2H，J＝9Hz)，7.1(d，2H，J＝9Hz)，8.12(s，1H)，8.91(s，1H)；MS187(M+Cl)；HRMS187.02821。
步驟(ii).(R)-1-(4-(3-氯-2-羥基丙氧基)苯基)脲的制備(T.Fujioka等人Chem.Pharm.Bull.44(8)，1996，1596-1598.)。
將0.5mL三乙胺加入到1.52g(10mmole)1-(4-羥基苯基)脲的10mL甲醇和10mL水的溶液，然后加入8mL(R)-表氯醇。該反應(yīng)是均勻的，并在室溫下攪拌20小時(shí)。該反應(yīng)用50mL水稀釋?zhuān)⒂?X 100mL的乙酸乙酯部分萃取。有機(jī)物用稀釋的HCl(水)和NaCl(水)溶液洗滌。分離有機(jī)物，并用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾并除去溶劑獲得油狀殘留物，其被吸附在硅膠上。然后，粗產(chǎn)物經(jīng)受柱色譜用基于二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH的90∶10∶1混合物和二氯甲烷的梯度純化。合并所關(guān)注的級(jí)分，并真空除去溶劑。真空干燥產(chǎn)生的粉色固體以獲得1.62g蓬松白色固體(66％收率)。1H NMR(d6-DMSO)δ3.62(dd，1H，J＝6Hz，J＝11Hz)，3.71(dd，1H，J＝5Hz，J＝11Hz)，3.86(d，2H，J＝5Hz)，3.96(m，1H)，5.49(d，1H，J＝6Hz)，5.69(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，8.29(s，1H)；MS279(M+Cl)；HRMS279.03124。
步驟(iii).(S)-1-(4-(3-氯-2-羥基丙氧基)苯基)脲的制備。
按照R-對(duì)映體的精確步驟，1.52g(10mmole)1-(4-羥基苯基)脲和8mL(S)-表氯醇獲得1.39g(57％收率)的淡粉色固體。所述化合物具有與(R)-對(duì)映體相同的1HNMR和MS譜。
步驟(iv).(S)-1-(4-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)脲。(T.Fujioka等人Chem.Pharm.Bull.44(8)，1996，1596-1598.)。0℃下，將溶解于12mL水的2g KOH溶液加入到1.62g(R)-氯乙醇(3)的70mL異丙醇和10mL水溶液中。該反應(yīng)在0℃下攪拌2小時(shí)，期間形成白色沉淀。2.5小時(shí)后，加入100mL乙酸乙酯，并使得該反應(yīng)升至室溫。有機(jī)層用NaCl(水)溶液洗滌。水層用4X100mL乙酸乙酯萃取，然后合并有機(jī)層，并用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾并除去溶劑獲得白色殘留物。加入乙醚，并過(guò)濾固體，并用乙醚洗滌三次。干燥獲得1.23g白色蓬松固體(89％收率)。1H NMR(d6-DMSO)δ2.65(dd，1H，J＝3Hz，J＝5Hz)，2.79(t，1H，J＝5Hz)，3.25(m，1H)，3.71(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，4.2(dd，1H，J＝3Hz，J＝12Hz)，5.7(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.25(d，2H，J＝9Hz)，8.3(s，1H)；MS243(M+Cl)；HRMS243.05458。
步驟(v).(R)-1-(4-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)脲 使用與用于(S)-對(duì)映體相同的步驟，1.39g S-氯乙醇獲得1.11g(93％收率)R-環(huán)氧化物，其為蓬松白色固體。這一化合物具有與S-對(duì)映體相同的1H NMR和MS。
步驟(vi)的具體示例性合成
(S)-1-(4-(2-羥基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)脲。0.1g(S)-1-(4-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)脲、0.14gN-苯基-哌嗪和6mL無(wú)水乙醇的混合物加熱至70℃，持續(xù)20小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀。該固體用乙醇洗滌3次，并干燥。獲得0.126g標(biāo)題化合物，其為蓬松白色固體。1H NMR(d6-DMSO)δ2.36(dd，1H，J＝6Hz，J＝13Hz)，2.48(m，1H)，2.55(m，4H)，3.08(t，4H，J＝5Hz)，3.78(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.89(m，1H)，3.93(m，1H)，4.84(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.73(t，1H，J＝8Hz)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.16(t，2H，J＝8Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS371(M+H)；HRMS觀察值371.20723；HPLC100％峰面積組合；保留時(shí)間＝6.64min。

1-(4-((S)-3-((S)-4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。0.5mmol(S)-環(huán)氧化物和0.6mmol(3S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪的5ml乙醇溶液回流過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)物用柱色譜，使用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)純化。過(guò)柱后，其用乙酸乙酯結(jié)晶，以獲得0.109g(52％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.01(3H，d，J＝6.0Hz)，2.16(1H，dd，J＝5.6，12.8Hz)，2.34-2.51(3H，m)，2.78-2.89(2H，m)，2.99(1H，d，J＝11.6Hz)，3.38(2H，d，J＝11.2Hz)，3.75-3.79(1H，m)，3.88-3.92(2H，m)，4.84，(1H，d，J＝5.2Hz)，5.67(2H，s)，6.78(2H，d，J＝7.2Hz)，6.88(2H，d，J＝9.2Hz)，7.17(2H，d，J＝7.2Hz)，7.23(2H，d，J＝9.2Hz)，8.25(1H，s)；MS419(M+H)；HRMS＝419.18431；HPLC＝7.7min保留時(shí)間處96％峰面積。

1-(4-((S)-3-((R)-4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。將0.5mmol(S)-環(huán)氧化物和0.6mmol(3R)-1-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪的5ml乙醇溶液回流過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)，并且產(chǎn)物用柱色譜，使用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)純化。過(guò)柱后，其用乙酸乙酯結(jié)晶，以獲得0.099g(47％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.05(3H，d，J＝6.0Hz)，2.37(1H，dd，J＝4.8，13.2Hz)，2.46-2.53(2H，m)，2.71(1H，dd，J＝6.8，13.2Hz)，2.78(1H，t，J＝8.8Hz)，2.95(1H，d，J＝12.0Hz)，3.40(2H，d，J＝8.8Hz)，3.80-3.83(1H，m)，3.89，(2H，d，J＝6.4Hz)，4.78(1H，d，J＝4.4Hz)，5.71(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s)；MS419(M+H)；HRMS＝419.18437；HPLC＝7.6min保留時(shí)間處95％峰面積。

