專(zhuān)利名稱(chēng)：用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腫瘤的成像、診斷和/或治療的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于標(biāo)記或已被18f標(biāo)記的新化合物、制備這樣的化合物的方法、包含 這樣的化合物的組合物、包含這樣的化合物或組合物的藥盒、以及這樣的化合物、組合物或 藥盒通過(guò)正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)用于診斷成像的用途。
背景技術(shù)：
與腫瘤學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和心臟病學(xué)領(lǐng)域最常規(guī)的方法相比，分子成像有可能更早地 檢測(cè)疾病進(jìn)展或治療效力。在已開(kāi)發(fā)的幾種有前途的分子成像技術(shù)例如光學(xué)成像、MRI、 SPECT和PET中，PET因?yàn)槠涓哽`敏度和能夠提供定量和動(dòng)態(tài)的數(shù)據(jù)而受到藥物開(kāi)發(fā)的特別關(guān)注。例如，正電子發(fā)射同位素包括碳、碘、氮和氧。這些同位素可以代替目標(biāo)化合物中 它們的非放射性對(duì)應(yīng)物(counterpart)，以形成用于PET成像的示蹤劑，所述示蹤劑在生物 學(xué)上有功能而且在化學(xué)上等同于原來(lái)的分子。在這些同位素中，18F是最合適的標(biāo)記同位素， 因?yàn)樗^長(zhǎng)的半衰期(llOmin)允許制備診斷示蹤劑并隨后研究生化過(guò)程。此外，它的低 3 +能量(634keV)也很有利。親核的芳族和脂族[18F]_氟-氟化反應(yīng)對(duì)[18F]_氟-標(biāo)記的放射性藥物特別 重要，所述放射性藥物用作靶向疾病例如實(shí)體瘤或腦病并使之顯像的體內(nèi)顯像劑。運(yùn)用 [18F]-氟-標(biāo)記的放射性藥物中非常重要的技術(shù)目標(biāo)是迅速制備并給藥放射性化合物，因 為18F同位素具有大約僅110分鐘的短半衰期。單胺氧化酶(MAO，EC, 1. 4. 3. 4)是特殊類(lèi)別的胺氧化酶。MA0以?xún)煞N形式存在 MAO A 和 MAO B (Med. Res. Rev. 1984，4，323-358)。已經(jīng)報(bào)道了與配體絡(luò)合的 MAO A 和 MAO B 的晶體結(jié)構(gòu)(J. Med. Chem. 2004，47，1767-1774，和 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005，102， 12684-12689)。對(duì)兩種同工酶具有選擇性的抑制劑的研究也已經(jīng)積極地開(kāi)展了(例如J. Med. Chem. 2004，47，1767-1774 和 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005，102，12684-12689)。司來(lái)吉蘭 (1) (Biochem Pharmacol. 1972，5，393-408)和氯吉蘭(2)是有效的單胺氧化酶抑制劑，誘
導(dǎo)這些酶的不可逆抑制。司來(lái)吉蘭(3)的L-異構(gòu)體是比D-異構(gòu)體更有效的抑制劑。
<formula>formula see original document page 9</formula> 還描述了抑制劑的神經(jīng)保護(hù)和其他藥物功效(Nature ReviewsNeuroscience, 2006，295，295-309，Br. J. Pharmacol.，2006，147，5287-5296)。MAO B 抑制劑例如用于增加 CNS中的D0PA水平(Progr. Drug Res. 1992，38，171-297)，而且根據(jù)MAO B水平增加與星形膠質(zhì)細(xì)胞(與Alzheimer斑有關(guān))有關(guān)的事實(shí)(Neuroscience，1994，62，15-30)，它們已在 臨床試驗(yàn)中用于治療阿爾茲海默氏病。已經(jīng)合成了氟化的MA0抑制劑，并且對(duì)其進(jìn)行了生化評(píng)估(參閱Kirk等，待刊)。 已在體內(nèi)研究了 F-18 和 C-11 標(biāo)記的 MA0 抑制劑(Journalof the Neurological Science, (2007)，255，17-22 ；參閱 Methods 2002，27，263—277)。還報(bào)道了 F-18 標(biāo)記的司來(lái)吉蘭和
4-5(int. J. Radiat. Appl. instrument. Part A, Applied Radiat
isotopes,1991，42，121，J. Med. Chem. 1990，33，2015-2019 和 Nucl. Med. Biol.1990，26， 111-116)。<formula>formula see original document page 10</formula>
F(4)(5)理想的是擁有可用于使伴有MA0受體水平增加的疾病成像的新的F-18標(biāo)記的化 合物和方法，特別是擁有可用的、容易實(shí)現(xiàn)的且能夠使一定水平的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化成像 的顯像劑和方法。這一任務(wù)用以下發(fā)明解決<formula>formula see original document page 10</formula>
式V --式IV
(用于合成已知的(F-18標(biāo)記的輔
F-18標(biāo)記的輔基的基) ■本發(fā)明提供新的式la和lb的化合物。如果這些式la和lb的化合物不是18F_標(biāo) 記的或19F_標(biāo)記的，但是包含合適的離去基，那么它們是用于合成式la和lb的18F-標(biāo)記 的或19F_標(biāo)記的化合物的原料。式la和lb的19F_標(biāo)記的化合物是合成得到式la和lb的 18F-標(biāo)記的化合物的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照化合物(作為鑒定工具，并用于質(zhì)量檢驗(yàn))。在下文中，包含 合適的離去基而且不包含18F或19F的式la和lb的化合物，也稱(chēng)作“具有l(wèi)a或lb的前體化 合物”。此外，那些包含19F而不是合適的離去基的式la和lb的化合物也稱(chēng)作“具有式la或lb的19F標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照化合物”。此外，那些包含18F而且不包含合適的離去基的 式la和lb 的化合物也稱(chēng)作“式la或lb的18F標(biāo)記的化合物”?！霰景l(fā)明還提供使疾病成像的方法，所述方法包括將可檢測(cè)量的式la或lb的18F 標(biāo)記的化合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺或前藥導(dǎo)入到患者中。■本發(fā)明還提供式la和lb的18F-標(biāo)記的或19F_標(biāo)記的化合物，其用作藥品。■本發(fā)明還提供診斷組合物，所述組合物包含放射標(biāo)記的化合物、優(yōu)選式la和lb 的18F-標(biāo)記的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑?！霰景l(fā)明的另一個(gè)方面涉及式la和lb的化合物、特別是式la或lb的18F_或 19F-標(biāo)記的化合物用于制備藥品的用途。■本發(fā)明還提供由具有式la或lb的前體化合物合成式la和lb的18F_標(biāo)記的化 合物的方法?！霰景l(fā)明還提供由具有式la或lb的前體化合物合成式la和lb的19F_標(biāo)記的化 合物的方法?！霰景l(fā)明還提供通過(guò)使式IV的化合物與式VI的化合物反應(yīng)來(lái)合成式la或lb的 18F-標(biāo)記的化合物的方法。式IV的化合物可以通過(guò)18F-或19F-氟化式V的化合物產(chǎn)生?！霰景l(fā)明還提供用于制備放射性藥物制劑的藥盒，所述藥盒包含密閉的小瓶，所 述小瓶包含預(yù)定量的〇具有式la或lb的前體化合物，或者〇式乂和VI的化合物。■本發(fā)明還提供了用于疾病成像的藥盒。更具體地，本發(fā)明的化合物可用于CNS 疾病的成像，所述疾病包括但不限于炎性和自身免疫性、變應(yīng)性、感染性和毒素引發(fā)的以及 缺血引發(fā)的疾病，藥理學(xué)上引發(fā)的具有病理生理相關(guān)性的炎癥，神經(jīng)炎癥，神經(jīng)退行性疾 病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于組織、尤其是腫瘤的成像。炎性和自身 免疫性疾病的實(shí)例是慢性炎性腸疾病(炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)、關(guān)節(jié)炎、粥樣 斑、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性心肌病、天皰瘡、哮喘、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、I型胰島素依賴(lài)型糖 尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡病和其他膠原性疾病、格雷夫斯病、橋本氏病、“移植物抗宿主 病”和移植排斥。變應(yīng)性、感染性和毒素引發(fā)的以及缺血引發(fā)的疾病的實(shí)例是結(jié)節(jié)病、哮 喘、過(guò)敏性肺炎、敗血癥、感染性休克、內(nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、中毒性肝功能衰 竭、ARDS(急性呼吸窘迫綜合癥)、子癇、惡病質(zhì)、急性病毒感染(如單核細(xì)胞增多癥、暴發(fā)性 肝炎)、和再灌注后器官損傷。藥理學(xué)上引發(fā)的具有病理生理相關(guān)性的炎癥的實(shí)例是給藥 抗T細(xì)胞抗體例如0KT3后的“首劑反應(yīng)”。原因尚不明確的全身炎癥反應(yīng)的實(shí)例是子癇。 與星形膠質(zhì)細(xì)胞活化/MA0調(diào)節(jié)有關(guān)的神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎性疾病的實(shí)例是癡呆、AIDS癡 呆、肌萎縮側(cè)索硬化、腦炎、神經(jīng)性疼痛、克雅氏病、唐氏綜合癥、彌漫性Lewy體疾病、亨廷 頓氏病、腦白質(zhì)病、腦病、膿毒性腦病、肝性腦病、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、匹克病、阿爾茨 海默氏病、額顳葉癡呆、海馬硬化、腦囊尾蚴病、癲癇、中風(fēng)、腦缺血、腦腫瘤、抑郁癥、精神分 裂癥、藥物濫用。因此，本發(fā)明也涉及成像化合物用于診斷這些疾病以及用于治療和治療監(jiān) 測(cè)的分層(stratification)的用途。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默氏病、額顳 葉癡呆、路易體癡呆(dementia with Levy bodies)、腦白質(zhì)病、癲癇、神經(jīng)性疼痛、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、腦病、腦腫瘤、抑郁癥、藥物濫用、慢性炎性腸病、粥樣斑、動(dòng)脈粥樣硬 化、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、藥理學(xué)上引發(fā)的炎癥、原因不明的全身炎癥的成像。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默氏病、肌 萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、腦白質(zhì)病、腦病、癲癇、腦腫瘤、藥物濫用、慢性炎性腸病、粥樣斑、 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、藥理學(xué)上引發(fā)炎癥和原因不明的全身炎癥的成像。發(fā)明詳述第一方面，本發(fā)明涉及式la的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>式 la或式lb的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>式 lb其中W選自-C (U1) (U2) -C ^ CH和環(huán)丙基，U1和U2獨(dú)立地選自氫和氘；A選自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基例如呋喃基、(Q-Gj烷 基、G4-(C2-C4)炔基、^-(Ci-C；)烷氧基、(--(Ci-C；)烷基)芳基、(--(Ci-C；)烷氧基)芳基、 (G4-(CrC4)烷基)芳基和(--(Ci-C；)烷氧基)芳基，雜芳基優(yōu)選是呋喃基，式la和式lb中的G\G2、G3和G4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、(C「C4)烷 基優(yōu)選甲基、L和-沁-(6)烷基-L，條件是式la的d-G4中恰好有一個(gè)選自L和-(CrC6)烷基_L，并且條件是式lb的G3和G4中恰好有一個(gè)選自L和-(CrC6)烷基_L，L是離去基，或L是F、優(yōu)選18F或19F，其中，優(yōu)選地，如果L是19F，則所述化合物包 含恰好一個(gè)與sp3-雜化的碳原子連接的19F原子，在一個(gè)實(shí)施方案中，L是18F，在另一個(gè)實(shí)施方案中，L是19F ；其中n是0-6、優(yōu)選1_3、更優(yōu)選1_2的整數(shù)，并且其中m是0-4、優(yōu)選0_2、更優(yōu)選0_1的整數(shù)，并且其中e和f是0-1的整數(shù)，條件是e和f中至少一個(gè)是1，包括所述化合物的所有異構(gòu)形式，包括但不限于對(duì)映體和非對(duì)映體以及外消旋混 合物，
及它們?nèi)我獾乃帉W(xué)可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物或前藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，W是-CH2_C = CH。在一個(gè)實(shí)施方案中，A選自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的呋喃基、 (C「C4)烷基、G4-(C3-C4)炔基、GMCfQ 烷氧基、(G4-(CrC3)烷基)苯基、(G4-(CrC3)烷 氧基)苯基，其中優(yōu)選地A選自苯基、呋喃基、(^-(CfC》烷基)苯基、(^-(CfC》烷氧基) 苯基、優(yōu)選地取代的苯基、羥基苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基 和((C「C4)烷基)苯基，其中更優(yōu)選地A選自苯基、(G4-(CrC3)烷氧基)苯基、羥基苯基、 氟苯基、甲氧基苯基和甲基苯基。更優(yōu)選地，呋喃基是呋喃-2-基或呋喃-3-基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式la中的Gi、G2、G3和G4以及式lb中的G3和G4在每次出現(xiàn) 時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、(CrC4)烷基優(yōu)選甲基、L和-(Q-C；)烷基-L，條件是式la的GLG4中恰好有一個(gè)并且式lb的G3_G4中恰好有一個(gè)選自L 和-(CfQ)烷基-L，其中優(yōu)選地式la中的G\G2,G3和G4以及式lb中的G3和G4在每次出 現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、甲基、L和-沁-⑵烷基-L，條件是式la的GLG4中恰好有一個(gè)并且式lb的G3_G4中恰好有一個(gè)選自L 和-(CfQ烷基-L，其中更優(yōu)選地式la中的G\G2,G3和G4以及式lb中的G3和G4在每次 出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、甲基、L和-甲基-L，條件是式la的d-G4中恰好有一個(gè)并且式lb的G3_G4中恰好有一個(gè)選自L和-甲在一個(gè)實(shí)施方案中，L是選自鹵素特別是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、 三氟甲基磺酰氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、 (2-硝基苯基)磺酰氧基、(4-異丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三異丙基苯基)磺酰氧基、 (2，4，6_三甲基苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基 的離去基。優(yōu)選地，L選自氯、溴、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、(4-溴苯 基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(4-異丙基苯基)磺酰氧基和(2，4，6-三異丙基 苯基)磺酰氧基。優(yōu)選的“具有式la或lb的前體化合物”是<formula>formula see original document page 13</formula>甲磺酸2_(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙酯，或


甲磺酸2_(甲基丙-2-炔基氨基)-1_苯基丙酯，或
<formula>formula see original document page 14</formula>
甲磺酸3-呋喃-2基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯，或
甲磺酸1_(甲基丙-2-炔基氨基)茚滿(mǎn)-2-酯，或
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-酯，或甲磺酸1-芐基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯，或
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-2-苯基乙酯，或
onr
甲磺酸2-[(2_呋喃-2-基-1-甲基乙基)丙-2-炔基氨基]乙酯，或
甲磺酸2-[(1_甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔基氨基]乙酯，或甲磺酸2-[丙-2-炔基_(1，2，3，4_四氫萘-1-基)氨基]乙酯，或
甲磺酸2-(茚滿(mǎn)-1-基丙-2-炔基氨基)乙酯，或<formula>formula see original document page 16</formula> 甲磺酸2-{4-[2_(甲基丙-2-炔基氨基)丙基]苯氧基}乙酯。 在通式la或lb的一個(gè)實(shí)施方案中，L不是F，特別地不是18F并且不是19F ；這些是
