專利名稱：制備機械活化的無定形和非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法
制備機械活化的無定形和非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法本發(fā)明涉及從藥物商品名為“葡萄糖酸鈣”的葡萄糖酸晶體鈣鹽制備葡萄糖酸鈣 鹽的機械活化的無定形和非晶形晶體(amorphocrystalline)形式的方法、基于它們的混 合物和藥物組合物。它們可以用于醫(yī)藥工業(yè)中，用于制備生物活性劑、治療-預(yù)防劑和藥物，用于治療 生物中的急性骨病、牙病和其它由鈣代謝障礙導(dǎo)致的疾病，也用作治療-預(yù)防劑和衛(wèi)生手 段的添加劑。本發(fā)明可以用于食品工業(yè)的不同分支和農(nóng)業(yè)，特別是用于畜牧科學(xué)和獸醫(yī)科學(xué)。文獻中沒有描述用于制備治療上有效和穩(wěn)定的含無定形的葡萄糖酸鈣形式的組 合物的方法?；瘜W(xué)名為葡萄糖酸鈣鹽，藥物商品名為葡萄糖酸鈣的固體晶體物質(zhì)被稱為包括常 量元素和微量元素的藥理學(xué)組的藥劑。葡萄糖酸鈣涉及藥理學(xué)組的藥劑，其連同維生素和其它生物活性藥劑是使生命過 程在人類中能夠正常進行的必需元素。鈣在生物的活性生命中發(fā)揮多種作用參與神經(jīng)脈 沖傳導(dǎo)，保持骨骼肌和平滑肌、心肌功能、血凝結(jié)過程和其它生理過程的健康狀況以及參與 形成和保持骨組織的完整性。不同的病理學(xué)過程，特異是手足搐搦、骨骼肌和平滑肌的功能 障礙、心血管系統(tǒng)障礙、血凝結(jié)障礙、骨質(zhì)疏松、很多急性牙病是生物中鈣缺乏的表現(xiàn)。在這 方面，葡萄糖酸鈣在醫(yī)學(xué)中具有廣泛多種的應(yīng)用。但是，常規(guī)葡萄糖酸鈣和含有葡萄糖酸鈣活性成分的治療性組合物，就像所有其 它目前已知的鈣制劑一樣，證實對生物中由鈣代謝障礙導(dǎo)致的疾病(特別是骨質(zhì)疏松和其 它急性骨病和牙病)的有效保守治療的治療有效性不充分，并且此外由于在藥物庫中可利 用的鈣制劑的低功效，骨質(zhì)疏松還特別被認為是目前全球性的和直接與生活相關(guān)的公共健 康問題。開發(fā)治療上更有效形式的鈣制劑和制備它們的方法的任務(wù)是目前令人感興趣的， 并且具有全球社會和經(jīng)濟重要性。已知的是化學(xué)制備的無定形鈣化合物(無定形磷酸鹽、磷酸鹽氟化物、碳酸鹽磷 酸鹽、碳酸鈣磷酸鹽氟化物)和使用無定形化合物通過應(yīng)用至牙組織或其中的牙治療方法 /l/o所述方法是不利的，因為將無定形鈣化合物應(yīng)用至牙組織通常解決不了生物的鈣代謝 正?；膯栴}，并且僅針對于治療牙缺陷，而不是移除其起因。已知的是使用產(chǎn)生無定形的機械活化的鈣制劑，治療低鈣血癥、骨質(zhì)疏松、骨折的 方法/2八但是，該發(fā)明聲稱的用途的領(lǐng)域不包括整個譜的疾病(其中包括牙病)，因此該 方法也沒有解決生物中所有與鈣代謝障礙相關(guān)的問題。本發(fā)明的任務(wù)是制備葡萄糖酸鈣鹽的機械活化的無定形和非晶形晶體化合物和 組合物，制備基于它們的藥物治療上有效的制劑，以在人體中提供活性生命過程的正常過 程和生物中廣泛范圍的由鈣代謝障礙導(dǎo)致的疾病(特別是急性牙周病)的治療，擴展藥物 制劑的庫和制備食物產(chǎn)品、治療-預(yù)防手段和衛(wèi)生手段中的生物活性添加劑。通過以下方案獲得了要求保護的發(fā)明中的技術(shù)效果在提供的不小于10.5kJ/g 的特定能量必需的特定時間期間，在能量-強度研磨活化器(activator)裝置中處理晶體
6葡萄糖酸鈣鹽時，制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽。此外，也通過以下方案獲得了要求保護的發(fā)明中的技術(shù)效果制備具有如下成分 重量百分比的機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽與藥用可接受的賦形劑的混合物機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽 94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸鈣2-1此外，也通過如下方案獲得了要求保護的發(fā)明中的技術(shù)效果將具有如下成分重 量百分比的葡萄糖酸鈣鹽與藥用可接受的賦形劑混合葡萄糖酸晶體鈣鹽 94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸鈣2-1隨后在提供的不小于10. 5kJ/g的特定能量必需的特定時間期間，在能量_強度研 磨活化器裝置中處理上一步驟所得到的混合物。通過以下方面評價機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽和機械活化的葡萄糖酸鈣鹽 的無定形組合物的制備-X射線粉末衍射光譜中的均勻的擴散暈；-在IR光譜(KBr)中，SOOCKBeOOcnr1的吸收區(qū)域的重心譜線以不大于200CHT1 的數(shù)值位移至大波數(shù)的區(qū)域，存在頻率為3308士20、2933士 10、1602士 10、1420士 10、臂 為 1260 士 40、1085 士 10、1044 士 10、877 士 10、682 士 10、577 士 lOcnT1 的吸收帶和頻率為 947 士 lOcnT1的附加吸收帶；-在差熱分析(DTA)中，在125至165°C的溫度范圍內(nèi)的吸熱峰減少和在30至 100°C的溫度范圍內(nèi)的峰增加；-存在g因子為2.000至2. 