專利名稱：用異丁地特治療漸進性神經(jīng)變性疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及治療漸進性神經(jīng)變性疾病的方法。特別是，本發(fā)明涉及通過施用 異丁地特(3-異丁酰基-2-異丙基吡唑并[l，5_a]吡啶)治療或預防漸進性神經(jīng)變性疾病 及其相關(guān)癥狀的方法。
背景技術(shù)：
小分子異丁地特(3-異丁?；?2-異丙基吡唑并[l，5_a]吡啶)是環(huán)核苷酸 磷酸二酯酶(PDE) 3A、4、IOAl 和 IlAl 的選擇性抑制劑(Gibson 等，Eur J Pharmacol 538 :39-42，2006)。異丁地特也用作白三烯D4拮抗劑、抗炎劑、PAF拮抗劑和血管舒張 劑(ThompsonCurrent Drug Reports) 0據(jù)信，異丁地特在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起神 經(jīng)保護作用，推測是通過抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化(Mizuno等，Neuropharmacology 46 404-411，2004)。異丁地特在日本已廣泛用于減輕與缺血性中風或支氣管哮喘相關(guān)的癥狀。在近 期臨床實驗中，已經(jīng)探索了其治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病多發(fā)性硬化(MS)的用途(News. Medical. Net ；PharmaceuticalNews，2005年8月2日)。如該出版物中公開的，該臨床實驗 預期治療“復發(fā)-緩解型MS”，但是沒有提到漸進性多發(fā)性硬化。在美國專利6，395，747中， 異丁地特被公開用于治療多發(fā)性硬化，所述多發(fā)性硬化一般被理解為指復發(fā)緩解型多發(fā)性 硬化而非漸進性多發(fā)性硬化。美國專利申請第20060160843號公開了異丁地特用于治療間 歇性和短暫疼痛，但是該疼痛不是與漸進性神經(jīng)變性疾病有關(guān)的疼痛。雖然迄今已經(jīng)報道了異丁地特用于許多不同適應癥的用途，但是據(jù)申請人所知， 其治療漸進性神經(jīng)變性疾病的用途迄今依然遠沒有被探索。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及治療漸進性神經(jīng)變性疾病的新方法并且基于令人驚訝的發(fā)現(xiàn)漸進性 神經(jīng)變性疾病可以通過施用異丁地特而被成功治療或預防。使用標準漸進性神經(jīng)變性疾病 模型，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，全身施用異丁地特有效預防和/或緩解(如果不是消除)慢性漸 進性神經(jīng)變性疾病，例如伴隨各種綜合征的慢性漸進性神經(jīng)變性疾病。因此，一方面，本發(fā)明提供了通過向受治療者施用治療有效量的異丁地特來治療 罹患漸進性神經(jīng)變性疾病的人類受治療者的方法。適合被選擇治療的人類受治療者包括罹患下述疾病的人類受治療者缺乏其他 顯著神經(jīng)癥侯的癡呆，阿爾茨海默病，阿爾茨海默型老年性癡呆，或皮克病(腦葉萎縮)，包括組合了漸進性癡呆與其他顯著神經(jīng)異常的綜合征的神經(jīng)變性疾病，主要影響成人并包括亨廷頓病、組合了癡呆與共濟失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮，漸進性核上性麻 搏(Steele-Richardson-Olszewski),彌漫性 Lewy 體疾病，或 corticodentatinigral 變 性的漸進性神經(jīng)變性形式的漸進性神經(jīng)變性疾病。其他受治療者可能罹患下述疾病主 要影響青少年和兒童并包括Hallervorden-Spatz疾病和漸進性家族性肌陣攣性癲癇的漸 進性神經(jīng)變性疾病，包括逐漸發(fā)展姿勢和運動異常的綜合征的漸進性神經(jīng)變性疾病，或包 括震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、漸進性核上性麻痹、變形性肌張力不全(扭轉(zhuǎn) 痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其他限制性運動障礙、家族性震顫或抽動穢語綜 合征的疾病，漸進性共濟失調(diào)綜合征，小腦變性或脊髓小腦變性，小腦皮質(zhì)變性或橄欖體 腦橋小腦萎縮(OPCA)，脊髓小腦變性，包括脊髓小腦變性(弗里德賴希共濟失調(diào)和相關(guān)病 癥)。其他適應癥包括中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭(Shy-Drager綜合征)，無感覺變化的肌無 力和消瘦綜合征(運動神經(jīng)元疾病)，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，脊髓性肌萎縮，嬰兒脊髓 性肌萎縮(Werdnig-Hoffmann)，青少年脊髓性肌萎縮(Wohlfart-Kugelberg-Welander)， 或其他形式的家族性脊髓性肌萎縮，原發(fā)性側(cè)索硬化或遺傳性痙攣性截癱，組合無感覺變 化的肌無力和消瘦的綜合征(漸進性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)，腓側(cè)肌萎 縮(Charcot-Marie-Tooth)，肥大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(Deferine-Sottas)，或各種形式的 慢性漸進性神經(jīng)病，包括漸進性視力喪失的綜合征的漸進性神經(jīng)變性疾病?？捎帽景l(fā)明治 療的其他適應癥有視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)，或遺傳性視神經(jīng)萎縮(利伯病)， 運動神經(jīng)元疾病和漸進性共濟失調(diào)；散發(fā)性漸進性神經(jīng)變性疾病，具有傳導阻滯的多灶性 運動神經(jīng)病，具有副蛋白血癥(paraproeinemia)的運動神經(jīng)病，運動主導的外周神經(jīng)病， 橄欖體腦橋小腦萎縮，Azorean (Machado-Joseph)病，家族性漸進性神經(jīng)變性疾病，例如家 族性肌萎縮性側(cè)索硬化，脊髓性肌肉萎縮，家族性痙攣性下肢輕癱，遺傳性生化病癥，先天 性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲，或漸進性青少年延髓麻痹(Fazio-Londe)-遺傳性生化病癥的例子有 超氧化物歧化酶缺乏癥，氨基己糖苷酶A和B缺乏癥，或雄性激素受體突變(Kennedy綜合 征)。進一步地，漸進性神經(jīng)變性疾病可包括病毒和阮病毒疾病，例如HTLV-I相關(guān)的脊髓 病，漸進性多灶性腦白質(zhì)病，克雅病，Gerstmarm-Straussler-Scheinker病，庫魯病，致命性 家族性失眠癥，或Alper病。在所述方法的一個或多個替代實施方案中，異丁地特以每天約30mg至240mg、或 每天約30mg至180mg、或每天60mg至120mg、或每天20至80mg的日劑量施用。治療劑量可以通過每天一次(即，以單劑)、每天兩次(即，以兩個分開的劑)、每 天三次施用來實現(xiàn)，或者可以在幾天、周或甚至月的時程內(nèi)以多劑施用。這種施用通常在有 效導致減緩(抑制)或減少(減輕)且理想地消除或甚至逆轉(zhuǎn)漸進性神經(jīng)變性疾病的時間 持續(xù)期內(nèi)。示例性的治療持續(xù)期包括至少約1個月、1至3個月、最多約6個月、最多約12 個月或甚至更長例如24個月或更長。在一個特定實施方案中，治療持續(xù)約1周至約52周。在治療方法的優(yōu)選實施方案中，施用在有效導致消除漸進性神經(jīng)變性疾病的時間 持續(xù)期內(nèi)。這樣的時間可以是至少一年、至少20個月或至少2年。在本發(fā)明的一個具體實施方案中描述了一種方法，其中有效量的異丁地特被施用 至罹患漸進性形式的復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)的患者，所述患者存在其疾病轉(zhuǎn)化為 繼發(fā)性漸進性多發(fā)性硬化(SPMS)的風險，對于每天用有效量的異丁地特治療至少兩年時期的患者，從RRMS至SPMS的轉(zhuǎn)化速率被降低至少約一半(與例如未治療患者或每天治療 持續(xù)僅一年的患者相比較)。因此，本方法包括對某些患者群體施用有效量的異丁地特至少 約2年、至少約3年、至少約4年或至少約5年和可能更長時間的方法。在另一實施方案中，當單獨或作為組合療法的部分施用時，異丁地特全身或中樞 施用(例如，通過鞘內(nèi)施用，即，進入脊髓周圍的腦脊液)。異丁地特的這種施用提供了可能 通過抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化而緩解漸進性神經(jīng)變性疾病的新機制。根據(jù)進一步的實施方案，異丁地特例如通過胃腸外、腸內(nèi)、口服、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、舌 下或其他全身途徑全身施用至人類受治療者以治療漸進性神經(jīng)變性疾病。在另一方面，本發(fā)明提供有效治療漸進性神經(jīng)變性疾病的組合物或組合。組合物 包括如下的組合(i)異丁地特，和(ii)至少一種有效治療漸進性神經(jīng)變性疾病的其他藥 齊U，其中每種組分包含在單個組合物或劑型中(例如為混合物)或者作為離散或分開的實 體而存在(例如，在試劑盒中)。本發(fā)明組合物可以任選包括一種或多種藥學可接受的賦形劑。 在另一方面，本發(fā)明涵蓋包括用于治療漸進性神經(jīng)變性疾病或相關(guān)綜合征的藥劑 組合的試劑盒，包括(i)異丁地特，和(ii)同時、順序或分開使用的至少一種治療漸進性 神經(jīng)變性疾病的其他藥劑。除非另外指明，本文描述的本發(fā)明特征的每一個意圖等同應用于本文所述的每一 個實施方案。本發(fā)明的其他目的、優(yōu)點和新特征將在隨后的說明書中提出，并且部分地對于閱 讀下文后的本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明顯的，或者可以通過實施本發(fā)明而了解。