上述的“前體化合物”。在通式la或lb的另一個(gè)實(shí)施方案中，L是18F，或者，示于任意以上具體前體化合 物中的甲磺酰氧基被18F代替。這些是具有式la或lb的18F標(biāo)記的化合物。在通式la或lb的又一個(gè)實(shí)施方案中，L是19F，或者，示于任意以上具體前體化合 物中的甲磺酰氧基被19F代替。這些是上述的“具有式la或lb的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照化合物”。L是這樣的離去基，其對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的或顯而易見(jiàn)的，而且選 自但不限于Synthesis (1982)，p. 85-125，表2 (p. 86 ；(該表2的最后一項(xiàng)需要改正 "n-C4F9S(0)2-0-全氟丁基磺酸鹽(nonaflat) ” 代替 “n_C4H9S (0) 2_0_ 全氟丁基磺酸鹽”)， Carey 禾口 Sundberg, Organische Synthese, (1995),第 279-281 頁(yè)，表 5. 8 ；或 Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem.，2003，7，71-83，路線 1,2,10 和 15 中描述或命名的那些離去 基。應(yīng)清楚，無(wú)論在本說(shuō)明書(shū)的任何地方使用指代芳族體系的術(shù)語(yǔ)“芳基”、“雜芳基” 或任何其它術(shù)語(yǔ)，這也都包括這樣的芳族體系被一個(gè)或多個(gè)合適的取代基例如0H、鹵素、烷 基、NH2、N02、S03等取代的可能性。在如本文中單獨(dú)使用或用作另一個(gè)基團(tuán)的部分時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳基”指在環(huán)部分中包含 6-12個(gè)碳、優(yōu)選在環(huán)部分中包含6-10個(gè)碳的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基、萘基或四氫 萘基，所述芳族基團(tuán)自身可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地且各自地選自鹵素、硝基、(Q-Q) 羰基、氰基、腈、羥基、三氟甲基、㈦-②磺?；ⅱ?②烷基、㈦-②烷氧基和㈦-②硫 烷基(sulfanyl)的取代基取代。如上所述，這樣的“芳基”可以額外地被一個(gè)或幾個(gè)取代 基取代。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指這樣的基團(tuán)，其包含5-14個(gè)環(huán)原子；在環(huán)系中 共享6、10或14個(gè)n(ji)電子；并且包含碳原子(所述碳原子可以被鹵素、硝基、(Ci-Ce) 羰基、氰基、腈、三氟甲基、(crc6)磺?；?、(crc6)烷基、(crc6)烷氧基或(crc6)硫烷基取 代)和1、2、3或4個(gè)氧、氮或硫雜原子(其中雜芳基的實(shí)例是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘 并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、呋喃基(furanyl)、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、咕噸基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、2H_吡咯基、 吡咯基、咪唑基、批唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噴嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲 哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶 啶基、4aH_咔唑基、咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲 咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基(furazanyl) 和吩噁嗪基)。雜芳基可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地且各自地選自鹵素、硝基、(Ci-Q)羰基、氰 基、腈、羥基、三氟甲基、(crc6)磺酰基、(crc6)烷基、(crc6)烷氧基和(crc6)硫烷基的取 代基取代。如上所述，這樣的“雜芳基”可以額外地被一個(gè)或幾個(gè)取代基取代。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的下文中和權(quán)利要求中單獨(dú)使用或用作另一個(gè)基團(tuán)的部分時(shí)，術(shù) 語(yǔ)“烷基”指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。烷基也可以被例如鹵素原子、羥 基、CfC4烷氧基或C6-C12芳基(它們反過(guò)來(lái)也可以被例如1-3個(gè)鹵素原子取代)取代。更 優(yōu)選地，烷基是Ci-Cm烷基、crc6烷基或Ci-C；烷基。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的下文中和權(quán)利要求中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)炔基像對(duì)烷基那樣類(lèi)似地定 義，但是分別包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或三鍵，更優(yōu)選地是c3-c4炔基。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的下文中和權(quán)利要求中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷氧基(或烷基氧基)”分 別指被氧原子連接的烷基，其中烷基部分如上定義。每當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“取代的”的時(shí)候，意在表明在使用“取代的”的表述中指示的原子 上的一個(gè)或多個(gè)氫被來(lái)自所指明的基團(tuán)的選擇所代替，條件是未超過(guò)被指示的原子的正常 原子價(jià)，并且所述取代形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物，即足夠強(qiáng)大能夠經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分 離到有用的純度并配制成藥物組合物的化合物。取代基可以選自鹵素原子、羥基、硝基、 (crc6)羰基、氰基、腈、三氟甲基、(crc6)磺酰基、(Ci-Q)烷基、(Ci-Q)烷氧基和(Ci-Q)硫 焼基。式la或lb的18F標(biāo)記的化合物的優(yōu)選實(shí)例是
<formula>formula see original document page 17</formula> [F-18]_(l-氟甲基-2-苯基乙基)甲基丙-[F-18]_(2-氟-1-甲基-2-苯基乙 基)甲基2-炔基胺
丙-2-炔基胺
[F-18]_(l-氟甲基-2-呋喃-2-基乙基)甲 [F-18] - (2_氟茚滿(mǎn)基)甲基 丙-2-炔基基丙-2-炔基胺
<formula>formula see original document page 18</formula> [F-18] - (2-氟-1，2，3，4-四氫萘-1基)甲基丙-2-炔 基胺<formula>formula see original document page 18</formula> [F-18]-(3-氟-1，2，3，4-四氫萘-1 基)甲基丙-2-炔[F-18]-(2_ 氟-1-甲 基-3-苯基丙基)甲基基胺
<formula>formula see original document page 18</formula>[F-18]_(l-氟-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔 [F-18]_(2-氟乙基)_(2_呋 喃-2-基-1-甲基乙基胺 基)丙-2-炔基胺<formula>formula see original document page 18</formula> [F-18]-氟甲基-(1-甲基-2-苯基乙基)丙-2- [F-18]-(2-氟乙基)-(1_甲 基-2-苯基乙基)炔基胺丙-2-炔基胺
[F-18]-(2-氟乙基)丙-2-炔基(1，2，3，4_ 四氫萘-1-基)[F_18]-(2_ 氟乙 基)弗滿(mǎn)-1-基丙-[F-18]-{2-[4_(2-氟乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}甲基丙-2-炔基胺在本發(fā)明的第二方面，提供式la和lb的18F標(biāo)記的化合物以及式la和lb的19F 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照化合物作為藥品或藥物。本發(fā)明還涉及式la和lb的18F標(biāo)記的化合物以及式la和lb的19F標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照化合 物用于制備用于治療的藥品或藥物的用途。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述用途涉及CNS疾病的治療。CNS疾病包括但不限于炎 性和自身免疫性、變應(yīng)性、感染性和毒素引發(fā)的以及缺血引發(fā)的疾病，藥理學(xué)上引發(fā)的具有 病理生理相關(guān)性的炎癥，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病。 更優(yōu)選地，所述CNS疾病選自多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默氏病、額顳葉癡呆、路易 體癡呆、腦白質(zhì)病、癲癇、神經(jīng)性疼痛、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、腦病、腦腫瘤、抑郁癥、藥 物濫用、慢性炎性腸病、粥樣斑、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、藥理學(xué)上引發(fā)的 炎癥、原因不明的全身炎癥。本發(fā)明還涉及治療如上定義的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括將合適量的式la 或lb的化合物、優(yōu)選式la或lb的18F-標(biāo)記的化合物、或者合適量的式la或lb的19F標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)照化合物導(dǎo)入患者的步驟。在本發(fā)明的第三方面，提供式la或lb的18F-標(biāo)記的化合物作為診斷顯像劑或顯 像劑，優(yōu)選作為用于PET應(yīng)用的顯像劑。本發(fā)明還涉及式la或lb的18F-標(biāo)記的化合物用 于制備顯像劑的用途。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述用途涉及CNS疾病的成像。CNS疾病包括但不限于炎 性和自身免疫性、變應(yīng)性、感染性和毒素引發(fā)的以及缺血引發(fā)的疾病，藥理學(xué)上引發(fā)的具有 病理生理相關(guān)性的炎癥，神經(jīng)炎癥，神經(jīng)退行性疾病。更優(yōu)選地，所述CNS疾病選自多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默氏病、額顳葉癡呆、路易 體癡呆、腦白質(zhì)病、癲癇、神經(jīng)性疼痛、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、腦病、腦腫瘤、抑郁癥、藥 物濫用、慢性炎性腸病、粥樣斑、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、藥理學(xué)上引發(fā)的 炎癥、原因不明的全身炎癥。胺
炔基胺
本發(fā)明還涉及成像方法，其包括將可檢測(cè)量式la或lb的18F-標(biāo)記的化合物導(dǎo)入 患者和使所述患者成像的步驟。在本發(fā)明的第四方面，提供藥物組合物，其包含式la或lb的化合物，優(yōu)選式la或 lb的18F-標(biāo)記的化合物或者式la或lb的19F標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照化合物，或者其藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī) 酸鹽或有機(jī)酸鹽、它們的水合物、絡(luò)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥。優(yōu)選地，所述藥物組合 物包含生理學(xué)可接受的載體、稀釋劑、輔劑或賦形劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含為其藥學(xué)可接受的水合物、絡(luò)合 物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥的式la或lb的化合物。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的下文中和權(quán)利要求中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“無(wú)機(jī)酸”和“有機(jī)酸”分別 指無(wú)機(jī)酸，包括但不限于酸，例如碳酸、硝酸、磷酸、鹽酸、高氯酸或硫酸，或者它們的酸式 鹽如硫酸氫鉀；或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸，其包括但不限于酸，例如脂族酸、脂環(huán)族酸、芳香族酸、 芳代脂族酸、雜環(huán)酸、羧酸和磺酸，其實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、 葡糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、丙酮酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、富馬酸、水楊酸、苯 乙酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸和對(duì)氨基 苯磺酸。在本發(fā)明的第五方面，提供放射性藥物組合物，其包含式la或lb的18F-標(biāo)記的化 合物或者其藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、它們的水合物、絡(luò)合物、酯、酰胺、溶劑合物 或前藥。優(yōu)選地，所述藥物組合物包含生理學(xué)可接受的載體、稀釋劑、輔劑或賦形劑。本發(fā)明的化合物，優(yōu)選本發(fā)明提供的式la或lb的放射性標(biāo)記的化合物，可以作 為用于靜脈注射的藥物組合物，在任意的藥學(xué)可接受的載體例如常規(guī)介質(zhì)如生理鹽水介質(zhì) 中，或在血漿介質(zhì)中，經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。這樣的介質(zhì)還可以包含常規(guī)的藥用材料，例如調(diào)節(jié)滲 透壓的藥學(xué)可接受的鹽、緩沖劑、防腐劑等。其中生理鹽水溶液和血漿是優(yōu)選的介質(zhì)。適合的藥學(xué)可接受的載體是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。在此方面，可以參考例 如 Remington' s Practice of Pharmacy,第 13 版，禾口 J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52，No. 5，Sept-0ct.，p. 238-311，其援引加入本文中。本發(fā)明的式la和lb的化合物、優(yōu)選18F-標(biāo)記的化合物和藥學(xué)可接受的載體在例 如水性介質(zhì)中的濃度隨具體的使用領(lǐng)域而改變。當(dāng)可以得到成像目標(biāo)(例如腫瘤)的滿(mǎn)意 的顯影時(shí)，則在藥學(xué)可接受的載體中存在足夠的量。本發(fā)明的化合物，特別是本發(fā)明的18F-放射性標(biāo)記的化合物，即本發(fā)明提供的式 la或lb的18F-標(biāo)記的化合物，可以作為用于靜脈注射的藥物組合物，在任意的藥學(xué)可接 受的載體例如常規(guī)介質(zhì)如生理鹽水介質(zhì)中，或在血漿介質(zhì)中，經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。這樣的介質(zhì) 還可以包含常規(guī)的藥用材料，例如調(diào)節(jié)滲透壓的藥學(xué)可接受的鹽、緩沖劑、防腐劑等。其中 生理鹽水溶液和血漿是優(yōu)選的介質(zhì)。適合的藥學(xué)可接受的載體是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知 的。在此方面,可以參考例如Remington' s Practice of Pharmacy，第11版，和J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5,Sept-0ct. , p. 238-311. x根據(jù)本發(fā)明，具有化學(xué)通式II的放射性標(biāo)記的化合物，或者作為中性組合物， 或者作為具有藥學(xué)可接受的反荷離子的鹽，以單個(gè)可注射的單位劑量給藥。根據(jù)本發(fā) 明，在放射性標(biāo)記后，可以利用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任意常規(guī)載體，來(lái)制備所述可注射溶液，用以診斷性成像各種器官、腫瘤等。一般地，診斷劑的待給藥的單位劑量具有約 0. lmCi-約lOOmCi、優(yōu)選lmCi_20mCi的放射性。對(duì)于放療劑，治療性單位劑量的放射性為 約10mCi-700mCi，優(yōu)選50mCi_400mCi。待注射的單位劑量的溶液為約0. 01ml-約30ml。為 診斷目的，進(jìn)行靜脈給藥后，可以在幾分鐘內(nèi)進(jìn)行器官或疾病的體內(nèi)成像。然而，如果需要 的話，成像在注射進(jìn)患者后的幾個(gè)小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。在大多數(shù)情況下，在約0. 1小時(shí) 內(nèi)，足量的給藥劑量會(huì)蓄積在待成像的部位，允許得到閃爍法影像。根據(jù)本發(fā)明，可以利用 為診斷目的的任何常規(guī)的閃爍成像的方法。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的下文中和權(quán)利要求中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“前藥”指任意的共價(jià)連接的 化合物，其釋放式la或lb的活性母體藥物、優(yōu)選la或lb的18F標(biāo)記的化合物。在本文通篇使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“前藥”指藥學(xué)可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸 鹽，從而在體內(nèi)得到的所述衍生物的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是如式(I)的化合物中定義的活性藥 物° 參考文獻(xiàn) Goodman 禾口 Gilman (ThePharmacological Basis of Therapeutics,第 8 版， McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, “ Biotransformation of Drugs “，p 13-15) 一般性地描述了 前藥，茲將其引入本文。通過(guò)以這樣的方式修飾化合物中存在的官能團(tuán)來(lái)制備本發(fā)明化合 物的前藥，使得所述修飾或者通過(guò)常規(guī)操作或者在體內(nèi)被裂解成所述母體化合物。本發(fā)明 化合物的前藥包括這樣的化合物，其中例如羥基如不對(duì)稱(chēng)碳原子上的羥基、或氨基與任意 的基團(tuán)連接，在將所述前藥給藥于患者時(shí)所述基團(tuán)裂解，分別形成游離羥基或游離氨基。前藥的典型實(shí)例描述于例如W0 99/33795、W0 99/33815、W099/33793 和 W0 99/33792，所有這些文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合于此。前藥的特征是優(yōu)異的水溶性、提高的生物利用度，而且前藥容易在體內(nèi)代謝成活 性抑制劑。在第六方面，本發(fā)明涉及式la或lb的化合物，其中L是19F，條件是這樣的化合物 包含恰好一個(gè)與SP3-雜化的碳原子連接的19F原子。術(shù)語(yǔ)“sp3-雜化的碳原子”指這樣的碳原子，除上述[F-19]-氟原子外，其還與三 個(gè)其他原子經(jīng)化學(xué)單鍵連接，從而該碳原子總共具有四個(gè)連接配體。優(yōu)選的其中L是19F的式la或lb的化合物是<formula>formula see original document page 21</formula>(1-氟甲基-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔基(2-氟-1-甲基-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔
胺基胺
<formula>formula see original document page 21</formula>CN 101835728 A說(shuō)明書(shū)14/56 頁(yè)(1-氟甲基-2-呋喃-2-基乙基)甲基丙-2- (2-氟茚滿(mǎn)-1-基)甲基丙-2-炔
基胺炔基胺
<formula>formula see original document page 22</formula>(2-氟-1，2，3，4-四氫萘-1-基)甲基丙-2-炔基胺 萘-1-基)甲基丙-2-炔基胺<formula>formula see original document page 22</formula>
(3-氟-1，2，3，4-四氫(2-氟-1-甲基-3-苯基丙基)甲基丙-2-炔基胺<formula>formula see original document page 22</formula>(1-氟-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔基胺 (2-氟乙基)_ (2-呋喃-2-基-1-甲 基乙基)丙-2-炔基胺<formula>formula see original document page 22</formula>氟甲基乙基)丙-2-炔
胺