006和寬度為8至9E的強單電子順磁共振譜線(EPR)；-在13C核磁共振光譜(匪R)中，在60-90ppm和170-190ppm的區(qū)域中出現(xiàn)精細結(jié) 構(gòu)未分辨的寬譜線；-在13CNMR光譜中，其水溶液在62. 8-179. 2ppm區(qū)域中的共振譜線的位移數(shù)值不 大于 0. lppm ；-在1HNMR光譜中，其水溶液在1.2-4. 95ppm區(qū)域中的共振譜線的位移數(shù)值不大 于 0.02ppm ；-在質(zhì)譜學(xué)分析中，機械活化的樣品的160m/z譜線強度增加不小于2.5倍，其提取 物的乙醇溶液的780-1000m/z譜線增加不小于3倍。也通過以下方案獲得了要求保護的發(fā)明中的技術(shù)效果在提供的不小于10. 4kJ/ g的特定能量必需的特定時間期間，在能量_強度研磨活化器裝置中，在處理葡萄糖酸鈣鹽 中，制備機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽。此外，也通過以下方案獲得了要求保護的發(fā)明中的技術(shù)效果制備具有如下成分 重量百分比的機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽與藥用可接受的賦形劑的混合物非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽 94-97
滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸鈣2-1此外，也通過以下方案獲得了要求保護的發(fā)明中的技術(shù)效果將如下成分重量百 分比的葡萄糖酸鈣鹽與藥用可接受的賦形劑混合晶體葡萄糖酸鈣鹽 94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸鈣2-1隨后在提供的不小于10. 4kJ/g的特定能量必需的特定時間期間，在能量_強度研 磨活化器裝置中處理。通過以下方面評價葡萄糖酸機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽和機械活化的 非晶形晶體葡萄糖酸組合物的制備-在X射線粉末衍射光譜中，同時存在擴散暈和結(jié)構(gòu)晶體反射；-在IR光譜中，3000-3600cm_1的吸收區(qū)域的重心以不大于200CHT1的數(shù)值位 移至大波數(shù)的區(qū)域，存在頻率為 3480士 10、3241 士30、2933士 10、2912士 10、1597士 10、 1392 士 20、1306士10、1296士10、1085士10、1044士10、973士10、908士10、881士10、699士10、 565士 lOcnT1的吸收帶和頻率為947士 lOcnT1的附加吸收帶；-在13CNMR光譜中，在60-90ppm和170-190ppm的區(qū)域中出現(xiàn)精細結(jié)構(gòu)低分辨率 的寬譜線；-在13CNMR光譜中，它們的水溶液在62. 8-179. 2ppm區(qū)域中的共振譜線的位移數(shù) 值不大于0. 09ppm ；-在1NMR光譜中，它們的水溶液在1.2-4. 95ppm區(qū)域中的共振譜線的位移數(shù)值不 大于 0. 015ppm ；-在質(zhì)譜學(xué)分析中，機械活化的樣品的160m/z譜線強度增加不大于2.5倍，其提取 物的乙醇溶液的780-1000m/z譜線增加不大于3倍；-存在g因子為2.000至2. 006和寬度為8至9E的單個強ETO譜線。以無定形化合物和組合物為基礎(chǔ)，制備了用于治療生物中廣泛多種由鈣缺乏導(dǎo)致 的疾病的藥物制劑，該制劑呈散劑、片劑、膠囊、溶液、凝膠劑的形式(僅僅提及一些)，將上 述制劑每天1-6次經(jīng)口使用，劑量為0. 2-6克，療程不短于1個月。

圖1-10顯示了通過不同方法對初始、機械活化的無定形和非晶形晶體組合物葡 萄糖酸鈣進行的研究的結(jié)果。圖1 下列樣品的X射線粉末衍射圖案(Cu Ka-輻射)-初始葡萄糖酸晶體鈣鹽，曲線1:-機械活化的葡萄糖酸非晶形晶體鈣鹽，曲線2；-機械活化的葡萄糖酸無定形鈣鹽，曲線3。在單色Cu Ka -輻射中，在X射線衍射圖案DR0N-3M儀器上記錄X射線粉末衍射圖案。采用10. 8kJ/g的特定能量輸入在研磨活化器裝置中處理的葡萄糖酸鈣的衍射圖案(曲線3)避免了晶體反射，并表現(xiàn)出無定形物質(zhì)特有的擴散暈?？刹捎?. 6kJ/g的特定 能量輸入在研磨活化器裝置中處理的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的粉末衍射圖案(曲線2) 中，同時存在無定形擴散暈和結(jié)構(gòu) 晶體反射，其分別對應(yīng)于無定形相含量 90和晶體相含 量 10% (重量)。與上述的那些不同，已知的葡萄糖酸鈣鹽的晶體化合物的衍射圖案(曲 線1)含有一組晶體狀態(tài)特有的結(jié)構(gòu)反射。圖2 下列樣品的IR光譜-初始葡萄糖酸晶體鈣鹽，曲線1；-機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽，曲線2；-機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽，曲線3。在IR傅立葉分光儀FSM-1202上將IR透射光譜制圖。將樣品與KBr混合(IR級 的純度)并壓片。記錄所有光譜，64次掃描(各個和每個結(jié)果的重復(fù)測量hlcm—1分辨率。在機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽組合物的IR-傅立葉光譜(曲線2)中，吸 收帶具有更不可分辨的譜線結(jié)構(gòu)，其與晶體狀態(tài)的葡萄糖酸鈣鹽的良好分辨的光譜(曲線 1)不同。