(S)-1-(4-(3-(4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。將0.106g(S)-環(huán)氧化物、0.135g N-(3，4-二氟苯基)-哌嗪和6mL無(wú)水乙醇的溶液在70℃下加熱18小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并過(guò)濾產(chǎn)生的沉淀物。所述固體用乙醇和乙醚各洗滌三次。干燥獲得0.12g白色固體。1H NMR(d6-DMSO)2.36(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，2.45(m，1H)，2.53(m，4H)，3.06(m，4H)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.88(m，1H)，3.91(m，1H)，4.83(d，1H，J＝4Hz)，5.67(s，2H)，6.67(m，1H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.93(m，1H)，7.19(quart，1H，J＝10Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.26(s，1H)；MS407(M+H)；HRMS407.18890；HPLC7.1min保留時(shí)間處100％峰面積。

(S)-1-(4-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-環(huán)氧化物、0.14g N-(4-氟苯基)-哌嗪和6mL乙醇的溶液加熱至70℃，持續(xù)20小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。將固體過(guò)濾，用乙醇洗滌三次，并干燥。獲得0.164g白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)d 2.36(dd，1H，J＝6Hz，J＝13Hz)，2.47(m，1H)，2.55(m，4H)，3.02(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.88(m，1H)，3.92(m，1H)，4.84(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.89(m，2H)，6.99(t，2H，J＝8Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS389.(M+H)；HRMS389.19782；HPLC6.5min保留時(shí)間處99.2％峰面積。

(S)-1-(4-(2-羥基-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-環(huán)氧化物、0.155g N-(4-甲氧基苯基)-哌嗪和6mL乙醇的溶液加熱至70℃，持續(xù)20小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。將固體過(guò)濾，用乙醇洗滌三次，并干燥。獲得0.18g白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ2.36(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，2.45(m，1H)，2.55(m，4H)，2.96(t，4H，J＝5Hz)，3.64(s，3H)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.87(m，1H)，3.93(m，1H)，4.83(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(m，4H)，6.83(d，2H，J＝9Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS401(M+H)；HRMS401.21861；HPLC6.2min處99％峰面積。

(S)-1-(4-(3-(4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。0.08g(S)-環(huán)氧化物、0.12g N-(4-乙基苯基)-哌嗪和5mL無(wú)水乙醇的溶液在70℃下加熱30小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。真空除去溶劑，并使殘留物經(jīng)受具有二氯甲烷/二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)梯度的硅膠柱色譜。合并級(jí)分，并除去溶劑，然后真空干燥獲得0.064g白色固體。1HNMR(d6-DMSO)δ1.09(t，3H，J＝8Hz)，2.36(dd，1H，J＝6Hz，J＝12Hz)，2.44(m，1H)，2.54(m，4H)，3.03(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝10Hz)，3.89(m，1H)，3.92(m，1H)，4.83(d，1H，J＝5Hz)，5.67(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.8(d，2H，J＝8Hz)，7.01(d，2H，J＝9Hz)，7.23(d，2H，J＝10Hz)，8.26(s，1H)；MS399(M+H)；HRMS399.23896；HPLC100％峰面積；保留時(shí)間7.8min。元素-式+0.25H2O-理論值C，65.57，H，7.63，N，13.9；實(shí)測(cè)值C，65.58，H，7.51，N，13.98。

(S)-1-(4-(3-(4-(4-丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-環(huán)氧化物、0.154g N-(4-丙基苯基)-哌嗪和6mL乙醇的溶液加熱至70℃，持續(xù)20小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。將固體過(guò)濾，用乙醇洗滌三次，并干燥。獲得0.094g白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ0.83(t，3H，J＝7Hz)，1.49(hextet，2H，J＝7Hz)，2.38(m，3H)，2.54(m，4H)，3.03(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)，3.89(m，1H)，3.92(m，1H)，4.83(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.8(d，2H，J＝8Hz)，6.98(d，2H，J＝8Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS413(M+H)；HRMS413.25406；HPLC8.6min保留時(shí)間處99％峰面積。

(S)-1-(4-(3-(4-(4-異丙基-苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。0.08g(S)-環(huán)氧化物、0.16g N-(4-異丙基苯基)-哌嗪和5mL無(wú)水乙醇的溶液在70℃下加熱30小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。真空除去溶劑，并使殘留物經(jīng)受具有二氯甲烷∶二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)梯度的硅膠柱色譜。合并級(jí)分，并真空除去溶劑。將乙醚加入到固體，并將它們過(guò)濾，用乙醚洗滌三次，然后干燥。獲得0.046g白色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.11(d，6H，J＝7Hz)，2.36(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，2.45(m，1H)，2.54(m，4H)，2.74(quint，1H，J＝7Hz)，3.03(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝10Hz)，3.88(m，1H)，3.92(m，1H)，4.84(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.8(t，4H，J＝10Hz)，7.03(d，2H，J＝8Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS413(M+H)；HRMS413.25458；HPLC8.25min的保留時(shí)間處100％峰面積；元素分析-理論值C，66.96，H，7.82，N，13.58；實(shí)測(cè)值，C，66.98，H，7.82，N，13.48。