基<formula>formula see original document page 23</formula> (2-氟乙基)丙-2-炔基(1，2，3，4-四氫萘-1-基)胺(2_氟乙基)茚滿(mǎn)基 丙-2-炔基{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}甲基丙-2-炔基胺如果本發(fā)明的化合物中存在手性中心或另一形式的異構(gòu)中心，則所有形式的這些 異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映體都被本文覆蓋。包含手性中心的化合物可以外消旋混合物 的形式或以富對(duì)映體混合物的形式使用，或者，可以使用公知技術(shù)分離所述外消旋混合物， 而且單一的對(duì)映體可以單獨(dú)使用。在化合物具有不飽和的碳-碳鍵雙鍵的情況下，順式異 構(gòu)體和反式異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在化合物可以互變異構(gòu)形式(如酮烯醇互變異構(gòu) 體)存在的情況下，各互變異構(gòu)形式不管是以平衡狀態(tài)存在還是一種形式占優(yōu)勢(shì)，都被包 括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說(shuō)明，當(dāng)提及本發(fā)明某式的化合物本身及其任意藥物組合物時(shí)，本發(fā)明 都包括本發(fā)明化合物的所有水合物、溶劑合物、絡(luò)合物和前藥。前藥是任意的共價(jià)連接的化 合物，其釋放式la或lb的活性母體藥物。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I)。在第七方面，本發(fā)明涉及用于獲得其中L是18F或19F的式la或lb的化合物的方 法。令人驚奇地，鑒定了兩種用于獲得這樣的化合物的方法。在第一個(gè)實(shí)施方案中，使式la或lb的前體化合物(其中L是以上定義的離去基) 與F-氟化劑反應(yīng)。優(yōu)選地，所述F-氟化劑是包含F(xiàn)-陰離子的化合物，優(yōu)選是選自4，7，13，16，21， 24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8] 二十六烷 KF，即冠醚鹽 Kryptofix KF、KF、HF、KHF2、 CsF、NaF、和F的四烷基銨鹽例如[18F]四丁基氟化銨的化合物，并且其中F = 18F或19F。更具體地，關(guān)于式la和lb的18F-標(biāo)記的化合物，用于獲得式la或lb的18F_標(biāo)記 的化合物的放射性標(biāo)記方法的第一個(gè)實(shí)施方案包括以下步驟-用氟化劑18F-放射性標(biāo)記具有合適的離去基的式la或lb的化合物，獲得式la 或lb的18F-標(biāo)記的化合物。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“放射性標(biāo)記”分子通常指將18F-原子引入所述分子中。<formula>formula see original document page 23</formula>
所述F-氟化劑如上定義，其中F = 18F。在第二個(gè)實(shí)施方案中，合成其中L是18F或19F的式la和lb的化合物的方法包括 以下步驟-用F-氟化劑F-氟化式V的化合物
V式V得到式IV的化合物
IV式IV-用式VI的化合物取代所述式IV的化合物
10
R
VI式VI其中F 是 18F 或 19F，a是0-4、優(yōu)選0-2、更優(yōu)選0-1的整數(shù)，B是離去基，優(yōu)選鹵素特別是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰 氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(2-硝基苯基) 磺酰氧基、(4-異丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6_三異丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6_三甲基 苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基，W2是權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)和上文中定義的W，A2選自R12-0_芳基、R12-0_雜芳基、芳基、雜芳基例如呋喃基、(CfCj烷基、(C2_C4) 炔基、(c「c4)烷氧基、((crc4)烷氧基)芳基、((crc4)烷基)芳基，其中R9和在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自(CrC6)烷基和氫，其中R11選自(CrC6)烷基和R12，其中R12是氫，其中d是0-4、優(yōu)選0-2、更優(yōu)選0-1的整數(shù)，并且其中所述F-氟化劑如上定義，并且其中F = 18F或19F，條件是式VI的化合物包含恰好一個(gè)R12。
24
優(yōu)選地，B選自碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和全氟丁 基磺酰氧基。優(yōu)選地，A2選自R12-0_苯基、苯基、呋喃基、(CrC4)烷基、(C3_C4)炔基、(CrC3)烷 氧基和取代的苯基，更優(yōu)選地選自r12-O-苯基、苯基、呋喃基、((Ci-C》烷氧基)苯基、羥基 苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基和((Ci-Q)烷基)苯基，甚至更 優(yōu)選地選自r12-O-苯基、苯基、呋喃基、羥基苯基、氟苯基、甲氧基苯基和甲基苯基。優(yōu)選地，R9和在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自(Q-C4)烷基和氫，優(yōu)選地選 自甲基和氫。優(yōu)選地，R11選自(CrC4)烷基和R12，優(yōu)選地選自甲基和R12。更具體地，用于獲得式la或lb的18F-標(biāo)記的化合物的放射性標(biāo)記方法的第二個(gè) 實(shí)施方案包括以下步驟-用氟化劑18F放射性標(biāo)記式V的化合物得到IV的化合物，和-用式VI的化合物取代式IV的化合物。式IV的18F-標(biāo)記的化合物是
<formula>formula see original document page 25</formula>或其藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、它們的水合物、絡(luò)合物、酯、酰胺、溶劑合 物或前藥，其中B是離去基；所述離去基B對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的或顯而易見(jiàn)的，而且選自但不限于 Synthesis (1982)，p. 85-125，表 2 (p. 86 ；(該表 2 的最后一項(xiàng)需要改正“n_C4F9S (0) 2_0_ 全 氟丁基磺酸鹽”代替 “n-C4H9S(0)2-0-全氟丁基磺酸鹽”)，Carey 和 Sundberg，Organische Synthese, (1995)，第 279-281 頁(yè)，表 5. 8 ；或 Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem.，2003， 7，71-83，路線1，2，10和15中描述或命名的那些離去基；在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，B選自以下a)碘，b)溴，c)氯，d)甲磺酰氧基，e)甲苯磺酰氧基，f)三氟甲基磺酰氧基和g)全氟丁基磺酰氧基； a是0-4的整數(shù)，優(yōu)選地a是0_2的整數(shù)，更優(yōu)選地a是0_1的整數(shù)。式V的化合物是<formula>formula see original document page 26</formula>或其藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、它們的水合物、絡(luò)合物、酯、酰胺、溶劑合 物或前藥，其中B如以上關(guān)于式IV的化合物那樣定義，并且a如以上關(guān)于式IV的化合物那樣定義，所述氟化劑如上定義。式VI的化合物是
<formula>formula see original document page 26</formula>或其藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、它們的水合物、絡(luò)合物、酯、酰胺、溶劑合 物或前藥。其中A2選自以下a) R12-0-芳基和b)R12-0_ 雜芳基；c)芳基，d)雜芳基，e) (CrC10)烷基，f)C2_C4)炔基，g) (CrC4)烷氧基，h) ((CfC；)烷氧基)芳基，i) ((C「C4)烷基)芳基和，j)((CrC4)烷氧基)芳基；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，A2選自以下a)R12-0_ 苯基，b)苯基，c)呋喃基，d) (CrC4)烷基，e) (C3-C4)炔基，f) (CrC3)烷氧基和g)取代的苯基；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，A2選自以下a)R12-0_ 苯基，
b)苯基，c)呋喃基，d) ((CrC3)烷氧基)苯基，e)羥基苯基f)鹵代苯基，g)甲氧基苯基，h) 二甲氧基苯基，i)三氟甲基苯基和j) ((C「C4)烷基)苯基；在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A2選自以下a)R12-0_ 苯基，b)苯基，c)呋喃基，d)羥基苯基，e)氟苯基f)甲氧基苯基和g)甲基苯基；W2選自以下a) -C (U3) (U4) -C = CH 禾口b)環(huán)丙基；在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W2是-CH2_C ^ CH ；U3和U4獨(dú)立地且各自地選自以下a)氫和b)氘；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，U3和U4是氫；R9和R1Q獨(dú)立地選自a) (CrC6)烷基和b)氫；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R9和R1Q獨(dú)立地選自a) (CrC4)烷基和b)氫；在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R9和R1Q獨(dú)立地選自a)甲基和b)氫；R11選自以下a) (CrC6)烷基和b) R12 ；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R11選自以下a) (CrC4)烷基和
b) R12 ；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R11選自以下a)甲基和b) R12 ；d是0-4的整數(shù)，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，m是0_2的整數(shù)，在更優(yōu)選的實(shí)施方案中， m是0-1的整數(shù)；R12 是氫；條件是式VI的化合物包含恰好一個(gè)R12。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述氟化劑是氟放射性同位素衍生物。更優(yōu)選地，所述氟放 射性同位素衍生物是18F衍生物。更優(yōu)選地，所述18F衍生物是4，7，13，16，21，24-六氧雜-1， 10- 二氮雜雙環(huán)[8. 8. 8] 二十六烷 K18F(冠醚鹽 Kryptofix K18F)、K18F、H18F、KH18F2、Cs18F、 Na18F或18F的四烷基銨鹽(例如[18F]四丁基氟化銨)。更優(yōu)選地，所述氟化劑是K18F、H18F 或KH18F2，最優(yōu)選K18F(18F氟陰離子)。放射性氟化反應(yīng)可以例如在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)反應(yīng)容器(如Wheaton 小瓶)或在微型反應(yīng)器中進(jìn)行。該反應(yīng)可以通過(guò)常規(guī)方法例如油浴、加熱塊或微波來(lái)加熱。 在二甲基甲酰胺中，以碳酸鉀作為堿，以“kryptofix”作為冠醚，來(lái)進(jìn)行所述放射性氟化反 應(yīng)。但是，也可以使用專(zhuān)業(yè)人員熟知的其它溶劑。這些可能的條件包括但不限于二甲基亞 砜和乙腈作為溶劑，四烷基銨和四烷基鱗碳酸鹽作為堿。水和/或醇可以參與這樣的反應(yīng)， 作為共溶劑。所述輻射性氟化反應(yīng)進(jìn)行1-60分鐘。優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間是5-50分鐘。更優(yōu)選的 反應(yīng)時(shí)間是10-40min。這種放射性氟化的該條件和其它條件是專(zhuān)業(yè)人員已知的(Coenen， Fluorine-18 Labeling Methods :Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006),于:Schubiger P. A. , FriebeM. , Lehmann L. , (eds), PET-Chemistry-The Driving Force in MolecularImaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50)。所述放身寸 性氟化可以在“熱室(hot-cell)”中和/或通過(guò)使用模塊來(lái)進(jìn)行(參閱KraSik0Wa， SynthesisModules and Automation in F_181abeling(2006),于Schubiger P. A. ,Friebe M. , Lehmann L. , (eds), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316)，這允許自動(dòng)的或半自動(dòng)的合成。 此外，本發(fā)明提供組合物，其包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是18F-標(biāo)記的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是19F_標(biāo)記的化合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是前體化合物。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物、優(yōu)選本發(fā)明的18F-或19F_標(biāo)記的化合物、或者本發(fā) 明的組合物，其用作藥物或診斷劑或顯像劑。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物、優(yōu)選本發(fā)明的18F-或19F_標(biāo)記的化合物、或者本發(fā) 明的組合物用于制備用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的治療和/或診斷和/或成像的藥品的 用途。本發(fā)明還提供式la或lb的18F-標(biāo)記的化合物或者包含這樣的化合物的組合物， 其用作特別是用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷劑或顯像劑。本發(fā)明還提供藥盒，其包含密閉的小瓶，所述小瓶包含預(yù)定量的化合物
28
a)所述化合物是式la或lb的前體化合物，或者b)如上定義的式V的化合物和式VI化合物。本發(fā)明還提供用于檢測(cè)患者體內(nèi)單胺氧化酶的存在、特別是用于使患者的中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病成像的方法，其包括將可檢測(cè)量的本發(fā)明的18F-標(biāo)記的化合物或包含這樣的化合物的組合物導(dǎo)入患 者體內(nèi)，和通過(guò)正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)檢測(cè)所述化合物或所述組合物。本發(fā)明還提供治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括將合適量的本發(fā)明的化合 物、優(yōu)選本發(fā)明的18F-或19F-標(biāo)記的化合物導(dǎo)入患者的步驟?；衔锏暮铣筛鶕?jù)所述氟原子(F-19或F-18)或所述離去基(對(duì)照d-G4)連接的式la的化合 物的碳原子，可能有不同的合成策略(以下編號(hào)為“1)”_ “4)”。1)將氟原子(F-19或F-18)或離去基(對(duì)照G3)經(jīng)連接基連接到中央的氮原子一系列的、不同的、適當(dāng)?shù)娜〈?_(烷基)烷基胺(A1)(參見(jiàn)路線1)是可 商購(gòu)的。它們用作例如用炔丙基溴進(jìn)行烷基化的原料?；蛘?，取代的2-溴烷(A2)可 以在與炔丙基胺或環(huán)丁基胺的化學(xué)反應(yīng)中用作親電體。
<formula>formula see original document page 29</formula> 化合物A3可以用由相應(yīng)的三氟甲基磺酸鹽(A7)產(chǎn)生的[F_18] - -氟烷基溴(A6)烷基化，得到化合物A4。化合物A3也可以用官能化的構(gòu)建單元(building block) 烷基化，得到A5，從而A5后來(lái)的離去基(V)接著被轉(zhuǎn)化成化合物A4的[F-18]原子。路線1中的該方法的具體實(shí)例示于路線2 通過(guò)堿性水提取釋放銨鹽6 (Sigma)，得 到對(duì)應(yīng)的游離胺⑵。然后，利用堿(例如氫化鈉)，用[F-18]-2-氟乙基溴(Bioorg. Med. Chem. ；13 ；20 ；2005 ；5779-5786)烷基化化合物7，得到化合物8。
<formula>formula see original document page 30</formula>2)將氟原子(F-19或F-18)或離去基(對(duì)照取代基G1)在位連接到中央的氮
原子路線3可以用例如炔丙基溴烷基化氨基醇(參見(jiàn)B1，路線3)得到化合物B2，其中所述氨 基醇的許多實(shí)例是文獻(xiàn)中已知的，或者所述氨基醇是可商購(gòu)的?？梢酝ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法導(dǎo)致離 去基(所示的甲磺酰氧基，但也可能是其它離去基)的引入，得到化合物B3。通過(guò)使用氟化 劑取代化合物B3的離去基，得到化合物B4。路線3的合成的具體實(shí)例示于路線4 <formula>formula see original document page 31</formula>
路線4用炔丙基溴N-烷基化化合物 9 (參照 J. Organomet. Chem. ；317 ； 1986 ；93-104)。 該反應(yīng)可以在二甲基甲酰胺和于二甲基甲酰胺中的碳酸鉀(例如Org. Lett. ；8；14；2006； 2945-2947)中進(jìn)行，得到醇10。但也可能是最終與水混合的其它堿(包括但不限于碳酸銫 或碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化四基銨、氫化鈉)和其它溶劑(包括但不 限于丙酮、四氫呋喃)。然后，通過(guò)使用例如甲磺酰氯、三乙胺和二氯甲烷將所得的醇10轉(zhuǎn) 化為化合物11。其它可能的溶劑和堿包括但不限于二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、二異丙基乙 胺、DABC0等。在某些情況下，甲磺酸酯11恰好用作中間體，其形成對(duì)應(yīng)的“原位”氮丙啶。 然后，通過(guò)溶液中存在的氯陰離子親核體將該衍生物(未顯示)打開(kāi)，得到合適的氯代前體 分子(對(duì)照路線11，化合物42和43)。因此，也可以考慮其它的甲磺酰化(mesylation)試 劑，如甲磺酸酐(參照例如Tetrahedron ；63 ；25 ；2007 ；5470-5476)，產(chǎn)生為穩(wěn)定衍生物的 甲磺酸酯。然而，氯代前體化合物42和43也適于產(chǎn)生F-18標(biāo)記的分子(對(duì)照路線11化 合物13和39。隨后，在二甲基甲酰胺中，以碳酸鉀作為堿，以“kryptofix”作為冠醚，來(lái)進(jìn) 行化合物11的放射性氟化反應(yīng)，得到化合物13。但是，也可以使用專(zhuān)業(yè)人員熟知的其它溶 劑。這些可能的條件包括但不限于二甲基亞砜和乙腈作為溶劑，四烷基銨、四烷基鱗碳酸 鹽或碳酸銫作為堿。水和/或醇可以參與這樣的反應(yīng)，作為共溶劑。所述輻射性氟化反應(yīng) 在105°C進(jìn)行約lOmin。甲磺酸酯11也可以被轉(zhuǎn)化成非放射性的氟化物12。用于該反應(yīng) 的適合試劑是氟化鉀和“kryptofix”的乙腈溶液。任選地，通過(guò)微波技術(shù)加熱反應(yīng)混合物。 或者，化合物12也可以由化合物10，通過(guò)用DAST的二氯甲烷溶液處理來(lái)得到。該方法是本 領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員已知的(例如J. Med. Chem. ；49 ；8 ；2006 ；2496-2511)。3)將氟原子(F-19或F-18)或離去基(對(duì)照取代基G2)在3 -位連接到中央的氮 原子該方法類(lèi)似于2)中所述的方法。技術(shù)人員可以由氨基醇C1 (文獻(xiàn)中已知的或可 商購(gòu)的)開(kāi)始?？梢员Ｗo(hù)氨基和醇基(未示于路線5，但例示于路線6)。CN 101835728 A
