一種γ-分泌酶抑制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物研發(fā)領(lǐng)域，具體涉及一種Y-分泌酶抑制劑及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前世界人口老齡化趨勢(shì)日益嚴(yán)重，2002年，全球60歲W上老年人口達(dá)到6. 29 億，占世界人口總數(shù)的10%，而到2050年，老年人人數(shù)將增至19. 64億，占世界人口總數(shù)的 21%。到時(shí)，意大利，日本等國(guó)家將面臨42%和60%的老人比例問(wèn)題，而中國(guó)也正在步入老 年型國(guó)家的行列。老年癡呆癥（即阿爾茨海默?。?，是一種進(jìn)行性緩慢發(fā)展的致死性神經(jīng)退 行性（又稱神經(jīng)變性）疾病。其多發(fā)于60歲W上的人口，病程緩慢且不可逆轉(zhuǎn)。老年癡呆 癥患者的臨床表現(xiàn)主要為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退。現(xiàn)在，老年 癡呆癥的發(fā)病率逐年遞增，在65歲的人口中，約為5%，而80歲之后則高達(dá)20%，且疾病 發(fā)生呈年輕化趨勢(shì)，我國(guó)老年癡呆癥的患者已超過(guò)了 500萬(wàn)。因此，發(fā)現(xiàn)治療和預(yù)防老年癡 呆癥的新型藥物和預(yù)防手段具有很強(qiáng)的迫切性。
[0003] 對(duì)于AD的具體發(fā)病機(jī)制目前還不是十分清楚。目前存在目淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué) 說(shuō)、Tau蛋白學(xué)說(shuō)、氧自由基導(dǎo)致的神經(jīng)退行性病變學(xué)說(shuō)等，其中淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)是最 被廣為接受的學(xué)說(shuō)。淀粉樣級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，淀粉樣蛋白APP在目和Y分泌酶作用下的代 謝過(guò)程是老年癡呆癥的起始點(diǎn)。隨后，代謝產(chǎn)生的A目多膚（amyloid目peptdie ;主要包括： A目38、A目40和A目42/43)特別是較長(zhǎng)的A目42/43多膚產(chǎn)物將會(huì)自身形成寡聚體和聚集 體，并最終在腦內(nèi)形成淀粉樣蛋白沉積。A目纖絲在大腦皮質(zhì)的堆積是AD病理發(fā)生早期的 關(guān)鍵性事件，并最終導(dǎo)致了 AD其他的病理癥狀。因此，抑制或者調(diào)解Y分泌酶活力被認(rèn)為 是治療阿爾茨海默癥的重要方式。
[0004] 目前已經(jīng)有多種降低A目的Y分泌酶的抑制劑或者改變A目比例的Y分泌酶的 調(diào)節(jié)劑被發(fā)現(xiàn)，但是，由于送些抑制劑的抑制效果較差、低血腦屏障透過(guò)性、副作用等原因 限制了其臨床應(yīng)用。大量文獻(xiàn)報(bào)道特異抑制Y分泌酶底物APP裂解而不抑制（或較少抑 巧D底物NOTCH受體裂解的抑制劑，可W有效地避免泛Y分泌酶抑制劑（非特異的Y分 泌酶抑制劑同時(shí)抑制APP和NOTCH)抑制腸道正常細(xì)胞的分化和增殖現(xiàn)象，從而避免送類治 療方法的腸道毒性。
[0005] 因此，發(fā)現(xiàn)新型高效、特異性抑制APP剪切途徑的Y -分泌酶的抑制劑或者調(diào)節(jié)劑 是尋找治療阿爾茨海默癥的一個(gè)重要途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種新型高效、特異性好的Y-分 泌酶抑制劑及其應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的第一方面，提供結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽作為有效 成分在制備Y-分泌酶抑制劑或在制備阿爾茲海默癥治療藥物中的新用途。
[0008]
[000引優(yōu)選地，Rl選自如式II或III所示的結(jié)構(gòu)：
[0010]
[0011] 優(yōu)選地，R2選自疏水基團(tuán)進(jìn)一步優(yōu)選地，R2選自如式IV、V、VI或VII所示的結(jié) 構(gòu)：
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物，具體結(jié)構(gòu)如式VIII所示：
[0014]
[0015] 所述結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物，亦即；雙居麥角汀值ihy化oergocristine)， CAS Number為17479-19-5。相當(dāng)于Rl位置為一苯環(huán)結(jié)構(gòu)，R2位置為9, 10-二氨麥角酸結(jié) 構(gòu)，環(huán)H膚為一個(gè)苯丙氨酸。
[0016] 進(jìn)一步優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物，具體結(jié)構(gòu)如式IX所示：
[0017] 所述結(jié)構(gòu)如式IX所示的化合物，亦即=Ct-麥角隱亭（a-ErgOC巧ptine)，CAS Number為511-09-1，此時(shí)Rl位置的取代在環(huán)H膚中形成一個(gè)亮氨酸結(jié)構(gòu)，R2位置是一個(gè) 麥角酸結(jié)構(gòu)。