(S)-1-(4-(3-(4-(4-環(huán)丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。將0.1g(S)-環(huán)氧化物、0.15g N-(4-環(huán)丙基苯基)-哌嗪和6mL無(wú)水乙醇的溶液在70℃下加熱20小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。真空除去溶劑，并使殘留物經(jīng)受具有二氯甲烷/二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(90∶10∶1)梯度的硅膠柱色譜。合并級(jí)分，并真空除去溶劑。將乙醇加入到固體，并將它們過(guò)濾，用乙醇洗滌三次，然后干燥。獲得0.067g白色固體。1H NMR(d6-DMSO)δ0.5(quart，2H，J＝4Hz)，0.8(m，2H)，1.76(m，1H)，2.35(dd，1H，J＝6Hz，J＝12Hz)，2.46(m，1H)，2.54(m，4H)，3.01(t，4H，J＝5Hz)，3.77(dd，1H，J＝6Hz，J＝10Hz)，3.88(m，1H)，3.91(m，1H)，4.83(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.78(m，4H)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，8.27(s，1H)；MS411(M+H)；HRMS411.23895；HPLC7.8min保留時(shí)間處100％峰面積；元素分析理論值C，67.29，H，7.37，N，13.65；實(shí)測(cè)值C，67.27，H，7.36，N，13.54。
(S)-1-(4-(3-(4-(4-異丁基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲
(S)-1-(4-(3-(4-(2-萘基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。將0.11g(S)-環(huán)氧化物、0.175g N-(2-萘基)-哌嗪和6mL乙醇的溶液加熱至70℃，持續(xù)20小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。將固體過(guò)濾，用乙醇洗滌三次，并干燥。獲得0.197g白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ2.39(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，2.49(m，1H)，2.61(m，4H)，3.79(dd，1H，J＝6Hz，J＝10Hz)，3.9(m，1H)，3.96(m，1H)，4.86(d，1H，J＝5Hz)，5.68(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.11(d，1H，J＝2Hz)，7.23(m，4H)，7.34(m，3H)，7.69(m，4H)，8.27(s，1H)；MS421(M+H)；HRMS421.22338；HPLC7.8min保留時(shí)間處99.9％峰面積。
步驟(vii)的具體示例性合成
(R)-1-(4-(3-(4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。將0.11g(R)-環(huán)氧化物、0.13g N-(4-甲基苯基)-哌嗪和5mL無(wú)水乙醇的溶液在70℃下加熱30小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。過(guò)濾溶液。固體用乙醇洗滌三次，并干燥。獲得0.157g白色固體。

(R)-1-(4-(3-(4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-環(huán)氧化物、0.15g N-(4-乙基苯基)-哌嗪和5mL無(wú)水乙醇的溶液在70℃下加熱30小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。將固體過(guò)濾，用乙醇和乙醚各自洗滌三次。干燥獲得0.1g白色固體。

(R)-1-(4-(3-(4-(4-異丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。0.11g(S)-環(huán)氧化物、0.175g N-(4-乙基苯基)-哌嗪和5mL無(wú)水乙醇的溶液在70℃下加熱30小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。將產(chǎn)生的固體過(guò)濾，用乙醇和乙醚各自洗滌三次。干燥獲得0.094g白色固體。
實(shí)施例6、7和8.N-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙基]-3-(4-甲磺?；被?苯基)-丙酰胺(化合物6)、N-(4-{3-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物7)和N-(4-(3-(3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代咪唑烷-11)丙基)苯基)甲磺酰胺(化合物8)
步驟(i)3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(v-1)。-10℃下，將亞硫酰氯(14.6ml，200mmol，3.3當(dāng)量)滴加到干燥甲醇(60ml，1453mmol，24當(dāng)量)的溶液中。攪拌10分鐘后，加入3-(4-氨基苯基)丙酸(10.0g，61mmol)以獲得黃色懸浮液。將溶液攪拌1小時(shí)，并緩慢升至室溫。濃縮產(chǎn)生的溶液以獲得黃色固體。將固體懸浮于乙酸乙酯，并加入NaHCO3(水溶液)，直到鹽完全溶解。加入固體碳酸氫鈉以獲得pH 8。分離各層，然后用鹽水(水溶液)洗滌有機(jī)物。產(chǎn)生的溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮以獲得黃色固體(10.6g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.59(bs，NH2，2H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(t，J＝8.3Hz，2H)。13C NMR(300MHz，CDCl3)173.8，144.9，130.7，129.3，115.5，51.8，36.4，30.4。M.S.(ESI)m/z＝180.102(M+H)。