SOOOjeOOcnT1的吸收區(qū)域的重心以不大于200CHT1的數(shù)值位移至大波數(shù)的區(qū)域。 觀察到頻率為 3480士10、3241士30、2933士10、2912士10、1597士10、1392士20、1306士10、 1296士 lOUOSSilOUCMAiKKgYSiKKgOSiKKSSliKKeggiKKSeSilOcnT1 的吸收帶 和頻率為947 士 lOcnT1的附加吸收帶。在機械活化的無定形形式的IR-傅立葉光譜(曲線3)中存在低分辨的譜線結(jié) 構(gòu)，SOOCKBeOOcnr1的吸收區(qū)域的重心以不大于ZOOcnT1的數(shù)值位移至大波數(shù)的區(qū)域，頻率為 3308 士 20、2933 士 10、1602 士 10、1420 士 10、臂為 1260 士 40、1085 士 10、1044 士 10、877 士 10、 682士 10、577士 lOcnT1的吸收帶，并且觀察到頻率為947士 lOcnT1的附加吸收帶。上述數(shù)據(jù)顯示了機械活化的樣品的振動光譜的變化，所述機械活化的樣品部 分保留了鈣陽離子與葡萄糖酸陰離子的化學(xué)鍵、減少了氫鍵的數(shù)目(寬0H-基團的 SOOO-SBOOcm-1吸收帶的重心位移至大波數(shù)的區(qū)域)并且形成了含有環(huán)狀糖的絡(luò)合物和葡 萄糖酸鹽組合物。圖3 固態(tài)樣品的13C NMR光譜-初始晶體葡萄糖酸鈣鹽，曲線1:-機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽，曲線2；_機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽，曲線3。在295K的溫度，在具有傅立葉轉(zhuǎn)換的脈沖NMR分光儀AVANCE_400Bruker上將NMR 光譜作圖。在無定形形式(曲線3)和非晶形晶體鹽(曲線2)13C NMR光譜中，在60-90ppm和 170-190ppm的區(qū)域中觀察到精細未分辨的結(jié)構(gòu)的寬譜線。在晶體葡萄糖酸鈣鹽的13C NMR 光譜中，在相同的區(qū)域，觀察到共振吸收NMR光譜的良好分辨的精細結(jié)構(gòu)(曲線1)。從引用的數(shù)據(jù)的確可以看出，當在能量-強度研磨活化器裝置中機械加工葡萄糖 酸鈣鹽晶體化合物時，在局部葡萄糖酸鈣分子結(jié)構(gòu)中發(fā)生變化，該變化的特征為物質(zhì)的不 規(guī)則晶體或無定形狀態(tài)特有的碳原子的非等效局部原子狀態(tài)的數(shù)量增加。圖4和圖5 分別對應(yīng)下列樣品的13C和屮核的NMR光譜；-初始晶體葡萄糖酸鈣鹽的水溶液，曲線1；
-機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的水溶液，曲線2；-機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的水溶液，曲線3。在295K的溫度下，在具有傅立葉轉(zhuǎn)化的脈沖NMR分光儀AVANCE_400Bruker上將NMR光譜制圖。無定形形式(圖4，曲線3)和非晶形晶體組合物(圖4，曲線2)的水溶液的13C NMR光譜在62. 8-179. 2ppm的區(qū)域中具有共振吸收譜線結(jié)構(gòu)(圖4，譜線I)，其與晶體葡萄 糖酸鈣鹽的水溶液的光譜相同。無定形形式和非晶形晶體組合物的光譜的區(qū)別僅僅在于在 晶體葡萄糖酸鈣水溶液的13C NMR光譜的譜線方面，它們的化學(xué)位移數(shù)值不超過0. lppm。在無定形形式(圖5，曲線3)和非晶形晶體組合物(圖5，曲線2)水溶液的1H NMR 光譜中，在1. 2-4. 95ppm的區(qū)域中觀察到1H NMR光譜的共振譜線結(jié)構(gòu)(圖5，曲線1)，其類似 于晶體葡萄糖酸鈣鹽水溶液的光譜。無定形形式和非晶形晶體組合物的光譜的不同僅僅在 于在晶體葡萄糖酸鈣水溶液1H NMR光譜的譜線方面，它們的化學(xué)位移數(shù)值不超過0. 02ppm。從引用的數(shù)據(jù)的確可以看出，在能量-強度研磨活化器裝置中機械處理晶體葡萄 糖酸鈣時，其局部分子結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，該變化導(dǎo)致NMR吸收譜線的位移?？梢悦鞔_的是， 不同譜線的位移的數(shù)值和方向不同。這種行為可能由若干個因素(特別是分子的破壞、由 于形成穩(wěn)定的自由基導(dǎo)致的順磁性以及在完成機械活化時初始分子的構(gòu)象的變化)引發(fā)。圖6.機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽(曲線1)和碳標準品(曲線2)的EI5R光