[0018]
[0019] 進(jìn)一步優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物，具體結(jié)構(gòu)如式X所示：
[0020]
[002。 所述結(jié)構(gòu)如式X所示的化合物，亦即；2-漠-麥角隱亭 O-Bromo-a -ergociyptine)，CAS Number 為 25614-03-3,此時(shí) Rl 位置的取代在環(huán)H膚中 形成一個(gè)亮氨酸結(jié)構(gòu)，R2位置是一個(gè)S-Bromolysergic acid。
[0022] 進(jìn)一步優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物，具體結(jié)構(gòu)如式XI所示：
[0023] 所述結(jié)構(gòu)如式XI所示的化合物，亦即：
[0024] [2R-(2 a , 5 a , IOa 目，IOb a )]-[0ctahyd;r0-10b-hyd;roxy-2-(l-methy lethyl)-5- (2-methylpropyl)-3,6-diox0-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo [2, 1-c] pyrazin-2-yl]-ca;rbamicAcid，CAS Number 為 24177-09-1，此時(shí) Rl 位置的取代在環(huán)H膚中 形成一個(gè)亮氨酸結(jié)構(gòu)，R2位置是一個(gè)苯己酸結(jié)構(gòu)。
[00 巧]
[0026] 較佳的，所述結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽通過(guò)抑制APP剪切途 徑起到抑制Y-分泌酶活力的作用。
[0027] 更佳的，所述用途為結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽作為唯一有效 成分在制備Y-分泌酶抑制劑或在制備阿爾茲海默癥治療藥物中的新用途。
[0028] 本發(fā)明經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，式I所示的化合物能夠有效地抑制Y-分泌酶活力，且具有 明顯的降低細(xì)胞水平A目量的功能，具有較好的臨床應(yīng)用前景。
[0029] 本發(fā)明第二方面公開(kāi)了一種阿爾茲海默癥治療藥物組合物，至少包含如式I所示 的化合物或其藥物可接受的鹽。
[0030] 較佳的，所述如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽為該藥物組合物的唯一有 效成分。
[0031] 本發(fā)明第H方面公開(kāi)了一種阿爾茲海默癥治療藥物制劑，含有安全有效量的如式 I所示的化合物或其藥物可接受的鹽，余量為藥學(xué)上可接受的載體。
[0032] 藥學(xué)上可接受的載體為各種藥學(xué)上常用的輔料和/或賦形劑，包括（但不限于） 糖類（如乳糖、葡萄糖和藏糖），淀粉（如玉米淀粉和±豆淀粉），纖維素及其衍生物（如駿 甲基纖維素鋼、己基纖維素和甲基纖維素），黃著膠粉末，麥芽，明膠，滑石，固體潤(rùn)滑劑（如 硬脂酸和硬脂酸鎮(zhèn)），硫酸巧，植物油，如花生油、棉巧油、芝麻油、橄攬油、玉米油和可可油， 多元醇（如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚己二醇），海藻酸，乳化劑（如Tween、聚 氧己帰藍(lán)麻油），潤(rùn)濕劑（如月桂基硫酸鋼），著色劑，調(diào)味劑，壓片劑、穩(wěn)定劑，抗氧化劑，防 腐劑，無(wú)熱原水，等滲鹽溶液和磯酸鹽緩沖液等；該載體可根據(jù)需要提高配方的穩(wěn)定性、活 性及生物有效性等。
[0033] 較優(yōu)的，所述如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽占所述藥物制劑總質(zhì)量的 0. 0004%~99%。
[0034] 本發(fā)明的藥物制劑可W按照藥劑學(xué)上的通用方法制成任何常規(guī)的制劑形式。
[0035] 本發(fā)明的有益效果為：
[0036] 本發(fā)明經(jīng)試驗(yàn)首次掲示了如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽，在UM濃度 條件下即能夠有效地抑制Y-分泌酶活力，且明顯地降低細(xì)胞水平A目量，但是不影響 Notch的剪切過(guò)程，特異性好。能夠用于制備Y分泌酶抑制劑或在制備阿爾茲海默癥治療 藥物，安全可靠，具有較好的臨床應(yīng)用前景。
【附圖說(shuō)明】
[0037] 圖1是新構(gòu)建的工程細(xì)胞株的靈敏圖測(cè)試
[0038] 圖2是雙居麥角汀在TlOO細(xì)胞株上對(duì)Y -分泌酶活力抑制的效果
[0039] 圖3是化合物雙居麥角汀抑制細(xì)胞內(nèi)Y -分泌酶活力降低A目的量
[0040] 圖4是化合物雙居麥角汀不影響細(xì)胞內(nèi)Y -分泌酶各組分的表達(dá)
[0041] 圖5是化合物雙居麥角汀不影響細(xì)胞內(nèi)Notchl途徑。
[0042] 圖6是在體外Y-分泌酶純酶活力測(cè)定體系中，化合物雙居麥角汀抑制APP的剪 切過(guò)程
[0043] 圖7是化合物雙居麥角汀不影響A目之間的比例
[0044] 圖8是化合物雙居麥角汀的構(gòu)效關(guān)系
【具體實(shí)施