圖1顯示II期臨床實驗中患者的腦容量百分比變化。每天施用60mg異丁地特的 患者具有平均0. 79%的腦容量損失，而施用安慰劑的患者在1年治療期內(nèi)的腦容量損失為 1.2%。這是統(tǒng)計學上顯著的結(jié)果，ρ值為0.0352。圖2顯示與安慰劑相比，每天60mg MN-166治療12個月后在MS患者中觀察到腦 容量損失的顯著減少(P = 0.04)，通過頭顱磁共振成像(MRI)掃描測量。在復發(fā)緩解型患 者中觀察到類似效果。圖3顯示如下臨床實驗的結(jié)果在實驗第一個12個月接受安慰劑的患者在實驗的 第二個12個月隨機接受每天30或60mgMN-166 (保持雙盲)；在第一個12個月接受每天30 或60mg MN-166的患者在實驗的第二個12個月保持分配劑量。實驗結(jié)果顯示，通過頭顱磁 共振成像(MRI)掃描測量，12個月后在用每天60mg MN-166治療的患者中觀察到的、與安慰 劑相比腦容量損失的顯著減少(P = 0. 04)(圖2)在第2年再次被證明，并且與其他治療組 (安慰劑持續(xù)12個月，30mg MN-166持續(xù)12個月；安慰劑持續(xù)12個月，60mgMN_166持續(xù)12 個月；30mg持續(xù)24個月)相比在接受每天60mgMN-166持續(xù)24個月的患者中顯著低(ρ = 0. 030)。
具體實施例方式除非另外說明，本發(fā)明的實施將采用本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)的常規(guī)的化學、生物化學和藥理學方法。這類技術(shù)在文獻中完整解釋。參見例如A. L. Lehninger，Biochemistry (Worth Publishers, Inc.,現(xiàn)行版本)；Morrison 禾口 Boyd, Organic Chemistry(AlIyn and Bacon, Inc.,現(xiàn)行版本)；J. March, Advanced Organic Chemistry (McGrawHill,現(xiàn)行 版本)；Remington :The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro,編輯，第 20 版；FDA 的橘皮書，Goodman &Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. GriffithHardman, L. L. Limbird, A. GiIman,% 11 版，2005, The MerckManual,第 18 版， 2007, \)JsR The Merck Manual of MedicalInformation 2003。無論是上文還是下文引用的所有出版物，包括因特網(wǎng)文章、FDA橘皮書(可獲自FDA網(wǎng)站)、書籍、手冊、期刊文章、專利和專利申請，都通過引用整體并入本文。定義在詳細描述本發(fā)明之前，應該理解，本發(fā)明不限于特定的施用方式、患者群體等， 這些可以改變，會根據(jù)隨后的描述和附圖而明顯。必須注意，如在本說明書和預期權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一種”、“一個”和 “所述”包括多個提及物，除非上下文另有清楚指明。因此，例如，對“藥物”的提及包括單個 藥物以及兩個或多個相同或不同的藥物，對“任選賦形劑”的提及指單個任選的賦形劑以及 兩個或多個相同或不同的任選賦形劑，等等。在描述和要求保護本發(fā)明時，下述術(shù)語將根據(jù)下述定義來使用。“藥學可接受的賦形劑或載體"指可任選包括在本發(fā)明組合物中并且不對患者 產(chǎn)生顯著不良毒理作用的賦形劑。“藥學可接受的鹽"包括但不限于氨基酸、用無機酸制備的鹽(例如氯化物、硫 酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、溴化物和硝酸鹽)、或者用前述任何的相應無機酸形式制備的鹽 (例如鹽酸鹽等)、或者用有機酸制備的鹽(例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸 鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、撲酸鹽、水楊酸鹽和硬脂酸鹽，以及丙酸酯月桂硫酸鹽、葡庚糖酸鹽和乳糖 醛酸鹽)。類似地，含有藥學可接受陽離子的鹽包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨(包括取 代銨)。本文所述的"活性分子"或"活性劑"包括提供可在體內(nèi)或體外證明的某種藥 理、通常有益效應的任何物質(zhì)、藥物、化合物、物質(zhì)組合物或混合物。這包括食物、食物補充 齊U、營養(yǎng)品、滋補品、藥物、疫苗、抗體、維生素和其他有益物質(zhì)。如本文使用的，該術(shù)語還包 括在患者中產(chǎn)生局部或全身效應的任何生理或藥理活性物質(zhì)?！按篌w上〃或〃基本上〃表示接近完整或完全地，例如某一給定量的95%或更 大?！叭芜x的〃或〃任選地〃表示隨后描述的事件可以發(fā)生或可以不發(fā)生，以便該描 述包括其中所述事件發(fā)生的情況和其中所述事件不發(fā)生的情況。“漸進性神經(jīng)變性疾病"表示處于漸進性狀態(tài)中或者具有漸進性特征并且不是 單純處于發(fā)生復發(fā)和或緩解的狀態(tài)的任何神經(jīng)變性疾病。漸進性狀態(tài)是癥狀隨時間的惡 化。一般，癥狀漸進地惡化。漸進性神經(jīng)變性疾病的例子包括阿爾茨海默病、帕金森癥和肌萎縮性側(cè)索硬化。術(shù)語"中樞神經(jīng)系統(tǒng)"或"CNS"包括脊髓動物的腦和脊髓的所有細胞和組織。因此，該術(shù)語包括但不限于神經(jīng)細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、腦脊液(CSF)、間質(zhì)間隙等。“神經(jīng)膠質(zhì)細胞"指還稱為小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的CNS的各種細胞。術(shù)語"受治療者"、“個體"或"患者"在本文可互換使用，并且指脊椎動物、優(yōu) 選哺乳動物。哺乳動物包括但不限于鼠、嚙齒動物、猿、人、農(nóng)場動物、體育動物和寵物。如本文提供的，術(shù)語"藥理有效量"或"治療有效量"的組合物或物質(zhì)指無毒性 但足以提供所需響應例如減少或逆轉(zhuǎn)漸進性神經(jīng)變性疾病的量的組合物或物質(zhì)。所需的精 確量將因受治療者不同而不同，取決于受治療者的物種、年齡和健康狀況、待治療病況的嚴 重度、采用的特定藥物、施用方式等。任何個體情況下適合的"有效"量可以由本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員根據(jù)本文提供的信息使用常規(guī)實驗確定。術(shù)語"約"，特別是提及給定量時，是指包括加或減百分之五的偏差。“漸進性神經(jīng)變性疾病“指處于漸進性狀態(tài)(即，與基線水平相比變得更差)或 具有此類漸進性特征的任何神經(jīng)變性疾病。因此，漸進性狀態(tài)是癥狀隨時間惡化并且可以 是急促的或逐漸的。漸進性神經(jīng)變性疾病的例子包括帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨 海默病和漸進性形式的多發(fā)性硬化(排除復發(fā)/緩解型多發(fā)性硬化)。有四種公認的多發(fā)性硬化類型(1)復發(fā)/緩解型多發(fā)性硬化(RR多發(fā)性硬化)， (2)繼發(fā)性漸進性多發(fā)性硬化(SP多發(fā)性硬化)，(3)漸進性復發(fā)型多發(fā)性硬化(PR多發(fā)性 硬化)，和(4)原發(fā)性漸進性多發(fā)性硬化(PP多發(fā)性硬化)。認為RR多發(fā)性硬化不落入權(quán) 利要求范圍，但是認為其他形式的多發(fā)性硬化，即，SP多發(fā)性硬化、PR多發(fā)性硬化和PP多 發(fā)性硬化是本發(fā)明的一個方面。在所有類型的漸進性MS中，功能隨時間喪失而不論復發(fā)與 否?！皬桶l(fā)/緩解型多發(fā)性硬化(RR多發(fā)性硬化)“特征為復發(fā)(還稱為加重)，期間 新癥狀可能出現(xiàn)并且老癥狀重現(xiàn)或惡化。復發(fā)后是緩解期，期間人完全或部分地從復發(fā)期 間獲得的缺陷恢復。復發(fā)可以持續(xù)數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月，并且恢復可能是慢且逐漸或幾乎瞬時 的。許多表現(xiàn)多發(fā)性硬化的人首先診斷有復發(fā)/緩解型。這在他們在二十多歲或三十多歲 時是通常的，盡管已知有診斷得早得多或晚得多的。大約有兩倍于男性的女性患有這種病。“繼發(fā)性漸進性多發(fā)性硬化(S多發(fā)性硬化)“，最初患有復發(fā)_緩解型多發(fā)性硬 化的人開始發(fā)生神經(jīng)功能的逐漸衰退，有或無復發(fā)。多年后，許多患有復發(fā)/緩解型多發(fā)性 硬化的人進入疾病的繼發(fā)性漸進性階段。其特征在于復發(fā)之間疾病的逐漸惡化。在繼發(fā)性 漸進性早期，人們可能依然經(jīng)歷幾次復發(fā)，但是不久，這些合并成一般性進展。人們通常在 復發(fā)后不回復到其之前的功能水平。繼發(fā)性漸進性的人可能經(jīng)歷好的和差的數(shù)天或數(shù)周， 但是除了復發(fā)事件之后的一些緩解外，沒有真正的恢復。10年后，50%的患有復發(fā)/緩解型 多發(fā)性硬化的人演變?yōu)槔^發(fā)性漸進性的。經(jīng)過25至30年，該數(shù)字升至90%。“漸進性復發(fā)性多發(fā)性硬化(PR多發(fā)性硬化)“顯示從癥狀首次出現(xiàn)時傷殘等級 的明顯進展，但是發(fā)生明顯復發(fā)事件，其可以或可以不伴隨在急性事件后的一定恢復。這種 形式的多發(fā)性硬化從開始遵循漸進性過程，受復發(fā)停頓。緊隨復發(fā)的是顯著的恢復，但在復 發(fā)之間是癥狀的逐漸惡化。“原發(fā)性漸進性多發(fā)性硬化(PP多發(fā)性硬化)“特征為疾病從其發(fā)作開始逐漸進展，根本沒有緩解或復發(fā)?？赡艽嬖诩膊』顒有缘钠骄徠冢c繼發(fā)性漸進性一樣，可能存在 好的和差的數(shù)天或數(shù)周。PP多發(fā)性硬化與復發(fā)/緩解型和繼發(fā)性漸進性的差別在于發(fā)作通 常在三十末或四十出頭，男性與女性一樣發(fā)展其，并且初始疾病活動性在脊髓而不在腦。原 發(fā)性漸進性多發(fā)性硬化通常遷移入腦，但是與復發(fā)/緩解型或繼發(fā)性漸進性相比較不可能 損傷腦區(qū)-例如，具有原發(fā)性漸進性的人較不可能發(fā)生認知問題?！委煛ɑ颉A防〃漸進性神經(jīng)變性疾病包括阻止發(fā)展或逆轉(zhuǎn)漸進性神經(jīng)變性 疾病的癥狀?！俺掷m(xù)性神經(jīng)或軸突損傷”包括長期或永久的神經(jīng)元損傷，例如當神經(jīng)元死亡或消 失時?！俺掷m(xù)性黑洞”定義為低強度損傷。T1加權(quán)磁共振成像(MRI)掃描上的黑洞或黑 區(qū)顯示髓磷脂損失和軸突損失。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，T1加權(quán)掃描利用縱向弛豫時間， 短弛豫時間(TR)和短回波時間(TE) (TR < 1000毫秒，TE < 30毫秒)。 分子