步驟(ii).3-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)丙酸甲酯(v-2)。將酯(7.38g，41.2mmol)溶解于吡啶(17.0ml，過(guò)量)。冷卻至0℃后，滴加甲磺酰氯(4.55ml，57.7mmol，1.4當(dāng)量)。將該反應(yīng)升至室溫，并攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)用水淬滅，并用DCM稀釋。分離各層，然后用鹽水洗滌有機(jī)物。將產(chǎn)生的溶液濃縮以獲得紅色固體。粗制物質(zhì)使用硅膠色譜(1 EtOAc/1己烷)純化以獲得白色固體(87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.45(bs，NH，1H)，3.68(s，3H)，3.00(s，3H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)。13C NMR(CDCl3，400MHz)173.4，137.6，135.2，129.4，121.4，51.7，38.5，35.5，30.1。M.S.(ESI)m/z＝257.56(M+H) 步驟(iii).3-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)丙酸(v-3)。將磺酰胺酯(1.16g，4.5mmol)溶解于甲醇(50ml)中。向該溶液加入1.0N NaOH(17.0ml，17.0mmol，3.8當(dāng)量)。所述混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。TLC指示該反應(yīng)完成。用HCl水溶液將溶液的pH調(diào)節(jié)至3。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40mbar)減少甲醇的體積，在此期間產(chǎn)物從溶液析出。將黃色晶體濾出，并干燥(0.900g，82％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)。13C NMR(400MHz，CD3OD)176.7，139.0，137.7，130.5，122.3，39.1，36.8，31.4。M.S.(ESI)m/z＝242.05(M-H)。
步驟(iv).N-(2-(3，4-二氯苯基氨基)乙基)-3-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)丙酰胺(化合物6)。將羧酸(0.700g，2.88mmmol)溶解于DMF(30.0ml)，并冷卻至0℃。向此溶液加入DMAP(0.352g，2.28mmol，1.1當(dāng)量)和EDCI(0.552g，2.88mmol，1.0當(dāng)量)以獲得澄清懸浮液。攪拌30分鐘后，滴加在THF(5.0ml)中的胺(0.590g，2.88mmol，1.0當(dāng)量)以獲得棕色溶液。將所述混合物升至室溫，并攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)通過(guò)TLC監(jiān)控。加入20mL1.0N HCl以淬滅該反應(yīng)，然后溶液用3x30mL EtOAc萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮以獲得紅色油狀物。通過(guò)將殘留物溶解于DCM，并攪拌，來(lái)純化粗制物質(zhì)。白色粉末立即沉淀出來(lái)(0.920g，74％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.14-7.10(mult，5H)，6.72(d，J＝2.9Hz，1H)，6.51(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.27(t，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.87(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46，(t，J＝6.4Hz，2H)。13C NMR(300MHz，CDCl3)175.8，150.0，138.7，138.3，131.7，130.5，122.3，114.4，113.6，44.0，39.8，39.2，39.0，32.3。M.S.的計(jì)算值429.0681實(shí)測(cè)值(HRMS)431.08143(M+H)。元素分析計(jì)算值C 50.24，H 4.92，N 9.76實(shí)測(cè)值C 49.94，H 4.91，N 9.74。
步驟(v).N-(4-(3-(2-(3，4-二氯苯基氨基)乙基氨基)丙基)苯基)甲磺酰胺(化合物7)。將磺酰胺酰胺(0.500g，1.2mmol)溶解于THF(30.0ml)。冷卻至0℃后，滴加氫化鋁鋰的溶液(2.0M THF溶液，2.3ml，4.6mmol，4.0當(dāng)量)。在0℃下攪拌10分鐘后，移走冰浴，并將混合的反應(yīng)升至室溫，并攪拌過(guò)夜。所述混合物用DCM和水稀釋以獲得乳濁液。加入Rochelle鹽(飽和溶液)，并將所述混合物攪拌20分鐘，然后經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾。分離產(chǎn)生的液體，并用鹽水洗滌有機(jī)物，用MgSO4干燥，并濃縮以獲得白色泡沫(0.358g，74％)。通過(guò)將HCl(氣體)鼓入溶解于乙醇的底物溶液，將游離的堿轉(zhuǎn)化成HCl鹽。將白色粉末沉淀出來(lái)，并濾出。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.20-7.11(mult，5H)，6.69(d，J＝2.8Hz，1H)，6.46(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz)，4.36(bs，1H，NH)，3.156(mult，2H)，3.00(s，3H)，2.88(t，J＝6.2Hz，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，4H)，1.86-1.79(mult，3H)。13C NMR(300MHz，CDCl3)148.1，139.4，134.8，132.8，130.7，129.7，121.6，119.7，113.9，112.9，49.0，48.2，43.2，39.3，32.9，31.5。M.S的計(jì)算值416.088。實(shí)測(cè)值(HRMS)416.069。
步驟(vi).N-(4-(3-(3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代咪唑烷-1 l)丙基)苯基)甲磺酰胺(化合物8)。將起始材料二胺(0.113g，0.27mmol)溶解于THF(10.0ml)。向該溶液加入1，1-羰基二咪唑(0.048g，0.30mmol，1.1當(dāng)量)。所述混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。完成后，將溶液蒸發(fā)至干燥，并將殘留物溶解于乙酸乙酯，用鹽水(1x)洗滌，并用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮以獲得澄清油狀物。使用硅膠色譜(100％EtOAc)純化粗制物質(zhì)以獲得白色泡沫(0.070g，58％)。1H(400MHz，CDCl3)7.72(s，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.64(d，J＝2.9Hz，1H)，6.41(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.9Hz)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40-3.36(mult，4H)，2.97(s，3H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.26(t，J＝7.3Hz，2H)。13C(75MHz，CDCl3)152.6，147.1，137.3，136.8，135.6，130.9，129.5，121.6，118.0，113.6，112.5。M.S.(ESI)計(jì)算值441.0681實(shí)測(cè)值442.07527(M+H)。
根據(jù)實(shí)施例6、7和8中描述的方法的變化合成下表中的化合物。