■i並 曰O圖7. EPR信號強度-葡萄糖酸鈣鹽機械處理時間曲線。在295K的溫度下，在頻率為 9. 5H赫茲的EI3R分光儀VARIANE-12上將EI3R光譜 制圖。按照碳標準品(g = 2.0030)實施強度的歸一化和Era譜線g因子的測定。機械活化的無定形葡萄糖酸鈣的Era光譜(圖6，曲線1)具有g(shù) 2. 005的強EPR 譜線。在晶體葡萄糖酸鈣鹽的初始樣品中，Era信號不存在。當非晶形晶體組合物中的無 定形相(葡萄糖酸鈣機械處理時間)的含量在達到無定形狀態(tài)時增加達到最大數(shù)值時，Era 信號強度增加。Era信號強度保留不小于6個月的期間，更精確地說，葡萄糖酸鈣鹽機械處 理在無定形相和中間體非晶形晶體組合物中導(dǎo)致形成穩(wěn)定的順磁中心。從引用的數(shù)據(jù)可以確定，在能量-強度研磨活化器裝置中機械處理中的晶體葡萄 糖酸鈣鹽化合物中的局部原子結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致形成化學(xué)活性穩(wěn)定的順磁中心，一種可能導(dǎo) 致得到的物質(zhì)的反應(yīng)性和生物學(xué)活性變化的因素。圖8.下列樣品的電子離子化(EI)質(zhì)譜-初始晶體葡萄糖酸鈣鹽，曲線1；-機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽，曲線2。在MAT-212裝置上，通過EI質(zhì)譜分析的方法進行質(zhì)譜測量。呈無定形和非晶形晶體狀態(tài)的機械活化的樣品的EI質(zhì)譜基本上與初始晶體葡萄 糖酸鈣鹽相同。同樣地，當機械處理葡萄糖酸鈣時，沒有發(fā)現(xiàn)新的高度揮發(fā)性化合物的形 成。所揭示的主要不同僅僅在于在機械活化的無定形形式和非晶形晶體組合物的EI質(zhì)譜 中觀察到更強的160m/z峰(圖8，曲線2)。圖9.下列樣品的提取物的乙醇溶液的來自基質(zhì)的激光解吸質(zhì)譜(MALDI-T0F)-初始晶體葡萄糖酸鈣鹽，曲線1；
-機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽，曲線2；-機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽，曲線3。在“DYNAMO”裝置上通過來自基質(zhì)的激光解吸質(zhì)譜分析(MALDI-T0F)的方法，進行質(zhì)譜測量。對機械活化的樣品提取物的水、乙醇、氯仿和己烷溶液進行研究。圖9 在初始晶體葡萄糖酸鈣的提取物的質(zhì)譜(曲線1)中，在m/z750-950區(qū)域中 存在相對低強度的高分子峰。在機械活化的無定形和晶體葡萄糖酸鈣的非晶形晶體組合物 的提取物的質(zhì)譜(曲線2)中，這些峰的相對強度明顯增加。在機械活化的無定形葡萄糖酸 鈣的提取物的質(zhì)譜(曲線3)中，在m/z 750-950區(qū)域中觀察到甚至更高強度的高分子峰。在樣品溶液在水和氯仿中的提取物MALDI-T0F質(zhì)譜中，沒有觀察到明顯的不同?；旧螮I質(zhì)譜和MALDI-T0F數(shù)據(jù)顯示，在機械處理葡萄糖酸鈣中，無定形復(fù)合物 或非晶形晶體復(fù)合物及其提取物由m/z = 430的葡萄糖酸鈣鹽和m/z為470至950的葡萄 糖酸鈣鹽的高分子化合物組成。圖10.下列樣品的差熱分析(DTA)曲線-初始晶體葡萄糖酸鈣鹽，曲線1；-機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽，曲線2；-機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽，曲線3。在氬氣氣氛中，以10°C /分鐘的加熱速率，在Shimazu DSC-60裝置上將DTA曲線 制圖。在無定形形式DTA曲線上，吸熱峰基本上在125-165 的溫度范圍的水平上，并且在 30-100°C的溫度范圍內(nèi)存在附加的吸熱峰(圖10，曲線3)。在非晶形晶體形式DTA曲線上， 在30-100°C的溫度范圍內(nèi)吸熱峰增加，并且在125至165°C的溫度范圍內(nèi)吸熱峰減少。實現(xiàn)方法的實施例實施例1.以下列方式實現(xiàn)用于制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法。將與研磨球的重量比為1 11的晶體葡萄糖酸鈣鹽加載到密封管中，并且在惰性 氣氛條件下，在能量_強度研磨活化器裝置中，在不超過60°C的溫度下，采用6w/g (6J/s. g) 的能量強度，處理30分鐘。輸入的特定能量值等于10. 8kJ/g?？紤]到，在活化器池中使晶體葡萄糖酸鈣成為無定形需要不低于10. 5kJ/g的輸 入的特定能量，所述處理時間足以提供無定形狀態(tài)。值得注意的是，處理時間取決于活化器 的能量強度。采用3W/g的活化器能量強度，從晶體鹽制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽 需要1小時處理，采用6W/g的能量強度需要30分鐘。同樣地，在下列條件下進行研磨開放的氣氛條件，分離容積中的殘留氣氛，以及 被添加到研磨裝置的開放或分離容積中的氣體介質(zhì)，在直到IO-4Pa的真空條件下。實施例2.制備機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法將與研磨球重量比為1 11的晶體葡萄糖酸鈣鹽加載到密封管中，以進一步在惰 性氣氛條件下，在不超過60°C的溫度下，在能量-強度研磨活化器裝置中，采用6W/g的能 量強度，處理10分鐘。輸入的特定能量值等于3. 6kJ/g，其不足以使物質(zhì)的初始晶體狀態(tài) 完全成為無定形，因為輸入的特定能量值不大于10. 4kJ/g，因此在機械活化的物質(zhì)中實現(xiàn) 了 2-相的非晶形晶體狀態(tài)。機械活化的產(chǎn)品包含 90% (重量)無定形相和 10% (重 量)的晶體相。也在下列條件下進行研磨開放的氣氛條件，分離容積中的殘留氣氛，以及被添加到研磨裝置的開放或分離容積中的氣體介質(zhì)，在直到KT4Pa的真空條件下。實施例3.制備含有藥用可接受的賦形劑的機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽混合物的方法將與藥用可接受的賦形劑(滑石粉、淀粉、硬脂酸鈣)的重量比為94 2 2 2 的晶體葡萄糖酸鈣鹽加載到密封管(混合物與研磨球的重量比為1 11)中，以進一步在 惰性氣氛條件下，在不超過60°C的溫度下，在能量_強度研磨活化器裝置中，采用6W/g的能 量強度，處理30分鐘。