H生疾病的方法基于施用異丁地特小分子藥物(分子量為230. 3)。異丁地特還見于ChemBank ID 3227、CAS # 50847-11-5 和 Beilstein 手冊標 號5-24-03-00396。其分子式對應于C14H18N20。還已知異丁地特的各種化學名，包括2-甲 基-l-(2-(l-甲基乙基)吡唑并(l，5-a)吡啶-3-基)1_丙酮；3-異丁酰基-2-異丙基吡 唑并(l，5-a)吡啶]；和1-(2-異丙基-吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基)_2_甲基-丙酮。 異丁地特的其他同義詞包括 Ibudilastum(Latin)、BRN 0656579、KC-404 和 MN-166。其商 品名是Ketas 。本文提及的異丁地特表示包括其任何和所有藥學可接受的鹽形式、前藥形 式(例如，相應的縮酮)、溶劑化物等，其適用于其用于施用的預期制劑。異丁地特是環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)3A、4、10A1和11A1的選擇性抑制劑 (Gibson等，Eur J Pharmacol 538 :39_42，2006)，并且也已經(jīng)報道具有白三烯D4和PAF拮 抗活性。其特征表現(xiàn)為有效抗炎并且與其他PDE抑制劑和抗炎劑相比是獨特的。PDE催化 3’-碳上的磷酸酯鍵水解以產(chǎn)生相應的5’-核苷酸單磷酸酯。因此，它們調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸的細 胞濃度。因為許多激素和神經(jīng)遞質(zhì)的細胞外受體利用環(huán)核苷酸作為第二信使，PDE還調(diào)節(jié)對 這些細胞外信號的細胞應答。有至少八類PDE :Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性PDE (PDE1) ；cGMP刺激 的 PDE(PDE2) ； cGMP 抑制的 PDE(PDE3) ； cAMP 特異性 PDE (PDE4) ； cGMP 結(jié)合的 PDE (PDE5)；光 感受器PDE (PDE6)；高親和性cAMP特異性PDE (PDE7)；和高親和性cGMP特異性PDE (PDE9)。 異丁地特通過作用于炎性細胞(例如，神經(jīng)膠質(zhì)細胞)而用以抑制炎癥，導致抑制促炎介質(zhì) 和神經(jīng)活性介質(zhì)釋放。異丁地特還可以抑制促炎細胞因子(IL-l、TNF-a)的產(chǎn)生并可以 增強抗炎細胞因子(IL-4、IL-10)的產(chǎn)生。涉及前述的參考文獻包括下述0bernolte，R.， 等 (1993)" ThecDNA of a human lymphocyte cyclic-AMP phosphodiesterase(PDEIV) reveals a multigene family" Gene 129 239-247 ；Rile, G.，等(2001) “ Potentiation of ibudilast inhibition of plateletaggregation in the presence of endothelial cells" Thromb. Res. 102 :239_246 ；Souness，J. E.，等(1994)“ Possible role ofcyclicAMP phosphodiesterases in the actions of ibudilast oneosinophil thromboxane generation and airways smooth muscletone " Br. J. Pharmacol.Ill 1081-1088 ； Suzumura, A.,等(1999) " ibudilast suppresses TNF. alpha, production by glial cellsfunctioning mainly as type III phosphodiesterase inhibitor inCNS" Brain Res. 837 :203_212 ;Takuma, K.,等(2001)〃 ibudilastattenuates astrocyte apoptosis via cyclic GMP signalingpathway in an in vitro reperfusion model " Br. J.Pharmacol. 133:841_848。如前所述，對任何一種或多種本文所述藥物、特別是異丁地特的提及，表示在適用 時包括任何和所有對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物、前藥、藥學可接 受的鹽形式、水合物(例如，單水合物、二水合物等)、溶劑化物、不同的物理形式(例如，結(jié) 晶固體、非晶形固體)、代謝物等。施用方法如上所述，本發(fā)明涉及通過施用治療有效劑量的異丁地特治療罹患漸進性神經(jīng)變 性疾病的人類受治療者的方法。這樣的施用有效降低受治療者經(jīng)歷的漸進性神經(jīng)變性疾病 的量，即，導致漸進性神經(jīng)變性疾病的顯著減弱或甚至逆轉(zhuǎn)，如在所附實施例中證實的。異 丁地特優(yōu)選以每天約30mg至240mg、或每天約30mg至180mg、或每天60mg至120mg的日劑
量施用。在某些情況下，本發(fā)明方法包括在向其施用異丁地特之前選擇經(jīng)歷漸進性神經(jīng) 變性疾病的受治療者的步驟。這樣的受治療者通常選自罹患下述疾病的那些受治療者 阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老年性癡呆、或皮克病(腦葉萎縮)、組合了漸進性癡呆與 其他顯著神經(jīng)異常的綜合征、亨廷頓病、組合了癡呆與共濟失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多 系統(tǒng)萎縮、漸進性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski)、彌漫性Lewy體疾病、或 corticodentatinigral變性、Hallervorden-Spatz病和漸進性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸 發(fā)展姿勢和運動異常的癥狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、漸進性核上性麻痹、 變形性肌張力不全(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其他限制性運動障礙、 家族性震顫或抽動穢語綜合征、漸進性共濟失調(diào)、小腦變性或脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性 或橄欖體腦橋小腦萎縮(0PCA)、脊髓小腦變性(弗里德賴希共濟失調(diào)和相關(guān)病癥)、中樞自 主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭(Shy-Drager綜合征)，無感覺變化的肌無力和消瘦綜合征(運動神經(jīng)元 疾病)，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，脊髓性肌萎縮，嬰兒脊髓性肌萎縮(Werdnig-Hoffmarm)， 青少年脊髓性肌萎縮(Wohlfart-Kugelberg-Welander)或其他形式的家族性脊髓性肌萎 縮、原發(fā)性側(cè)索硬化或遺傳性痙攣性截癱，組合無感覺變化的肌無力和消瘦的綜合征(漸 進性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)，腓側(cè)肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)，肥 大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(Deferine-Sottas)，或各種形式的慢性漸進性神經(jīng)病、漸進性視力 喪失綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)或遺傳性視神經(jīng)萎縮(利伯病)、帕金 森病和其他錐體束外病癥、漸進性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski綜合征)、 變形性肌張力不全(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、家族性震顫或抽動 穢語綜合征、運動神經(jīng)元疾病和漸進性共濟失調(diào)、肌萎縮性側(cè)索硬化、原發(fā)性側(cè)索硬化、具 有傳導阻滯的多灶性運動神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運動神經(jīng)病、運動主導的外周神經(jīng)病、 橄欖體腦橋小腦萎縮、Azorear^Machado-Joseph)病、家族性漸進性神經(jīng)變性疾病、家族