實(shí)施例9.喹啉酮衍生物的一般合成。(S)-6-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮的制備。

步驟(i)和(ii).(S)-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮的制備。根據(jù)文獻(xiàn)(Uno，T等人；Chem.Pharm.Bull.43(10)1724-1733(1995))進(jìn)行該反應(yīng)。可由(S)或(R)表氯醇和6-羥基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮形成任一立體異構(gòu)體。
步驟(iii).將2mmol喹啉酮環(huán)氧化物和3mmol 1-(4-氯苯基)哌嗪的10ml乙醇溶液回流過(guò)夜。固體在回流期間沉淀，將其過(guò)濾，并干燥以獲得0.42g白色固體(51％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55-2.65(6H，m)，2.81-2.86(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95-3.23(4H，m)，3.48(1H，bs)，3.94-3.99(2H，m)，4.09-4.15(1H，m)，6.69-6.77(3H，m)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)；MS416(M+H)；HRMS416.17306；C22H26ClN3O3的元素分析；計(jì)算值C，63.53；H，6.30；N，10.10；實(shí)測(cè)值C，63.27；H，6.29；N，10.05。
實(shí)施例10.(S)-5-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制備
步驟(i).2-氨基-3-硝基苯酚(5.08g，33mmol)和(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯(8.54g，33mmol)的75mL丙酮溶液用K2CO3(5.00g，36.3mmol)處理，并回流攪拌18小時(shí)。將懸浮液冷卻室溫；過(guò)濾固體；并真空濃縮濾液至干燥。產(chǎn)生的固體在二氯甲烷和水之間分布，且水層用DCM萃取一次。合并有機(jī)層，并用Na2SO4干燥，并真空濃縮以獲得橙色固體(0.3g，86.7％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.45(1H，t，J＝4.8Hz)，3.86-4.03(1H，m)，4.64-4.67(1H，m)，4.79(1H，dd，J＝2.4，10.8Hz)，5.14(1H，t，J＝5.6)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，8.3612H，d，J＝6.8Hz)。
步驟(ii).將2.54mmol(S)-2-硝基-4-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯胺和3.0mmol 1-(4-氯苯基)哌嗪的10ml乙醇溶液回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，且產(chǎn)物用柱色譜使用DCM∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)純化。獲得1.033g(100％收率)。
步驟(iii).在室溫下，將(S)-1-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇(1.033g，2.54mmol)懸浮于40ml乙醇和30ml水，并用過(guò)量的碳酸氫鈉(2.56g，30.48mmol)和連二亞硫酸鈉(6.24g，30.48mmol)處理。橙色的反應(yīng)混合物在3-4小時(shí)內(nèi)緩慢變得澄清，且將所述混合物保持在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾懸浮液，且真空濃縮濾液以留下白色固體。將該殘留物在DCM和水之間分布，且有機(jī)層用鹽水洗滌2次。將合并的有機(jī)萃取物真空濃縮以獲得淡棕色固體(0.43g，45％收率)?；衔镏苯佑糜谙乱徊襟E，且不用進(jìn)一步純化。
步驟(iv).在室溫和劇烈攪拌下，將來(lái)自步驟iii(0.430g，1.14mmol)的化合物懸浮于8ml甲苯和14.25ml 2N HCl的混合物中。加入過(guò)量的三光氣(3.61g，11.93mmol)，并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將兩相混合物小心地淬滅，并用碳酸氫鈉中和，導(dǎo)致在界面形成粉紅-白色沉淀。濾出沉淀，并用柱色譜使用DCM∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)純化以獲得0.283g棕色固體(47％收率)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.32-2.45(1H，m)，2.53-2.64(4H，m)，3.11(4H，t，J＝5.2Hz)，3.79-3.83(1H，m)，3.91(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，3.94-4.01(1H，m)，4.89(1H，d，J＝4.4Hz)，6.51(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93(2H，d，J＝9.6Hz)，7.22(2H，d，J＝9.2Hz)，10.39(1H，s)，10.52(1H，s)；HRMS＝403.15259；HPLC＝2.804保留時(shí)間(99％純度)；C20H23ClN4O3x0.75molH2O的元素分析計(jì)算值C，57.69；H，5.93；N，13.46；實(shí)測(cè)值C，57.63；H，5.63；N，13.45。
實(shí)施例11.(S)-6-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)喹啉-2(1H)-酮的制備
步驟i和ii.步驟i和ii(S)-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-喹啉-2(1H)-酮的制備。根據(jù)文獻(xiàn)(Uno，T等人；Chem.Pharm.Bull.43(10)1724-1733(1995))進(jìn)行該反應(yīng)?？捎?S)或(R)表氯醇和6-羥基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮形成任一立體異構(gòu)體。
步驟(iii).將2mmol(S)-二氫喹啉酮環(huán)氧化物和3mmol 1-(4-氯苯基)哌嗪的10ml乙醇溶液回流過(guò)夜。固體在回流期間沉淀，將其過(guò)濾，用乙醇洗滌，并干燥以獲得0.314g白色固體(76％收率)。1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ2.42(1H，dd，J＝6.4，12.8Hz)，2.53-2.64(4H，m)，3.11(4H，t，J＝5.2Hz)，3.88-3.92(1H，m)，4.00(2H，d，J＝6.4Hz)，4.94(1H，d，J＝4.4Hz)，6.48(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(2H，d，J＝9.2Hz)，7.15-7.25(5H，m)，7.83(1H，d，J＝9.6Hz)，11.64(1H，s)；HRMS＝414.15720；HPLC＝8.196保留時(shí)間(99％純度)；元素分析C22H24ClN3O3；計(jì)算值C，63.84；H，5.84；N，10.15；實(shí)測(cè)值C，63.42；H，5.80；N，10.11。
實(shí)施例12.(S)-5-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基)吲哚滿-2-酮的制備
步驟(i).0℃下，將偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，1.9mL，4.4mmol)加入到5-羥基羥吲哚(0.65g，4.4mmol)、三苯基膦(1.14g，4.4mmol)和(S)-縮水甘油(0.29mL，4.4mmol)在無(wú)水四氫呋喃中的混合物。加入后，將所述混合物在20℃下攪拌16小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)揮發(fā)物，并在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯溶劑混合物純化殘留物。收率0.4g(不純的)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(b.s，1H)，6.92(s，1H)，6.78(s，2H)，4.22(m，1H)，3.88(m，1H)，3.52(s，2H)，3.36(m，1H)，2.91(m，1H)，2.76(m，1H)。
步驟(ii).將(S)-吲哚滿酮環(huán)氧化物(0.35g，1.7mmol)和4-氯苯基哌嗪(0.35g，1.8mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在70℃下，加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并蒸發(fā)揮發(fā)物。殘留物在硅膠上使用二氯甲烷∶甲醇∶氨溶劑混合物純化。獲得0.17g(25％)的棕色固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.19(b.s)，7.21(d，2H)，6.92(d，2H)，6.88(s，1H)，6.77(d，1H)，6.68(d，1H)，4.88(d，1H)，3.96(m，1H)，3.91(m，1H)，3.80(m，1H)，3.43(s，2H)，3.11(m，4H)，2.58(m，4H)，2.41(m，1H)。ES-MS m/z 402.16(C21H24ClN3O3+1)+。C21H24ClN3O3的分析計(jì)算值％C 62.76；％H 6.02；％N 10.46；實(shí)測(cè)值％C 62.62；％H 6.06；％N10.36。
實(shí)施例13.(R)-6-(3-(5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)-2-羥基丙氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的制備
步驟i.(S)-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。0.6g 6-羥基-2-苯并噁唑啉酮和0.75g碳酸鉀的混合物用8mL N，N-二甲基甲酰胺稀釋。該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入1.2g(S)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯。該反應(yīng)在室溫下攪拌3天。然后，該反應(yīng)用水淬滅，用NaHCO3(水)溶液和乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，并用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾并除去溶劑獲得殘留物，其經(jīng)受柱色譜(己烷-乙酸乙酯梯度)。將級(jí)分合并，并除去溶劑獲得0.39g白色固體(47％收率)。1H NMR(d6-DMSO)δ2.6(quart，1H，J＝3Hz)，2.76(t，1H，J＝4Hz)，3.23(m，1H)，3.71(dd，1H，J＝6Hz，J＝15Hz)，4.11(dd，1H，J＝3Hz，J＝15Hz)，6.59(dd，1H，J＝2Hz，J＝9Hz)，6.73(d，1H，J＝2Hz)，7.06(d，1H，J＝8Hz)，9.48(s，1H)。
步驟(ii).(R)-6-(3-(5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)-2-羥基丙氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的制備。5，6-二氯-2-硫代苯并咪唑。1H NMR(d6-DMSO)δ3.59(dd，1H，J＝6Hz，J＝8Hz)，3.7(d，2H，J＝6Hz)，3.93(t，1H，J＝25Hz)，4.93(M，2h)，6.17(dd，1H，J＝2Hz，J＝8Hz)，6.3(d，1H，J＝3Hz)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.7(s，2H)，9.4(s，1H)，9.59(s，1H)，12.98(s，1H)；MS(m/z)426(M+H)，428(M+2+H)；HRMSC17H1435Cl2N3O4S的計(jì)算值426.00821；實(shí)測(cè)值426.00739。
使用相似的步驟制備以下化合物。