輸入的特定能量值等于10. 8kJ/g(其大于10. 5kJ/g)，足以形成無定 形狀態(tài)。同樣地，在下列條件下進行研磨開放的氣氛條件，分離容積中的殘留氣氛，以及 被添加到研磨裝置的開放或分離容積中的氣體介質(zhì)，在直到KT4Pa的真空條件下。實施例4.制備含有藥用可接受的賦形劑的機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽 組合物的方法將與藥用可接受的賦形劑(滑石粉、淀粉、硬脂酸鈣)的重量比為94 2 2 2 的晶體葡萄糖酸鈣鹽加載到密封管(混合物與研磨球的重量比為1 11)中，以進一步在 惰性氣氛條件下，在不超過60°C的溫度下，在能量_強度研磨活化器裝置中，采用6W/g的能 量強度，處理10分鐘。輸入的特定能量值等于3. 6kJ/g，其不足以使物質(zhì)的初始晶體狀態(tài) 完全成為無定形，因為輸入的特定能量不大于10. 4kJ/g，因此在機械活化的物質(zhì)中實現(xiàn)了 2_相的非晶形晶體狀態(tài)。機械活化的產(chǎn)品包含 90wt%無定形相和 10wt%的晶體相。同樣地，在下列條件下進行研磨開放的氣氛條件，分離容積中的殘留氣氛，以及 被添加到的研磨裝置的開放或分離容積中的氣體介質(zhì)，在直到KT4Pa的真空條件下。實施例5.將治療有效量的可根據(jù)所述實施例任何一項獲得的機械活化的無定形化合物和 組合物用作藥物制劑的活性成分。使用不同的方法，將所述制劑用于給藥，所述方法包括經(jīng) 口、透皮方法(僅列舉若干)。適合的藥物劑型是散劑、片劑、膠囊、溶液、凝膠劑等。藥物的 適合量取決于人的年齡和一般狀況_每天200毫克至6克。在127名患者的群體中，以每日1. 5-3克的劑量，經(jīng)口使用如此得到的機械活化的 無定形化合物和組合物，療程為15-30天，歷經(jīng)約2個月的時期。在所有患者中觀察到陽性 動力學(xué)牙齦性血友病和牙頸敏感性減少，口腔惡劣氣味消失，牙活動性和牙周袋減少，牙 齦黏膜的生理顏色恢復(fù)。X射線方法揭示了上頌骨和下頌骨結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定、骨梁的恢復(fù)以及患 有根尖牙周炎的骨組織結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。治療患有牙周病和牙病的患者的療程從2. 5-3個月減 少至1. 5-2個月。全世界醫(yī)學(xué)中已知的鈣藥物顯示相對更低得多的治療功效或在治療這類 疾病中根本無效?？墒褂玫乃巹┑臋C械活化的無定形或非晶形晶體狀態(tài)提供了其獨特的預(yù)防和治 療功效，在其它含鈣藥劑中沒有世界性類似物。因此，完整地描述了實現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)選方法。但是，前述實施例僅僅舉例說明本發(fā) 明而不能認為是在物質(zhì)或范圍方面對本發(fā)明構(gòu)成限制。考慮的書面來源的資料1. Ming S. Tang. Amorphous calcium compounds, a method forproducing same, a method of treatment and remineralization ofteeth, a compressedcarbon-dioxide-saturated, amorphouscalcium-compound-containing solution, a nonaqueous dispersion ofcarbonate and acid or its acid salt, a method for treating tooth tissuewith the nonaqueous dispersion(美國專利第 9422264 號，1996 年5月27日公開)。
2. Konygin G. N. , Strelkov N. S.等人。Method of treatment ofhypocalcemia, osteoporosis，fractures.專利 RF 第 2268053 號。2006 年 1 月 20 日公幵(原型)。
權(quán)利要求
制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為在研磨活化器裝置中，采用不小于10.5kJ/g的特定能量輸入，將晶體葡萄糖酸鈣鹽處理適當時間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所述機械 活化的無定形鈣鹽的特征為其粉末X射線衍射圖案中的均勻的擴散暈。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所述機械 活化的無定形鈣鹽的特征表示為在IR光譜中，SOOCKBeOOcnT1的吸收區(qū)域的重心譜線以 不大于200cm-1的數(shù)值位移至大波數(shù)的區(qū)域，存在頻率為3308士20、2933士 10、1602士 10、 1420士 10、臂為 1260士40、1085士10、1044士10、877士10、682士10、577士1001^ 的吸收帶和 頻率為947 士 IOcnT1的附加吸收帶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所述機械 活化的無定形鈣鹽的特征表示為在差熱分析中，在125-165°C的溫度范圍內(nèi)吸熱峰減少 和在30-100°C的溫度范圍內(nèi)峰增加。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所述機械 活化的無定形鈣鹽的特征表示為在電子順磁共振光譜中存在g因子為2. 