13性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌肉萎縮、家族性痙攣性下肢輕癱、遺傳性生化病癥、先天性 多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或漸進性青少年延髓麻痹(Fazio-Londe)、嬰兒(Werdnig-Hoffman病)、 兒童期發(fā)作或青春期(Wohlfart-Kugelberg-Welander病)、家族性HTLV-1脊髓病、單獨 的FSP或并發(fā)的FSP、超氧化物歧化酶缺乏癥、氨基己糖苷酶A和B缺乏癥或雄性激素受 體突變(Kennedy綜合征)、病毒和阮病毒疾病、脊髓病、漸進性多灶性腦白質(zhì)病、克雅病、 Gerstmann-Straussler-Scheinker病、庫魯病、致命性家族性失眠癥或Alper病、原發(fā)性漸 進性或繼發(fā)性漸進性多發(fā)性硬化但不是復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉失智癥、Wilson病 或漸進性神經(jīng)疼痛。在本發(fā)明的一些實施方案中，排除治療多發(fā)性硬化患者的施用。異丁地特還可與有效治療漸進性神經(jīng)變性疾病的其他藥劑組合施用。在優(yōu)選實施 方案中，這樣的藥劑具有不同于異丁地特的作用機制。示例性藥劑包括膽堿酯酶抑制劑(例 如Razadyne (之前稱為Reminyl )(加蘭他敏)、Exelon (利斯的明)、Aricept (多奈哌齊)和Cognex (塔克林))、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)抑制劑(例如Namenda (美金剛))、左旋多巴制劑(例如左旋多巴/卡比多巴(Sinemet 或Atamet )、左 旋多巴/芐絲胼(Madopar )、左旋多巴/carbiopa(Sinemet CR )、左旋多巴/芐絲胼 (Madopar HBS )、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋(Stalevo ))、兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移 酶(C0MT)抑制劑(例如恩他卡朋(Comtan )、托卡朋(Tasmar ))、多巴胺激動劑(例 如溴麥角環(huán)肽(Parlode 1 )、培高利特(Permax )、普拉克索(Mirapex )、羅平尼咯 (Requip )、卡麥角林(Dostinex )、阿樸嗎啡(Apokyn )、麥角乙脲(Dopergine ))、 免疫調(diào)節(jié)藥物(例如干擾素3 -la (Avonex , Rebif )、干擾素3 -lb (Betaseron )、 醋酸格拉默(Copaxone )、那他珠單抗(Tysabr i ))、免疫抑制劑/化療藥物(例如 米托蒽醌(Novantrone )、硫唑嘌呤(Imuran )、克拉屈濱(leustatin )、環(huán)磷酰胺 (Cytoxan )、環(huán)孢菌素-A、甲氨喋呤)、用于多發(fā)性硬化的口服藥物(芬戈莫德(FTY720)、 BG12、拉喹莫德、特立氟胺)等。用于治療漸進性神經(jīng)疾病的基于異丁地特的治療性制劑的優(yōu)選遞送方法包括全 身和局部遞送。這樣的施用途徑包括但不限于口服、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、 鼻內(nèi)和吸入途徑。更具體說，本發(fā)明基于異丁地特的制劑可以通過任何適合途徑施用以治療，包括 但不限于口服、直腸、鼻、局部(包括透皮、氣溶膠、口腔和舌下)、陰道、胃腸外(包括皮下、 靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮內(nèi))、鞘內(nèi)和肺。優(yōu)選的途徑當然根據(jù)受者的狀況和年齡、待治療的具體 綜合征和采用的具體藥物組合而變化。本發(fā)明的異丁地特組合物當包含超過一種活性劑時可以作為單個組合組合物施 用，該單個組合組合物包括異丁地特和至少一種有效治療漸進性神經(jīng)變性疾病的其他活性 劑的組合。就患者依從性和易于施用而言，這樣的方法是優(yōu)選的，因為患者在治療期間通常 不愿意通常每天多次服用多個丸劑或劑型?？蛇x地，盡管較不優(yōu)選，本發(fā)明的組合作為單獨 劑型施用。在其中包含本發(fā)明治療組合物的藥物作為單獨劑型施用并且需要共施用時，異 丁地特和其他活性劑的每一種可以同時、以任何順序依次、或單獨施用。劑量治療量可以經(jīng)驗確定，并且可以根據(jù)待治療的特定病況、受治療者和組合物中含有的每種活性劑的效力和毒性而改變。待施用的實際劑量將根據(jù)受治療者的年齡、體重和 健康狀況以及待治療病況的嚴重度、醫(yī)護專業(yè)人員的判斷和待施用的特定組合而改變。治療有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并且根據(jù)每種特定情況的需要而調(diào)整。 一般，異丁地特的治療有效量為約0. 1至200mg/天、更優(yōu)選l-240mg/天、30_240mg/天、 l-120mg/天、30-120mg/天的總?cè)談┝?，以單劑量或多劑量施用。?yōu)選的劑量包括大于約 10mg BID或TID的劑量。這就是說，優(yōu)選的劑量大于約20mg/天或大于30mg/天。劑量可 以選自30mg/天、60mg/天、90mg/天或120mg/天或更多。根據(jù)劑量和待治療的確切病況， 施用可以是每天一次、兩次或三次，持續(xù)一天至幾天、數(shù)周、數(shù)月和甚至數(shù)年的時程，并且可 以甚至持續(xù)患者終生。示例性給藥方案將持續(xù)至少約1周、約1-4周、1-3月、1-6月、1-52 周、1-24月或更長的時期。實事求是地說，任何給定的本發(fā)明組合物或活性劑的單位劑量可以多種給藥方案 施用，取決于醫(yī)師判斷、患者需要等。具體的給藥方案是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，或者 可以使用常規(guī)方法經(jīng)驗確定。示例性給藥方案包括但不限于每天施用五次、每天四次、每天 三次、每天兩次、每天一次、每兩天一次、每周三次、每周兩次、每周一次、每月兩次、每月一 次等。治療漸進性神經(jīng)變性疾病的方法異丁地特是有效的膠質(zhì)細胞活化抑制劑(Mizuno等(2004)Neuropharmacology 46 404-411)。以劑量依賴方式，異丁地特已經(jīng)顯示抑制氧化亞氮(N0)、活性氧簇、白介素 (IL)-10、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生，并增強抑制性細胞因子IL-10以及其他神 經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，包括神經(jīng)生長因子(NGF)、膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(⑶NF)和活 化的小膠質(zhì)細胞中的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(NT)-4。因此，發(fā)現(xiàn)異丁地特介導的神經(jīng)保護主要是由 于炎性介質(zhì)的抑制和神經(jīng)營養(yǎng)因子的上調(diào)。異丁地特被全身施用時穿越血腦屏障(Sugiyama等(1993)NoTo Shinkei 45(2) 139-42 ；圖5)，因此消除了對更侵入性施用方法以到達漸進性神經(jīng)變性疾病中樞位點的需要。如實施例1所示，本發(fā)明發(fā)明人在人類臨床實驗中做出了令人驚訝的發(fā)現(xiàn)施用 異丁地特可以在遭受導致腦容量變小的痛苦的患者中減少腦容量損失。不希望受特定理論 束縛，本發(fā)明人相信，根據(jù)本權(quán)利要求施用的異丁地特將導致由于引起腦萎縮的漸進性神 經(jīng)變性疾病中神經(jīng)元萎縮和死亡的腦容量損失的減緩或逆轉(zhuǎn)；這些變化可以在腦MR或CT 圖像中跟蹤。減緩或逆轉(zhuǎn)腦容量萎縮的該發(fā)現(xiàn)在本申請描述的漸進性神經(jīng)變性疾病的治療 中具有明顯應用。動物模型異丁地特治療漸進性神經(jīng)疾病的能力可以通過本領(lǐng)域已知的任何標 準漸進性神經(jīng)疾病模型來評價。此類模型的實例描述于神經(jīng)疾病的動物模型 Neurodegenerative Diseases(Neuromethods)，AlanA. Boulton，Glen B. Baker，禾口 Roger F. Butterworth(1992) ；Handbook of Laboratory Animal Science，第 二 片反I_III 卷 (Handbook of Laboratory Animal Science)，Jann Hau (編輯)，Jr.，Gerald L. Van Hoosier (編輯) (2004) ；Animal Models of MovementDisorders，Mark LeDoux (編輯)， (2005)； 禾口 Animal Models ofCognitive Impairment(Frontiers in Neuroscience)(2006)，Edward D. Levin (Editor)，Jerry J. Buccafusco (編輯)。本發(fā)明的制劑除了包括異丁地特，本發(fā)明的治療性制劑可以任選含有如下所述的一種或多種其 他組分。賦形劑/載體除了異丁地特，本發(fā)明的漸進性神經(jīng)變性疾病的組合物還可以包括一種或多種 藥學可接受的賦形劑或載體。示例性賦形劑包括但不限于聚乙二醇(PEG)、氫化蓖麻油 (HC0)、克列莫佛、糖類、淀粉(例如玉米淀粉)、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、粘合劑/填 充劑、表面活性劑、潤滑劑(例如，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂)、助流劑例如滑石、崩解劑、稀釋 劑、緩沖劑、酸、堿、膜衣、其組合等。本發(fā)明組合物可以包括一種或多種糖類，例如糖、衍生糖例如糖醛、糖醛酸、酯化 糖和/或糖聚合物。特定的糖類賦形劑包括例如單糖，例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄 糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等；多糖，例如棉子糖、松 三糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；和糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖 醇、山梨糖醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等。還適用于本發(fā)明組合物的有基于馬鈴薯和玉米的淀粉，例如淀粉羥乙酸鈉和直接 可壓縮的改性淀粉。其他代表性賦形劑包括無機鹽或緩沖劑，例如檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝
酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其組合。含有異丁地特的本發(fā)明組合物還可以包括例如用于預防或阻止微生物生長的抗 微生物劑。適合本發(fā)明的抗微生物劑的非限制性實例包括苯扎氯胺、芐索氯胺、芐醇、西吡 氯胺、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、thimersol及其組合。本發(fā)明組合物還可含有一種或多種抗氧化劑?？寡趸瘎┯糜诜乐寡趸瑥亩乐?藥物或制劑其他組分變質(zhì)。適用于本發(fā)明的抗氧化劑包括例如抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁羥基 茴香醚、丁羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、亞硫 酸鈉及其組合。其他賦形劑包括表面活性劑，例如聚山梨酯例如"Tween 20"和〃 Tween 80" 和普流羅尼類例如F68和F88(兩者可獲自BASF，MountOlive, N. J.)、失水山梨醇酯、脂質(zhì) (例如，磷脂例如卵磷脂和其他磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、類固醇例 如膽固醇和螯合劑例如EDTA、鋅和其他此類適合的陽離子。進一步地，本發(fā)明組合物可以任選包括一種或多種酸或堿?？墒褂玫乃岬姆窍拗?性實例包括選自由鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、 磷酸、磷酸、富馬酸及其組合組成的組的那些酸。適合的堿的實例包括但不限于選自由氫氧 化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫 酸鈉、硫酸鉀、丁烯二酸鉀及其組合組成的組的堿。組合物中任何單獨賦形劑的量將根據(jù)賦形劑作用、活性劑組分劑量要求和特定組 合物需要而變化。通常，任何單獨賦形劑的任選量由常規(guī)實驗確定，即，通過制備含有不同 量的賦形劑(范圍從低到高)的組合物，檢查穩(wěn)定性和其他參數(shù)，然后確定獲得最佳性能而 無顯著副作用時的范圍。
但是一般而言，賦形劑以約至約99%重量、優(yōu)選約5%至約98%重量、更優(yōu)選 約15至約95%重量賦形劑的量存在于組合物中。一般，本發(fā)明異丁地特組合物中存在的賦 形劑的量選自下述至少約 2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、 55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或甚至 95%重量。這些前述藥物賦形劑以及其他賦形劑描述于〃 Remington AheScience & Practice of Pharmacy“,第 19 版，Williams & Williams, (1995), the" Physician's Desk Reference “，第 52 ±曾補版，MedicalEconomics, Montvale, N. J. (1998)，禾口 Kibbe， A. H. , Handbook ofPharmaceutical Excipients,第 3 增補版，AmericanPharmaceutical Association, Washington, D.C. ,2000。其他活性劑根據(jù)本發(fā)明的制劑(或試劑盒)可以含有除了異丁地特以外的一種或多種有 效治療漸進性神經(jīng)變性疾病的其他活性劑。優(yōu)選地，活性劑是具有不同于異丁地特的 作用機制的活性劑。這樣的活性劑包括美國申請第20060160843號中列出的用于疼痛 的組合，以及公認用于治療靶疾病的活性成分。這樣的活性成分可以發(fā)現(xiàn)列于FDA的 橘皮書 Goodman & Gilman The Pharmacological Basis ofTherapeutics，J. Griffith Hardman, L. L Limbird，A. Gilman，第 11 版，2005，The Merck Manual，第 18 版，2007，和 The MerckManual of Medical Information 2003。上文提供的劑量表示僅是指導原則；組合療法中與異丁地特一起施用的第二活性 劑的精確量當然會被相應調(diào)整并且根據(jù)諸如預期患者群體、待治療的特定漸進性神經(jīng)疾病 癥狀或病況、施用的活性劑之間可能的協(xié)同效應等因素，并且將容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員根 據(jù)本文提供的指導原則來確定。制劑的持續(xù)遞送優(yōu)選地，組合物被配制以提高異丁地特的穩(wěn)定性并延長其半衰期。例如，異丁地特 可以在緩釋制劑中遞送?？蒯尯途忈屩苿┩ㄟ^將異丁地特摻入載體或賦形劑(例如脂質(zhì) 體)、不可吸收的不透性聚合物(例如乙烯乙酸乙烯酯共聚物和Hytrel. RTM共聚物)、可溶 脹聚合物(例如水凝膠)或可吸收聚合物(例如膠原和某些多元酸或多元酯例如用于制 備可吸收縫合線的那些)而制備。此外，異丁地特可以被包封、吸附至或結(jié)合于微粒載體。 微粒載體的實例包括衍生自聚甲基丙烯酸甲酯聚合物的那些以及衍生自聚(丙交酯)和 稱為PLG的丙交酯-乙交酯共聚物的微粒。參見例如Jeffery等，Pharm. Res. (1993) 10 362-368 ；和 McGee 等，J. Microencap. (1996)。遞送形式本文所述的異丁地特組合物包括所有類型的制劑，特別是適合全身或鞘內(nèi)施用的 那些?？诜┬桶ㄆ瑒?、錠劑、膠囊、糖漿、口服懸浮劑、乳狀液、顆粒和小片?？蛇x制劑包 括氣溶膠、透皮貼片、凝膠、乳膏、軟膏、栓劑、可以重構(gòu)的粉劑或凍干劑(lyophilates)以 及液體。適合例如在注射前重構(gòu)固體組合物的適合稀釋劑的實例包括用于注射的無菌水、 5%葡聚糖水溶液、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液、鹽水、無菌水、去離子水及其組合。就液體 藥物組合物而言，考慮了溶液和懸浮液。優(yōu)選地，本發(fā)明的異丁地特組合物是適合口服施用 的組合物?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)到口服遞送制劑，片劑可以通過任選地與一種或多種輔助成分或添加劑壓
17制或模制而制備。壓制片劑例如通過在適合的壓片機中壓制自由流動形式的活性成分例如 粉末或顆粒來制備，所述活性成分任選與粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、 潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉)和/或表面活性劑或分散劑。模制片劑例如通過在適合制片機中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的 混合物來制備。片劑可以任選地被包被或刻痕，并且可以被配制以提供活性成分的緩慢或 控制釋放，施用例如各種比例的羥丙基甲基纖維素來提供希望的釋放特征。片劑可以任選 地被提供包衣例如薄膜、糖包衣或腸溶衣以提供除了胃以外的腸道部分中的釋放。制備片 劑和膠囊的工藝、設備和委托生產(chǎn)商是本領(lǐng)域公知的?？谥芯植渴┯玫闹苿┌ㄥV劑和軟錠劑，所述錠劑包含一般在調(diào)味基質(zhì)例如蔗糖 和金合歡或黃蓍膠中的活性成分，所述軟錠劑包含在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和金 合歡中的活性成分。用于局部施用的藥物組合物還可以配制為軟膏、乳膏、懸浮液、洗液、粉末、溶液、 糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油。可選地，制劑可以是浸漬有活性成分和任選一種或多種賦形劑或稀釋劑的貼片 (例如透皮貼片)或敷料形式，例如繃帶或膠布。局部制劑可以額外包括增強成分通過皮 膚或其它效應區(qū)吸收或穿過的化合物，例如二甲基亞砜沒藥醇、油酸、肉豆蔻酸異丙酯和 D-檸檬烯，僅舉一些例子。對于乳狀液，油相由已知成分以已知方式構(gòu)成。雖然該相可以僅包含乳化劑 (emulsifier)((或者稱為乳化劑(emulgent))，其需要包含至少一種乳化劑與脂肪和/或 油的混合物。優(yōu)選地，親水性乳化劑與用作穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑一起被包括。含有或沒 有穩(wěn)定劑的乳化劑一起構(gòu)成所謂的乳化蠟，蠟與油和/或脂肪一起構(gòu)成所謂的乳化軟膏基 質(zhì)，其形成乳膏制劑的油分散相。示例性乳化劑和乳狀液穩(wěn)定劑包括Tween 60、Span 80、 十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。直腸施用制劑通常是具有適合基質(zhì)(包括例如可可脂或水楊酸酯)的栓劑形式。 適合適合陰道施用的制劑一般采取栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑的形 式。其中載體是固體的、適合鼻施用的制劑包括粒度為例如約20至約500微米的粗 粉。這樣的制劑通常例如從靠近鼻子的粉末容器經(jīng)鼻通道快速吸入來施用?；蛘?，鼻遞送 制劑可以是液體形式，例如鼻噴霧劑或鼻滴劑。用于吸入的氣霧制劑可以是干燥粉末形式(例如，適合通過干燥粉末吸入器 施用)，或者可選地，可以是液體形式，例如在噴霧器中使用。用于遞送氣霧溶液的噴 霧器包括 AERx. TM. (Aradigm)、 Ultravent (Mallinkrodt)禾口 Acorn 11 (Marquest MedicalProducts)。本發(fā)明組合物還可以使用加壓計量劑量吸入器(MDI)例如Ventolin . 計量劑量吸入器遞送，所述吸入器含有本文所述藥物組合在藥物惰性液體推進劑(例如含 氯氟烴或碳氟化合物)中的溶液或懸浮液。適合胃腸外施用的制劑包括適合注射的水性和非水性的等滲無菌溶液以及水性 和非水性無菌懸浮液。