可以用例如炔丙基溴烷基化C1，得到化合物C2?？梢酝ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法導(dǎo)致離去基 (所示的甲磺酰氧基，但也可能是其它離去基)的引入，得到化合物C3。通過(guò)使用氟化劑取 代化合物C3的離去基，得到化合物C4。<formula>formula see original document page 32</formula>路線 5該方法(路線5)的具體實(shí)例示于路線6。用炔丙基鹵化物例如炔丙基溴 (Aldrich)，通過(guò)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法(參照J(rèn). Org. Chem. ；71 ；13 ； (2006)； 5023-5026。)，烷基化被保護(hù)成環(huán)狀氨基甲酸酯的氨基醇13 (Aldrich)。該反應(yīng)可以例如 在DMF或THF中，使用強(qiáng)堿如氫化鈉進(jìn)行，得到噁唑烷酮14?；衔?4可以用氫化鋁鋰還 原，得到醇15(類(lèi)似于J. Carbohydr. Chem. ；24 ；2 ； (2005) ；187-197)。可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法將 醇15轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯16，所述標(biāo)準(zhǔn)方法包括例如甲磺酰氯的在二氯甲烷溶液和作為堿的 三乙胺。三氟甲磺酸酯16作為放射性氟化的前體。如此，使用氟化鉀和“kryptofix”的乙 腈溶液，進(jìn)行向化合物17的轉(zhuǎn)化?；衔?8用作所述的放射性氟化反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照化合 物。甲磺酸酯16也可以被轉(zhuǎn)化成非放射性的氟化物16。用于該反應(yīng)的適合試劑是氟化鉀 和“kryptofix”的乙腈溶液。任選地，通過(guò)微波技術(shù)加熱反應(yīng)混合物?；蛘?，化合物16也 可以由化合物15，通過(guò)用DAST的二氯甲烷溶液處理來(lái)得到。該方法是本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員已 知的(例如 J. Med. Chem. ；49 ；8 ；2006 ；2496-2511)。<formula>formula see original document page 33</formula>
(15)
路線64)將氟原子(F-19或F-18)或離去基(對(duì)照取代基G4)在位連接到中央的氮
原子<formula>formula see original document page 33</formula>路線7可以用例如炔丙基溴烷基化氨基醇(參見(jiàn)D1，路線7 (羥基官能團(tuán)可以任選地被保 護(hù)；“間隔基”根據(jù)式la中的取代基A)得到化合物D2，其中所述氨基醇的許多實(shí)例是文獻(xiàn) 中已知的，或者所述氨基醇是可商購(gòu)的?？梢酝ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法導(dǎo)致離去基(所示的甲磺酰氧 基，但也可能是其它離去基)的引入，得到化合物D3。通過(guò)使用氟化劑取代化合物D3的離 去基，得到化合物D4。該方法的具體實(shí)例示于路線8 通過(guò)使用硼氫化鈉將甲酯19(PharmaZie(1997)， 52，12，937)還原為對(duì)應(yīng)的醇(例如Tetrahedron ；63 ；9 ；2007 ；2000-2008)。然后，通過(guò)將中 間體溶于MeOH(aq)和堿金屬(鈉或鉀)碳酸鹽(例如J. Org. Chem.，53，(1988)，3108)除 去氨基的保護(hù)基。用炔丙基溴的DMF溶液和碳酸鉀來(lái)烷基化化合物20的氨基(例如Org.Lett. ；8 ；14 ；2006 ；2945-2947)，得到化合物21。將醇21轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的甲磺酸酯22，通過(guò)
使用氟化劑將甲磺酸酯22氟化成23和24。
<formula>formula see original document page 34</formula>
路線8
合成式lb的化合物的實(shí)例示于路線10<formula>formula see original document page 35</formula>
用氫化鈉(為堿)的DMF溶液，通過(guò)使用炔丙基溴(參照例如J. Org. Chem. ；71 ； 13 ； (2006) ；5023-5026)使化合物 25 燒基化(Chem. Europ. J. ；11 ；19 ；2005 ；5777-5785)。 用三氟乙酸或其它酸使Boc-保護(hù)的胺26脫保護(hù)，得到化合物27。用[F-18]氟乙基溴(對(duì) 照路線1，A6)使該仲胺(27)烷基化，得到化合物(32)。也可以用2-(2-四氫吡喃氧基)乙 基溴(Aldrich)和碳酸鉀的DMF溶液使化合物27烷基化。使用酸(例如甲苯磺酸的二氯 甲烷溶液)除去保護(hù)基(THP)，然后使用甲磺酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液將醇(29)轉(zhuǎn)化 為甲磺酸酯30。用F-19和F-18氟化劑，使化合物30轉(zhuǎn)化為化合物31或化合物32。任選 地，可以通過(guò)使用DAST的二氯甲烷溶液將化合物29轉(zhuǎn)化成化合物31。合成式lb的化合物的另一個(gè)實(shí)例示于路線10 用炔丙基溴和氫化鈉的DMF溶液 (參照例如 J. Org. Chem. ；71 ；13 ； (2007) ；5023-5026)使化合物 32 (J. Am. Chem. Soc. ；EN ； 129 ；3 ；2007 ；562-568)燒基化。使用 Zn_Cu 對(duì)(J. Am. Chem. Soc. ；129 ；3 ；2007 ；562-568)OTf
氟化
放射性 氟化
和氯化氫除去Tees和TBDMS基。用碘甲烷的乙腈溶液和碳酸鈉使仲胺34烷基化，得到化合 物35。通過(guò)使用三氟甲基磺酰氯和作為堿的三乙胺將醇35轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的三氟甲基磺酸酯 36。使用典型的[F-18]氟化劑使三氟甲基磺酸酯36轉(zhuǎn)化成[F-18]氟衍生物37。也可以 使用全氟丁基磺酰氯的DBU溶液使醇35轉(zhuǎn)化成氟化物38 (Tetrahedron Letters, Vol. 36， No. 15，pp.2611-2614，1995)。
<formula>formula see original document page 36</formula>
(38)(37)本發(fā)明的目的是尋找與本領(lǐng)域目前水平相比改進(jìn)的F-18標(biāo)記的化合物，通過(guò)靴 向單胺氧化酶B的PET成像，可以用所述化合物檢測(cè)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞。因?yàn)楸景l(fā)明的 數(shù)據(jù)證明，當(dāng)與["C]司來(lái)吉蘭(對(duì)照化合物3)和化合物5([18F]FHMP;Nuclear Medicine Biology, Vol. 26, pp 111-116，(1999)比較時(shí)，上述[18F]化合物13令人驚奇地顯示提高的 代謝穩(wěn)定性。在得自患有阿爾茲海默氏病的患者和正常對(duì)照的人腦切片上，使用標(biāo)準(zhǔn)方案，研 究了 [18F]化合物13的結(jié)合。簡(jiǎn)言之，在Cryostat(Leica，Germany)中以18 y m的厚度切 割組織，置于載玻片上融化，并在使用前于-20°C保持至少48小時(shí)。之后，取出玻片，置于室 溫。用25mMHEPES緩沖液清洗切片5min，在增濕室中于室溫下，在25mM HEPES/0. 1%BSA中， 用10Bq/ u 1 [18F]化合物13溫育60min，然后再清洗5次，每次在25mM HEPES/0. 1 % BSA中
化. \氟
34)2min。將切片浸入冰冷的蒸餾水中兩次，然后在室溫下干燥，過(guò)夜暴露于Phosphorlmanger 板(FUJI BAS5000)。為了檢測(cè)信號(hào)特異性，分別使用過(guò)量(lOyM)的司來(lái)吉蘭、帕吉林(兩 者針對(duì)MAO B)和氯吉蘭(針對(duì)MAO A)。暴露之后，使用標(biāo)準(zhǔn)方案，用抗GFAP抗體對(duì)切片 進(jìn)行免疫組化染色，以檢測(cè)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞。使用上述結(jié)合方案，用BAY 949172檢測(cè) 3 淀粉樣蛋白斑(Rowe CC 等，Lancet Neutol 2008 ；7 :129_135)。[18F]化合物 13 對(duì) MA0 B的特異性表示于圖1和2。圖3和4分別證明放射性信號(hào)與潛在的病變即0淀粉樣蛋白 斑(圖3)和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞(圖4)的關(guān)系。在重量25-31. 5g的NMRI小鼠中，于5個(gè)時(shí)間點(diǎn)研究了 [18F]化合物13的生物分 布。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用3只小鼠。每只小鼠注射0. 178MBq[18F]化合物13。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)后， 處死小鼠，取出器官，用、計(jì)數(shù)器測(cè)量。結(jié)果進(jìn)行了衰變校正。如圖5所示，化合物顯示放 射性初始腦吸收高(在2min p.i.為7. 5士0.04% ID/g)，并且放射性從腦的初始清除高 (在 30min p. i.為 2. 10士0. 33% ID/g)，4 小時(shí)后降至 1. 34士0. 26% ID/g。在食蟹猴中試驗(yàn)了 [18F]化合物13。分別將155MBq["C]司來(lái)吉蘭和178MBq[18F] 化合物13注射入同一只猴中。通過(guò)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)吸收值(SUV)監(jiān)測(cè)時(shí)間活性曲線，比較[18F]化 合物13和["C]化合物。隨時(shí)間監(jiān)測(cè)血漿放射性曲線。由圖8和9中母體化合物曲線的比 較可以看出，在30和45min時(shí)間點(diǎn)，[18F]化合物13的血漿放射性大約是所觀察到的["C] 司來(lái)吉蘭的血漿放射性的2倍。而且，監(jiān)測(cè)兩種配體隨時(shí)間出現(xiàn)在血漿中的代謝物(圖8 和9)。比較圖8和圖9可以看出，[18F]化合物13比[nC]司來(lái)吉蘭更穩(wěn)定。相比[nC]司 來(lái)吉蘭的約25%，[18F]化合物13的代謝物b產(chǎn)生的水平為約10%。例如，在30min時(shí)間 點(diǎn)，代謝物b僅為["C]司來(lái)吉蘭所觀察到的三分之一。明顯的，與據(jù)報(bào)道迅速分解成極性 的[18F]_標(biāo)記的代謝物的化合物5相比，化合物13也更適于體內(nèi)成像。 (圖 10)<formula>formula see original document page 37</formula>化合物13在特定部位如紋狀體中的吸收和富集比["C]司來(lái)吉蘭高約10%
在猴中的進(jìn)一步的阻斷實(shí)驗(yàn)表明，在猴腦中染色是特異性的。 優(yōu)選的具有式la的前體分子是甲磺酸(2S)-2_[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙酯，
<formula>formula see original document page 37</formula>
4-甲基苯磺酸(2S)-2_[甲基(丙_2_炔基)氨基]_3_苯基丙酯，
^[(2幻-1-氯-3-苯基丙-2-基]4-甲基丙-2-炔-1-胺，
crc
0 II
'0—s-
II 0
甲磺酸(2S)-3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯，
cm
o—s-II o
4-甲基苯磺酸(2S) -3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯，
<TT
XI
^[(2幻-1-氯-3-(呋喃-2-基)丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺〔 優(yōu)選的未被式lb覆蓋的前體分子是(3aS，8aR)-3_(丙-2-炔-1-基)-3，3a，8，8a_ 四氫茚并[1，2_d] [1，2，3]噁噻唑
2，2-二氧化物和 (3aS，8aS)-3_(丙-2-炔-1-基)-3，3a，8，8a_ 四氫茚并[1，2_d] [1，2，3]噁噻唑 2，2-二氧化物。
38
式la或lb的18F標(biāo)記的化合物的優(yōu)選實(shí)例是<formula>formula see original document page 39</formula>N- [ (2S)-1-(18F)氟-3-苯基丙 _2_ 基]_N_ 甲基丙 _2_ 炔 胺<formula>formula see original document page 39</formula>N- [ (2S)-1-(18F)氟-3-(呋喃 _2_ 基)丙 _2_ 基]_N_ 甲基丙 _2_ 炔 胺<formula>formula see original document page 39</formula>[(lS，2R)-2-(18F)氟 _N_ (丙 _2_ 炔 基)_2，3_ 二氫-1H-茚 胺<formula>formula see original document page 39</formula>(1S，2S)-2_(18F)氟-N-(丙-2-炔-1-基)-2，3_ 二氫-1H-茚-1-胺化合物10可以被轉(zhuǎn)化成氟化物12和41的混合物，而化合物41是重排的反應(yīng)產(chǎn) 物(路線11)。氟化物12和41可以在柱上分離(對(duì)照TLC圖15)。在某些情況下，用甲磺 酰氯轉(zhuǎn)化醇10，形成氯化物42和43的混合物，其為合適的前體化合物配對(duì)，被放射性氟化 成F-18標(biāo)記的化合物13和39。F-18標(biāo)記的化合物13和39可以在HPLC柱上分離(對(duì)照 圖11和圖12)，并且可以單獨(dú)研究。<formula>formula see original document page 40</formula>也可以使用甲苯磺酸酐將醇10轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯44。該衍生物也是合適的用于放 射性標(biāo)記為化合物13的前體。通過(guò)使用DAST，可以將衍生物15轉(zhuǎn)化為化合物18 (參照路線12)。使用甲磺酰氯 實(shí)現(xiàn)化合物15向氯化物45的轉(zhuǎn)化。氯化物45是合適的用于放射性氟化為化合物46的前 體分子(對(duì)照?qǐng)D14)。
<formula>formula see original document page 41</formula> 化合物18的非對(duì)映體是化合物47，其由(1R，2R)偽麻黃堿48在兩個(gè)步驟中經(jīng)醇 49合成。通過(guò)使用DAST，實(shí)現(xiàn)通過(guò)用炔丙基溴烷基化而由(1R，2R)偽麻黃堿合成的醇49 轉(zhuǎn)化成氟化物47。也可以使用甲磺酰氯將化合物49轉(zhuǎn)化為前體分子50。
<formula>formula see original document page 41</formula>化合物8是放射性氟化氯化物52的產(chǎn)物。通過(guò)使用甲磺酰氯，由醇51得到該前 體氯化物。F-18標(biāo)記的氟化物8的冷對(duì)照(cold reference)化合物(53)也示于路線14 中，而且可以使用DAST由醇51合成。<formula>formula see original document page 42</formula> 合成式lb的[F-18]標(biāo)記的化合物的實(shí)例示于路線15 路線 15<formula>formula see original document page 42</formula>通過(guò)使用S02C12 (參照 Tetrahedron Assymetry (1990)，1，12，877-880)將氨基 醇54(商購(gòu))轉(zhuǎn)化成氨基磺酸酯(SUlfamidate)55。使用丙_2_炔-1-醇、三苯基膦和 (E) - 二氮烯-1，2- 二羧酸二丙-2-酯的Mitsonobu反應(yīng)形成前體化合物56，然后通過(guò)用四 丁基氫氧化銨[18F]氟化，然后使硫酸酯部分(對(duì)照F-19類(lèi)似物57)脫保護(hù)，使前體化合 物56轉(zhuǎn)化為化合物58。類(lèi)似的方法也能得到對(duì)應(yīng)的F-19衍生物59 (參照Posakony等， Synthesis(2002)，6，766-770)。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及1.式la的化合物
式 la或式lb的化合物式 lb其中W選自-C (U1) (U2) -C ^ CH和環(huán)丙基，U1和U2獨(dú)立地選自氫和氘；A選自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基例如呋喃基、(Ci-Cj烷 基、G4-(C2-C4)炔基、^-(Ci-C；)烷氧基、(^-(CrC；)烷基)芳基、(^-(Ci-C；)烷氧基)芳基、 (G4-(CrC4)烷基)芳基和(^-(Ci-C；)烷氧基)芳基，其中所述雜芳基優(yōu)選是呋喃基，式la和式lb中的G\G2、G3和G4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、(C「C4)烷 基優(yōu)選甲基、L和-沁-(6)烷基-L，條件是式la的d-G4中恰好有一個(gè)選自L和-(CrC6)烷基-L，并且條件是式lb的G3和G4中恰好有一個(gè)選自L和-(CrC6)烷基-L，L是離去基，或L是F、優(yōu)選18F或19F，其中，優(yōu)選地，如果L是19F，則所述化合物包 含恰好一個(gè)與sp3-雜化的碳原子連接的19F原子，其中n是0-6、優(yōu)選1-3、更優(yōu)選1-2的整數(shù)，并且其中m是0-4、優(yōu)選0-2、更優(yōu)選0-1的整數(shù)，并且其中e和f 是0-1的整數(shù)，條件是e和f中至少一個(gè)是1，包括所述化合物的 所有異構(gòu)形式，包括但不限于對(duì)映體和非對(duì)映體以及外消旋混合物，及它們?nèi)我獾乃帉W(xué)可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物或前藥。2.第1項(xiàng)的化合物，其中W是-CH2_C = CH。3.第1-2項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中A選自取代的或未取代的苯基、取代的或未取 代的呋喃基特別是呋喃-2-基、呋喃-3-基、(C「C4)烷基、G4-(C3-C4)炔基、烷氧 基、(G4-(C「C3)烷基)苯基、(GMQ-Q烷氧基)苯基。4.第3項(xiàng)的化合物，其中A選自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的呋喃 基、(G4-(CfC3)烷基)苯基、(G4-(CfC3)烷氧基)苯基、羥基苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、 二甲氧基苯基、三氟甲基苯基和((Q-Q)烷基)苯基。5.第4項(xiàng)的化合物，其中A選自取代的或未取代的苯基、擬-和-仏)烷氧基)苯
基、羥基苯基、氟苯基、甲氧基苯基和甲基苯基。6.前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中式la中的G1、G2、G3和G4以及式lb的G3和G4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、(CrC4)烷基優(yōu)選甲基、L和-(CrC4)烷基_L，條件是式la的GLG4中恰好有一個(gè)并且式lb的G3_G4中恰好有一個(gè)選自L 和-(Q-C；)烷基-L。7.第6項(xiàng)的化合物，其中式la中的G1、G2、G3和G4以及式lb的G3和G4在每次出 現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、甲基、L和-沁-⑵烷基-L，條件是式la的GLG4中恰好有一個(gè)并且式lb的G3_G4中恰好有一個(gè)選自L 和-㈦-⑵烷基-L。8.第7項(xiàng)的化合物，其中式la中的G1、G2、G3和G4以及式lb的G3和G4在每次出 現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、甲基、L和-甲基-L，條件是式la的d-G4中恰好有一個(gè)并且式lb的G3_G4中恰好有一個(gè)選自L和-甲9.前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中L是選自鹵素特別是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、 甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯 基)磺酰氧基、(2-硝基苯基)磺酰氧基、(4-異丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三異丙基苯 基)磺酰氧基、(2，4，6_三甲基苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基 苯基)磺酰氧基的離去基。10.第9項(xiàng)的化合物，其中L選自氯、溴、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰 氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(4-異丙基苯基)磺酰氧基和(2， 4，6-三異丙基苯基)磺酰氧基。11.前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其是甲磺酸2_(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙酯，或甲磺酸2_(甲基丙-2-炔基氨基)-1_苯基丙酯，或