000至2. 006和 寬度為8至9E的單個強譜線。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所述機械 活化的無定形鈣鹽的特征表示為13C NMR光譜中，在60-90ppm和170-190ppm的區(qū)域中出 現(xiàn)精細結(jié)構(gòu)未分辨的寬譜線。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所述機械 活化的無定形鈣鹽的特征表示為在13C NMR光譜中，它們的水溶液在62. 8-179. 2ppm區(qū)域 中的共振譜線的位移不大于0. Ippm的數(shù)值。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所述機械 活化的無定形鈣鹽的特征表示為在1H NMR光譜中，它們的水溶液在1. 2-4. 95ppm區(qū)域中 的共振譜線的位移不大于0. 02ppm的數(shù)值。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的制備機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所述機械 活化的無定形鈣鹽的特征表示為在質(zhì)譜分析中，160m/z峰強度增加不小于2. 5倍和其提 取物的乙醇溶液的780-1000m/z峰強度增加不小于3倍的質(zhì)譜。
10.制備機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為在研磨活化器裝置中， 采用不大于10. 4kJ/g的特定能量輸入的能量強度，將晶體葡萄糖酸鈣處理適當時間。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的制備機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所 述機械活化的非晶形晶體鈣鹽的特征表示為在其粉末X射線衍射圖案中同時存在擴散暈 和結(jié)構(gòu)晶體反射。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的制備機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為 所述機械活化的非晶形晶體鈣鹽的特征表示為在IR光譜中，SOOCKBeOOcnT1的吸收區(qū)域 的重心以不大于200cm-1的數(shù)值位移至大波數(shù)的區(qū)域，存在頻率為3480士 10、3241 士30、 2933士10、2912士10、1597士10、1392士20、1306士10、1296士10、1085士10、1044士10、 973 士 10、908 士 10、881 士 10、699 士 10、565 士 IOcnT1 的吸收帶和頻率為 947 士 IOcnT1 的附加吸 收帶。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的制備非晶形晶體機械活化的葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所述機械活化的非晶形晶體鈣鹽的特征表示為在13C NMR光譜中，在60-90ppm和170-190ppm 的區(qū)域中存在精細結(jié)構(gòu)低分辨的寬譜線。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的制備機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征 為所述機械活化的非晶形晶體鈣鹽的特征表示為在13C NMR光譜中，它們的水溶液在 62. 8-179. 2ppm區(qū)域中的共振譜線的位移不大于0. 09ppm的數(shù)值。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的制備機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所 述機械活化的非晶形晶體鈣鹽的特征表示為在1H NMR光譜中，它們的水溶液1.2-4. 95ppm 區(qū)域中的共振譜線的位移不大于0. 015ppm的數(shù)值。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的制備機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征為所 述機械活化的非晶形的鈣鹽的特征表示為在質(zhì)譜分析中，其質(zhì)譜的160m/z峰強度增加不 大于2. 5倍，并且其提取物的乙醇溶液的780-1000m/z峰強度增加不大于3倍。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的制備機械化活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽的方法，其特征 為所述機械活化的非晶形晶體鈣鹽的特征表示為在EI5R光譜中，存在g因子為2. 000至 2. 006和寬度為8至9E的單個強譜線。
18.含有無定形葡萄糖酸鈣鹽和藥用可接受的賦形劑的混合物，其特征為權(quán)利要求1 的鹽和賦形劑以如下成分的重量百分比混合機械活化的無定形葡萄糖酸鈣鹽 94-97 滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸鈣2-1。