本發(fā)明胃腸外制劑任選包含在單劑或多劑密封容器例如安瓿瓶和管形瓶中，并且 可以貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，在即將使用前僅需要添加無菌液體載體例如注射水。 即用型注射溶液和懸浮液可以由前述類型的無菌粉末、顆粒和片劑來制備。本發(fā)明制劑還可以是持續(xù)釋放制劑，以便與非持續(xù)釋放制劑相比，每種藥物組分 隨時間緩慢釋放或吸收。持續(xù)釋放制劑可以采用活性劑的前藥形式、延遲釋放藥物遞送系 統(tǒng)例如脂質(zhì)體或聚合物基質(zhì)、水凝膠或聚合物例如聚乙二醇與活性劑共價連接。除了上文特別提到的成分外，本發(fā)明制劑可以任選包括制藥領(lǐng)域常規(guī)的其他物 質(zhì)，用于例如口服施用形式的特定類型的制劑、口服施用的組合物還可以包括作為增甜劑、 增稠劑或調(diào)味劑的其他物質(zhì)。試劑盒還提供了含有至少一種本發(fā)明組合組合物以及使用說明書的試劑盒。例如，在其中每種藥物本身作為單獨或分開劑型施用的情況下，除了構(gòu)成本發(fā)明 組合物的每種藥物外，試劑盒包含異丁地特以及使用說明書。藥物組分可以任何適合施用 的方式包裝，只要包裝在結(jié)合施用說明書時明確指明每種藥物組分被施用的方式。例如，對于包含異丁地特和加巴噴丁的示例性試劑盒而言，該試劑盒可以按照任 何適當時段例如天來組織。例如，第一天，代表性試劑盒可以包含異丁地特和加巴噴丁各自 的單位劑量。如果每種藥物每天施用兩次，則對應于第一天，試劑盒可以含有異丁地特和加 巴噴丁各自兩排的單位劑量形式，以及施用時間安排的說明書。可選地，如果一種或多種藥 物在單位劑量形式的時間安排或量上與組合的其他藥物成員不同，則這將反映在包裝和說 明書中。根據(jù)上文的各種實施方案可以容易想到，并且當然取決于除了異丁地特以外用于 治療的特定的藥物組合、它們的相應的劑型、推薦劑量、預期患者群體等。包裝可以是藥物 包裝中普遍采用的任何形式，并且可以采用許多特征例如不同顏色、包裝材料、防拆包裝、 吸塑包裝、干燥劑等的任一種。要理解，雖然已經(jīng)結(jié)合優(yōu)選的具體實施方案描述了本發(fā)明，前述描述以及隨后實 施例預期示例但不限制本發(fā)明范圍。本發(fā)明范圍內(nèi)的其他方面、優(yōu)點和修飾對于本發(fā)明所 屬領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明顯的。本申請?zhí)峒暗乃袇⒖嘉墨I，包括任何專利、公布的專利申請、書籍、手冊、雜志出 版物或FDA橘皮書，通過引用整體并入本文。實施例實施例1使用異丁地特在多發(fā)性硬化患者中進行II期安慰劑對照的、隨機的、雙盲研究。 第一年，患者用Omg每日三次(安慰劑)、10mg每日三次或20mg每日三次異丁地特治療； 第二年，安慰劑患者隨機接受10mg每日三次或20mg每日三次異丁地特(在研究第一年中 10mg每日三次或20mg每日三次異丁地特的患者在第二年繼續(xù)該劑量)。在治療前兩周進 行基線MRI掃描。腦容量改變使用隨后的MRI掃描每年評估。MRI掃描在評估T1和T2損 傷改變的2年期每兩個月進行一次。2年研究的第一年的結(jié)果概括于下表1 表1
19 實施例2阿爾茨海默病的大鼠動物模型被施用異丁地特，被施用異丁地特的動物組實現(xiàn)認 知功能改善，從而表明該模型能夠有效治療人類阿爾茨海默病。實施例3漸進性多發(fā)性硬化的動物模型被施用異丁地特，被施用異丁地特的動物組實現(xiàn)功 能結(jié)果的改善，從而表明該模型能夠有效治療漸進性多發(fā)性硬化。實施例4帕金森病的動物模型被施用異丁地特，被施用異丁地特的動物組實現(xiàn)運動改善， 從而表明該模型能夠有效治療帕金森病。實施例5下表2顯示，傷殘進展(連續(xù)4個月大于或等于傷殘狀態(tài)擴展評分表中1. 0分增 力口，參見 Kurtzke JF (1983). “ Rating neurologic impairment in multiple sclerosis an expanded disabilitystatus scale (EDSS) " . Neurology 33 (11) :1444_52.)在接受 MN-166持續(xù)24個月的那些患者中的可能性比在接受藥物12個月的患者中的可能性小(p=0. 026)。24個月的p值是2年活性劑(集中30mg和60mg劑量組)vs.安慰劑至活性 劑(p = 0. 0264) ；60mg vs.安慰劑至活性劑(p = 0. 0516)，和30mg vs.安慰劑至活性劑 (p = 0. 0832)。已經(jīng)顯示MRI的腦容量損失與MS患者的臨床進展和傷殘相關(guān)聯(lián)。這些結(jié) 果與MN-166在復發(fā)型MS患者中的潛在神經(jīng)保護作用相一致。表2傷殘進展 實施例6表3顯示對MN-166治療多發(fā)性硬化(MS)的兩年II期臨床實驗的第一年MRI數(shù)據(jù) 進行雙盲分析。分析顯示，MN-166減少了 MS患者中磁共振成像(MRI)上黑洞(永久性腦損 傷，被認為指示腦中的神經(jīng)死亡)的形成。數(shù)據(jù)說明，與安慰劑相比，MN-166的60mg/天給 藥方案顯著降低了在研究的第二個月鑒定并在第10個月發(fā)展成永久性黑洞的新T1釓增強 或新T2損傷(RR 0. 63，p = 0. 011)。30mg/天MN-166給藥方案的治療顯示了與安慰劑相 比新?lián)p傷發(fā)展成永久性黑洞的風險降低的趨勢(RR 0. 735,p = 0. 074)。292個接受安慰劑 (n = 100)、30mg/天 MN-166 (n = 94)或 60mg/天 MN-166 (n = 98)的患者中，72 個安慰劑 治療的患者、64個接受30mg/天MN-166的患者和56個接受60mg/天MN-166的患者在研究 的第2個月具有新?lián)p傷。發(fā)展成永久性黑洞的新?lián)p傷的比例在安慰劑、30mg/天MN-166和 60mg/天MN-166治療組中分別是0. 24,0. 20和0. 16。與安慰劑治療的患者相比，新?lián)p傷發(fā) 展成永久性黑洞的相對風險(RR)在用60mg/天MN-166治療的MS患者中顯著低(RR 0.63， P = 0. 011)，并且在用30mg/天MN-166治療的患者中趨于更低(RR 0. 735，p = 0. 074)。該研究是MN-166施用的第1年MRI數(shù)據(jù)的隨機、雙盲、安慰劑對照分析的結(jié)果。 對于該新分析，MRI在一年治療期每兩月收集一次并且以雙盲方式再評價。該評價預先確 定的終點是新?lián)p傷發(fā)展成永久性黑洞和髓鞘損傷的比率。預先確定的統(tǒng)計學終點是新?lián)p傷 (NL)發(fā)展成永久性黑洞(PBH)和髓鞘損傷(RL)的比率。新T1釓增強或新T2損傷在第2 個月被確定為第一個被研究的MRI中的NL。在第10個月低強度和無活性的損傷被確定為 PBH。在第10個月等強度的第2或4個月的低強度損傷是RL。每個患者NL發(fā)展成PBH和 RL的相對風險(RR)使用帶有泊松分布的誤差項的普通線性模型分析?？傮w上，多發(fā)性硬化患者延長(至少約2年)施用異丁地特的益處包括但不限于 復發(fā)時間延長(與未治療患者相比，平均延長約130天)、持續(xù)傷殘進展可能性降低(與治療少于2年的患者相比，降低約50%的比率)、腦容量損失減少和急性損傷向永久性黑洞轉(zhuǎn) 化的減少。表3永久性黑洞(PBH)形成的減少
權(quán)利要求