44<formula>formula see original document page 45</formula>甲磺酸3-呋喃-2基_2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯，或<formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 45</formula>
<formula>formula see original document page 45</formula>
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)茚滿(mǎn)-2-酯，或
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-酯，或甲磺酸1-芐基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯，或<formula>formula see original document page 45</formula>
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-2-苯基乙酯，或
cnr
甲磺酸2-[(2-呋喃-2-基-1-甲基乙基)丙-2-炔基氨基]乙酯，或
甲磺酸2-[(1_甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔基氨基]乙酯，或
甲磺酸2-[丙-2-炔基_(1，2，3，4_四氫萘-1-基)氨基]乙酯，或甲磺酸2-(茚滿(mǎn)-1-基丙-2-炔基氨基)乙酯，或
甲磺酸2一{4一[2一(甲基丙一2一炔基氨基)丙基]苯氧基}乙酯，或
甲磺酸(2S)一2一[甲基(丙一2一炔一l
<formula>formula see original document page 47</formula>
4一甲基苯磺酸(2S)一2一[甲基(丙一2一炔一卜基)氨基黨3一苯基丙酯，或
N一[(2S)一卜氯一3一苯基丙一2一基]
<formula>formula see original document page 47</formula>甲磺酸(2S)-3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯，或<formula>formula see original document page 47</formula>4-甲基苯磺酸(2S) -3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯，
或<formula>formula see original document page 47</formula>
^[(25)-1-氯-3-(呋喃-2_基)丙 _2_ 基]_N_ 甲基丙 _2_ 炔 胺。12.第1-10項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中L不是F，特別地不是18F并且不是19F。13.第1-11項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中L是18F，或者，其中示于第11項(xiàng)的任意化 合物中的甲磺酰氧基、氯基和甲苯磺酰氧基被18f代替。14.第1-11項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中L是19F，或者，其中示于第11項(xiàng)的任意化 合物中的甲磺酰氧基、氯基和甲苯磺酰氧基被19f代替。15.合成第13項(xiàng)或第14項(xiàng)定義的化合物的方法，其中使第9或12項(xiàng)的化合物與 其中F = 18F或19F的F-氟化劑反應(yīng)。16.第15項(xiàng)的方法，其中所述F-氟化劑是包含F(xiàn)-陰離子的化合物，優(yōu)選是選自 4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8. 8. 8] 二十六烷 KF，即冠醚鹽 Kryptofix KF、KF、HF、KHF2、CsF、NaF、和F的四烷基銨鹽例如[18F]四丁基氟化銨的化合物，并且其中 F = 18F 或 19F。17.合成第13項(xiàng)或第14項(xiàng)中定義的化合物的方法，其包括以下步驟-用F-氟化劑F-氟化式V的化合物
V式V得到式IV的化合物，
IV式IV-用式VI的化合物取代所述式IV的化合物
VI式VI其中F 是 18F 或 19F，a是0-4、優(yōu)選0-2、更優(yōu)選0-1的整數(shù)，B是離去基，優(yōu)選鹵素特別是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰 氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(2-硝基苯基) 磺酰氧基、(4-異丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6_三異丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6_三甲基 苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基，
2
NIR
48
并且，其中W2是第1-2項(xiàng)中任一項(xiàng)定義的W，其中A2選自R12-0_芳基、R12-0_雜芳基、芳基、雜芳基例如呋喃基、(CfCj烷基、 (c2-c4)炔基、(crc4)烷氧基、((c「c4)烷氧基)芳基、((c「c4)烷基)芳基，其中R9和在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自(CrC6)烷基和氫，其中R11選自(C「C6)烷基和R12，其中R12是氫，其中d是0-4、優(yōu)選0-2、更優(yōu)選0-1的整數(shù)，并且其中所述F-氟化劑如第16項(xiàng)定義，并且其中F = 18F或19F，條件是式VI的化合物包含恰好一個(gè)R12。18.第17項(xiàng)的方法，其中B選自碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺 酰氧基和全氟丁基磺酰氧基。19.第17-18項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中A2選自R12_0_苯基、苯基、呋喃基、(CrC4) 燒基、(c3-c4)炔基、(Ci-C》烷氧基和取代的苯基，更優(yōu)選地選自r12-o-苯基、苯基、呋喃基、 ((crc3)烷氧基)苯基、羥基苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基和 ((crc4)烷基)苯基，甚至更優(yōu)選地選自r12-o-苯基、苯基、呋喃基、羥基苯基、氟苯基、甲氧 基苯基和甲基苯基。20.第17-19項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中R9和R1(l在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自 (crc4)烷基和氫，優(yōu)選地選自甲基和氫。21.第17-20項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中R11選自((「(；)烷基和R12，優(yōu)選地選自甲基 和 R12。22.藥物組合物，其包含第1-14項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋 劑。23.第22項(xiàng)的組合物，其中所述化合物是第13項(xiàng)的化合物。24.第22項(xiàng)的組合物，其中所述化合物是第14項(xiàng)的化合物。25.第22項(xiàng)的組合物，其中所述化合物是第12項(xiàng)的化合物。26.第1-14項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物、優(yōu)選第13或14項(xiàng)的化合物、或者第22、23、24 或25項(xiàng)中任一項(xiàng)的組合物，其用作藥物或診斷劑或顯像劑。27.第1-14項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物、優(yōu)選第13或14項(xiàng)的化合物、或者第22、23、24 或25項(xiàng)中任一項(xiàng)的組合物用于制備用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的治療和/或診斷和/ 或成像的藥品的用途。28.第13項(xiàng)的化合物或第23項(xiàng)的組合物，其用作特別是用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的 診斷劑或顯像劑。29.藥盒，其包含密閉的小瓶，所述小瓶包含預(yù)定量的a)第12項(xiàng)的化合物或b)第17-21項(xiàng)中任一項(xiàng)定義的式V和VI的化合物。30.用于檢測(cè)患者體內(nèi)單胺氧化酶的存在、特別是用于使患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾 病成像的方法，其包括將可檢測(cè)量的第13項(xiàng)的化合物或第23項(xiàng)的組合物導(dǎo)入患者體內(nèi)，
和通過(guò)正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)檢測(cè)所述化合物或所述組合物。31.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括將合適量的第1-14項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合 物、優(yōu)選第13或14項(xiàng)的化合物導(dǎo)入患者的步驟。


圖1 在來(lái)自診斷為阿爾茲海默氏病的患者的四個(gè)腦的人腦切片上使用[18F]化合 物13進(jìn)行放射自顯影。(A)暴露在Phosphor Imager板上后的放射自顯影信號(hào)。注意，組織 切片中的黑點(diǎn)對(duì)應(yīng)具有0淀粉樣蛋白斑的區(qū)域(參見(jiàn)圖3中的例子)。(B)和(C)信號(hào)可 以分別被司來(lái)吉蘭和帕吉林阻斷，表明[18F]化合物13對(duì)MAO B的特異性。圖2 在來(lái)自診斷為阿爾茲海默氏病的患者的四個(gè)腦的人腦切片上使用[18F]化合 物13進(jìn)行放射自顯影。(A)暴露在Phosphor Imager板上后的放射自顯影信號(hào)。注意，組織 切片中的黑點(diǎn)對(duì)應(yīng)具有0淀粉樣蛋白斑的區(qū)域(參見(jiàn)圖3中的例子)。(B)信號(hào)可以被司 來(lái)吉蘭完全阻斷，但不能像在(C)中所見(jiàn)的那樣被氯吉蘭阻斷，表明[18F]化合物13對(duì)MA0 B的特異性。圖3 來(lái)自患有阿爾茲海默氏病的患者的三個(gè)腦的組織樣品，將其處理用于[18F] 化合物13放射自顯影，然后與淀粉樣蛋白檢測(cè)物質(zhì)BAY949172結(jié)合。(A)和(B)腦切片中 標(biāo)記的正方形以更高放大率示于(a)，(b)說(shuō)明潛在的0淀粉樣病變。(C)兩個(gè)正方形， (a)和(b)，標(biāo)記在腦切片中，且以更高放大率示于(a’ )和(b’)。(c)和(d)表示以更高 放大率表示的區(qū)域中的3淀粉樣病變。注意，信號(hào)密度和強(qiáng)度對(duì)應(yīng)3淀粉樣蛋白斑的載 荷(load)。正方形(b)在放射自顯影中無(wú)特異性信號(hào)，也不顯示BAY 949172結(jié)合(d)。圖4 證明放射自顯影信號(hào)和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的對(duì)應(yīng)。(A)在來(lái)自患有AD的 患者的腦切片上，顯示[18F]化合物13結(jié)合。(B)以更高的放大率顯示標(biāo)記在A中的正方 形。在該區(qū)域內(nèi)的表示反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的GFAP免疫反應(yīng)性示于(C)。圖5 通過(guò)、檢測(cè)器檢測(cè)到的[18F]化合物13的腦和血液分布以4小時(shí)的時(shí)幀表
7J\ o圖6 顯示120min內(nèi)["C]司來(lái)吉蘭(C-11標(biāo)記的化合物3)在食蟹猴腦中的時(shí)間 活性曲線，以標(biāo)準(zhǔn)吸收值(suv% )表示。圖7 顯示120min內(nèi)[18F]化合物13在食蟹猴腦中的時(shí)間活性曲線，以標(biāo)準(zhǔn)吸收 值(suv%)表示。圖8 表明["C]司來(lái)吉蘭(C-11標(biāo)記的化合物3)在食蟹猴中的體內(nèi)代謝。顯示 母體化合物["c]司來(lái)吉蘭(c-11標(biāo)記的化合物3)以及代謝物a和b。圖9 表明[18F]化合物13在食蟹猴中的體內(nèi)代謝。顯示母體化合物(C-11標(biāo)記 的化合物3)以及代謝物a和b。圖10 注射(A) [nC]司來(lái)吉蘭(C-11標(biāo)記的化合物3)和(B) [18F]化合物13后， 同一食蟹猴的腦的三個(gè)平面(橫截面、冠狀面和矢狀面)的成像。(C)(a)["C]司來(lái)吉蘭 (C-11標(biāo)記的化合物3)和(b) [18F]化合物13在猴腦的紋狀體和小腦中的時(shí)間活性曲線。圖11 粗產(chǎn)物(由42和43得到化合物13和39)的放射色譜圖，于ACE 5-C18-HL 250mmX 10mm 柱上，Advanced Chromatography Technologies ；Cat. No. :ACE 321-2510 ；等 度的、35%的乙腈在0. 三氟乙酸中的溶液，流速:4ml/min ;tE = 17. 5min。
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圖12 化合物13在反相HPLC上的分析色譜圖，在P -Bondapak C-18柱 (300X3. 9mm, 10 u m ；waters instruments)上，MeCN_H3P04(0. 01M) (15 85v/v)用作洗脫溶 劑，流速2mL/min。通過(guò)與放射性檢測(cè)器(0 -flow ；Beckman, Fullerton, CA)串聯(lián)的UV吸 收檢測(cè)器(入=214nm)監(jiān)測(cè)洗出液。圖13 化合物8在反相HPLC上的分析色譜圖，在P -Bondapak C-18柱 (300X3. 9mm, 10 u m ；waters instruments)上，MeCN_H3P04 (0. 01M) (15 85v/v)用作洗脫溶 劑，流速2mL/min。通過(guò)與放射性檢測(cè)器(0 -flow ；Beckman, Fullerton, CA)串聯(lián)的UV吸 收檢測(cè)器(入=214nm)監(jiān)測(cè)洗出液。圖14 化合物40在反相HPLC上的分析色譜圖，在P -Bondapak C-18柱 (300X3. 9mm, 10 u m ；waters instruments)上，MeCN_H3P04(0. 01M) (15 85v/v)用作洗脫溶 劑，流速2mL/min。通過(guò)與放射性檢測(cè)器(0 -flow ；Beckman, Fullerton, CA)串聯(lián)的UV吸 收檢測(cè)器(入=214nm)監(jiān)測(cè)洗出液。圖15 由化合物10得到化合物12和41的氟化反應(yīng)的TLC分析(硅膠，磷鉬酸潛 浴(diving bath)；乙酸乙酯己烷1 2)。(a)所述反應(yīng)的原料(10)(有雜質(zhì)(“圈出 的”))。(b)主要含有化合物41的柱流分。(c)含有化合物12和41的柱流分。(d)主 要含有化合物12的柱流分。(e)含有化合物12和41的柱流分。實(shí)驗(yàn)一般方法A 用非放射性的[F-19]氟化物氟化向0. 25mmol原料在0. 5ml乙腈中的溶液加入16mg(0. 27mmol)氟化鉀和 104mg(l. leq.)kryptofix0通過(guò)微波加熱反應(yīng)混合物(130°C，15min)，再冷卻至室溫。用 10ml乙醚和10ml水稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相。用10ml乙醚萃取水相3次。用鹽水洗 滌合并的有機(jī)相，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯-己烷梯度通過(guò)柱色譜法純化 剩余物。B 用放射性的[F-18]氟化物氟化向裝有于0. 75ml乙腈中的2. 5mg Kryptofix(2. 2. 2穴狀配體)以及0. 5mg碳酸鉀 的ffheaton小瓶(5ml)加入含氟水(0. 5-2. 5GBq, 200-300 u 1)。通過(guò)在氮?dú)饬飨略?20°C 加熱10分鐘，除去溶劑。加入無(wú)水MeCN(lml)，然后如之前那樣使其蒸發(fā)。再次重復(fù)該步 驟。加入原料(2mg)在0. 70ml無(wú)水MeCN中的溶液。在110°C加熱30min后。使用分析型 HPLC來(lái)分析粗反應(yīng)混合物ACE3-C18 50mm X 4, 6mm ；溶劑梯度在7min.內(nèi)由5%乙腈水溶 液開(kāi)始轉(zhuǎn)換到95%乙腈水溶液，流速2ml/min。在分析型HPLC上，通過(guò)與對(duì)應(yīng)的非放射性 F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品(standard)共注射，確認(rèn)了期望的F-18標(biāo)記的產(chǎn)物。通過(guò)制備型HPLC柱純 化粗產(chǎn)物(50_400MBq)得到期望的產(chǎn)物(15_200MBq)，并在分析型HPLC上，通過(guò)與非放射 性F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品共注射再次確認(rèn)。C 用[F-18]氟化物氟化使[18F]氟化物在富[180]水中的溶液快速通過(guò)S印-Pak QMA小柱 (lightcartridge)(用 K2C03
，18MQH20,15mL 預(yù)處理)，以分離[18F]氟化物， 然后用 K2C03(7iimol)、Kryptofix 2. 2. 2 (130 u mol)在水(18MQ ,43u L)和乙腈(2mL)中 的溶液將其從柱上洗脫。在連續(xù)的氮?dú)饬飨略?60°C蒸發(fā)溶劑，留下黃色的剩余物[18F]F_/K2CO3A2.2.2ο然后，將剩余物冷卻至25°C，加入前體( 0. Olmmol,- 2mg)的DMSO(600 μ L) 溶液。將密閉的反應(yīng)容器在120°C加熱20min，然后冷卻至室溫。用水將反應(yīng)混合物常規(guī)的 稀釋至5mL的總體積，然后HPLC純化。例如F-18標(biāo)記的化合物13、39、8和40也通過(guò)反相HPLC在μ -Bondapak C-18柱 (300X7. 8mm, IOym ；waters instruments)上純化，MeCN-H3PO4 (0· 01M) (15 85v/v)用作 洗脫溶劑，流速4mL/min(對(duì)照?qǐng)D11、12、13和14)。通過(guò)與GM管放射性檢測(cè)器串聯(lián)的UV 吸收檢測(cè)器(λ = 214nm)監(jiān)測(cè)洗出液。收集期望的化合物的流分，然后蒸發(fā)至干。將剩 余物溶于無(wú)菌的磷酸二鈉磷酸鹽緩沖液(PBS ；pH = 7.4 ； IOmL)，經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾器(0. 22 μ m ； Millipore, Bedford, ΜΑ)過(guò)濾，得到[18F]放射性配體的無(wú)菌、致熱(pyrogenic)溶液。在 μ -Bondapak C-18 柱(300X3. 9mm, IOym ；watersinstruments)上，通過(guò)反相 HPLC 分析各 放射性配體的放射化學(xué)純度，MeCN-H3PO4(C). 01M) (15 85v/v)用作洗脫溶劑，流速2mL/ min。通過(guò)與放射性檢測(cè)器(β-flow ；Beckman, Fullerton, CA)串聯(lián)的UV吸收檢測(cè)器(λ =214nm)監(jiān)測(cè)洗出液。所有三個(gè)化合物的放射化學(xué)純度均> 99%?；蛘?，用40ml水稀釋 收集的HPLC流分，然后固定在S印-Pak Plus C18柱(Waters)上，然后用5ml水洗滌該柱， 并用Iml乙醇洗脫，釋放產(chǎn)物，其放射化學(xué)純度也> 99%。用HPLC和TLC在硅膠上分析穩(wěn)定性和放射化學(xué)收率。用AR-2000Imaging Scanner 掃描TLC平板，并用Winscan 2. 2軟件分析。氟化反應(yīng)的結(jié)合(incorporation)收率為 40%-70%。所有三個(gè)放射性配體的放射化學(xué)純度都大于99%。在實(shí)驗(yàn)期間，發(fā)現(xiàn)放射 性配體在PBS緩沖液中是穩(wěn)定的。在用PBS配制后的第3小時(shí)，用HPLC和TLC測(cè)量的 放射化學(xué)純度>99%?；蛘?，還通過(guò)制備型HPLC柱和方法(參照?qǐng)D11)分離化合物13 禾口 39 :ACE 5-C18-HL 250mmX10mm, Advanced Chromatography Technologies ；Cat. No. ACE 321-2510 ；等度的、35 %的乙腈在0. 1 %的三氟乙酸中的溶液，流速4ml/min ;tE = 17. 5min。用40ml水稀釋收集的HPLC流分，然后固定在S印-Pak Plus C18柱(Waters)上， 然后用5ml水洗滌該柱，并用Iml乙醇洗脫，釋放化合物13，其放射化學(xué)純度> 99%。