19.含有非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽和藥用可接受的賦形劑的混合物，其特征為權(quán)利要 求10的鹽和賦形劑以如下成分的重量百分比混合機械活化的非晶形晶體葡萄糖酸鈣鹽 94-97 滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸鈣2-1。
20.制備具有如下成分重量百分比的含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的無定形葡 萄糖酸鈣鹽的組合物的方法晶體葡萄糖酸鈣鹽94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸鈣2-1該方法的特征為在研磨活化器裝置中，采用10. 5kJ/g的特定能量輸入，將含有所述賦 形劑和晶體葡萄糖酸鈣鹽的混合物處理適當時間。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的無定形葡萄糖酸 鈣鹽的組合物的方法，其特征為所述機械活化的無定形鈣鹽組合物的特征表示為其X射線 粉末衍射圖案中的均勻的擴散暈。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的無定形葡萄糖酸 鈣鹽的組合物的方法，其特征為所述機械活化的無定形鈣鹽組合物的特征表示為在IR光譜中，SOOCKBeOOcnT1的吸收區(qū)域的重心以不大于200CHT1的數(shù)值位移至大波數(shù)的區(qū)域，存 在頻率為 3308士20、2933士 10、1602士 10、1420士 10、臂為 1260士40、1085士 10、1044士 10、 877士 10、682士 10、577士 IOcnT1的吸收帶和頻率為947士 IOcnT1的附加吸收帶。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的無定形葡萄糖酸 鈣鹽的組合物的方法，其特征為所述機械活化的無定形鈣鹽組合物的特征表示為在差熱 分析中，在125-165°C的溫度范圍內(nèi)吸熱峰減少和30-100°C的溫度范圍內(nèi)峰增加。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械化活化的無定形葡萄 糖酸鈣鹽的組合物的方法，其特征為所述機械活化的無定形鈣鹽組合物的特征表示為在 EI3R光譜中存在g因子為2. 000至2. 006和寬度為8至9E的單個強譜線。
25.根據(jù)權(quán)利要求20的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的無定形葡萄糖酸 鈣鹽的組合物的方法，其特征為所述機械活化的無定形鈣鹽組合物的特征表示為在13C NMR光譜中，在60-90ppm和170-190ppm的區(qū)域中存在精細結(jié)構(gòu)未分辨的寬譜線。
26.根據(jù)權(quán)利要求20的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的無定形葡萄糖酸 鈣鹽的組合物的方法，其特征為所述機械活化的無定形鈣鹽組合物的特征表示為在13C NMR光譜中，它們的水溶液在62. 8-179. 2ppm區(qū)域中的共振譜線的位移不大于0. Ippm的數(shù) 值。
27.根據(jù)權(quán)利要求20的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的無定形葡萄糖 酸鈣鹽的組合物的方法，其特征為所述機械活化的無定形鈣鹽組合物的特征表示為在1H NMR光譜中，它們的水溶液在1. 2-4. 95ppm區(qū)域中的共振譜線的位移不大于0. 02ppm的數(shù)值。
28.根據(jù)權(quán)利要求20的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的無定形葡萄糖酸 鈣鹽的組合物的方法，其特征為所述機械活化的無定形鈣鹽組合物的特征表示為在質(zhì)譜 分析中，其質(zhì)譜的160m/z峰強度增加不小于2. 5倍和其提取物的乙醇溶液的780_1000m/Z 峰強度增加不小于3倍。
29.制備具有下列成分重量百分比的含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶 體葡萄糖酸鈣鹽的組合物的方法晶體葡萄糖酸鈣鹽94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸鈣2-1該方法的特征是在研磨活化器裝置中，采用不大于10. 4kJ/g的特定能量輸入，將含有 所述賦形劑和晶體葡萄糖酸鈣鹽的混合物處理適當時間。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡萄 糖酸鈣鹽的組合物的方法，其特征為含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體鈣 鹽的組合物的特征表示為在其X射線粉末衍射圖案中存在擴散暈和結(jié)構(gòu)晶體反射。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡 萄糖酸鈣鹽的組合物的方法，其特征為含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形 晶體鈣鹽的組合物的特征表示為在IR光譜中，SOOCKBeOOcnT1的吸收區(qū)域的重心以不 大于200cm-1的數(shù)值位移至大波數(shù)的區(qū)域，存在頻率為3480士 10、3241 士30、2933士 10、2912士10、1597士10、1392士20、1306士10、1296士10、1085士10、1044士10、973士10、 908士 10、881 士 10、699士 10、565士 10的吸收帶和頻率為947士 IOcnT1的附加吸收帶。