(R)-1-(4-(3-(5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)-2-羥基丙氧基)苯基)脲。將0.36g碳酸銫加入到0.19g 5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇的4mL N，N-二甲基甲酰胺溶液。該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，加入0.1g(S)-環(huán)氧化物，并將該反應(yīng)加熱至60℃，持續(xù)18小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯萃取，并用NaHCO3(水)溶液洗滌。水層用乙酸乙酯再次萃取，然后合并有機(jī)層，并用Na2SO4(固體)干燥。過(guò)濾并除去溶劑獲得暗黃色固體。經(jīng)具有乙酸乙酯/甲醇梯度的柱色譜，在合并級(jí)分和除去溶劑后，獲得灰白色固體。固體與乙酸乙酯一起加熱至70℃，持續(xù)15分鐘。將溶液冷卻，過(guò)濾，并用乙酸乙酯洗滌固體。干燥獲得0.099g白色固體。1H NMR(d6-DMSO)δ3.31(bs，1H)，3.38(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，3.55(dd，1H，J＝5Hz，J＝13Hz)，3.91(m，2H)，4.09(m，1H)，5.68(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.24(d，2H，J＝9Hz)，7.64(s，2H)，8.27(s，1H)；MS429(M+H+2)，427(M+H)；HRMS427.03926；HPLC7.1min保留時(shí)間處100％峰面積。

(R)-N-(4-(3-(5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)-2-羥基丙氧基)苯基)甲磺酰胺。物理數(shù)據(jù)1H NMR(d6-DMSO)δ2.84(s，3H)，3.99(dd，1H，J＝7Hz，J＝13Hz)，3.56(dd，1H，J＝5Hz，J＝14Hz)，3.96(m，2H)，4.12(m，1H)，6.9(d，2H，J＝9Hz)，7.1(d，2H，J＝9Hz)，7.65(s，2H)，9.38(bs，1H)；MS462(M+H)，464(M+2+H)；HRMSC17H1835Cl2N3O4S2的計(jì)算值462.01158；觀測(cè)值462.01045。

(R)-N-(4-(2-羥基-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫)丙氧基)苯基)甲磺酰胺。0.25g 6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇和0.5g碳酸銫的5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，加入0.25g磺酰胺(S)環(huán)氧化物，并將該反應(yīng)加熱至60℃，持續(xù)8小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并用水稀釋。水相用乙酸乙酯萃取，且物理數(shù)據(jù)1H NMR(d6-DMSO)δ2.34(s，3H)，2.84(s，3H)，3.36(dd，1H，J＝8Hz，J＝13Hz)，3.5(dd，1H，J＝5Hz，J＝13Hz)，3.95(m，2H)，4.1(quint，1H，J＝6Hz)，5.7(bs，1H)，6.89(d，2H，J＝9Hz)，6.9(m，1H)，7.1(d，2H，J＝9Hz)，7.17(bs，1H)，7.26(d，1H，J＝6Hz)，9.39(bs，1H)；MS m/z408(M+H)；HRMSC18H22N3O4S2的計(jì)算值408.10517；實(shí)測(cè)值408.10416。