在分 析型HPLC上，通過(guò)與非放射性F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品12共注射，表征期望的產(chǎn)物13。D 用[F-18]標(biāo)記的輔基烷基化NH-氨基甲酸酯向Iml無(wú)水四氫呋喃(THF)和7. 7mmol用己烷清洗過(guò)的氫化鈉的懸浮液滴加 7mmol原料于Iml THF中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物20min。將制備好的[F-18]氟烷基溴 (100-500GBq ；由文獻(xiàn)知曉)的四氫呋喃溶液滴加到該懸浮液中。將反應(yīng)加熱至50°C，保持 20min。將劇烈的反應(yīng)混合物冷卻至室溫。使用分析型HPLC分析粗反應(yīng)混合物。在分析型 HPLC上，通過(guò)與非放射性F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品共注射，確認(rèn)了期望的F-18標(biāo)記的產(chǎn)物。E 利用四丁基氫氧化銨用[F-18]氟化物氟化和隨后脫保護(hù)也參照J(rèn). Med. Chem. 2007，50，1028-1040。將[18F]氟化物轉(zhuǎn)移到之前已用四丁基氫氧化銨(2微升)處理的Vacutainer 中。通過(guò)與乙腈(0.75mL，3次)共沸蒸餾、N2和加熱((參照Nucl. Med. Biol. 2003，30， 397-404))除去[18OJH2O0將前體(3. 0微摩爾)加入容器，溶于DMSO(400微升)中。得到 的混合物通過(guò)微波輻射(20sec，3次)加熱。使粗混合物通過(guò)具有CH3CN(3mL)的二氧化硅 移液管柱(50mg)，然后減壓除去揮發(fā)性的有機(jī)物。含有[18F]產(chǎn)物的粗混合物的小瓶溶解在 CH3CN(500micro L)中，并用4N硫酸(0.5ml)處理。得到的混合物通過(guò)微波輻射(20sec,3次)加熱。通過(guò)制備型HPLC柱和方法分離期望的產(chǎn)物ACE 5-C 18-HL 250mmX10mm, Advanced Chromatography Technologies ；Cat. No. :ACE 321-2510 ；等度的、35%的乙月青在 0. 的三氟乙酸中的溶液，流速4ml/min)。用40ml水稀釋收集的HPLC流分，然后固定在 Sep-PakPlus C18柱(Waters)上，然后用5ml水洗滌該柱，并用Iml乙醇洗脫，釋放化合物 13，其放射化學(xué)純度>99%。在分析型HPLC上，通過(guò)與非放射性F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品12共注射， 表征期望的產(chǎn)物13。F 烷基化NH-氨基甲酸酯在0°C，向20ml無(wú)水DMF和Ilmmol用己烷清洗過(guò)的氫化鈉的攪拌懸浮液滴加 IOmmol原料于5ml DMF中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物20min。將稀釋在5ml四氫呋喃中的 15mmol烷化劑滴加至攪拌的懸浮液。攪拌反應(yīng)混合物16-10小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入劇烈 攪拌的冰-水和乙醚的混合物中。分離有機(jī)相。用30ml乙醚萃取水相3次。用鹽水洗滌 合并的有機(jī)相，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯-己烷梯度通過(guò)柱色譜法純化剩 余物。G 用[F-18]標(biāo)記的輔基烷基化NH-胺向2mg仲胺(原料)和3mg碳酸鉀在0，7ml 二甲基甲酰胺中的溶液加入根據(jù)文獻(xiàn) 方案制備的[F-18]氟-烷化劑(約200-1000MBq)的二甲基甲酰胺溶液。將反應(yīng)混合物加 熱至110°C并保持20min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。在分析型HPLC上，通過(guò)與非放射性 F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品共注射，確認(rèn)了期望的F-18標(biāo)記的產(chǎn)物。粗產(chǎn)物(約50_400MBq)通過(guò)制備 型HPLC柱純化。得到了期望的產(chǎn)物(約15_200MBq)，在分析型HPLC上，通過(guò)與非放射性 F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品共注射再次確認(rèn)。H 烷基化NH-胺(仲胺)或酚向2mmol原料和0. 415g(3mmol)碳酸鉀在6ml 二甲基甲酰胺中的攪拌溶液加入 2. 5mmol烷化劑。通過(guò)微波將反應(yīng)混合物加熱至110°C并保持15min。蒸發(fā)反應(yīng)混合物中的 溶劑。加入水(8ml)和乙醚或二氯甲烷/異丙醇混合物(1 IO-Sml)。分離有機(jī)相。用 30ml乙醚萃取水相3次。用水(約5ml，兩次)、鹽水洗滌合并的有機(jī)相，然后用硫酸鎂干 燥。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯-己烷梯度通過(guò)柱色譜法純化剩余物。I 醇轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的0-磺酸酯(方式1)在-10°C，向0. 5mmol原料和0. 103g(0. 8mmol) 二異丙基乙胺在1. 5ml 二氯甲烷中 的溶液滴加甲磺酰氯或甲磺酸酐于0. Iml 二氯甲烷中的溶液。在4，5h內(nèi)將攪拌的反應(yīng)混 合物溫?zé)嶂潦覝兀枚燃淄橄♂?。用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂 干燥有機(jī)相。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯_己烷梯度)純化粗產(chǎn)物。K 醇轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的0-磺酸酯(方式2)在-10°C，向3mmol原料在5ml 二氯甲烷和5ml吡啶中的溶液滴加(3. 3mmol)芳磺 酰氯于3ml 二氯甲烷中的溶液。在4，5h內(nèi)將攪拌的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，用二氯甲烷?釋。用0.5N硫酸(三次)、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī) 相。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯_己烷梯度)純化粗產(chǎn)物。M 酸不穩(wěn)定的保護(hù)基的脫保護(hù)(方式1)將5mmol原料在含水三氟乙酸-二氯甲烷混合物(1 1)中的溶液攪拌4_7小時(shí)。
蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將剩余物溶于二氯甲烷中，再次蒸發(fā)溶液。重復(fù)最后一步三次。通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷-戊烷梯度，氨基相)純化剩余物。N 酸不穩(wěn)定的保護(hù)基的脫保護(hù)(方式2)(根據(jù) J. Am. Chem. Soc.，6644，92，(1970))在0°C，向0. 5mmol原料在Iml乙醇中的攪拌溶液加入Iml 3N鹽酸水溶液。在室溫?cái)嚢枞芤?6h。用NaOH水溶液(4N)處理反應(yīng)物，直至pH = 9. 5。蒸發(fā)乙醇。加入水(IOml) 和二氯甲烷-異丙醇(IOml ;1 10)。分離有機(jī)相。用IOml 二氯甲烷-異丙醇(10 1) 萃取水相3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)柱色譜法用 乙醚_戊烷梯度、或通過(guò)制備型HPLC法，純化剩余物。P 經(jīng)混合酸酐法將酸還原成醇根據(jù)Journal of Medicinal Chemistry，2006，Vol. 49，No. 15，p. 4544，化合物94。在-5°C，向llmmol 羧酸(原料)和三乙胺(1. 9mL，14mmol)的 THF(300mL)攪拌 溶液中添加氯甲酸乙酯(13mL，14mm0l)。將混合物攪拌20分鐘，然后連續(xù)加入硼氫化鈉 (1. 72g,44mmol)和甲醇(32mL)。將混合物在_5°C攪拌30分鐘，然后添加飽和NH4Cl溶液 以終止反應(yīng)。用Et20(約50ml)萃取混合物，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥，然 后濃縮。剩余物進(jìn)行快速色譜(己烷/AcOEt 1/1)，得到期望的產(chǎn)物。Q 將噁唑烷酮還原為N-甲基氨基醇在0°C，向5mmol原料(噁唑烷酮)在IOml THF中的攪拌溶液加入IOmmol氫化鋁 鋰。將反應(yīng)懸浮液在室溫下攪拌4h。逐滴地用IOml ImNaOH(水)溶液處理劇烈攪拌的反 應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物攪拌30min，然后過(guò)濾。濃縮濾液，通過(guò)硅膠色譜法(乙酸乙酯/ 己烷梯度)純化剩余物。S 將酯還原為醇向 15mmol(555mg)NaBH4 在 15ml 水/THF(1 1)中的溶液逐滴加入溶于 20ml THF 中的IOmmol酯(原料)。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入攪拌的冰冷的水和乙 醚的混合物(200ml，1 1)中。分離有機(jī)相。用IOml乙醚萃取水相3次。用鹽水洗滌合 并的有機(jī)相，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯-己烷梯度通過(guò)柱色譜法純化剩余 物。T 醇轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的三氟甲基磺酸酯根據(jù)Chem. Eur. J. (2007)，13，115-134 將吡啶(0.25ml, 3. 13mmol)和 Tf20(0. 32ml, 1. 88mmol)在 _20°C下連續(xù)地添加到 原料(1.34mm0l)的CH2Cl2(50mL)溶液中，在該溫度下攪拌得到的混合物lh。將淡粉紅色 的溶液轉(zhuǎn)移到含有KHSO4水溶液(30mL，10% )和冰的分液漏斗中。用CH2Cl2萃取水層，經(jīng) Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，然后小心地蒸發(fā)溶劑同時(shí)保持溫度在0 V。經(jīng)硅床，使用乙酸乙 酯己烷溶劑混合物，過(guò)濾期望的產(chǎn)物。U:將甲磺酸酯還原為烷類(lèi)似于Org. Lett. ；2004 ；6 (24) pp 4439-4442 在0°C下，向原料(0. 5mmol)的無(wú)水乙醚(20mL)溶液加入氫化鋁鋰(65mg)，在同 樣的溫度下攪拌24h。在-10°C下加入0.263ml 2M NaOH溶液，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合 物30min，然后過(guò)濾。濃縮濾液，剩余物不經(jīng)進(jìn)一步純化加以使用。V 氟化仲醇(DBU/NfF)
根據(jù) Tetrahedron Letters, Vol. 36，No. 15，pp. 2611-2614，1995 于0°C在攪拌下，向仲醇(2. 5mmol)和 DBU(1. 12mL，7. 5mmol)在甲苯(20mmol)中 的冷卻溶液加入C4F9SO2F(全氟丁基磺酰氟)(1. 13g，3. 75mmol)。在0°C下Ih后，真空蒸發(fā) 反應(yīng)混合物，以己烷/乙酸乙酯梯度在硅膠柱上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜。對(duì)于以下實(shí)施例，在400MHz、600MHz (1H)、IOOMHz 禾Π 15IMHz (13C)匪R 儀上記錄 NMR 波譜。1H NMR 以 CDC13( δ 1H 7. 26)為內(nèi)標(biāo)，13CWR 以 CDCl3 ( δ 13C 77.20)為內(nèi)標(biāo)。用 Merck-Hitachi梯度泵和Merck-Hitachi，L-4000可變波長(zhǎng)UV檢測(cè)器進(jìn)行液相色譜分析 (LC) ο使用 μ -Bondapak C_18column (300Χ 7. 8mm, 10 μ m ；waters instruments),流速 2ml/ min0 使用 Waters Quattra-Tof Premier micro mass,串聯(lián) Waters AcquityUPLC 儀，進(jìn)行 LC-MS0所用的電離模式為電噴射正離子電離(ESI+)。在0. 25硅膠板上進(jìn)行分析型TLC。所有溶劑和化學(xué)品得自商業(yè)來(lái)源，且未經(jīng)進(jìn)一步純化加以使用。實(shí)施例1a)合成((S)-I-羥基甲基-2-苯基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(Ia)根據(jù)一般方法P還原(S)-2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-3-苯基丙酸(Fluka)，得到 化合物 la，收率 80% (8. 8mmol，2. 34g)。MS-ESI :266(M++1，100)。元素分析理論值=C67. 90% H 8. 74% N 5. 28%測(cè)量值=C67. 87% H 8. 72% N 5. 27%b)合成⑶-2-甲基氨基-3-苯基丙-1-醇(Ib)根據(jù)一般方法M使化合物Ia脫保護(hù)，得到化合物lb，收率77% (630mg,3. 8mmol)。MS-ESI 166(M++1，100)。元素分析理論值=C72. 69% H 9. 15% N 8. 48%測(cè)量值C72. 66% H 9. 13% N 8. 47%c)合成⑶-2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙醇(Ic)根據(jù)一般方法H，使用2. 5mmol炔丙基溴(298mg)，由原料Ib合成化合物lc。得到 期望的化合物，收率60% (243mg，1. 2mmol)。MS-ESI :204(M++1，100)。元素分析理論值=C76. 81% H 8. 43% N 6. 89%測(cè)量值=C76. 77% H 8. 42% N 6. 88%d)合成甲磺酸(S) -2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙酯(Id)通過(guò)一般方法I，由原料Ic合成化合物ld，收率91% (126mg,0. 45mmol)。MS-ESI :282(M++1,100)。元素分析理論值=C59. 76% H 6. 81% N 4. 98%測(cè)量值=C59. 78% H 6. 82% N 4. 99%e)合成((S)-I-氟甲基-2-苯基乙基)甲基丙_2_炔基胺(Ie)
通過(guò)一般方法A，由原料Id合成化合物le，收率48% (24mg,0. 12mmol)。MS-ESI :206(M++1，100)。元素分析理論值=C76. 07% H 7. 86% N 6. 82%測(cè)量值=C76. 04% H 7. 85% N 6. 83%f)合成((S)-[18F]1-氟甲基-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔基胺(Ie)通過(guò)一般方法B，由化合物Ie制備化合物If。由1. 12GBq F_18氟化物得到期望 的254MBq產(chǎn)物Ie (衰變校正)。g)合成(2S) -2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇(Ib)在-5°C，向N-甲基-L-苯丙氨酸(Sigma，10g，55. 8mmol)的無(wú)水 THF (600mL)溶液 中加入3. 18g(83.7mmol)氫化鋁鋰。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后冷卻至_5°C。加入額外的 2. 12g(55. 8mmol)氫化鋁鋰。反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，然后冷卻至_5°C。向該混合物逐滴加 入21.5ml NaOH溶液(2N)，在室溫下再攪拌30min。過(guò)濾混合物，用乙醚(50mL)洗滌濾餅。 濾液經(jīng)MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得到產(chǎn)物lb，為淺黃色固體。MS-ESI :204(M++1,100)。元素分析理論值=C72. 69% H 9. 15% N 8. 48%測(cè)量值C72. 65% H 9. 13% N 8. 45%h)合成N- [ (2S)-1-氯-3-苯基丙-2-基]-N-甲基丙_2_炔胺(Ih)和 N-(2-氯-3-苯基丙基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺(Ii)的混合物在室溫下，攪拌lc(100mg，0.49mmol)和三乙胺(LOmmol)的 THF(2ml)溶液 30min。在_7°C下向攪拌混合物滴加甲磺酰氯(0. 60mmol)，然后在室溫下再攪拌反應(yīng)混 合物30min。加入飽和Na2CO3溶液(ImL)，再攪拌30min。將有機(jī)層在CH2C12 (15ml)和水 (IOml)之間分配。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液(IOml)和鹽水(IOml)洗滌，經(jīng)MgSO4干 燥，然后過(guò)濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色油。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷/ 乙醚3 1)純化，然后通過(guò)NMR、HPLC和LC-MS分析。得到終產(chǎn)物，為Ih和Ii的混合物。Ih 1H NMR(600MHz，氯仿 _d) δ ppm 2. 21 (t, J = 2. 38Hz, 1H) 2. 38(s，3H)2. 73 (d, J = 6. 97Hz，2H)2. 95(dd, J = 14. 31，8. 07Hz, 1H) 3. 23(dd, J = 14. 31，4. 77Hz, 1H) 3. 43(dd, J = 10. 45, 2. 38Hz,2H) 4. 10-4. 18 (m, 1H) 7. 28-7. 35 (m, 5H)13C NMR(15IMHz，氯仿-d) δ ppm 34. 77 (IC) 38. 29 (IC) 43. 58 (IC) 44. 24 (s, 1C) 64. 2 8 (IC) 7337 (IC) 79. 24 (IC) 126. 38 (IC) 128. 54 (IC) 129. 24 (IC) 138. 86 (IC)Ii1H NMR(600MHz，氯仿 _d) δ ppm 2. 21 (t, J = 2. 38Hz, 1H) 2. 38(s，3H)2. 73 (d, J = 6. 97Hz，2H)2. 95(dd, J = 14. 31，8. 07Hz, 1H) 3. 23(dd, J = 14. 31，4. 77Hz, 1H) 3. 43(dd, J = 10. 45, 2. 38Hz,2H) 4. 10-4. 18 (m, 1H) 7. 28-7. 35 (m, 5H)13C NMR (15IMHz，氯仿-d) δ ppm 42. 08 (IC) 42. 33 (IC) 45. 94 (IC) 60. 43 (IC) 61. 52 ( 1C) 73. 49 (IC) 77. 98 (IC) 126. 76 (IC) 128. 33 (IC) 129. 50 (IC) 138. 94 (IC)i)合成N-[(2S)_1-氟-3-苯基丙-2-基]-N-甲基丙_2_炔胺(Ie)和N- (2-氟-3-苯基丙基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺(Ik)在-5 V下，向lC(300mg，L48mmol)的二氯甲烷(5mL)攪拌溶液滴力口 DAST(2.Ommol)，在同樣的溫度下再攪拌反應(yīng)混合物20min。加入飽和碳酸鈉溶液(4. OmL) 以終止未處理的DAST。將有機(jī)層在CH2C12(25ml)和水(15ml)之間分配。分離有機(jī)相，用 鹽水(IOml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，然后過(guò)濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色油。粗產(chǎn) 物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷/乙醚3 1)純化，得到Ie和lk，為分離的產(chǎn)物(對(duì)照TLC: 圖 15)。Ie:1H NMR (600MHz,氯仿 _d) δ ppm 2. 27 (t，1H) 2. 52 (s，3H) 2. 74 (dd，J = 13.39， 10. 09Hz, 1H) 2. 97-3. 03 (m, 1H) 3. 03-3. 14 (m, 1H) 3. 53 (t, J = 2. 75Hz，2H) 4. 38 (ddd，J = 47. 32，10. 09，4. 95Hz, 1H) 4. 51 (ddd, J = 48. 05，10. 27，2. 57Hz, 1H) ·13C NMR(151MHz，氯仿 _d) δ ppm 32. 91 (d, J = 6. 13Hz, 1C)38. 20 (d, J=L 67Hz, 1C) 43. 94 (d, J = 2. 23Hz, 1C) 63. 83 (d, J = 17. 54Hz, 1C) 72. 83 (IC) 80. 15 (s, 1C) 82. 27 (d, J =172. 08Hz, 1C) 126. 31 (IC) 128. 51 (IC) 129. 24 (IC) 139. 01 (IC).Ik 1H NMR (600MHz，氯仿 _d) δ ppm 2· 21 (t，J = 2. 38Hz，1Η) 2· 37 (s，3Η) 2· 59-2. 72 (m, 2Η) 2. 90-3. 01 (m, 2Η) 3. 41 (dd, J = 4. 95,2. 38Ηζ,2Η) 4. 75-4. 89 (m, 1Η) 7. 20-7. 32 (m, 5Η).3C NMR (15IMHz，氯仿-d) δ ppm 39. 66 (d，J = 21. 44Hz，1C) 42. 40 (d，J = 1. 39Ηζ， 1C) 46. 30 (d, J=L 67Hz, 1C) 58. 53 (d, J = 20. 88Hz, 1C) 73. 37 (s, 1C) 78. 22 (s, 1C) 92. 84 (d, J = 173. 19Hz, 1C) 126. 63 (IC) 128. 45 (IC) 129. 37 (IC) 136. 85 (d, J = 4. 46Hz, 1C).j)合成 N-[(2S)-I-(18F)氟 _3_ 苯基丙 _2_ 基]_Ν_ 甲基丙 _2_ 炔 胺(If)和 N-[2-(18F)氟-3-苯基丙基]-N-甲基丙2-炔-1-胺(Im)根據(jù)一般方法C得到粗產(chǎn)物If和lm。根據(jù)一般方法C分離產(chǎn)物If和lm，在HPLC 分離后，分別研究(對(duì)照HPLC色譜11和圖12)。實(shí)施例2a)合成(4R，5S) ~4~甲基_5_苯基_3_丙_2_炔基噁唑烷_(kāi)2_酮(2a)根據(jù)一般方法F，使用 15mm0l(l. 79g)炔丙基溴(Aldrich)，由(4R，5S) - (+) _4_ 甲 基-5-苯基-2-噁唑烷酮(Aldrich)合成化合物2a。得到化合物2a，收率76% (7. 6mmol, 1. 61g)。MS-ESI :216(M++1，100)。元素分析理論值C72. 54% H 6. 09% N 6. 51%測(cè)量值C72. 52% H 6. 11% N 6. 52%b)合成(1S，2R) -2-(甲基丙_2_炔基氨基)苯基丙醇(2b)通過(guò)一般方法Q，由原料2a合成化合物2b，收率89% (0. 91g，0. 45mmol)。MS-ESI :204(M++1，100)。元素分析理論值=C76. 81% H 8. 43% N 6. 89%測(cè)量值=C76. 82% H 8. 41% N 6. 88%