一種減輕患者罹患的漸進性神經(jīng)變性疾病的負面效應的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的異丁地特或其藥學可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述異丁地特或其藥學可接受的鹽每天施用至少一次。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述異丁地特或其藥學可接受的鹽每天腸內(nèi)施用至少一次。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述異丁地特或其藥學可接受的鹽每天口服施用至少一次。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述異丁地特或其藥學可接受的鹽每天胃腸外施用至 少一次。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述異丁地特或其藥學可接受的鹽每天靜脈內(nèi)施用至 少一次。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括神經(jīng)系統(tǒng)。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括阿爾茨海默病、阿爾海 默型老年性癡呆或皮克病(腦葉萎縮)。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括漸進性癡呆與其他顯著 神經(jīng)異常組合的綜合征。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病主要影響成人，并包括亨廷 頓病、癡呆與共濟失調(diào)和/或帕金森病組合的多系統(tǒng)萎縮、漸進性核上性麻痹、彌漫性路易 體疾病、或 corticodentatinigral 變性。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病主要影響青少年和兒童，并 包括Hallervorden-Spatz疾病和漸進性家族性肌陣攣性癲癇。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括逐漸發(fā)展姿勢和運動 異常的綜合征。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括震顫麻痹(帕金森 病)、紋狀體黑質(zhì)變性、漸進性核上性麻痹、變形性肌張力不全(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障 礙)、痙攣性斜頸和其他限制性運動障礙、家族性震顫或抽動穢語綜合征。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括漸進性共濟失調(diào)綜合征。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括小腦變性或脊髓小腦變性。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述小腦變性包括小腦皮質(zhì)變性或橄欖體腦橋小腦 萎縮(OPCA)。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述脊髓小腦變性包括脊髓小腦變性(弗里德賴希 共濟失調(diào)和相關(guān)病癥)。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰 竭(Shy-Drager 綜合征)。
19.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括無感覺變化的肌無力 和消瘦綜合征(運動神經(jīng)元疾病)。
20.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括肌萎縮性側(cè)索硬 化(ALS)、脊髓性肌萎縮、嬰兒脊髓性肌萎縮(Werdnig-HofTmarm)、青少年脊髓性肌萎縮 (Wohlfart-Kugelberg-Welander)、或其他形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化或 遺傳性痙攣性截癱。
21.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括組合無感覺變化的肌 無力和消瘦的綜合征(漸進性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)。
22.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括腓側(cè)肌萎縮 (Charcot-Marie-Tooth)、肥大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(Deferine-Sottas)或各種形式的慢 性漸進性神經(jīng)病。
23.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括漸進性視力喪失的綜 合征。
24.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括視網(wǎng)膜色素變性(色素 性視網(wǎng)膜炎)或遺傳性視神經(jīng)萎縮(利伯病)。
25.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括帕金森病和其他錐體 束外病癥。
26.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括帕金森病、漸進性核上 性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski綜合征)、變形性肌張力不全(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌 張力障礙)、局部肌張力障礙、家族性震顫或抽動穢語綜合征。
27.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括運動神經(jīng)元疾病和漸 進性共濟失調(diào)。
28.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括肌萎縮性側(cè)索硬化、原 發(fā)性側(cè)索硬化、具有傳導阻滯的多灶性運動神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運動神經(jīng)病、運動主 導的外周神經(jīng)病、橄欖體腦橋小腦萎縮、Azorean (Machado-Jos印h)病。
29.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病特征為家族性的。
30.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括家族性肌萎縮性側(cè)索 硬化、脊髓性肌肉萎縮、家族性痙攣性下肢輕癱、遺傳性生化病癥、先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲 或漸進性青少年延髓麻痹(Fazio-Londe)。
31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述脊髓性肌肉萎縮特征為嬰兒的 (Werdnig-Hoffman 病)、兒童期發(fā)作或青春期的(Wohlfart-Kugelberg-Welander 病)。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述家族性痙攣性下肢輕癱特征為家族性HTLV-I脊 髓病、單獨的FSP或并發(fā)的FSP。
33.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述遺傳性生化病癥特征為超氧化物歧化酶缺乏 癥、氨基己糖苷酶A和B缺乏癥、或雄性激素受體突變(Kennedy綜合征)。
34.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括病毒和阮病毒疾病。
35.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括HTLV-I相關(guān)的脊髓病、 漸進性多灶性腦白質(zhì)病、克雅病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、庫魯病、致命性家 族性失眠癥或Alper病。
36.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括原發(fā)性漸進性或繼發(fā) 性漸進性多發(fā)性硬化，但不包括復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化。
37.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括額顳葉失智癥。
38.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括Wilson病。
39.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述漸進性神經(jīng)變性疾病包括漸進性神經(jīng)性疼痛。
40.一種減少所需患者中腦損傷向持續(xù)神經(jīng)或軸突損傷轉(zhuǎn)變的方法，該方法包括向所 述患者施用治療有效量的異丁地特或其藥學可接受的鹽。
41.一種抑制所需患者中腦損傷向持續(xù)黑洞(PBH)轉(zhuǎn)變的方法，該方法包括向所述患 者施用治療有效量的異丁地特或其藥學可接受的鹽。
42.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述異丁地特被施用至少一年。
43.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述患者罹患多發(fā)性硬化。
44.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述患者的多發(fā)性硬化已經(jīng)進展超越復發(fā)緩解型多 發(fā)性硬化。
45.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述患者罹患除了復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化以外的漸 進性神經(jīng)變性疾病。
46.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述患者具有除了多發(fā)性硬化以外的漸進性神經(jīng)變 性疾病。
47.權(quán)利要求41所述的方法，其中所述患者具有除了多發(fā)性硬化以外的漸進性神經(jīng)變 性疾病。