實(shí)施例14.谷氨酸受體在有爪蟾蜍(Xenopus laevis)卵母細(xì)胞中的表達(dá) 根據(jù)生產(chǎn)商說(shuō)明書(shū)(Ambion)，由大鼠谷氨酸受體亞單位的線性模板cDNA合成cRNA。合成的cRNA的質(zhì)量通過(guò)凝膠電泳評(píng)估，且其量通過(guò)光譜學(xué)和凝膠電泳評(píng)估。V和VI期的卵母細(xì)胞按照先前所述，從用3-氨基-苯甲酸乙酯(3gm/l)麻醉的大型、營(yíng)養(yǎng)充足和健康的有爪蟾蜍的卵巢中手術(shù)取出。分離的卵母細(xì)胞簇在由(以mM計(jì))115NaCl、2.5KCl和10HEPES，pH 7.5組成的無(wú)Ca2+溶液中，用292U/mlWorthington(Freehold，NJ)IV型膠原蛋白酶或1.3mg/ml膠原蛋白酶(Life Technologies，Gaithersburg，MD；17018-029)孵育2小時(shí)，并緩慢攪動(dòng)以除去卵泡細(xì)胞層。然后，卵母細(xì)胞在補(bǔ)充了1.8mM CaCl2的相同溶液中充分洗滌，并維持在Barth溶液中，所述Barth溶液由以下組成(以mM計(jì))88NaCl、1KCl、2.4NaHCO3、10HEPES、0.82MgSO4、0.33Ca(NO3)2和0.91CaCl2，并補(bǔ)充了100μg/ml慶大霉素、10μg/ml鏈霉素和10μg/ml青霉素。手工除去卵母細(xì)胞的濾泡，并在分離后24小時(shí)內(nèi)注射50nl體積的3-5ng NR1亞單位cRNA和7-10ng NR2cRNA亞單位或50nl體積的5-10ng AMPA或紅藻氨酸鹽受體cRNA，并在18℃下在Barth溶液中孵育1-7天。玻璃注射用微管具有10-20微米的頂部尺寸范圍，并回填了礦物油。
實(shí)施例15.來(lái)自有爪蟾蜍卵母細(xì)胞的雙電極電壓鉗記錄 雙電極電壓鉗記錄按照先前描述在注射前2-7天內(nèi)制備。將卵母細(xì)胞置于具有單一輸注管的雙道樹(shù)脂玻璃記錄槽，該管分裂成Y型以輸注2個(gè)卵母細(xì)胞。在室溫(23℃)下，使用兩個(gè)Warner OC725B雙電極電壓鉗放大器，按照生產(chǎn)商的推薦排列，制作雙記錄。玻璃微電極(1-10Megaohms)用300mM KCl(電壓電極)或3M KCl(電流電極)填充。將通過(guò)氯化銀線相連的浴鉗置于記錄槽的每側(cè)，它們兩者都被假定為是0mV的參考電勢(shì)。用由(以mM計(jì))90NaCl、1KCl、10HEPES和0.5BaCl2組成的溶液灌注卵母細(xì)胞；通過(guò)加入1-3M NaOH或HCl調(diào)節(jié)pH。記錄-40mV處電壓鉗下的卵母細(xì)胞。通過(guò)分別向100和30mM儲(chǔ)備溶液加入合適的體積，獲得谷氨酸(50μM)加甘氨酸(30μM)的對(duì)照應(yīng)用的最終濃度。此外，通過(guò)加入10mM EDTA的1∶1000稀釋液，獲得10μM最終EDTA，從而螯合污染的二價(jià)離子，諸如Zn2+。通過(guò)以連續(xù)方式應(yīng)用最大谷氨酸/甘氨酸，隨后是谷氨酸/甘氨酸加可變濃度的實(shí)驗(yàn)化合物，獲得實(shí)驗(yàn)化合物的濃度響應(yīng)曲線。以這一方式獲得由4至8個(gè)濃度組成的劑量響應(yīng)曲線。在記錄之前和之后測(cè)量-40mV處基線漏電，且完整的記錄線性地校正漏電的任何變化。具有谷氨酸誘發(fā)的響應(yīng)小于50nA的卵母細(xì)胞不包含在該分析中。應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)化合物引起的抑制水平表達(dá)為初始谷氨酸響應(yīng)的百分比，且將來(lái)自單一青蛙的卵母細(xì)胞一起平均。每個(gè)實(shí)驗(yàn)由來(lái)自單一青蛙的3至10個(gè)卵母細(xì)胞的記錄組成。將3-6個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果匯集，并通過(guò)以下等式擬合拮抗劑濃度的平均百分比響應(yīng)， 百分比響應(yīng)＝(100-最小值)/(1+([濃度]/IC50)nH)+最小值 其中最小值是實(shí)驗(yàn)化合物的飽和濃度的殘留百分比響應(yīng)，IC50是引起一半的可實(shí)現(xiàn)抑制的拮抗劑濃度，且nH是描述抑制曲線的斜率的斜率系數(shù)。最小值被限制為大于或等于0。
表A.實(shí)施例1和2中制備的化合物的測(cè)定結(jié)果


表B.實(shí)施例3中制備的化合物的測(cè)定結(jié)果
表C.根據(jù)實(shí)施例4制備的化合物的測(cè)定結(jié)果



表D.根據(jù)實(shí)施例5制備的化合物的測(cè)定結(jié)果

表E.根據(jù)實(shí)施例6、7和8制備的化合物的測(cè)定結(jié)果

實(shí)施例16.二級(jí)效應(yīng)的體外結(jié)合研究 根據(jù)Finlayson等人的方法通過(guò)3[H]-阿司咪唑的替代，評(píng)估化合物對(duì)HEK293細(xì)胞表達(dá)的人類(lèi)ether-a-go-go鉀通道(hERG)的結(jié)合(K.Finlayson.，L.Turnbull，C.T.January，J.Sharkey，J.S.Kelly；[3H]Dofetilide binding to HERG transfected membranesa potential highthroughput preclinical screen([3H]多非利特結(jié)合于HERG轉(zhuǎn)染膜一種潛在的高通量臨床前篩選).Eur.J.Pharmacol.2001，430，147-148)?；衔镆?μM或10μM的最終濃度，重復(fù)兩份孵育，且通過(guò)液體閃爍光譜法確定替代的3[H]-阿司咪唑的量。在一些情況下，產(chǎn)生7個(gè)濃度(每個(gè)濃度重復(fù)兩份)的替代曲線以確定IC50。
通過(guò)3[H]-哌唑嗪的替代，確定對(duì)大鼠腦膜中的大鼠α-1腎上腺素能受體的結(jié)合(P.Greengrass和R.Bremner；Binding characteristics of3H-prazosin to rat brain a-adrenergic receptor(3H-哌唑嗪對(duì)大鼠腦α腎上腺素能受體的結(jié)合特征)Eur.J.Pharmacol.1979，55323-326)?；衔镆?.3μM或3μM的最終濃度，重復(fù)兩份孵育，且通過(guò)液體閃爍光譜法確定替代的3[H]-哌唑嗪的量。
通過(guò)使用MathIQ(ID Business Solutions Ltd.，UK)的非線性、最小二乘法、回歸分析的替代曲線(4-6個(gè)濃度，每個(gè)濃度重復(fù)兩份)擬合，確定結(jié)合IC50值。根據(jù)Cheng和Prusoff的方法，由IC50確定結(jié)合Ki值(Y.Cheng和W.H.Prusoff；Relationship between the inhibition constant(K1)and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction(抑制常數(shù)(K1)與引起酶促反應(yīng)的50％抑制(IC50)的抑制劑濃度之間的關(guān)系)Biochem.Pharmacol.1973，223099-3108)。
表FpH 6.9和7.6以及hERG和α1腎上腺素能受體的NMDA拮抗作用的IC50值的對(duì)比