c)合成甲磺酸(1S，2R) _2_ (甲基丙_2_炔基氨基)苯基丙酯(2c)通過(guò)一般方法T，由原料2b合成化合物2c，收率78% (352mg, 1. 05mmol)。MS-ESI :336(M++1,100)。元素分析理論值=C50. 14% H 4. 81% N 4. 18%測(cè)量值=C50. 17% H 4. 82% N 4. 16%d)合成((比二幻-廣巧力-氟-丄-甲基-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔基胺(2d)通過(guò)一般方法B，由化合物2c制備化合物2d。由1. 09GBq F_18氟化物得到期望 的198MBq產(chǎn)物2d (衰變校正)。e)合成((1R，2R) _2_氟甲基_2_苯基乙基)甲基丙_2_炔基胺(2e)通過(guò)一般方法V，由原料2b合成化合物2e，收率58% (297mg, 1. 45mmol)。MS-ESI :206(M++1，100)。元素分析理論值=C76. 07% H 7. 86% N 6. 82%測(cè)量值=C76. 04% H 7. 84% N 6. 83%f)合成 N- [ (1R，2R) 氯 苯基丙 _2_ 基]-N-甲基丙 _2_ 炔 胺(2f)在室溫下，攪拌2b(120mg，0. 54mmol)和三乙胺(l.Ommol)的 THF(2ml)溶液 30min。在_7°C下向攪拌混合物滴加甲磺酰氯(0. 60mmol)，然后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合 物30min。加入飽和妝20)3溶液(ImL)，再攪拌30min。將有機(jī)層在CH2Cl2 (15ml)和水(IOml) 之間分配。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液(IOml)和鹽水(IOml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，然 后過(guò)濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色油。通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷/乙醚3 1) 純化粗產(chǎn)物。MS-ESI :221(M+ 35C1+1，82)。元素分析理論值C70. 42% H 7. 27% Cl 15. 99% N 6. 32%測(cè)量值C70. 38% H 7. 25% Cl 15. 97% N 6. 30%g 合成 N-[(1S，2R)-I-(18F)氟 苯基丙 _2_ 基]-N-甲基丙 _2_ 炔 胺(2g)根據(jù)一般方法C，由2f得到期望的產(chǎn)物(2g)。實(shí)施例3a)合成4-呋喃_2_基甲基_3_丙_2_炔基噁唑烷_(kāi)2_酮(3a)根據(jù)一般方法F (4mmol的規(guī)模)，由原料4_呋喃_2_基甲基噁唑烷_(kāi)2_酮(J. Am. Chem. Soc. ；125 ；42 ；2003 ； 12694-12695)，合成化合物3a。使用6mmol炔丙基溴作為烷化 齊U，得到期望的化合物3a，收率60% (2. 4mmol)。MS-ESI :205(M++1，100)。元素分析理論值C64. 38% H 5. 40% N 6. 83%測(cè)量值C64. 41% H 5. 41% N 6. 82%b)合成3-呋喃-2-基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙醇(3b)通過(guò)一般方法Q(—半規(guī)模)，由原料3a合成化合物3b，收率70% (338mg，1. 75mmol)。MS-ESI 194(M++1，100)。元素分析理論值=C68. 37% H 7. 82% N 7. 25%測(cè)量值=C68. 37% H 7. 81% N 7. 26%c)甲磺酸3-呋喃-2-基-2-(甲基丙_2_炔基氨基)丙酯(3c)通過(guò)一般方法I，由原料3b合成化合物3c，收率88% (120mg,0. 44mmol)。MS-ESI :272(M++1，100)。元素分析理論值C53. 12% H 6. 32% N 5. 16%測(cè)量值C53. 15% H 6. 34% N 5. 18%d)合成1-氟甲基-2-呋喃-2-基乙基)甲基丙-2-炔基胺(3d)通過(guò)一般方法A，由原料3c合成化合物3d，收率61% (29. 9mg,0. 153mmol)。MS-ESI 196(M++1，100)。元素分析理論值=C67. 67% H 7. 23% N 7. 17%測(cè)量值=C67. 67% H 7. 23% N 7. 18%e)合成(1-氟甲基-2-呋喃-2-基乙基)甲基丙_2_炔基胺(3e)通過(guò)一般方法A，由原料3c用F-18氟化物0. 96GBq合成化合物3e。得到期望的 化合物(124MBq)。實(shí)施例4a)合成⑶-4-芐基_3_丙_2_炔基噁唑烷_(kāi)2_酮(4a)通過(guò)一般方法F，由原料(S) -4-芐基噁唑烷-2-酮(Aldrich)合成化合物4a，收 率 72% (1. 58g，7. 2mmol)。MS-ESI 216 (M++1，100)。元素分析理論值=C72. 54% H 6. 09% N 6. 51%測(cè)量值C72. 51% H 6. 08% N 6. 53%b) (S) -2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙醇(4b)通過(guò)一般方法Q，由4a合成化合物4b，收率68% (690mg, 3. 4mmol)。MS-ESI :204(M++1，100)。元素分析理論值=C76. 81% H 8. 43% N 6. 89%測(cè)量值=C76. 78% H 8. 41% N 6. 90%c) 4-溴苯甲磺酸(S)-2_(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙酯(4c)通過(guò)一般方法K，由4b對(duì)溴苯磺酰氯合成化合物4c，收率47% (1.
MS-ESI :424(] +漠同位素80+1，76)。元素分析C54. 03% H 4. 77% N 3. 32%
測(cè)量值C54. 03% H 4. 77% N 3. 32%實(shí)施例5a)合成(S)-4-[4-(2-甲氧基甲氧基乙氧基)芐基]噁唑烷_(kāi)2_酮(5a)通過(guò)一般方法H，由(S)-(-)-4_(4-羥基芐基)-2-噁唑烷酮(Tetrahedron ；EN ； 57 ；39 ；2001 ；8313-8322)和2-溴乙基甲氧基甲基醚(Aldrich)以10倍規(guī)模合成化合物 5a，收率 77% (15. 4mmol，4. 33g)。MS-ESI :282(M++1,100)。元素分析理論值C59. 78% H 6. 81% N 4. 98%測(cè)量值C59. 81% H 6. 83% N 4. 97%b)合成(S)-4-[4-(2-甲氧基甲氧基乙氧基)芐基]-3-丙-2-炔基噁唑烷-2-酮 (5b)通過(guò)一般方法F，由化合物5a合成化合物5b，收率65% (6. 5mmol,2. 07g)。MS-ESI 320 (M++1，100)。元素分析理論值C63. 94% H 6. 63% N 4. 39%測(cè)量值C63. 92% H 6. 64% N 4. 40%c)合成(S)-3-[4_(2-甲氧基甲氧基乙氧基)苯基]_2_(甲基丙_2_炔基氨基) 丙-1-醇(5c)通過(guò)一般方法Q，由化合物5b合成化合物5c，收率74% (3. 7mmol, 1. 14g)。MS-ESI :308(M++1,100)。元素分析理論值C66. 43% H 8. 20% N 4. 56%測(cè)量值C66. 46% H 8. 21% N 4. 55%d)合成{(R)-2-[4-(2-甲氧基甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}甲基丙_2_炔 基胺(5d)通過(guò)一般方法I (以5倍規(guī)模)和U,由化合物5c合成化合物5d，兩個(gè)步驟之后的 收率 81% (2. 02mmol，589mg)。MS-ESI :292(M++1，100)。元素分析理論值C70. 07% H 8. 65% N 4. 81%測(cè)量值C70. 11% H 8. 63% N 4. 82%e)合成2-{4-[(R)-2-(甲基丙_2_炔基氨基)丙基]苯氧基}乙醇(5e)通過(guò)一般方法N(以4倍規(guī)模)，由化合物5d合成化合物5e，收率88% (1.76mmol, 436mg)οMS-ESI 248(M++1,100)。元素分析理論值C72.84% H 8. 56% N 5. 66%測(cè)量值C72. 81% H 8. 55% N 5. 67%
f)甲磺酸2-{4-[(R)-2-(甲基丙_2_炔基氨基)丙基]苯氧基}乙酯(5f)通過(guò)一般順序方法I，由化合物5e合成化合物5f，收率93% (0. 47mmol, 153mg)。MS-ESI :326(M++1，100)。元素分析
理論值C59. 05% H 7. 12% N 4. 30%測(cè)量值C59. 07% H 7. 11% N 4. 30%g)合成{(R)-2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基乙基}甲基丙_2_炔基胺(5g)通過(guò)一般方法A，由化合物5f合成化合物5g，收率61% (0. 153mmol, 38mg)。MS-ESI :250(M++1，100)。元素分析理論值=C72. 26% H 8. 09% N 5. 62%測(cè)量值C72. 22% H 8. 07% N 5. 60%h)合成[卩-18]{(1 )-2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}甲基丙_2_炔基 胺(5h)通過(guò)一般方法B，由化合物5f合成化合物5h (由1. 41GBq分離的210MBq)。實(shí)施例6a)合成((R) 甲基_2_苯基乙基)丙-2-炔基胺(6a)將840mg(4mmol) ((R)-I-甲基_2_苯基乙基)丙_2_炔基氯化銨(Sigma)溶于 IOml 二氯甲烷和IM碳酸鈉水溶液。分離有機(jī)相。用IOml 二氯甲烷萃取水相3次。用鹽水 洗滌合并的有機(jī)相，然后用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物6a不經(jīng)進(jìn)一步純化加以使用。b) (2-氟乙基)_((R)-I-甲基-2-苯基乙基)丙_2_炔基胺(6b)通過(guò)一般方法H，由化合物6a合成化合物6b，收率60% (1. 2mmol,262mg)。MS-ESI :220(M++1，100)。元素分析理論值=C76. 68% H 8. 27% N 6. 39%測(cè)量值=C76. 66% H 8. 26% N 6. 38%c) [F-18] (2-氟乙基)-((R)_l-甲基-2-苯基乙基)丙_2_炔基胺(6c)通過(guò)一般方法G，由化合物 6a 和[F-18] _2_ 氟乙基溴(Bioorg. Med. Chem. ；13 ；20 ； 2005 ；5779-5786)合成化合物6c。由1. 98GBq F_18氟化物得到期望的178MBq產(chǎn)物6c (衰 變校正)。d)合成2- {[ (2R)-1-苯基丙_2_基](丙_2_炔基)氨基}乙醇(6d)在室溫下，攪拌去甲基司來(lái)吉蘭(Sigma，150mg，0. 72mmol)和NaOH (60mg, 1. 5mmol)在MeCN(5ml)中的混合物30min。向攪拌的混合物添加1_溴乙醇(1. Ommol)，反 應(yīng)混合物回流過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。將剩余物在CH2Cl2(20ml) 和水(IOml)之間分配。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液(IOml)和鹽水(IOml)洗滌。用 MgSO4干燥有機(jī)層，然后過(guò)濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色液體。通過(guò)硅膠柱色譜 法(己烷/乙醚8 2)純化粗產(chǎn)物。MS-ESI :218(M++1，100)。元素分析
理論值C77. 38% H 8. 81% N 6. 45% 0 7. 36%測(cè)量值C77. 35% H 8. 79% N 6. 43% 0 7. 35%e)合成 N- (2_ 氯乙基)_N_ [ (2R) 苯基丙 _2_ 基]丙 _2_ 炔 胺(6e)在室溫下，攪拌2(150mg，0. 69mmol)和三乙胺(1. 5mmol)在THF (3ml)中的混合物30min。在_7°C下向攪拌混合物滴加甲磺酰氯(1. 4mmol)，然后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物 30min。加入飽和Na2CO3溶液(2mL)，再攪拌30min。將有機(jī)層在CH2C12 (20ml)和水(IOml) 之間分配。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液(IOml)和鹽水(IOml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，然 后過(guò)濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色油。通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷/乙醚3 1) 純化粗產(chǎn)物。MS-ESI 235 (M+c135, 100)。元素分析理論值=C71. 33% H 7. 70% N 5. 94%測(cè)量值=C71. 30% H 7. 68% N 5. 92%f)合成 N- (2-氟乙基)-N- [ (2R) 苯基丙 _2_ 基]丙 _2_ 炔 胺(6b)向 N-[(2R)-1-苯基丙-2-基]丙-2-炔-1-氯化銨(Sigma lOOmg，0. 578mmol) 的無(wú)水DMF(2mL)溶液中加入氫化鈉(48. Omg，2mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物30min，然后 加入1-溴-2-氟乙烷(0. 85mg，0. 603mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，用水(IOml)稀釋?zhuān)缓?用CH2Cl2 (3X15mL)萃取。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，經(jīng) MgSO4干燥，然后過(guò)濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色油。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜法 (己烷/乙醚80 20)純化，然后通過(guò)匪R、HPLC和LC-MS分析。MS-ESI :220(M++1，100)。元素分析理論值=C76. 68% H 8. 27% N 6. 39%測(cè)量值=C76. 65% H 8. 25% N 6. 36%g)合成 N-[2-(18F)氟乙基]-N-[(2R)_1-苯基丙-2-基]丙 _2_ 炔 胺(6c)根據(jù)一般方法C，由6e得到期望的產(chǎn)物6c。實(shí)施例7a)合成(lR，2R)-2_[甲基(丙_2_炔基)氨基]苯基丙醇(7a)在室溫下，攪拌(1R，2R)偽麻黃堿150mg，0. 72mmol)和 Na0H(60mg，l. 5讓ol)在 MeCN(5ml)中的混合物30min。向攪拌的混合物添加炔丙基溴(1. Ommol)，反應(yīng)混合物回流 過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。將剩余物在CH2Cl2 (20ml)和水(IOml)之 間分配。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液(IOml)和鹽水(IOml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī) 層，然后過(guò)濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色液體。通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷/乙 醚8 2)純化粗產(chǎn)物7a。MS-ESI :204(M++1，100)。元素分析理論值=C76. 81% H 8. 43% N 6. 89%測(cè)量值=C76. 78% H 8. 42% N 6. 88%b)合成 N- [ (1S，2R) 氟 苯基丙 _2_ 基]-N-甲基丙 _2_ 炔 胺(7b)
在-5 °C下向7a(150mg，0· 74mmol)的二氯甲烷(3mL)攪拌溶液滴力口 DAST(1. Ommol)，在同樣的溫度下再攪拌反應(yīng)混合物20min。加入飽和碳酸鈉溶液(2. OmL) 以終止未處理的DAST。將有機(jī)層在CH2Cl2 (15ml)和水(IOml)之間分配。分離有機(jī)相，用 鹽水(IOml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，然后過(guò)濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色油。通 過(guò)硅膠柱色譜法(己烷/乙醚4 1)純化粗產(chǎn)物。MS-ESI206(M++1，100)。
元素分析理論值=C76. 07% H 7. 86% N 6. 82%測(cè)量值C76. 02% H 7. 85% N 6. 81%c)合成 N- [ (1S，2R) 氯 苯基丙 _2_ 基]-N-甲基丙 _2_ 炔 胺(7c)向7a(120mg，0. 54mmol)的THF(2ml)攪拌溶液添加三乙胺(1. Ommol)。在室溫下 攪拌混合物30min。在_7°C下向攪拌混合物滴加甲磺酰氯(0. 60mmol)，然后在室溫下再攪 拌反應(yīng)混合物30min。加入飽和Na2CO3溶液(ImL)，再攪拌30min。將有機(jī)層在CH2Cl2 (15ml) 和水(IOml)之間分配。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液(IOml)和鹽水(IOml)洗滌，經(jīng) MgSO4干燥，然后過(guò)濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色油。通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷 /乙醚3 1)純化粗產(chǎn)物7c。MS-ESI 221 (M+ 35C1+1. 70)。元素分析理論值C70. 42% H 7. 27% Cl 15. 99% N 6. 32%測(cè)量值C70. 39% H 7. 25% Cl 15. 97% N 6. 30%實(shí)施例8a)合成(3aS，8aR)-3，3a，8，8a-四氫茚并[1，2_d] [1，2，3]噁噻唑 2，2_ 二氧化物 (8a)在-65°C下，向 5g(33 謹(jǐn) ol)商購(gòu)的(1S，2R) 氨基 _2，3-二氫-IH-茚 _2_ 醇 在200ml 二氯甲烷和9，3ml(67mmol)三乙胺中的攪拌溶液添加3，25ml (40mmol)磺酰氯 (SO2Cl2)于80ml 二氯甲烷中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物3h，緩慢溫?zé)嶂潦覝兀⒃诖藴囟认?攪拌18小時(shí)。過(guò)濾沉淀，濾液用水洗滌3次，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后濃縮。 剩余物稀釋在少許二氯甲烷中，然后在己烷中重結(jié)晶。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(乙酸乙酯己烷 0 100 — 100 0)純化，得到2. 2g期望的產(chǎn)物8a。MS-ESI 212 (M++1)元素分析理論值C51. 17% H 4. 29% N 6. 63%測(cè)量值C57. 20% H 4. 30% N 6. 61%b)合成(3&5，8&1 )-3-(丙-2-炔-1-基)-3，3&，8，8&-四氫茚并[l，2_d] [1,2,3] 噁噻唑2，2-二氧化物(8b)向2. 2g(10. 4mmol)8a在120ml 二甲基甲酰胺中的攪拌溶液添力口 1. 35ml (22. 8mmol)丙-2-炔-1-醇和 6g (22. 8mmol)三苯基膦以及 4. 42ml (22. 8mmol) (E)-二氮烯-1，2-二羧酸二丙-2-酯。將反應(yīng)混合物攪拌2h，然后濃縮。剩余物通過(guò)兩個(gè) 連續(xù)的柱色譜(乙酸乙酯己烷1 20 — 2 1)純化，得到970mg(37% )期望的產(chǎn)物Sb。