48.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述患者罹患阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老 年性癡呆、或皮克病(腦葉萎縮)、漸進性癡呆與其他顯著神經(jīng)異常組合的綜合征、亨 廷頓病、癡呆與共濟失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)組合的多系統(tǒng)萎縮、漸進性核上性麻痹 (Steele-Richardson-Olszewski)、 彌漫性路易體疾病、或corticodentatinigral變性、 Hallervorden-Spatz病和漸進性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸發(fā)展姿勢和運動異常的癥 狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、漸進性核上性麻痹、變形性肌張力不全(扭 轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其他限制性運動障礙、家族性震顫或抽動穢 語綜合征、漸進性共濟失調(diào)、小腦變性或脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性或橄欖體腦橋小腦 萎縮(OPCA)、脊髓小腦變性(弗里德賴希共濟失調(diào)和相關(guān)病癥)、中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰 竭(Shy-Drager綜合征)、無感覺變化的肌無力和消瘦綜合征(運動神經(jīng)元疾病)、肌萎 縮性側(cè)索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮、嬰兒脊髓性肌萎縮(Werdnig-Hoffmarm)、青少年脊 髓性肌萎縮(Woh 1 fart-Kugelberg-ffe 1 ander)或其他形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā) 性側(cè)索硬化或遺傳性痙攣性截癱、組合無感覺變化的肌無力和消瘦的綜合征(漸進性神 經(jīng)性肌萎縮，慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)、腓側(cè)肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)、肥大間質(zhì) 性多發(fā)性神經(jīng)病(Deferine-Sottas)，或各種形式的慢性漸進性神經(jīng)病、漸進性視力喪失 綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)或遺傳性視神經(jīng)萎縮(利伯病)、帕金森病 和其他錐體束外病癥、漸進性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski綜合征)、變形 性肌張力不全(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、家族性震顫或抽動穢 語綜合征、運動神經(jīng)元疾病和漸進性共濟失調(diào)、肌萎縮性側(cè)索硬化、原發(fā)性側(cè)索硬化、具有 傳導阻滯的多灶性運動神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運動神經(jīng)病、運動主導的外周神經(jīng)病、 橄欖體腦橋小腦萎縮、Azorean(Machado-Joseph)病、家族性漸進性神經(jīng)變性疾病、家族 性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌肉萎縮、家族性痙攣性下肢輕癱、遺傳性生化病癥、先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或漸進性青少年延髓麻痹(Fazio-Londe)、嬰兒(Werdnig-Hoffman病)、兒童期發(fā)作或青春期(Wohlfart-Kugelberg-Welander病)、家族性HTLV-I脊髓病、單獨 的FSP或并發(fā)的FSP、超氧化物歧化酶缺乏癥、氨基己糖苷酶A和B缺乏癥或雄性激素受 體突變(Kennedy綜合征)、病毒和阮病毒疾病、脊髓病、漸進性多灶性腦白質(zhì)病、克雅病、 Gerstmann-Straussler-Scheinker病、庫魯病、致命性家族性失眠癥或Alper病、原發(fā)性漸 進性或繼發(fā)性漸進性多發(fā)性硬化但不是復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉失智癥、Wilson病 或漸進性神經(jīng)疼痛。
49.一種減緩所需患者中慢性神經(jīng)變性疾病進展的方法，該方法包括向所述患者施用 治療有效量的異丁地特或其藥學可接受的鹽。
50.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述患者罹患除了復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化以外的多 發(fā)性硬化。
51.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述患者罹患阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老 年性癡呆、或皮克病(腦葉萎縮)、漸進性癡呆與其他顯著神經(jīng)異常組合的綜合征、亨 廷頓病、組合了癡呆與共濟失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮、漸進性核上性麻痹 (Steele-Richardson-Olszewski)、彌漫性 Lewy 體疾病、或 corticodentatinigral 變性、 Hallervorden-Spatz病和漸進性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸發(fā)展姿勢和運動異常的癥 狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、漸進性核上性麻痹、變形性肌張力不全(扭 轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其他限制性運動障礙、家族性震顫或抽動穢 語綜合征、漸進性共濟失調(diào)、小腦變性或脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性或橄欖體腦橋小腦 萎縮(OPCA)、脊髓小腦變性(弗里德賴希共濟失調(diào)和相關(guān)病癥)、中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰 竭(Shy-Drager綜合征)，無感覺變化的肌無力和消瘦綜合征(運動神經(jīng)元疾病)，肌萎 縮性側(cè)索硬化(ALS)，脊髓性肌萎縮，嬰兒脊髓性肌萎縮(Werdnig-Hoffmarm)，青少年脊 髓性肌萎縮(Woh 1 fart-Kugelberg-ffe 1 ander)或其他形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā) 性側(cè)索硬化或遺傳性痙攣性截癱，組合無感覺變化的肌無力和消瘦的綜合征(漸進性神 經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)，腓側(cè)肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)，肥大間質(zhì) 性多發(fā)性神經(jīng)病(Deferine-Sottas)，或各種形式的慢性漸進性神經(jīng)病、漸進性視力喪失 綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)或遺傳性視神經(jīng)萎縮(利伯病)、帕金森病 和其他錐體束外病癥、漸進性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski綜合征)、變形 性肌張力不全(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、家族性震顫或抽動穢 語綜合征、運動神經(jīng)元疾病和漸進性共濟失調(diào)、肌萎縮性側(cè)索硬化、原發(fā)性側(cè)索硬化、具有 傳導阻滯的多灶性運動神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運動神經(jīng)病、運動主導的外周神經(jīng)病、 橄欖體腦橋小腦萎縮、Azorean(Machado-Joseph)病、家族性漸進性神經(jīng)變性疾病、家族 性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌肉萎縮、家族性痙攣性下肢輕癱、遺傳性生化病癥、先天性 多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或漸進性青少年延髓麻痹(Fazio-Londe)、嬰兒(Werdnig-Hoffman病)、 兒童期發(fā)作或青春期(Wohlfart-Kugelberg-Welander病)、家族性HTLV-I脊髓病、單獨 的FSP或并發(fā)的FSP、超氧化物歧化酶缺乏癥、氨基己糖苷酶A和B缺乏癥或雄性激素受 體突變(Kennedy綜合征)、病毒和阮病毒疾病、脊髓病、漸進性多灶性腦白質(zhì)病、克雅病、 Gerstmann-Straussler-Scheinker病、庫魯病、致命性家族性失眠癥或Alper病、原發(fā)性漸 進性或繼發(fā)性漸進性多發(fā)性硬化但不是復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉失智癥、Wilson病或漸進性神經(jīng)疼痛。
52.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述患者患有除了多發(fā)性硬化以外的漸進性神經(jīng)變性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過施用異丁地特(3-異丁?；?2-異丙基吡唑并[1，5-a]吡啶)治療漸進性神經(jīng)變性疾病及其相關(guān)癥狀的組合物和方法。
文檔編號A61K31/437GK101848712SQ200880106623
公開日2010年9月29日 申請日期2008年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月11日
發(fā)明者K·W·洛克, M·E·卡拉費爾, R·E·伽曼斯, 克雅左米 申請人:美迪諾亞公司