實(shí)施例17.代謝穩(wěn)定性 化合物與混合的人類(lèi)(來(lái)自至少10個(gè)捐贈(zèng)者)或大鼠的肝微粒體、1.0mg/ml微粒體蛋白和1mM NADPH在緩沖液中，在37℃下，在振蕩的水浴中，根據(jù)Clarke和Jeffrey的方法孵育(S.E Clarke和P.Jeffrey；Utility of metabolic stability screeningcomparison of in vitro andin vivo clearance(代謝穩(wěn)定性篩選的應(yīng)用體外和體內(nèi)清除率的對(duì)比).Xenobiotica 2001.31591-598)。第60分鐘，提取樣品，并通過(guò)LC-MS/MS分析母體化合物的存在。將第60分鐘樣品中剩余的母體物質(zhì)與第0分鐘的母體物質(zhì)對(duì)比，并表達(dá)為百分比。平行運(yùn)行對(duì)照化合物——睪酮。
實(shí)施例18.血漿半衰期和腦部暴露 將在2％二甲基乙酰胺/98％2-羥基-丙基環(huán)糊精(5％)中配制的化合物以1-4mg/kg的劑量經(jīng)尾靜脈以單一靜脈內(nèi)推注(2ml/kg體重)施用于大鼠(每個(gè)劑量n＝3)。給藥施用前，動(dòng)物被禁食過(guò)夜，并在給藥后2小時(shí)向動(dòng)物提供食物。靜脈內(nèi)給藥后，在施用后的不同時(shí)間，將血液樣本(ca200μL)經(jīng)眼血管叢收集到含有抗凝血?jiǎng)?K-EDTA)的不同管中。通過(guò)使用臺(tái)式離心機(jī)離心十分鐘收集后，立即制備血漿樣品，并在-80℃下儲(chǔ)備。對(duì)腦組織稱(chēng)重，并在冰上，在50mM磷酸緩沖液(每個(gè)腦2ml)中勻化，且勻漿在-80℃下儲(chǔ)備。血漿和腦部勻漿樣品通過(guò)加入5體積的冷乙腈提取，通過(guò)渦流充分混合，并以4000rpm離心15分鐘。通過(guò)以多反應(yīng)監(jiān)控模式(MRM)操作LC-MS/MS分析上清液級(jí)分。通過(guò)將樣品中分析物的響應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)曲線的響應(yīng)對(duì)比，來(lái)計(jì)算每個(gè)樣品中母體化合物的量 表G血漿穩(wěn)定性結(jié)果


表H腦部滲透

表I口服吸收

權(quán)利要求
1.一種式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
式I
其中
每個(gè)L獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)；
k＝0、1、2、3、4或5；
每個(gè)Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳基或雜芳基；
W是鍵、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
X是鍵、NR1或O；
每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C6-C12芳烷基；或
R1和R2可連接到一起以形成5-8元環(huán)；
每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C＝O；
n＝1、2、3或4；
每個(gè)R5和R6獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C＝O或C＝CH2；
或其中-NR2-(CR5R6)p-可以是
Y是鍵、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(＝O)；
Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氫噻唑或NR8-二氫咪唑；其中每個(gè)R6、R7和R8獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Ar2——Z是
其中R9和R10每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳烷基；
其中當(dāng)X是鍵、Y是O且Ar2是苯基時(shí)，Z不是NR8SO2(C1-C6烷基)；且
當(dāng)X是O時(shí)，-NR2-(CR5R6)p-不是-NH-C(＝O)-。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是NR1。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1和R2連接在一起以形成5-8元環(huán)，以致-NR1-(CR3R4)n-NR2-是
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中
是
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-NR2-(CR5R6)p-是
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是鍵。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是O。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是NR8C(O)NR6R7。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar2—Z是
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物基本上以單一對(duì)映體的形式存在。
11.一種藥物組合物，其包括在藥學(xué)上可接受的載體中的權(quán)利要求1所述的化合物。
12.一種治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的方法，包括向需要其的宿主施用任選地在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述施用是用于治療患有神經(jīng)性疼痛的宿主。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述施用是用于緩解患有中風(fēng)或外傷性腦損傷的宿主的神經(jīng)元損傷。
15.一種式V的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
Ar′——W′——B′——W″——Y′——Ar″——Z′
式V
其中B’選自由以下組成的組
W’是鍵或C1-C4烷基；
W”是C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基或C(＝O)-C1-C4烷基；
Y’選自鍵、O、S、CH2和N；
Ar’是取代的或未取代的芳族或非芳族環(huán)烷基，其可任選地包括0-3個(gè)雜原子；
Ar”是芳族或非芳族環(huán)烷基，其可任選地包括0-3個(gè)雜原子；
Z’是NRC(O)NR2；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；或
Ar”-Z’連接到一起，且選自由以下組成的組
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中B’是
17.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中W”是-CH2或CH(OH)-CH2-
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Ar”是苯基。
19.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Z’是NRC(O)NR2。
20.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Z和Ar”連接到一起，并選自由以下組成的組
21.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Ar’由(L’)k’取代，且每個(gè)L’獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L’基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)；且
k’＝1、2、3、4或5。
22.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中L’基團(tuán)是在Ar’上的對(duì)位。
23.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中在所述對(duì)位上的L’是鹵素。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中在所述對(duì)位上的L’是C1-C6烷基。
25.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組
26.一種藥物組合物，其包括在藥學(xué)上可接受的載體中的權(quán)利要求15所述的化合物。
27.一種治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的方法，包括向需要其的宿主施用任選地在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的權(quán)利要求15所述的化合物。
全文摘要
提供了治理或預(yù)防與NMDA受體活性相關(guān)的病癥化合物、藥物組合物和方法，所述病癥包括神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性?；衔锞哂型ㄊ絀，或提供了其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物式I其中每個(gè)(L)k-Ar1是取代的或未取代的單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基；W是鍵、烷基或烯基；X是鍵、NR1或O，且每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H、烷基、烯基或芳烷基，或R1和R2連到一起形成5-8元環(huán)；R3 R6選自某些具體的取代基或羰基；Y是鍵、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(烷基)或NHC(＝0)；且Z是OH、NR6R7、NR8 SO2(烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(O)O(烷基)、NR8-二氫噻唑或NR8-二氫咪唑，或其中Z可與Ar2稠合以形成所選的雜環(huán)。
文檔編號(hào)A61K31/497GK101815518SQ200880104078
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2008年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者D·C·利奧塔, J·P·斯奈德, S·F·特雷內(nèi)利斯, L·威爾遜, C·莫斯利, R·J·丁萊迪納, S·邁爾斯, Y·A·塔希羅維克 申請(qǐng)人:埃莫里大學(xué), 紐羅普公司