MS-ESI 250 (M++1)元素分析理論值C57. 82% H 4. 45% N 5. 62%
測(cè)量值C57. 85% H 4. 46% N 5. 61%c)合成[(15，2幻-2-氟-2，3-二氫_1!1-茚-1-基]丙_2_炔基氨基磺酸 (8c)向 IOOmg (0. 4mmol)8b 在 2ml 無(wú)水 THF 中的攪拌溶液添加 139mg(0. 44mmol)四丁 基氟化銨。將反應(yīng)混合物攪拌90min，然后濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化剩余物。得到期望 的產(chǎn)物8c，收率10%，含有微量TBAF。d)合成[(15，25)-2-氟4-(丙-2-炔-1-基)-2，3-二氫-1!1-茚-1-胺(8d)在0°C，向 IOOmg (0. 4mmol) 8b 在 2ml 無(wú)水 THF 中的攪拌溶液添加 139mg (0. 44mmol) 四丁基氟化銨。將反應(yīng)混合物攪拌90min，然后濃縮。加入2ml 3N硫酸，然后在微波爐中加 熱溶液lOmin。將溶液傾入20冰冷的、劇烈攪拌的0.35N氫氧化鈉溶液中。水相用二氯甲 烷-異丙醇混合物(10 1)萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，然后濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化 剩余物，得到化合物8d，為14mg量批次(amount batch)。e)合成[(1S，2S)-2_(18F)氟-N-(丙 _2_ 炔 基)_2，3_ 二氫 _1Η_ 茚 胺 (Se)根據(jù)一般方法E，得到期望的產(chǎn)物Se。說(shuō)明書(shū)、權(quán)利要求和/或附圖中公開(kāi)的本發(fā)明的特征可以既單獨(dú)地又以其任意的 組合對(duì)于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的各種形式是重要的。
權(quán)利要求
式Ia的化合物式Ia或式Ib的化合物式Ib其中W選自-C(U1)(U2)-C≡CH和環(huán)丙基，U1和U2獨(dú)立地選自氫和氘；A選自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基例如呋喃基、(C1-C10)烷基、G4-(C2-C4)炔基、G4-(C1-C4)烷氧基、(G4-(C1-C4)烷基)芳基、(G4-(C1-C4)烷氧基)芳基、(G4-(C1-C4)烷基)芳基和(G4-(C1-C4)烷氧基)芳基，其中所述雜芳基優(yōu)選是呋喃基，式Ia和式Ib中的G1、G2、G3和G4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、(C1-C4)烷基優(yōu)選甲基、L和-(C1-C6)烷基-L，條件是式Ia的G1-G4中恰好有一個(gè)選自L和-(C1-C6)烷基-L，并且條件是式Ib的G3和G4中恰好有一個(gè)選自L和-(C1-C6)烷基-L，L是離去基，或L是F、優(yōu)選18F或19F，其中，優(yōu)選地，如果L是19F，則所述化合物包含恰好一個(gè)與sp3-雜化的碳原子連接的19F原子，其中n是0-6、優(yōu)選1-3、更優(yōu)選1-2的整數(shù)，并且其中m是0-4、優(yōu)選0-2、更優(yōu)選0-1的整數(shù)，并且其中e和f是0-1的整數(shù)，條件是e和f中至少一個(gè)是1，包括所述化合物的所有異構(gòu)形式，包括但不限于對(duì)映體和非對(duì)映體以及外消旋混合物，及它們?nèi)我獾乃帉W(xué)可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物或前藥。FPA00001113618700011.tif,FPA00001113618700012.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W是-CH2-C^ CH。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中A選自取代的或未取代的苯基、取代的或未取 代的呋喃基特別是呋喃-2-基、呋喃-3-基、(C「C4)烷基、G4-(C3-C4)炔基、烷氧 基、(G4-(C「C3)烷基)苯基、(GMQ-Q烷氧基)苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中A選自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的呋喃 基、(G4-(CfC3)烷基)苯基、(G4-(CfC3)烷氧基)苯基、羥基苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、 二甲氧基苯基、三氟甲基苯基和((Q-Q)烷基)苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中A選自取代的或未取代的苯基、(--(Ci-C》烷氧基)苯基、羥基苯基、氟苯基、甲氧基苯基和甲基苯基。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中式la中的G1、G2、G3和G4以及式lb中的G3 和G4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、(CrC4)烷基優(yōu)選甲基、L和_(CrC4)烷基-L，條件是式la的d-G4中恰好有一個(gè)并且式lb的G3-G4中恰好有一個(gè)選自L和-(Q-C；)焼基—Lo
7.權(quán)利要求6的化合物，其中式la中的G1、G2、G3和G4以及式lb中的G3和G4在每次 出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、甲基、L和-(Q-C》烷基-L，條件是式la的d-G4中恰好有一個(gè)并且式lb的G3-G4中恰好有一個(gè)選自L和-(Q-C》焼基—Lo
8.權(quán)利要求7的化合物，其中式la中的G1、G2、G3和G4以及式lb中的G3和G4在每次 出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自氫、甲基、L和-甲基-L，條件是式la的d-G4中恰好有一個(gè)并且式lb的G3-G4中恰好有一個(gè)選自L和-甲基-L。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中L是選自鹵素特別是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、 甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯 基)磺酰氧基、(2-硝基苯基)磺酰氧基、(4-異丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三異丙基苯 基)磺酰氧基、(2，4，6_三甲基苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基 苯基)磺酰氧基的離去基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中L選自氯、溴、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰 氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(4-異丙基苯基)磺酰氧基和(2， 4，6-三異丙基苯基)磺酰氧基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其是<formula>formula see original document page 3</formula>甲磺酸2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙酯，<formula>formula see original document page 3</formula>甲磺酸2-(甲基丙-2-炔基氨基)-1_苯基丙酯， 或甲磺酸3-呋喃-2基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯， 或<formula>formula see original document page 4</formula>甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)茚滿(mǎn)-2-酯， 或<formula>formula see original document page 4</formula>甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-酯， 或<formula>formula see original document page 4</formula>甲磺酸1-芐基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯， 或<formula>formula see original document page 4</formula>甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-2-苯基乙酯， 或<formula>formula see original document page 5</formula>甲磺酸2-[ (2-呋喃-2-基-1-甲基乙基)丙-2-炔基氨基]乙酯， 或<formula>formula see original document page 5</formula>甲磺酸2-[(1_甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔基氨基]乙酯， 或<formula>formula see original document page 5</formula>甲磺酸2-[丙-2-炔基_(1，2，3，4_四氫萘-1-基)氨基]乙酯， 或 <formula>formula see original document page 5</formula>甲磺酸2-(茚滿(mǎn)-1-基丙-2-炔基氨基)乙酯， 或 <formula>formula see original document page 5</formula>甲磺酸2-{4-[2_(甲基丙-2-炔基氨基)丙基]苯氧基}乙酯， 或<formula>formula see original document page 6</formula>甲磺酸(2S)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙酯， 或<formula>formula see original document page 6</formula>4-甲基苯磺酸(2S)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙酯， 或<formula>formula see original document page 6</formula>N-[ (2S)-1-氯-3-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺， 或<formula>formula see original document page 6</formula>甲磺酸(2S)-3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯，或<formula>formula see original document page 6</formula>4-甲基苯磺酸(2S)-3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯， 或<formula>formula see original document page 6</formula>^[(2幻-1-氯-3-(呋喃-2-基)丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺。
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中L不是F，特別地不是18F并且不是19F。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中L是18F，或者，其中示于權(quán)利要求11的任 意化合物中的甲磺酰氧基、氯基和甲苯磺酰氧基被18f代替。
14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中L是19F，或者，其中示于權(quán)利要求11的任 意化合物中的甲磺酰氧基、氯基和甲苯磺酰氧基被19f代替。
15.合成權(quán)利要求13或權(quán)利要求14定義的化合物的方法，其中使權(quán)利要求9或12的 化合物與其中F = 18F或19F的F-氟化劑反應(yīng)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述F-氟化劑是包含F(xiàn)-陰離子的化合物，優(yōu)選是選自 4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8. 8. 8] 二十六烷 KF，即冠醚鹽 Kryptofix KF、KF、HF、KHF2、CsF、NaF、和F的四烷基銨鹽例如[18F]四丁基氟化銨的化合物，并且其中 F = 18F 或 19F。
17.合成權(quán)利要求13或權(quán)利要求14中定義的化合物的方法，其包括以下步驟-用F-氟化劑F-氟化式V的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>式V得到式IV的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>式IV-用式VI的化合物取代所述式IV的化合物 <formula>formula see original document page 7</formula>式VI其中F是18F或19F，a是0-4、優(yōu)選0-2、更優(yōu)選0-1的整數(shù)，B是離去基，優(yōu)選鹵素特別是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧 基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(2-硝基苯基) 磺酰氧基、(4-異丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6_三異丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6_三甲基 苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基， 并且，其中W2是權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)定義的W，其中A2選自R12-0-芳基、R12-0-雜芳基、芳基、雜芳基例如呋喃基、(CfCj烷基、(C2-C4) 炔基、(C「C4)烷氧基、((CrC4)烷氧基)芳基、((CrC4)烷基)芳基，其中R9和在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自(CrC6)烷基和氫，其中R11選自(CrC6)烷基和R12，其中R12是氫，其中d是0-4、優(yōu)選0-2、更優(yōu)選0-1的整數(shù)，并且其中所述F-氟化劑如權(quán)利要求16定義，并且其中F = 18F或19F，條件是式VI的化合物包含恰好一個(gè)R12。
18.權(quán)利要求17的方法，其中B選自碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺 酰氧基和全氟丁基磺酰氧基。
19.權(quán)利要求17-18中任一項(xiàng)的方法，其中A2選自R12-0-苯基、苯基、呋喃基、(Q-C；) 燒基、(c3-c4)炔基、(Ci-C》烷氧基和取代的苯基，更優(yōu)選地選自r12-o-苯基、苯基、呋喃基、 ((crc3)烷氧基)苯基、羥基苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基和 ((crc4)烷基)苯基，甚至更優(yōu)選地選自r12-o-苯基、苯基、呋喃基、羥基苯基、氟苯基、甲氧 基苯基和甲基苯基。
20.權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的方法，其中R9和R1(l在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地且各自地選自 (crc4)烷基和氫，優(yōu)選地選自甲基和氫。
21.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中R11選自(Q-C；)烷基和R12，優(yōu)選地選自甲基 和 R12。
22.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述化合物是權(quán)利要求13的化合物。
24.權(quán)利要求22的組合物，其中所述化合物是權(quán)利要求14的化合物。
25.權(quán)利要求22的組合物，其中所述化合物是權(quán)利要求12的化合物。
26.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物、優(yōu)選權(quán)利要求13或14的化合物、或者權(quán)利要求 22、23、24或25中任一項(xiàng)的組合物，其用作藥物或診斷劑或顯像劑。
27.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物、優(yōu)選權(quán)利要求13或14的化合物、或者權(quán)利要求 22、23、24或25中任一項(xiàng)的組合物用于制備用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的治療和/或診 斷和/或成像的藥品的用途。
28.權(quán)利要求13的化合物或權(quán)利要求23的組合物，其用作特別是用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾 病的診斷劑或顯像劑。
29.藥盒，其包含密閉的小瓶，所述小瓶包含預(yù)定量的a)權(quán)利要求12化合物或b)權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)定義的式V和VI的化合物。
30.用于檢測(cè)患者體內(nèi)單胺氧化酶的存在、特別是用于使患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病成 像的方法，其包括將可檢測(cè)量的權(quán)利要求13的化合物或權(quán)利要求23的組合物導(dǎo)入患者體內(nèi)，和通過(guò)正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)檢測(cè)所述化合物或所述組合物。
31.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括將合適量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合 物、優(yōu)選權(quán)利要求13或14的化合物導(dǎo)入患者的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及適于標(biāo)記或已被18F標(biāo)記的新化合物、制備這樣的化合物的方法、包含這樣的化合物的組合物、包含這樣的化合物或組合物的藥盒、以及這樣的化合物、組合物或藥盒通過(guò)正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)用于診斷成像的用途。
文檔編號(hào)A61P43/00GK101835728SQ200880113171
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2008年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日
發(fā)明者A·蒂勒, B·古亞斯, C·哈爾丁, L·萊曼, S·納格, T·布倫比, T·海因里希 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司