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡萄 糖酸鈣鹽的組合物的方法，其特征為含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體鈣 鹽的組合物的特征表示為在13C NMR光譜中，在60-90ppm和170-190ppm的區(qū)域中存在精 細結(jié)構(gòu)低分辨的寬譜線。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡萄 糖酸鈣鹽的組合物的方法，其特征為含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體鈣 鹽的組合物的特征表示為在13C NMR光譜中，它們的水溶液在62. 8-179. 2ppm區(qū)域中的共 振譜線的位移不大于0. 09ppm的數(shù)值。
34.根據(jù)權(quán)利要求29的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡萄 糖酸鈣鹽的組合物的方法，其特征為含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡 萄糖酸鈣鹽的組合物的特征表示為在1H NMR光譜中，它們的水溶液在1. 2-4. 95ppm區(qū)域 中的共振譜線的位移不大于0. 015ppm的數(shù)值。
35.根據(jù)權(quán)利要求29的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡萄 糖酸鈣鹽的組合物的方法，其特征為含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡 萄糖酸鈣鹽的組合物的特征表示為在質(zhì)譜分析中，其質(zhì)譜的160m/z峰強度增加不大于 2. 5倍和其提取物的乙醇溶液的780-1000m/z峰強度增加不大于3倍。
36.根據(jù)權(quán)利要求29的制備含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡萄 糖酸鈣鹽的組合物的方法，其特征為含有藥用可接受的賦形劑和機械活化的非晶形晶體葡 萄糖酸鈣鹽的組合物的特征表示為在電子順磁共振光譜中，存在g因子為2. 000至2. 006 和寬度為8至9E的單個強譜線。
37.用于治療生物中廣泛范圍的由鈣缺乏導(dǎo)致的疾病的藥物制劑，其含有治療有效量 的活性成分。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物制劑，特征是由根據(jù)權(quán)利要求1、10的鹽表示所使用的活性 成分。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物制劑，特征是由根據(jù)權(quán)利要求18、19的混合物表示所使用 的活性成分。
40.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物制劑，特征是由根據(jù)權(quán)利要求20、29的組合物表示所使用 的活性成分。
41.根據(jù)權(quán)利要求37-40任一項的藥物制劑，其為散劑和/或片劑和/或膠囊和/或溶 液和/或凝膠劑形式。
42.治療生物中與鈣代謝障礙相關(guān)的疾病的方法，其特征為每日1-6次，以0.2-6克的 劑量，至少1個月的療程，經(jīng)口使用權(quán)利要求41的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備機械活化的葡萄糖酸鈣鹽的無定形和非晶形晶體化合物和組合物、以上述物質(zhì)為基礎(chǔ)的藥物制劑，以及制備上述物質(zhì)的方法和上述物質(zhì)在治療生物中由鈣代謝障礙導(dǎo)致的廣譜疾病中的用途。本發(fā)明的方法在于在研磨活化器裝置中，處理晶體葡萄糖酸鈣鹽或其與賦形劑的混合物，以獲得數(shù)值等于或小于10.4kJ/g的輸入特定能量值和非晶形晶體狀態(tài)，或者獲得等于或小于10.5kJ/g的輸入特定能量值和無定形狀態(tài)。通過X射線衍射、IR、NMR、EPR光譜學(xué)、質(zhì)譜法或色譜質(zhì)譜法和差熱分析評價獲得的物質(zhì)。機械活化的無定形和非晶形晶體化合物和組合物用作制備藥物產(chǎn)品的活性藥劑，所述產(chǎn)品用于治療、醫(yī)療、預(yù)防和衛(wèi)生目的。每日1-6次，以0.2-6克的劑量，持續(xù)至少1個月，經(jīng)口使用包含治療有效量的活性藥劑的藥物制劑。本發(fā)明可以用于醫(yī)療和食品工業(yè)中，用于制備生物活性藥劑、藥物和預(yù)防劑、藥物制劑以及用于治療生物中的急性骨病、牙病和其它由鈣代謝障礙導(dǎo)致的疾病的實用藥物。
文檔編號A61P3/02GK101827807SQ200880107535
公開日2010年9月8日 申請日期2008年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日
發(fā)明者于利·亞科維依維奇·埃弗雷默韋, 埃韋吉內(nèi)·佩托維奇·耶蘇科維, 尼古拉·謝爾蓋耶維奇·斯特列爾科, 德米特里·斯坦尼斯拉沃維奇·雷賓, 格里戈里·尼古拉耶維奇·科內(nèi)金, 瓦拉迪米爾·于利維奇·佩圖科瓦, 蓋博德勞夫·蓋博德拉施托維奇·古馬洛維, 維克多·韋拉迪米洛維奇·博茲迪韋, 迪拉拉·拉什奧瓦納·沙拉夫迪諾娃 申請人:格里戈里·尼古拉耶維奇·科內(nèi)金;尼古拉·謝爾蓋耶維奇·斯特列爾科夫;德米特里·斯坦尼斯拉沃維奇·雷賓